CINACALCET ACCORDPHARMA 30mg tablets merkblatt medikamente

Cinacalcet Accordpharma 30 mg Filmtabletten

Cinacalcet Accordpharma 60 mg Filmtabletten

Cinacalcet Accordpharma 90 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 30 mg, 60 mg oder 90 mg Cinacalcet (als Hydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Cinacalcet Accordpharma 30 mg Filmtabletten

Hellgrüne, ovale, beidseitig gewölbte Filmtablette (etwa 9,65 mm lang und 6,00 mm breit) mit der

Prägung 'HB1“ auf der einen und ohne Prägung auf der anderen Seite.

Cinacalcet Accordpharma 60 mg Filmtabletten

Hellgrüne, ovale, beidseitig gewölbte Filmtablette (etwa 12,20 mm lang und 7,60 mm breit) mit der

Prägung 'HB2“ auf der einen und ohne Prägung auf der anderen Seite.

Cinacalcet Accordpharma 90 mg Filmtabletten

Hellgrüne, ovale, beidseitig gewölbte Filmtablette (etwa 14,00 mm lang und 8,70 mm breit) mit der

Prägung 'HB3“ auf der einen und ohne Prägung auf der anderen Seite.

Sekundärer Hyperparathyreoidismus

Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus (HPT) bei erwachsenen dialysepflichtigen

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz.

Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus (HPT) bei dialysepflichtigen Kindern mitterminaler Niereninsuffizienz im Alter von 3 Jahren und älter, deren sekundärer HPT mit einer

Standardtherapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann (siehe Abschnitt 4.4).

Cinacalcet Accordpharma kann als Teil eines therapeutischen Regimes angewendet werden, das jenach Bedarf Phosphatbinder und/oder Vitamin D umfassen kann (siehe Abschnitt 5.1).

Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperparathyreoidismus bei Erwachsenen

Verminderung von Hyperkalzämie bei erwachsenen Patienten mit:

- Nebenschilddrüsenkarzinom.

- primärem HPT, bei denen eine Parathyreoidektomie aufgrund der Serumcalciumspiegel (wiein den relevanten Behandlungsrichtlinien definiert) angezeigt wäre, jedoch klinisch nichtangebracht oder kontraindiziert ist.

Sekundärer Hyperparathyreoidismus

Erwachsene und ältere Patienten (> 65 Jahre)

Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg einmal täglich. Um einen Zielwert des

Parathormons (PTH) bei Dialysepatienten zwischen 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l), gemessen mitdem Intakt-PTH (iPTH)-Assay, zu erreichen, sollte Cinacalcet alle 2 bis 4 Wochen titriert werden biszu einer Maximaldosis von 180 mg einmal täglich. Die PTH-Spiegel sollten frühestens 12 Stundennach der Gabe von Cinacalcet gemessen werden. Die aktuellen Behandlungsleitlinien sollten beachtetwerden.

Ein bis vier Wochen nach Therapiebeginn oder nach Dosisanpassung von Cinacalcet muss der

PTH-Spiegel gemessen werden. Während der Erhaltungsphase muss das PTH ungefähr alle ein bisdrei Monate kontrolliert werden. Zur Messung der PTH-Spiegel kann entweder das Intakt-PTH (iPTH)oder das Bio-Intakt-PTH (biPTH) verwendet werden. Die Behandlung mit Cinacalcet verändert das

Verhältnis zwischen iPTH und biPTH nicht.

Dosisanpassungen basierend auf den Serumcalciumspiegeln

Korrigiertes Serumcalcium sollte vor Anwendung der ersten Dosis von Cinacalcet bestimmt undüberwacht werden und es sollte an oder über der unteren Grenze des Normbereiches liegen (siehe

Abschnitt 4.4). Abhängig von den durch Ihr örtliches Labor angewendeten Methoden kann der

Normbereich des Calciumspiegels variieren.

Während der Dosistitration sollten die Serumcalciumspiegel häufig kontrolliert werden. Nach Beginnder Therapie oder nach Dosisanpassung von Cinacalcet muss die Kontrolle innerhalb von 1 Wocheerfolgen. Sobald die Erhaltungsdosis eingestellt wurde, müssen die Serumcalciumspiegel ungefährmonatlich gemessen werden. Für den Fall, dass die korrigierten Serumcalciumspiegel unter 8,4 mg/dl(2,1 mmol/l) fallen und/oder Symptome einer Hypokalzämie auftreten, wird das folgende Vorgehenempfohlen:

Korrigierte Serumcalciumwerte oder Empfehlungenklinische Symptome einer Hypokalzämie< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) und > 7,5 mg/dl Calciumhaltige Phosphatbinder, Vitamin D und/oder(1,9 mmol/l) oder bei Auftreten klinischer Anpassung der Calciumkonzentration im Dialysat

Symptome einer Hypokalzämie können nach klinischem Ermessen zur Erhöhung des

Serumcalciums angewendet werden.

< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) und > 7,5 mg/dl Cinacalcet-Dosis verringern oder aussetzen.

(1,9 mmol/l) oder bei anhaltenden

Symptomen einer Hypokalzämie trotz

Versuchen, das Serumcalcium zu erhöhen

Korrigierte Serumcalciumwerte oder Empfehlungenklinische Symptome einer Hypokalzämie≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) oder bei anhaltenden Anwendung von Cinacalcet aussetzen, bis die

Symptomen einer Hypokalzämie und wenn Serumcalciumwerte 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) erreichen

Vitamin D nicht erhöht werden kann und/oder Symptome einer Hypokalzämieabgeklungen sind.

Die Behandlung sollte mit der nächstniedrigen Dosisvon Cinacalcet wiederaufgenommen werden.

Korrigiertes Serumcalcium sollte vor Anwendung der ersten Dosis von Cinacalcet im oberen Bereichdes altersspezifischen Referenzintervalls oder darüber liegen und es sollte engmaschig überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.4). Abhängig von den durch Ihr örtliches Labor angewendeten Methodensowie dem Alter des Kindes/Patienten variiert der Normbereich des Calciumspiegels.

Die empfohlene Anfangsdosis für Kinder im Alter von ≥ 3 Jahren bis < 18 Jahren ist ≤ 0,20 mg/kgeinmal täglich basierend auf dem Trockengewicht des Patienten (siehe Tabelle 1).

Die Dosis kann erhöht werden, um einen gewünschten iPTH-Zielbereich zu erreichen. Die Dosis sollteentsprechend den verfügbaren Dosisstufen (siehe Tabelle 1) sequenziell nicht öfter als alle 4 Wochenerhöht werden. Die Dosis kann bis zu einer maximalen Dosis von 2,5 mg/kg/Tag erhöht werden, darfaber eine tägliche Gesamtdosis von 180 mg nicht überschreiten.

Tabelle 1: Tägliche Cinacalcet-Dosis bei Kindern und Jugendlichen

Trockengewicht des Patienten Verfügbare sequenzielle

Anfangsdosis (mg)(kg) Dosisstufen (mg)10 bis < 12,5 1 1; 2,5; 5; 7,5; 10 und 15≥ 12,5 bis < 25 2,5 2,5; 5; 7,5; 10; 15 und 30≥ 25 bis < 36 5; 10; 15; 30 und 60≥ 36 bis < 50 5; 10; 15; 30; 60 und 90≥ 50 bis < 75 10 10; 15; 30; 60; 90 und 120≥ 75 15 15; 30; 60; 90; 120 und 180

Cinacalcet Accordpharma ist nur als Filmtablette erhältlich. Cinacalcet Accordpharma kann dahernicht bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden, die weniger als die volle 30-mg-Dosisbenötigen. Wenn eine andere Dosis erforderlich ist, sollten andere Cinacalcet-Präparate verwendetwerden, mit denen eine solche Dosierung möglich ist.

Dosisanpassungen basierend auf den PTH-Spiegeln

PTH-Spiegel sollten frühestens 12 Stunden nach Einnahme von Cinacalcet bestimmt werden, undiPTH sollte 1 bis 4 Wochen nach Einleitung der Behandlung mit Cinacalcet oder Dosisanpassung von

Cinacalcet gemessen werden.

Die Dosis sollte entsprechend des iPTH, wie untenstehend aufgeführt, angepasst werden:

- Wenn iPTH < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) und ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l) ist, Cinacalcet-Dosisauf die nächstniedrige Dosis senken.

- Wenn iPTH < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), Behandlung mit Cinacalcet unterbrechen und

Cinacalcet mit der nächstniedrigen Dosis wiederaufnehmen, sobald der iPTH > 150 pg/ml(15,9 pmol/l) ist. Wenn die Behandlung mit Cinacalcet für mehr als 14 Tage unterbrochenwurde, Wiederaufnahme mit der empfohlenen Anfangsdosis.

Dosisanpassungen basierend auf den Serumcalciumspiegeln

Serumcalcium sollte innerhalb von 1 Woche nach Einleitung der Behandlung mit Cinacalcet oder

Dosisanpassung von Cinacalcet bestimmt werden.

Sobald die Erhaltungsdosis eingestellt wurde, wird eine wöchentliche Bestimmung des Serumcalciumsempfohlen. Serumcalciumspiegel bei Kindern und Jugendlichen sollten innerhalb des Normbereichsgehalten werden. Wenn die Serumcalciumspiegel unter den Normbereich sinken oder Symptome einer

Hypokalzämie auftreten, sollten angemessene Schritte zur Dosisanpassung entsprechenduntenstehender Tabelle 2 vorgenommen werden:

Tabelle 2: Dosisanpassung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 3 bis < 18 Jahren

Korrigierter Serumcalciumwert oder Dosierungsempfehlungenklinische Symptome einer

Hypokalzämie

Korrigiertes Serumcalcium ist an oder Behandlung mit Cinacalcet aussetzen*unter der altersspezifischen unteren

Grenze des Normbereichs oder Anwendung von Calciumergänzung, calciumhaltigenwenn Symptome einer Hypokalzämie Phosphatbindern und/oder Vitamin D, wie klinischauftreten, unabhängig vom angezeigt.

Calciumwert.

Korrigiertes Gesamt-Serumcalcium ist Wiederaufnahme mit der nächstniedrigen Dosis. Wennüber der altersspezifischen unteren die Behandlung mit Cinacalcet für mehr als 14 Tage

Grenze des Normbereichs, und unterbrochen wurde, Wiederaufnahme mit derempfohlenen Anfangsdosis.

Symptome einer Hypokalzämie sindabgeklungen. Wenn der Patient vor der Unterbrechung die niedrigste

Dosis erhalten hat (1 mg/Tag), Wiederaufnahme mitderselben Dosis (1 mg/Tag).

*Wenn die Anwendung unterbrochen wurde, sollte das korrigierte Serumcalcium innerhalb von 5 bis7 Tagen bestimmt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cinacalcet bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren in der

Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus ist nicht erwiesen. Es liegen unzureichende

Daten vor.

Wechsel von Etelcalcetid zu Cinacalcet Accordpharma

Der Wechsel von Etelcalcetid zu Cinacalcet Accordpharma sowie die angemessene Auswaschzeitwurden nicht bei Patienten untersucht. Bei Patienten, welche Etelcalcetid abgesetzt haben, sollte die

Behandlung mit Cinacalcet Accordpharma nicht begonnen werden, bis nicht mindestens dreiaufeinanderfolgende Hämodialysebehandlungen durchgeführt wurden, wobei zu diesem Zeitpunkt

Serumcalcium bestimmt werden sollte. Vor dem Behandlungsbeginn mit Cinacalcet Accordpharma istsicherzustellen, dass die Serumcalciumspiegel im Normbereich liegen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperparathyreoidismus

Erwachsene und ältere Patienten (> 65 Jahre)

Die empfohlene Anfangsdosis von Cinacalcet für Erwachsene ist 30 mg zweimal täglich. Die Dosisvon Cinacalcet sollte alle 2 bis 4 Wochen schrittweise von 30 mg zweimal täglich auf 60 mg zweimaltäglich, 90 mg zweimal täglich bis zu 90 mg drei- bis viermal täglich erhöht werden, je nach Bedarf,um die Serumcalciumkonzentration bis zur oberen Grenze des Normbereichs oder darunter zu senken.

Die Maximaldosis, die in klinischen Studien angewendet wurde, war 90 mg viermal täglich.

Das Serumcalcium muss innerhalb von 1 Woche nach Einleitung der Therapie mit Cinacalcet odernach Dosisanpassung von Cinacalcet gemessen werden. Wenn die Erhaltungsdosis eingestellt ist,muss der Serumcalciumspiegel alle 2 bis 3 Monate gemessen werden. Nach Titration bis zurmaximalen Dosis von Cinacalcet muss das Serumcalcium in regelmäßigen Abständen kontrolliertwerden. Wenn eine klinisch relevante Senkung des Serumcalciums nicht erhalten werden kann, mussein Abbruch der Therapie mit Cinacalcet in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cinacalcet bei Kindern in der Behandlung des

Nebenschilddrüsenkarzinoms und des primären Hyperparathyreoidismus ist nicht erwiesen. Es liegenkeine Daten vor.

Es ist keine Änderung der Anfangsdosis notwendig. Cinacalcet muss mit Vorsicht bei Patienten mitmäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden, und die Behandlung sollte währendder Dosiseinstellung und der weiteren Behandlung engmaschig überwacht werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Zur oralen Anwendung.

Die Tabletten sollten im Ganzen eingenommen werden und nicht gekaut, zerstoßen oder geteiltwerden.

Es wird empfohlen, Cinacalcet mit oder kurz nach einer Mahlzeit einzunehmen, da in Studien eine

Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Cinacalcet bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme gezeigtwurde (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Hypokalzämie (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Serumcalcium

Im Zusammenhang mit Hypokalzämie wurden lebensbedrohliche Ereignisse und tödliche Folgen beierwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet, die mit Cinacalcet behandelt wurden. Als

Symptome einer Hypokalzämie können Parästhesien, Myalgien, Muskelkrämpfe, Tetanie und

Krampfanfälle auftreten. Eine Abnahme des Serumcalciums kann auch das QT-Intervall verlängernund möglicherweise ventrikuläre Arrhythmien infolge von Hypokalzämie verursachen. Fälle von

QT-Verlängerung und ventrikulären Arrhythmien wurden bei Patienten berichtet, die mit Cinacalcetbehandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit sonstigen

Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, wie Patienten mit bekanntem kongenitalen

Long-QT-Syndrom oder Patienten, die Arzneimittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine

QT-Verlängerung verursachen.

Da Cinacalcet die Serumcalciumspiegel senkt, müssen Patienten hinsichtlich des Auftretens einer

Hypokalzämie sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Serumcalcium muss innerhalb von1 Woche nach Behandlungsbeginn oder Dosisanpassung von Cinacalcet gemessen werden.

Eine Behandlung mit Cinacalcet sollte bei Patienten mit einem Serumcalciumspiegel (korrigiert um

Albumin) unterhalb der Untergrenze des Normbereiches nicht begonnen werden.

Bei Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz mit begleitender Dialysebehandlung, die mit

Cinacalcet behandelt wurden, hatten etwa 30 % der Patienten mindestens einen Serumcalciumwertunter 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Die Behandlung des sekundären HPT mit Cinacalcet bei ≥ 3 Jahre alten Kindern mit terminaler

Niereninsuffizienz, die sich einer dauerhaften Dialysetherapie unterziehen, sollte nur dann eingeleitetwerden, wenn deren sekundärer HPT mit der Standardtherapie nicht angemessen kontrolliert werdenkann und das Serumcalcium im oberen Bereich des altersspezifischen Referenzintervalls oder darüberliegt.

Die Serumcalciumwerte sowie die Therapiecompliance des Patienten müssen während der

Behandlung mit Cinacalcet engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Keine Einleitung der

Behandlung mit Cinacalcet bzw. keine Erhöhung der Dosis, wenn vermutet wird, dass die Einhaltungder verschriebenen Therapie nicht gewährleistet ist.

Vor Einleitung der Behandlung und während der Behandlung mit Cinacalcet sind Risiken und Nutzender Behandlung und die Fähigkeit des Patienten, den Empfehlungen zur Überwachung des Risikoseiner Hypokalzämie und zum Umgang damit zu folgen, zu überprüfen.

Kinder und Jugendliche und/oder ihre Betreuungspersonen sind über die Symptome einer

Hypokalzämie und über die Wichtigkeit, sich an die Anweisungen zur Überwachung des

Serumcalciums sowie zu Dosierung und Art der Anwendung zu halten, zu informieren.

Patienten mit nicht-dialysepflichtiger chronischer Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit nicht-dialysepflichtiger chronischer Niereninsuffizienz ist Cinacalcet nicht indiziert.

Klinische Studien haben gezeigt, dass bei nicht-dialysepflichtigen erwachsenen Patienten, die mit

Cinacalcet behandelt wurden, im Vergleich zu dialysepflichtigen Patienten mit einer chronischen

Niereninsuffizienz, die mit Cinacalcet behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für Hypokalzämie(Serumcalciumspiegel < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) besteht. Dies kann auf niedrigere Ausgangswerte der

Calciumspiegel und/oder auf eine Nieren-Restfunktion zurückzuführen sein.

Bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, wurden Fälle von Krampfanfällen berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Schwelle für das Auslösen von Krampfanfällen ist durch signifikante Reduktionender Serumcalciumspiegel gesenkt. Daher sollten die Serumcalciumspiegel bei Patienten, die

Cinacalcet erhalten, engmaschig überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit einer

Vorgeschichte von Krampfanfällen.

Hypotonie und/oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit einer beeinträchtigten kardialen Funktion wurde von Fällen von Hypotonie und/oder

Verschlechterung der Herzinsuffizienz berichtet, bei denen ein kausaler Zusammenhang mit

Cinacalcet nicht vollständig ausgeschlossen werden konnte und die möglicherweise durch die

Verminderung der Serumcalciumspiegel hervorgerufen wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Cinacalcet sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die andere Arzneimittel erhalten, vondenen bekannt ist, dass sie den Serumcalciumspiegel senken. Der Serumcalciumspiegel istengmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, die Cinacalcet erhalten, sollten nicht mit Etelcalcetid behandelt werden. Eine gleichzeitige

Anwendung kann zu einer schweren Hypokalzämie führen.

Wenn die PTH-Spiegel dauerhaft unter dem etwa 1,5-Fachen der oberen Grenze des Normbereichs(gemessen mit dem iPTH-Assay) gehalten werden, kann sich eine adynamische Knochenerkrankungentwickeln. Falls bei Patienten unter einer Therapie mit Cinacalcet die PTH-Spiegel unter denempfohlenen Zielbereich absinken, muss die Dosis von Cinacalcet und/oder Vitamin D gesenkt oderdie Therapie unterbrochen werden.

Testosteronspiegel

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz liegen die Testosteronspiegel häufig unter dem

Normbereich. In einer klinischen Studie mit dialysepflichtigen erwachsenen Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz sanken nach einer 6-monatigen Behandlung die Spiegel freien Testosterons um31,3 % (Median) bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, und um 16,3 % (Median) bei denmit Placebo behandelten Patienten. Eine offene Weiterführung dieser Studie zeigte keine weitere

Verminderung der freien und der gesamten Testosteronkonzentration über einen Zeitraum von3 Jahren bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden. Die klinische Bedeutung dieser

Reduktionen des Serumtestosterons ist nicht bekannt.

Wegen der Wahrscheinlichkeit eines 2- bis 4-fach höheren Cinacalcet-Plasmaspiegels bei Patientenmit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation) muss Cinacalcet beidiesen Patienten mit Vorsicht angewendet und die Behandlung engmaschig überwacht werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie den Calciumspiegel senken

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie den

Serumcalciumspiegel senken, und Cinacalcet kann zu einem erhöhten Risiko für eine Hypokalzämieführen (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, die Cinacalcet erhalten, sollte kein Etelcalcetid gegebenwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Cinacalcet

Cinacalcet wird teilweise durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von200 mg Ketoconazol zweimal täglich, einem starken Hemmstoff von CYP3A4, resultierte in einerungefähr 2-fachen Erhöhung der Cinacalcet-Spiegel. Eine Dosisanpassung von Cinacalcet kannnotwendig sein, wenn ein Patient, der Cinacalcet einnimmt, eine Therapie mit einem starken

Hemmstoff (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Telithromycin, Voriconazol, Ritonavir) oder einem

Induktor dieses Enzyms (z. B. Rifampicin) beginnt oder beendet.

In-vitro-Daten zeigen, dass Cinacalcet teilweise über das Enzym CYP1A2 metabolisiert wird.

Rauchen induziert CYP1A2; es wurde beobachtet, dass die Clearance von Cinacalcet bei Rauchern36-38 % höher ist als bei Nichtrauchern. Die Auswirkungen von CYP1A2-Hemmern (z. B.

Fluvoxamin, Ciprofloxacin) auf die Cinacalcet-Plasmaspiegel wurden nicht untersucht. Eine

Dosisanpassung kann notwendig sein, wenn ein Patient mit dem Rauchen beginnt oder aufhört oderwenn eine begleitende Behandlung mit einem starken CYP1A2-Hemmer initiiert oder beendet wird.

Calciumcarbonat: Die gleichzeitige Anwendung von Calciumcarbonat (1.500 mg Einmalgabe)veränderte die Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht.

Sevelamer: Die gleichzeitige Anwendung von Sevelamer (2.400 mg 3-mal täglich) veränderte die

Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht.

Pantoprazol: Die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol (80 mg 1-mal täglich) veränderte die

Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht.

Wirkung von Cinacalcet auf andere Arzneimittel

Arzneimittel, die durch das Enzym P450 2D6 (CYP2D6) metabolisiert werden: Cinacalcet ist einstarker Hemmstoff von CYP2D6. Daher sind eventuell Dosisanpassungen gleichzeitig angewendeter

Arzneimittel notwendig, falls Cinacalcet zusammen mit anderen individuell titrierten Arzneimittelnangewendet wird, die hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert werden und eine enge therapeutische

Breite haben (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol, Desipramin, Nortriptylin, Clomipramin).

Desipramin: Die gleichzeitige Anwendung von 90 mg Cinacalcet einmal täglich und 50 mg

Desipramin, einem trizyklischen Antidepressivum, das hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiertwird, erhöhte die Desipramin-Exposition in schnellen CYP2D6-Metabolisierern signifikant um das3,6-Fache (90 % KI: 3,0; 4,4).

Dextromethorphan: Mehrfachdosen von 50 mg Cinacalcet erhöhten die AUC von 30 mg

Dextromethorphan (hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert) in schnellen CYP2D6-Metabolisierernum das 11-Fache.

Warfarin: Orale Mehrfachdosen von Cinacalcet hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und

Pharmakodynamik von Warfarin (gemessen anhand der Prothrombin-Zeit und des

Blutgerinnungsfaktors VII).

Das Fehlen einer Wirkung von Cinacalcet auf die Pharmakokinetik von R- und S-Warfarin und das

Fehlen einer Autoinduktion bei Mehrfachdosierung bei Patienten deuten darauf hin, dass Cinacalcetkein Induktor von CYP3A4, CYP1A2 oder CYP2C9 beim Menschen ist.

Midazolam: Die gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet (90 mg) und oral eingenommenem

Midazolam (2 mg), einem CYP3A4- und CYP3A5-Substrat, veränderte die Pharmakokinetik von

Midazolam nicht. Diese Daten weisen darauf hin, dass Cinacalcet die Pharmakokinetik jener

Arzneimittel, die über CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert werden, wie z. B. bestimmte

Immunsuppressiva (einschließlich Cyclosporin und Tacrolimus), nicht beeinflussen sollte.

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Cinacalcet bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte schädliche Wirkungen in Bezug auf

Schwangerschaft, Geburt oder postnatale Entwicklung. In Studien mit trächtigen Ratten und

Kaninchen wurden keine embryonalen/fötalen Toxizitäten beobachtet, mit Ausnahme einesverminderten fötalen Gewichtes bei Ratten in Dosen, die mit einer maternalen Toxizität in Verbindunggebracht werden (siehe Abschnitt 5.3). Cinacalcet sollte während der Schwangerschaft nurangewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Cinacalcet in die Muttermilch übergeht. Cinacalcet geht bei laktierenden

Ratten in einem hohen Milch/Plasma-Verhältnis in die Muttermilch über. Nach sorgfältiger

Nutzen/Risiko-Analyse sollte eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die

Behandlung mit Cinacalcet zu unterbrechen ist.

Es liegen keine klinischen Daten in Bezug auf die Auswirkung von Cinacalcet auf die Fertilität vor.

Tierexperimentelle Studien haben keine Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt.

Schwindel und Krampfanfälle, die einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen haben können, wurden von Patienten, die Cinacalcet eingenommenhaben, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Sekundärer Hyperparathyreoidismus, Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer

Hyperparathyreoidismus

Basierend auf verfügbaren Daten von Patienten, die in Placebo-kontrollierten Studien und einarmigen

Studien Cinacalcet erhielten, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Übelkeit und

Erbrechen. Übelkeit und Erbrechen waren bei der Mehrzahl der Patienten vorübergehend und mild bismäßig im Schweregrad. Ein Abbruch der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen war hauptsächlichauf Übelkeit und Erbrechen zurückzuführen.

b) Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in Placebo-kontrollierten Studien und einarmigen Studien zumindestmöglicherweise als mit der Cinacalcet-Behandlung, basierend auf einem 'best-evidence assessment“der Kausalität, in Zusammenhang stehend betrachtet wurden, werden nachfolgend entsprechendfolgender Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).

Häufigkeit von Nebenwirkungen aus kontrollierten klinischen Studien und entsprechend den

Systemorganklassen gemäß Häufigkeit Nebenwirkungen

MedDRA

Erkrankungen des Immunsystems Häufig* Überempfindlichkeitsreaktionen

Stoffwechsel- und Häufig Anorexie

Ernährungsstörungen Verminderter Appetit

Erkrankungen des Nervensystems Häufig Krampfanfälle†

Schwindel

Parästhesien

Herzerkrankungen Nicht bekannt* Verschlechterung der

Herzinsuffizienz†

QT-Verlängerung undventrikuläre Arrhythmieninfolge einer Hypokalzämie†

Gefäßerkrankungen Häufig Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Häufig Infektion der oberen Atemwege

Brustraums und Mediastinums Dyspnoe

Husten

Erkrankungen des Sehr häufig Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Erbrechen

Häufig Dyspepsie

Bauchschmerzen

Oberbauchschmerzen

Systemorganklassen gemäß Häufigkeit Nebenwirkungen

MedDRA

Erkrankungen der Haut und des Häufig Hautausschlag

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Häufig Myalgieund Knochenerkrankungen Muskelkrämpfe

Rückenschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Asthenie

Beschwerden am Verabreichungsort

Untersuchungen Häufig Hypokalzämie†

Verminderte Testosteronwerte††siehe Abschnitt 4.4

*siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem und Urtikaria sind nach Markteinführungvon Cinacalcet beobachtet worden. Die Häufigkeit der einzelnen bevorzugten Bezeichnungen('preferred terms“), einschließlich Angioödem und Urtikaria, kann auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abgeschätzt werden.

Hypotonie und/oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz

Im Rahmen der Überwachung der Arzneimittelsicherheit nach Markteinführung wurde vonidiosynkratischen Fällen von Hypotonie und/oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei mit

Cinacalcet behandelten Patienten mit einer beeinträchtigten kardialen Funktion berichtet. Die

Häufigkeit kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden.

QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmie infolge einer Hypokalzämie

QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmie infolge einer Hypokalzämie sind nach

Markteinführung von Cinacalcet beobachtet worden. Die Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar (siehe Abschnitt 4.4).

d) Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Cinacalcet für die Behandlung des sekundären HPT bei dialysepflichtigen Kindernund Jugendlichen mit terminaler Niereninsuffizienz wurde in zwei randomisierten kontrollierten

Studien und einer einarmigen Studie untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Unter allen pädiatrischen

Patienten, die Cinacalcet im Rahmen von klinischen Studien erhalten haben, hatten insgesamt19 Patienten (24,1 %; 64,5 pro 100 Patientenjahre) mindestens ein unerwünschtes Ereignis von

Hypokalzämie. Ein tödlicher Ausgang wurde bei einem Studienpatienten mit schwerer Hypokalzämiein einer pädiatrischen klinischen Studie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Cinacalcet sollte bei Kindern und Jugendlichen nur dann angewendet werden, wenn der mögliche

Nutzen das mögliche Risiko rechtfertigt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Dosiseinstellungen bis zu 300 mg einmal täglich wurden bei erwachsenen dialysepflichtigen Patientenohne unerwünschten Ausgang angewendet. Eine Tagesdosis von 3,9 mg/kg wurde bei einempädiatrischen dialysepflichtigen Patienten im Rahmen einer klinischen Studie angewendet mitnachfolgenden milden Bauchschmerzen, milder Übelkeit und mildem Erbrechen.

Die Überdosierung von Cinacalcet kann zu Hypokalzämie führen. Im Falle einer Überdosierungsollten eine Beobachtung der Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Hypokalzämie und einesymptomatische und unterstützende Behandlung erfolgen. Da Cinacalcet stark an Proteine bindet, istdie Hämodialyse keine effektive Behandlung bei Überdosierung.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calciumhomöostase, Nebenschilddrüsenhormonantagonisten.

ATC-Code: H05BX01

Der Calcium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist der

Schlüsselregulator für die Parathormon-Sekretion. Cinacalcet ist ein calcimimetisch wirksames Agens,welches die Parathormonspiegel direkt durch Erhöhung der Empfindlichkeit des Calcium-sensitiven

Rezeptors gegenüber extrazellulärem Calcium erniedrigt. Die Reduktion des PTH-Spiegels korreliertmit einer gleichzeitigen Senkung der Serumcalciumspiegel.

Die Reduktion der PTH-Spiegel korreliert mit der Cinacalcet-Konzentration.

Nach Erreichen eines Fließgleichgewichts bleiben die Serumcalciumkonzentrationen über das gesamte

Dosierungsintervall konstant.

Sekundärer Hyperparathyreoidismus

Es wurden drei sechsmonatige, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studien andialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz durchgeführt, die einen unkontrolliertensekundären HPT aufwiesen (n = 1.136). Die demographischen und die Ausgangscharakteristika warenrepräsentativ für die Dialysepatienten-Population mit sekundärem HPT. Die mittlereniPTH-Ausgangskonzentrationen in den drei Studien lagen bei 733 und 683 pg/ml (77,8 und72,4 pmol/l) für die Cinacalcet- bzw. die Placebogruppen. 66 % der Patienten erhielten bei

Studienstart Vitamin D, und mehr als 90 % erhielten Phosphatbinder. Signifikante Reduktionen beiiPTH, Calcium-Phosphat-Produkt (Ca x P) im Serum, Calcium und Phosphat wurden bei der mit

Cinacalcet behandelten Patientengruppe im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten,welche die Standardtherapie erhielten, beobachtet. Die Resultate waren in den drei Studien konsistent.

In den einzelnen Studien wurde der primäre Endpunkt (Anteil der Patienten mit einem iPTH≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) von 41 %, 46 % und 35 % der Patienten erreicht, die Cinacalceterhielten, verglichen mit 4 %, 7 % und 6 % der Patienten, die Placebo erhielten. Ungefähr 60 % dermit Cinacalcet behandelten Patienten erreichten eine ≥ 30 %ige Reduktion der iPTH-Spiegel. Dieser

Effekt war über das Spektrum der Ausgangs-iPTH-Spiegel hinweg konsistent. Die mittlere

Verminderung von Ca x P im Serum, Calcium bzw. Phosphat lag bei 14 %, 7 % bzw. 8 %.

Die Reduktionen von iPTH und Ca x P konnten über einen Behandlungszeitraum von bis zu12 Monaten aufrechterhalten werden. Cinacalcet senkte iPTH und Ca x P sowie Calcium- und

Phosphatspiegel ab, unabhängig vom Ausgangs-iPTH- oder -Ca x P-Spiegel, von der Art der Dialyse(Peritonealdialyse versus Hämodialyse), von der Dauer der Dialyse und davon, ob Vitamin Dangewendet wurde oder nicht.

Die Reduktionen der PTH-Spiegel waren mit einer nicht-signifikanten Reduktion der Marker für den

Knochenmetabolismus (knochenspezifische alkalische Phosphatase, N-Telopeptid, Knochenumsatzund Knochenfibrose) assoziiert. In einer Post-hoc-Analyse gepoolter Daten aus klinischen Studienüber 6 und 12 Monate waren die Kaplan-Meier-Schätzer für Knochenbrüche und

Parathyreoidektomien in der Cinacalcet-Gruppe niedriger als in der Kontrollgruppe.

Klinische Studien bei nicht-dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz undsekundärem Hyperparathyreoidismus weisen darauf hin, dass Cinacalcet die PTH-Spiegel in einemähnlichen Ausmaß reduziert wie bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz undsekundärem Hyperparathyreoidismus. Jedoch wurden Wirksamkeit, Sicherheit, optimale Dosis und

Behandlungsziele nicht bei der Behandlung von Prädialysepatienten mit Nierenversagen untersucht.

Diese Studien zeigen, dass Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die nicht dialysepflichtig sindund mit Cinacalcet behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für eine Hypokalzämie im Vergleich zu denmit Cinacalcet behandelten dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz haben. Dieskann auf niedrigere Ausgangswerte der Calciumspiegel und/oder auf eine vorhandene

Nieren-Restfunktion zurückzuführen sein.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) war einerandomisierte, doppelblinde klinische Studie, welche Cinacalcet versus Placebo bezüglich der

Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos und kardiovaskulärer Ereignisse bei 3.883 Dialysepatientenmit sekundärem HPT und chronischer Niereninsuffizienz evaluierte. Die Studie erreichte nicht ihrprimäres Ziel, eine Reduktion des Risikos der Gesamtmortalität oder von kardiovaskulären

Ereignissen einschließlich Myokardinfarkt, Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina, Herzversagenoder eines peripheren vaskulären Ereignisses nachzuweisen (HR 0,93; 95 % KI: 0,85; 1,02; p = 0,112).

In einer Sekundäranalyse betrug die Hazard Ratio für den primären zusammengesetzten Endpunkt0,88 (95 % KI: 0,79; 0,97) nach Bereinigung entsprechend den Ausgangscharakteristika.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cinacalcet für die Behandlung des sekundären HPT beidialysepflichtigen Kindern und Jugendlichen mit terminaler Niereninsuffizienz wurden in zweirandomisierten kontrollierten Studien und einer einarmigen Studie untersucht.

Studie 1 war eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie, in der 43 Patienten im Alter von 6 bis< 18 Jahren randomisiert wurden, um entweder Cinacalcet (n = 22) oder Placebo (n = 21) zu erhalten.

Die Studie bestand aus einer 24-wöchigen Dosistitrationsphase, gefolgt von einer 6-wöchigen

Wirksamkeitsbewertungsphase (efficacy assessment phase; EAP) sowie einer 30-wöchigen offenen

Verlängerung. Das mittlere Alter zu Studienbeginn lag bei 13 (Bereich 6 bis 18) Jahren. Die Mehrheitder Patienten (91 %) nahm zu Studienbeginn Vitamin D ein. Die mittlere (SD) iPTH-Konzentration zu

Studienbeginn lag bei 757,1 (440,1) pg/ml in der Cinacalcetgruppe und bei 795,8 (537,9) pg/ml in der

Placebogruppe. Die mittlere (SD) korrigierte Gesamt-Serumcalciumkonzentration lag zu

Studienbeginn bei 9,9 (0,5) mg/dl in der Cinacalcetgruppe und bei 9,9 (0,6) mg/dl in der

Placebogruppe. Die mittlere maximale Tagesdosis von Cinacalcet lag bei 1,0 mg/kg/Tag.

Der Anteil der Patienten, der den primären Endpunkt (≥ 30 % Verringerung des mittleren

Plasma-iPTH während der EAP seit Studienbeginn; Wochen 25 bis 30) erreicht hat, lag bei 55 % inder Cinacalcetgruppe und bei 19,0 % in der Placebogruppe (p = 0,02). Die mittleren

Serumcalciumwerte während der EAP lagen bei der Cinacalcetbehandlungsgruppe im Normbereich.

Diese Studie wurde wegen eines Todesfalls aufgrund schwerer Hypokalzämie in der Cinacalcetgruppevorzeitig abgebrochen (siehe Abschnitt 4.8).

Studie 2 war eine offene Studie, in der 55 Patienten im Alter von 6 bis < 18 Jahren (13 Jahre im

Mittel) randomisiert wurden, um entweder Cinacalcet zusätzlich zur Standardtherapie (standard ofcare, SOC) (n = 27) oder SOC allein (n = 28) zu erhalten. Die Mehrheit der Patienten (75 %) nahm zu

Studienbeginn Vitamin D ein. Die mittleren (SD) iPTH-Konzentrationen lagen zu Studienbeginn bei946 (635) pg/ml in der Cinacalcet + SOC-Gruppe und bei 1.228 (732) pg/ml in der SOC-Gruppe. Diemittleren (SD) korrigierten Gesamt-Serumcalciumkonzentrationen lagen zu Studienbeginn bei9,8 (0,6) mg/dl in der Cinacalcet + SOC-Gruppe und bei 9,8 (0,6) mg/dl in der SOC-Gruppe.

25 Patienten erhielten mindestens eine Dosis Cinacalcet, und die mittlere maximale Tagesdosis von

Cinacalcet lag bei 0,55 mg/kg/Tag. Die Studie erreichte nicht ihren primären Endpunkt (≥ 30 %

Verringerung des mittleren Plasma-iPTH während der EAP seit Studienbeginn; Wochen 17 bis 20).

Eine Verringerung des mittleren Plasma-iPTH um ≥ 30 % wurde seit Studienbeginn während der EAPbei 22 % der Patienten in der Cinacalcet + SOC-Gruppe und bei 32 % der Patienten in der

SOC-Gruppe erreicht.

Studie 3 war eine 26-wöchige, offene einarmige Studie zur Sicherheit bei Patienten im Alter von8 Monaten bis < 6 Jahren (mittleres Alter 3 Jahre). Patienten, die Begleitmedikation erhielten, diedafür bekannt ist, das korrigierte QT-Intervall zu verlängern, waren von der Studie ausgeschlossen.

Das mittlere Trockengewicht lag bei Studienbeginn bei 12 kg. Die Anfangsdosis von Cinacalcet lagbei 0,20 mg/kg. Die Mehrheit der Patienten (89 %) nahm zu Studienbeginn Vitamin D ein.

17 Patienten erhielten mindestens eine Dosis Cinacalcet, und 11 schlossen mindestens12 Behandlungswochen ab. Keiner aus der Altersklasse 2-5 Jahre hatte korrigiertes Serumcalcium< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Die iPTH-Konzentrationen waren seit Studienbeginn bei 71 % (12 von 17)der Patienten in der Studie um ≥ 30 % verringert.

Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperparathyreoidismus

In einer Studie erhielten 46 erwachsene Patienten (29 mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 17 mitprimärem HPT und schwerer Hyperkalzämie, bei denen eine Parathyreoidektomie fehlgeschlagen oderkontraindiziert war) Cinacalcet für bis zu 3 Jahre (im Mittel 328 Tage für Patienten mit

Nebenschilddrüsenkarzinom und im Mittel 347 Tage für Patienten mit primärem HPT). Cinacalcetwurde in Dosen von 30 mg zweimal täglich bis zu 90 mg viermal täglich angewendet. Der primäre

Endpunkt der Studie war die Reduktion der Serumcalciumwerte um ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). Bei

Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom sank der mittlere Serumcalciumspiegel von 14,1 mg/dl auf12,4 mg/dl (3,5 mmol/l auf 3,1 mmol/l), während bei Patienten mit primärem HPT der

Serumcalciumspiegel von 12,7 mg/dl auf 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l auf 2,6 mmol/l) sank. 18 der29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom (62 %) und 15 der 17 Patienten mit primärem HPT(88 %) erreichten eine Reduktion der Serumcalciumwerte um ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

In einer Placebo-kontrollierten Studie über 28 Wochen wurden 67 erwachsene Patienten mit primärem

HPT eingeschlossen, welche die Kriterien für eine Parathyreoidektomie, basierend auf korrigiertem

Gesamt-Serumcalcium [> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l), aber ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)], erfüllten, beidenen jedoch keine Parathyreoidektomie durchführbar war. Cinacalcet wurde mit einer Anfangsdosisvon 30 mg zweimal täglich angewendet und titriert, um die korrigierte

Gesamt-Serumcalciumkonzentration im Normbereich zu halten. Ein signifikant höherer Prozentsatzvon Cinacalcet-behandelten Patienten erreichte eine mittlere korrigierte

Gesamt-Serumcalciumkonzentration von ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) und eine Abnahme um ≥ 1 mg/dl(0,25 mmol/l) vom Ausgangswert der mittleren korrigierten Gesamt-Serumcalciumkonzentration im

Vergleich zu den Placebo-behandelten Patienten (75,8 % versus 0 % bzw. 84,8 % versus 5,9 %).

Nach oraler Anwendung von Cinacalcet werden die maximalen Cinacalcet-Plasmakonzentrationennach etwa 2 bis 6 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Cinacalcet wird im

Studienvergleich bei nüchternen Patienten mit etwa 20-25 % angenommen. Die Einnahme von

Cinacalcet mit Nahrungsmitteln führt zu einer ungefähr 50-80 %igen Erhöhung der Bioverfügbarkeitvon Cinacalcet. Die Cinacalcet-Plasmakonzentrationen steigen gleichermaßen unabhängig vom

Fettgehalt einer Mahlzeit.

Bei Dosierungen über 200 mg war die Resorption, wahrscheinlich aufgrund schlechter Löslichkeit,gesättigt.

Das Verteilungsvolumen ist hoch (ca. 1.000 Liter), was auf eine umfangreiche Verteilung hinweist.

Cinacalcet wird zu ca. 97 % an Plasmaproteine gebunden und verteilt sich minimal in die roten

Blutkörperchen.

Nach der Resorption fällt die Cinacalcet-Konzentration zweiphasig ab, mit einer initialen

Halbwertszeit von ca. 6 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 30 bis 40 Stunden. Das

Fließgleichgewicht des Cinacalcet-Spiegels wird innerhalb von 7 Tagen bei einer minimalen

Akkumulation erreicht. Die Pharmakokinetik von Cinacalcet verändert sich im Laufe der Zeit nicht.

Cinacalcet wird durch mehrere Enzyme metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4 und CYP1A2 (der

Einfluss von CYP1A2 wurde klinisch nicht untersucht). Die wichtigsten zirkulierenden Metabolitensind inaktiv.

Basierend auf in-vitro-Daten ist Cinacalcet ein starker Inhibitor von CYP2D6, ist aber in den

Konzentrationen, die klinisch erreicht werden, weder ein Inhibitor für andere CYP-Enzyme,einschließlich CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4, noch ein Induktor von

CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4.

Nach Anwendung einer radioaktiv markierten Dosis von 75 mg bei gesunden Probanden wurde

Cinacalcet schnell und umfangreich durch Oxidation mit nachfolgender Konjugation metabolisiert.

Die renale Exkretion der Metaboliten war der vorherrschende Eliminationsweg der Radioaktivität.

Ungefähr 80 % der Dosis wurden im Urin, 15 % in den Fäzes wiedergefunden.

Die AUC und Cmax von Cinacalcet steigen ungefähr linear innerhalb des Dosierungsbereichs von30 bis 180 mg einmal täglich.

Bald nach Anwendung beginnt das PTH bis zu einem Nadir bei ungefähr 2 bis 6 Stunden nach

Anwendung abzufallen, korrespondierend mit Cmax von Cinacalcet. Anschließend, wenn die

Cinacalcet-Spiegel abzufallen beginnen, steigen die PTH-Spiegel bis 12 Stunden nach Anwendung.

Die PTH-Absenkung bleibt anschließend ungefähr konstant bis zum Ende des einmal täglichen

Dosierungsintervalls. In klinischen Studien mit Cinacalcet wurden PTH-Spiegel am Ende des

Dosierungsintervalls gemessen.

Es konnten keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cinacalcet in Bezugauf das Alter der Patienten gefunden werden.

Das pharmakokinetische Profil von Cinacalcet bei Patienten mit milder, mäßiger oder schwerer

Niereninsuffizienz und bei Patienten unter Hämodialyse oder Peritonealdialyse ist vergleichbar mitdem gesunder Probanden.

Milde Leberfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht merklich. Im

Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion ist die durchschnittliche AUC von Cinacalcet bei

Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung ungefähr zweimal höher und bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung ungefähr viermal höher. Die mittlere Halbwertszeit von Cinacalcet ist bei

Patienten mit mäßiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung um 33 % bzw. 70 % verlängert. Die

Proteinbindung von Cinacalcet wird durch eine Störung der Leberfunktion nicht beeinflusst. Da die

Dosen für jeden Patienten auf Basis von Sicherheits- und Wirksamkeitsparametern titriert werden, istkeine zusätzliche Dosisanpassung für Patienten mit Leberfunktionsstörung erforderlich (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Clearance von Cinacalcet kann bei Frauen niedriger sein als bei Männern. Da die Dosen für jeden

Patienten titriert werden, ist keine zusätzliche Anpassung der Dosis nach Geschlecht erforderlich.

Die Pharmakokinetik von Cinacalcet wurde bei pädiatrischen dialysepflichtigen Patienten mitterminaler Niereninsuffizienz im Alter von 3 bis 17 Jahren untersucht. Nach einmal täglichangewendeten oralen Einzel- und Mehrfachdosen von Cinacalcet waren die

Cinacalcet-Konzentrationen im Plasma (Cmax und AUC-Werte nach Normalisierung entsprechend

Dosis und Gewicht) den bei erwachsenen Patienten beobachteten Werten ähnlich.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse wurde durchgeführt, um den Einfluss derdemographischen Charakteristika zu untersuchen. Diese Analyse zeigte keinen signifikanten Einflussdes Alters, des Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit, der Körperoberfläche und des

Körpergewichts auf die Pharmakokinetik von Cinacalcet.

Rauchen

Die Clearance von Cinacalcet ist bei Rauchern höher als bei Nichtrauchern, möglicherweise aufgrundder Induktion eines CYP1A2-vermittelten Metabolismus. Eine Dosisanpassung kann notwendig sein,wenn ein Patient mit dem Rauchen beginnt oder aufhört, da sich dadurch die Cinacalcet-Plasmaspiegelverändern können.

Cinacalcet hat sich bei Kaninchen als nicht-teratogen erwiesen, wenn es in einer Dosis - berechnet aufder Basis der AUC - angewendet wurde, die 0,4-mal so hoch war wie die maximalehumantherapeutische Dosis bei sekundärem Hyperparathyreoidismus (180 mg täglich). Dienicht-teratogene Dosis bei Ratten betrug das 4,4-Fache der maximalen Dosis bei sekundärem

Hyperparathyreoidismus, berechnet auf der Basis der AUC. Bei einer Exposition entsprechend dembis zu 4-Fachen der durch eine humantherapeutische Dosis von 180 mg/Tag erreichten Expositionwaren keine Auswirkungen auf die Fertilität von Männchen und Weibchen zu verzeichnen (die

Sicherheitsgrenzen bei der kleinen Patientenpopulation, die täglich eine maximale klinische Dosis von360 mg erhielt, entsprechen ungefähr der Hälfte der obengenannten Werte).

Bei trächtigen Ratten wurde eine leichte Erniedrigung des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahmebei der Anwendung der Höchstdosis beobachtet. Ein reduziertes fötales Gewicht wurde bei Ratten beisolchen Dosen festgestellt, bei denen die Muttertiere eine schwere Hypokalzämie aufwiesen. Es wurdegezeigt, dass Cinacalcet bei Kaninchen die Plazentaschranke überschreitet.

Cinacalcet zeigte kein genotoxisches oder karzinogenes Potenzial. Die Sicherheitsgrenzen austoxikologischen Studien sind aufgrund der dosislimitierenden Hypokalzämie, die im Tiermodellbeobachtet wurde - eng. Grauer Star und Linseneintrübungen wurden in den chronischen Toxizitäts-und Kanzerogenitätsstudien bei Nagern beobachtet. Diese wurden jedoch nicht in Studien bei Hundenund Affen oder in klinischen Studien beobachtet, bei denen die Entstehung von grauem Starüberwacht wurde. Es ist bekannt, dass grauer Star bei Nagern infolge einer Hypokalzämie auftritt.

Bei in-vitro-Studien wurde festgestellt, dass die IC50-Werte für den Serotonin-Transporter bzw. die

ATP-abhängigen Kaliumkanäle 7- bzw. 12-fach höher waren als der unter den gleichenexperimentellen Bedingungen gemessene EC50-Wert für den Calcium-sensitiven Rezeptor. Dieklinische Relevanz ist unbekannt, es kann jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden, dass

Cinacalcet das Potenzial besitzt, auf diese sekundären Parameter zu wirken.

In Toxizitätsstudien wurde bei jungen Hunden Tremor infolge verringerten Serumcalciums, Übelkeit,verringertes Körpergewicht und Körpergewichtszunahme, verringerte Masse an roten Blutkörperchen,leichte Erniedrigung der Parameter in der Knochendichtemessung, reversible Erweiterung der

Wachstumsfugen der langen Knochen sowie histologische lymphoide Veränderungen (beschränkt aufdie Thoraxhöhle und zurückzuführen auf chronisches Erbrechen) beobachtet. Jede dieser Wirkungenwurde beobachtet bei einer systemischen Exposition (auf Basis der AUC), die derhumantherapeutischen Exposition bei Patienten bei maximaler Dosis für sekundären HPT ungefähräquivalent war.

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Magnesiumstearat

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Triacetin

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

Blisterpackung36 Monate

Flasche36 Monate

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Blisterpackung aus klarem PVC/Aluminium. Packungsgrößen mit 14, 28 oder 84 Tabletten und

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Flasche

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Verschluss aus Polypropylen. Packungsgröße mit 30 Tabletten.

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EU/1/20/1429/001 - 30 mg Karton mit 14 Tabletten

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EU/1/20/1429/005 - 60 mg Karton mit 14 Tabletten

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EU/1/20/1429/007 - 60 mg Karton mit 84 Tabletten

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EU/1/20/1429/017 - 60 mg Karton mit 28 x 1 Tablette

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EU/1/20/1429/019 - 90 mg Karton mit 14 x 1 Tablette

EU/1/20/1429/020 - 90 mg Karton mit 28 x 1 Tablette

EU/1/20/1429/021 - 90 mg Karton mit 84 x 1 Tablette

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. April 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.