CIBINQO 50mg tablets merkblatt medikamente

Cibinqo 50 mg Filmtabletten

Cibinqo 100 mg Filmtabletten

Cibinqo 200 mg Filmtabletten

Cibinqo 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Abrocitinib.

Jede Filmtablette enthält 1,37 mg Lactose-Monohydrat.

Cibinqo 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Abrocitinib.

Jede Filmtablette enthält 2,73 mg Lactose-Monohydrat.

Cibinqo 200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Abrocitinib.

Jede Filmtablette enthält 5,46 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Cibinqo 50 mg Filmtabletten

Rosafarbene, etwa 11 mm lange und 5 mm breite, ovale Tablette mit der Prägung 'PFE” auf der einenund 'ABR 50” auf der anderen Seite.

Cibinqo 100 mg Filmtabletten

Rosafarbene, runde Tablette mit einem Durchmesser von etwa 9 mm mit der Prägung 'PFE” auf dereinen und 'ABR 100” auf der anderen Seite.

Cibinqo 200 mg Filmtabletten

Rosafarbene, etwa 18 mm lange und 8 mm breite, ovale Tablette mit der Prägung 'PFE” auf der einenund 'ABR 200” auf der anderen Seite.

Cibinqo wird angewendet zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis bei

Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren, die für eine systemische Therapieinfrage kommen.

Die Behandlung sollte von einem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung inder Diagnose und Behandlung von atopischer Dermatitis verfügt.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 100 mg oder 200 mg einmal täglich, basierend auf denpatientenindividuellen Merkmalen:

- Eine Anfangsdosis von 100 mg einmal täglich wird bei Patienten mit einem erhöhten Risiko fürvenöse Thromboembolien (VTE), schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse(MACE) und maligne Erkrankungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Spricht der Patient nichtausreichend auf 100 mg einmal täglich an, kann die Dosis auf 200 mg einmal täglich erhöhtwerden.

- Eine Dosis von 200 mg einmal täglich kann bei Patienten angezeigt sein, die kein erhöhtes

Risiko für VTE, MACE und maligne Erkrankungen bei hoher Krankheitslast haben, oder bei

Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf 100 mg einmal täglich. Sobald die Erkrankungunter Kontrolle ist, sollte die Dosis auf 100 mg einmal täglich reduziert werden. Bleibt die

Erkrankung nach Dosisreduktion nicht unter Kontrolle, kann eine erneute Behandlung mit200 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden. Bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis17 Jahren) mit einem Körpergewicht von 25 kg bis < 59 kg beträgt die empfohlene

Anfangsdosis 100 mg einmal täglich. Spricht der Patient nicht ausreichend auf eine Dosierungvon 100 mg einmal täglich an, kann die Dosis auf 200 mg einmal täglich erhöht werden. Bei

Jugendlichen, die mindestens 59 kg wiegen, kann eine Anfangsdosis von 100 mg oder 200 mgeinmal täglich angezeigt sein.

Es sollte die niedrigste wirksame Dosis für die Erhaltungstherapie in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, bei denen nach 24 Behandlungswochen kein therapeutischer Nutzen nachgewiesenwerden kann, ist eine Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Cibinqo kann alleine oder mit anderen Arzneimitteln zur topischen Anwendung bei atopischer

Dermatitis angewendet werden.

Tabelle 1. Laborkontrollen und Routine-Überwachung

Laborkontrollen Routine-Überwachung Maßnahme

Thrombozyten: Die Behandlungsollte beendet werden, wenn die

Thrombozytenzahl < 50 × 103/mm3beträgt.

Absolute Lymphozytenzahl (ALC):

Die Behandlung sollte unterbrochen

Großes Blutbild, werden, wenn die ALCeinschließlich < 0,5 × 103/mm3 beträgt, und kann

Thrombozytenzahl, erneut begonnen werden, sobald dieabsolute ALC wieder über diesem Wert liegt.

Vor Behandlungsbeginn, 4 Wochen

Lymphozytenzahl Wird der genannte Wert bestätigt,nach Behandlungsbeginn und danach(absolute lymphocyte sollte die Behandlung beendetim Rahmen dercount, ALC), absolute werden.

Patientenroutineuntersuchung

Neutrophilenzahl Absolute Neutrophilenzahl (ANC):(absolute neutrophil Die Behandlung sollte unterbrochencount, ANC) und werden, wenn die ANC

Hämoglobin (Hb) < 1 × 103/mm3 beträgt, und kannerneut begonnen werden, sobald die

ANC wieder über diesem Wert liegt.

Hb: Die Behandlung sollteunterbrochen werden, wenn Hb< 8 g/dl beträgt, und kann erneutbegonnen werden, sobald Hb wiederüber diesem Wert liegt.

Vor Behandlungsbeginn, 4 Wochennach Behandlungsbeginn und danach

Die Patienten sollten entsprechendje nach Risiko des Patienten für

Lipidparameter den klinischen Leitlinien fürkardiovaskuläre Erkrankungen und

Hyperlipidämie überwacht werden.entsprechend den klinischen

Leitlinien für Hyperlipidämie

Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von < 150 × 103/mm3, einer absoluten Lymphozytenzahlvon < 0,5 × 103/mm3, einer absoluten Neutrophilenzahl von < 1,2 × 103/mm3 oder einem

Hämoglobinwert von < 10 g/dl sollte eine Therapie nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn es bei einem Patienten zu einer schwerwiegenden Infektion, Sepsis oder opportunistischen

Infektion kommt, sollte eine Behandlungsunterbrechung in Betracht gezogen werden, bis die Infektionunter Kontrolle ist (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Behandlungsunterbrechung kann aufgrund von Laborwertveränderungen erforderlich werden,wie in Tabelle 1 beschrieben.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollten Patienten angewiesen werden, die Dosis so bald wiemöglich einzunehmen, es sei denn, es bleiben weniger als 12 Stunden bis zur nächsten vorgesehenen

Dosis. In diesem Fall sollte die ausgelassene Dosis nicht mehr eingenommen werden. Anschließendsollte die Einnahme zu den regulär geplanten Zeitpunkten fortgesetzt werden.

Bei Patienten, die eine duale Therapie mit starken CYP2C19-Inhibitoren und mäßigen CYP2C9-

Inhibitoren oder starke CYP2C19-Inhibitoren als Monotherapie erhalten (z. B. Fluvoxamin,

Fluconazol, Fluoxetin und Ticlopidin), sollte die empfohlene Dosis um die Hälfte auf 100 mg bzw.50 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Eine gleichzeitige Anwendung mit mäßigen oder starken Induktoren der Enzyme CYP2C19/CYP2C9(z. B. Rifampicin, Apalutamid, Efavirenz, Enzalutamid, Phenytoin) wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die säurereduzierende Mittel (z. B. Antazida, Protonenpumpenhemmer und H2-

Rezeptorantagonisten) erhalten, ist eine Dosis von 200 mg Abrocitinib einmal täglich in Betracht zuziehen (siehe Abschnitt 4.5)

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung, d. h. einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate(eGFR) von 60 ml/min bis < 90 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 ml/min bis < 60 ml/min) sollte dieempfohlene Dosis Abrocitinib um die Hälfte auf 100 mg bzw. 50 mg einmal täglich reduziert werden(siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min) beträgt die empfohlene

Anfangsdosis 50 mg einmal täglich. Die Tageshöchstdosis beträgt 100 mg (siehe Abschnitt 5.2).

Abrocitinib wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD)unter Nierenersatztherapie nicht untersucht.

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-

Pugh-Klasse B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) ist Abrocitinib kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Für Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die empfohlene Dosis 100 mg einmal täglich(siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cibinqo bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Das Arzneimittel wird einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten ungefähr zur selben Tageszeiteingenommen.

Bei Patienten, die unter Übelkeit leiden, kann die Einnahme der Tabletten mit einer Mahlzeit die

Übelkeit verringern.

Die Tabletten sollten unzerkaut mit Wasser eingenommen werden. Sie sollten nicht geteilt, zerkleinertoder gekaut werden, da solche Arten der Anwendung nicht in klinischen Studien untersucht wurden.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

- aktive, schwerwiegende systemische Infektionen, einschließlich Tuberkulose (TB, siehe

Abschnitt 4.4)

- schwere Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.2)

- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Bei folgenden Patienten sollte Abrocitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten

Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:

- Patienten im Alter von 65 Jahren und älter

- Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte oder anderenkardiovaskulären Risikofaktoren (wie aktuelle oder ehemalige Langzeitraucher)

- Patienten mit Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z. B. bestehende Malignome odermaligne Erkrankungen in der Vorgeschichte)

Infektionen/schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten, die mit Abrocitinib behandelt wurden, wurden schwerwiegende Infektionen berichtet.

Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen in klinischen Studien waren Herpes simplex, Herpeszoster und Pneumonie (siehe Abschnitt 4.8).

Da bei älteren und Diabetes-Patienten generell eine höhere Inzidenz für Infektionen vorliegt, ist beider Behandlung von älteren Patienten und Patienten mit Diabetes Vorsicht geboten. Bei Patienten im

Alter von 65 Jahren und älter sollte Abrocitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten

Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einer aktiven, schweren systemischen Infektion darf die Behandlung nicht eingeleitetwerden (siehe Abschnitt 4.3).

Risiken und Nutzen der Behandlung sollten vor der Behandlung/ Beginn der Anwendung mit

Abrocitinib abgewogen werden bei Patienten:

- mit chronischer oder rezidivierender Infektion

- die Tuberkulose ausgesetzt waren

- mit schwerwiegender oder opportunistischer Infektion in der Vorgeschichte

- die sich in Gebieten mit endemischer TB oder endemischen Mykosen aufgehalten oder diesebereist haben

- mit Grunderkrankungen, die sie für eine Infektion prädisponieren können.

Die Patienten sollten während und nach der Behandlung mit Abrocitinib engmaschig auf die

Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion überwacht werden. Ein Patient, derwährend der Behandlung eine neue Infektion entwickelt, sollte umgehend einer umfassendendiagnostischen Untersuchung unterzogen werden. Eine geeignete antimikrobielle Therapie sollteeingeleitet werden. Der Patient sollte engmaschig überwacht und die Behandlung vorübergehendunterbrochen werden, wenn der Patient nicht auf die Standardtherapie anspricht.

In klinischen Studien mit Abrocitinib wurden Fälle von Tuberkulose beobachtet. Die Patienten solltenvor Beginn der Behandlung auf Tuberkulose (TB) getestet werden. In Regionen mit stark endemischer

TB sollten jährliche Vorsorgeuntersuchungen auf TB in Betracht gezogen werden. Abrocitinib darf

Patienten mit aktiver TB nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit neudiagnostizierter oder zuvor unbehandelter latenter TB sollte vor der Einleitung der Behandlung einevorbeugende Therapie der latenten TB begonnen werden.

Virusreaktivierungen, einschließlich Fälle der Reaktivierung von Herpes-Viren (z. B. Herpes zoster,

Herpes simplex), wurden in klinischen Studien berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Rate der Herpes-zoster-Infektionen war höher bei Patienten, die mit 200 mg behandelt wurden, die 65 Jahre oder älterwaren, die Herpes zoster in der Krankengeschichte hatten, die eine bestätigte ALC von < 1 x 103/mm3vor dem Ereignis hatten und bei Patienten, die schwere atopische Dermatitis zu Studienbeginn hatten.(siehe Abschnitt 4.8). Falls ein Patient eine Herpes zoster-Infektion entwickelt, sollte erwogen werdendie Behandlung vorübergehend zu unterbrechen, bis die Infektion abgeklungen ist.

Vor Beginn und während der Therapie sollte ein Screening auf eine Virushepatitis entsprechend denklinischen Leitlinien durchgeführt werden. Patienten mit nachweislich aktiver Hepatitis-B- oder

Hepatitis-C-Infektion (Nachweis einer Hepatitis-C-Infektion mittels PCR) waren von den klinischen

Studien ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.2). Patienten, die für Hepatitis-B-Oberflächen-Antigennegativ und für Hepatitis-B-Kern-Antikörper und für Hepatitis-B-Oberflächen-Antikörper positivwaren, wurden auf Hepatitis-B-Virus(HBV)-DNA getestet. Patienten mit HBV-DNA-Werten oberhalbder unteren Quantifizierungsgrenze (lower limit of quantification, LLQ) wurden ausgeschlossen. Bei

Patienten ohne Nachweis von HBV-DNA oder Werten unterhalb der LLQ konnte die Behandlungunter Überwachung der HBV-DNA eingeleitet werden. Falls HBV-DNA festgestellt wird, ist ein

Hepatologe zu konsultieren.

Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen bei Patienten unter Behandlung mit Abrocitinibvor. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte während oder unmittelbar vor der

Behandlung vermieden werden. Vor Beginn der Behandlung mit dem Arzneimittel wird empfohlen,bei allen Patienten alle Immunisierungen in Übereinstimmung mit den geltenden Impfempfehlungenauf den aktuellen Stand zu bringen. Dies gilt auch für prophylaktische Herpes-zoster-Impfungen.

Bei Patienten, die Abrocitinib erhielten, wurden tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien(LE) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

In einer großen randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie mit Tofacitinib (einem anderen JAK-

Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die 50 Jahre und älter waren und mindestenseinen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen, wurde bei Tofacitinib im Vergleich zu

TNF-Inhibitoren eine dosisabhängige höhere Rate an VTE, einschließlich tiefer Venenthrombose(TVT) und Lungenembolie (LE), beobachtet.

Bei einer Dosierung von 200 mg Abrocitinib wurde im Vergleich zu 100 mg Abrocitinib eine erhöhte

Rate von VTE beobachtet.

Bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder Risikofaktoren für maligne Erkrankungen(siehe auch Abschnitt 4.4 'Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)“ und'Maligne Erkrankungen“) sollte Abrocitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten

Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.

Bei Patienten mit anderen bekannten VTE-Risikofaktoren als solche für kardiovaskuläre oder maligne

Erkrankungen sollte Abrocitinib mit Vorsicht angewendet werden. VTE-Risikofaktoren, die keinekardiovaskulären Risikofaktoren bzw. Risikofaktoren für maligne Erkrankungen sind, umfassen VTEin der Vorgeschichte, Patienten, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen,

Immobilisation, Anwendung kombinierter hormoneller Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapie,

Vorliegen einer erblichen Gerinnungsstörung.

Patienten sollten während der Behandlung mit Abrocitinib regelmäßig untersucht werden, um das

VTE-Risiko neu zu bewerten.

Patienten mit Anzeichen und Symptomen von VTE sind unverzüglich zu untersuchen. Bei Patientenmit VTE-Verdacht ist Abrocitinib unabhängig von der Dosierung abzusetzen.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)

Bei Patienten, die Abrocitinib erhielten, wurden schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre

Ereignisse (MACE) beobachtet.

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit Tofacitinib (einem anderen JAK-

Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die 50 Jahre und älter waren und mindestenseinen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen, wurde bei Tofacitinib im Vergleich zu

TNF-Inhibitoren eine höhere Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären

Ereignissen (MACE), definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI) undnicht tödlicher Schlaganfall, beobachtet.

Daher sollte Abrocitinib bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, bei aktuellen oder ehemaligen

Langzeitrauchern und bei Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung oder anderenkardiovaskulären Risikofaktoren in der Vorgeschichte nur dann angewendet werden, wenn keinegeeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.

Maligne Erkrankungen (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs [non-melanoma skincancer, NMSC])

Bei Patienten, die JAK-Inhibitoren, einschließlich Abrocitinib, erhielten, wurden Lymphome undandere maligne Erkrankungen berichtet.

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit Tofacitinib (einem anderen JAK-

Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die 50 Jahre und älter waren und mindestenseinen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen, wurde bei Tofacitinib im Vergleich zu

TNF-Inhibitoren eine höhere Inzidenz von malignen Erkrankungen, insbesondere Lungenkrebs,

Lymphomen und nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC), beobachtet.

Bei einer Dosierung von 200 mg Abrocitinib wurde im Vergleich zu 100 mg Abrocitinib eine erhöhte

Inzidenz von malignen Erkrankungen (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, NMSC)beobachtet.

Abrocitinib sollte nur dann bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, bei aktuellen oderehemaligen Langzeitrauchern bzw. bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne

Erkrankungen (z. B. bestehende Malignome oder maligne Erkrankungen in der Vorgeschichte)angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.

Bei Patienten, die Abrocitinib erhielten, wurden Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC)berichtet. Bei allen Patienten, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs, werdenregelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen.

Eine bestätigte absolute Lymphozytenzahl von < 0,5 × 103/mm3 und Thrombozytenzahl von< 50 × 103/mm3 wurden bei weniger als 0,5 % der Patienten in klinischen Studien berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von < 150 × 103/mm3, einer absoluten

Lymphozytenzahl von < 0,5 × 103/mm3, einer absoluten Neutrophilenzahl von < 1,2 × 103/mm3 odereinem Hämoglobinwert von < 10 g/dl sollte eine Therapie mit Abrocitinib nicht begonnen werden(siehe Abschnitt 4.2). Das große Blutbild sollte 4 Wochen nach Einleitung der Therapie und danach im

Rahmen der Patientenroutineuntersuchung kontrolliert werden (siehe Tabelle 1).

Dosisabhängige Erhöhungen der Blutlipidwerte wurden bei mit Abrocitinib behandelten Patienten im

Vergleich zu Placebo berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Lipidparameter sollten etwa 4 Wochen nach

Beginn der Therapie und anschließend entsprechend dem Risiko des Patienten für kardiovaskuläre

Erkrankungen überprüft werden (siehe Tabelle 1). Die Auswirkungen dieser Lipidwerterhöhungen aufdie kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht. Patienten mit abnormalen

Lipidparametern sollten aufgrund der bekannten kardiovaskulären Risiken in Zusammenhang miteiner Hyperlipidämie weiter überwacht und entsprechend den klinischen Leitlinien behandelt werden.

Das bei älteren Patienten beobachtete Sicherheitsprofil war dem der erwachsenen Population ähnlich,mit folgenden Ausnahmen: Ein höherer Anteil von Patienten ab einem Alter von 65 Jahren brach dieklinischen Studien ab und hatte im Vergleich zu jüngeren Patienten häufiger schwerwiegende

Nebenwirkungen. Patienten ab einem Alter von 65 Jahren entwickelten häufiger niedrige

Thrombozyten- und absolute Lymphozytenzahlen. Die Inzidenzrate von Herpes zoster war bei

Patienten ab einem Alter von 65 Jahren höher als bei jüngeren Patienten (siehe Abschnitt 4.8). Zu

Patienten über einem Alter von 75 Jahren liegen begrenzte Daten vor.

Anwendung bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter

Angesichts des erhöhten Risikos für MACE, maligne Erkrankungen, schwerwiegende Infektionen und

Mortalität jeglicher Ursache, das in einer großen randomisierten Studie mit Tofacitinib (einem anderen

JAK-Inhibitor) bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beobachtet wurde, sollte Abrocitinib beidiesen Patienten nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur

Verfügung stehen.

Immundefizienz und Immunsuppressiva

Patienten mit Immundefizienzstörungen oder Verwandten ersten Grades mit erblicher Immundefizienzwaren aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Zu solchen Patienten liegen keine Daten vor.

Die Kombination mit biologischen Immunmodulatoren, starken Immunsuppressiva wie z. B

Ciclosporin, oder anderen Januskinase (JAK)-Inhibitoren wurde nicht untersucht. Eine gleichzeitige

Anwendung mit Abrocitinib wird nicht empfohlen, da das Risiko für eine additive Immunsuppressionnicht ausgeschlossen werden kann.

Lactose-Monohydrat

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Mögliche Beeinflussung der Pharmakokinetik (PK) von Abrocitinib durch andere Arzneimittel

Abrocitinib wird vorwiegend über die Enzyme CYP2C19 und CYP2C9 und in geringerem Maße überdie Enzyme CYP3A4 und CYP2B6 metabolisiert. Die aktiven Metaboliten werden über die Nierenausgeschieden und sind Substrate des organischen Anionentransporters 3 (OAT3). Daher können sich

Arzneimittel, die Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme und Transporter sind, auf die Expositiongegenüber Abrocitinib und/oder seinen aktiven Metaboliten auswirken. Entsprechende

Dosisanpassungen werden in Abschnitt 4.2 beschrieben.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP2C19/CYP2C9-Inhibitoren

Wenn 100 mg Abrocitinib zusammen mit Fluvoxamin (einem starken CYP2C19- und mittelstarken

CYP3A-Inhibitor) oder Fluconazol (einem starken CYP2C19- und mittelstarken CYP2C9- und

CYP3A-Inhibitor) gegeben wurde, erhöhte sich die Abrocitinib-Wirkstoffexposition (siehe

Abschnitt 5.2) um jeweils 91 % bzw. 155 % im Vergleich zu einer alleinigen Gabe (siehe

Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung mit CYP2C19/CYP2C9-Induktoren

Eine Anwendung von 200 mg Abrocitinib nach mehreren Dosen Rifampicin, einem starken Induktorvon CYP-Enzymen, führte zu einer Verringerung der Abrocitinib-Wirkstoffexposition um etwa 56 %(siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung mit OAT3-Inhibitoren

Bei einer gleichzeitigen Anwendung von 200 mg Abrocitinib mit dem OAT3-Inhibitor Probeneciderhöhte sich die Abrocitinib-Wirkstoffexposition um etwa 66 %. Dies ist nicht klinisch signifikant undeine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen erhöhen

Bei einer gleichzeitigen Anwendung von 200 mg Abrocitinib mit 40 mg Famotidin (einem H2-

Rezeptor-Antagonisten) verringerte sich die Abrocitinib-Wirkstoffkonzentration um etwa 35 %. Die

Auswirkungen einer Erhöhung des pH-Werts im Magen durch Antazida oder Protonenpumpenhemmer(Omeprazol) auf die Pharmakokinetik von Abrocitinib wurden nicht untersucht und könnten ähnlichsein wie bei Famotidin. Die höhere Tagesdosis von 200 mg sollte bei Patienten in Betracht gezogenwerden, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die den pH-Wert des Magens erhöhen,da diese die Wirksamkeit von Abrocitinib verringern können.

Mögliche Beeinflussung der PK anderer Arzneimittel durch Abrocitinib

In Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva (z. B. Ethinylestradiol/

Levonorgestrel) wurden keine klinisch signifikanten Wirkungen von Abrocitinib beobachtet.

In vitro ist Abrocitinib ein Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp). Bei einer gleichzeitigen Anwendungvon Dabigatranetexilat (ein P-gp-Substrat) mit einer Einzeldosis von 200 mg Abrocitinib erhöhten sichdie AUCinf und Cmax von Dabigatran um etwa 53 % bzw. 40 % im Vergleich zur alleinigen

Anwendung. Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Abrocitinib und Dabigatran ist Vorsichtgeboten. Die Auswirkungen von Abrocitinib auf die Pharmakokinetik anderer P-gp-Substrate wurdennicht untersucht. Vorsicht ist geboten, da sich die Konzentration von P-gp-Substraten mit engemtherapeutischen Index, wie z. B. Digoxin, erhöhen könnte.

In vitro inhibiert Abrocitinib das CYP2C19-Enzym. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von

Abrocitinib 200 mg einmal täglich mit einer Einzeldosis Omeprazol 10 mg erhöhten sich die AUCinfund die Cmax von Omeprazol um ca. 189 % bzw. 134 %. Dies ist ein Hinweis darauf, dass Abrocitinibein mäßig starker Inhibitor des CYP2C19-Enzyms ist. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen

Anwendung von Abrocitinib mit Arzneimitteln mit engem therapeutischen Index, die hauptsächlichdurch das CYP2C19-Enzym metabolisiert werden (z. B. S-Mephenytoin und Clopidogrel). Beianderen Arzneimitteln, die hauptsächlich durch das CYP2C19-Enzym metabolisiert werden, kann eine

Dosisanpassung entsprechend der jeweiligen Produktinformation erforderlich sein (z. B. Citalopram,

Clobazam, Escitalopram und Selumetinib).

Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Abrocitinib 200 mg einmal täglich mit einer Einzeldosis

Koffein 100 mg erhöhte sich die AUCinf von Koffein um 40 % ohne Auswirkungen auf die Cmax. Diesweist darauf hin, dass Abrocitinib ein leichter Inhibitor des Enzyms CYP1A2 ist. Es kann keineallgemeine Dosisanpassung empfohlen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen angewiesen werden während der Behandlung und für 1 Monatnach der letzten Dosis Cibinqo eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Frauen solltezudem geraten werden für eine entsprechende Schwangerschaftsplanung und -verhütung zu sorgen.

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Abrocitinib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Bei trächtigen Ratten und

Kaninchen zeigten sich unter Abrocitinib embryofetale Letalität und Skelettveränderungen bei den

Feten trächtiger Ratten und Kaninchen. Bei Ratten gab es zudem Auswirkungen auf die Geburt undperi-/postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Cibinqo ist während der Schwangerschaftkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es ist nicht bekannt, ob Abrocitinib in die Muttermilch übergeht und ob sich das Arzneimittel auf dengestillten Säugling oder die Milchproduktion auswirkt. Abrocitinib ging in die Muttermilchlaktierender Ratten über. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werdenund Cibinqo ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Basierend auf den Ergebnissen bei Ratten könnte die Einnahme von Cibinqo bei Frauen imgebärfähigen Alter zu einer vorübergehenden Verminderung der Fertilität führen. Die Auswirkungenauf die weibliche Fertilität bei Ratten waren 1 Monat nach Beendigung der peroralen Verabreichungvon Abrocitinib reversibel (siehe Abschnitt 5.3).

Cibinqo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Übelkeit (15,1 %), Kopfschmerzen (7,9 %),

Akne (4,8 %), Herpes simplex (4,2 %), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (3,8 %), Erbrechen(3,5 %), Schwindelgefühl und (3,4 %) und Schmerzen Oberbauch (2,2 %). Die häufigstenschwerwiegenden Nebenwirkungen sind Infektionen (0,3 %, siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt wurden in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis 3 848 Patienten mit Abrocitinibbehandelt. Davon wurden 3 050 Patienten (entsprechend 5 166 Patientenjahren Exposition) für die

Sicherheitsanalyse berücksichtigt. Die integrierte Sicherheitsanalyse umfasste 1 997 Patienten, dieeine konstante Dosis von 200 mg Abrocitinib erhielten, und 1 053 Patienten, die eine konstante Dosisvon 100 mg Abrocitinib erhielten. Bei 2 013 Patienten betrug der Expositionszeitraum mindestens48 Wochen. Fünf placebokontrollierte Studien (703 Patienten mit 100 mg einmal täglich,684 Patienten mit 200 mg einmal täglich und 438 Patienten mit Placebo) wurden zur Bewertung der

Sicherheit von Abrocitinib im Vergleich zu Placebo für bis zu 16 Wochen herangezogen.

In Tabelle 2 sind die in klinischen Studien zur atopischen Dermatitis beobachteten Nebenwirkungennach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind nach folgender

Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100),selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sinddie Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2. Nebenwirkungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Infektionen und parasitäre Herpes simplexa Pneumonie

Erkrankungen Herpes zosterb

Erkrankungen des Blutes und Thrombozytopeniedes Lymphsystems Lymphopenie

Stoffwechsel- und Hyperlipidämiec

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Kopfschmerzen

Nervensystems Schwindelgefühl

Gefäßerkrankungen Venöse

Thromboembolied

Erkrankungen des Übelkeit Erbrechen

Gastrointestinaltrakts Schmerzen Oberbauch

Erkrankungen der Haut und Aknedes Unterhautgewebes

Untersuchungen Kreatinphosphokinaseerhöht˃ 5 × Obergrenze des

Normalwerts (ULN)e

a. Herpes simplex umfasst die Begriffe oraler Herpes, Herpes simplex am Auge, genitaler Herpes und Herpesdermatitis.

b. Herpes zoster umfasst den Begriff Herpes zoster am Auge.

c. Hyperlipidämie umfasst die Begriffe Dyslipidämie und Hypercholesterinämie.

d. Venöse Thromboembolie umfasst die Begriffe Lungenembolie und tiefe Venenthrombose.

e. Beinhaltet bei routinemäßigen Laborkontrollen gemessene Veränderungen (siehe Text unten).

In placebokontrollierten Studien die bis zu 16 Wochen dauerten, wurden bei 27,4 % der Patienten, die

Placebo erhielten und bei jeweils 34,9 % bzw. 34,8 % der Patienten, die mit 100 mg bzw. 200 mg

Abrocitinib behandelt wurden, Infektionen berichtet. Die meisten Infektionen waren leicht odermittelschwer. Der Prozentsatz der Patienten, die in den Behandlungsgruppen mit 200 mg bzw. 100 mgim Vergleich zu Placebo über infektionsbedingte Nebenwirkungen berichteten, betrug: Herpes simplex(4,2 % bzw. 2,8 % gegenüber 1,4 %), Herpes zoster (1,2 % bzw. 0,6 % gegenüber 0 %), Pneumonie(0,1 % bzw. 0,1 % gegenüber 0 %). Herpes simplex trat häufiger bei Patienten mit Herpes simplexoder Ekzema herpeticum in der Anamnese auf. Die meisten Herpes zoster Ereignisse betrafen ein

Dermatom und waren nicht schwerwiegend. Bei den meisten opportunistischen Infektionen handeltees sich um Fälle eines Herpes zoster (0,70 pro 100 Patientenjahre in der Gruppe mit 100 mg

Abrocitinib und 0,96 pro 100 Patientenjahre in der Gruppe mit 200 mg Abrocitinib), die in denmeisten Fällen nicht schwerwiegende multidermatomale kutane Infektionen waren. Unter allen

Patienten, die in klinischen Studien, einschließlich der Langzeitverlängerungsstudie, in einem gleichbleibendem Dosierschema mit entweder 100 mg oder 200 mg Abrocitinib behandelt wurden, war die

Inzidenzrate von Herpes zoster bei den mit 200 mg Abrocitinib behandelten Patienten (4,36 pro100 Patientenjahre) höher als bei den mit 100 mg Abrocitinib behandelten Patienten (2,61 pro100 Patientenjahre). Die Inzidenzraten von Herpes zoster waren zudem höher bei Patienten ab einem

Alter von 65 Jahren (HR 1,76), Patienten mit Herpes zoster in der Krankengeschichte (HR 3,41),

Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis zu Studienbeginn (HR 1,17) und Patienten mit einerbestätigten ALC von < 1,0 × 103/mm3 vor dem Auftreten von Herpes zoster (HR 2,18) (siehe

Abschnitt 4.4).

In placebokontrollierten Studien mit bis zu 16 Wochen Dauer betrug die Rate schwerwiegender

Infektionen 1,81 pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die Placebo erhielten, 3,32 pro100 Patientenjahre bei Patienten, die mit 100 mg behandelt wurden, und 1,12 pro 100 Patientenjahrebei Patienten, die mit 200 mg behandelt wurden. Unter allen Patienten, die in klinischen Studien,einschließlich der Langzeitverlängerungsstudie, in einem gleich bleibendem Dosierschema mitentweder 100 mg oder 200 mg Abrocitinib behandelt wurden, betrug die Rate schwerwiegender

Infektionen 2,20 pro 100 Patientenjahre bei den mit 100 mg behandelten Patienten und 2,48 pro100 Patientenjahre bei den mit 200 mg behandelten Patienten. Die am häufigsten berichtetenschwerwiegenden Infektionen waren Herpes simplex, Herpes zoster und Pneumonie (siehe

Abschnitt 4.4).

Unter allen Patienten, die in klinischen Studien, einschließlich der Langzeitverlängerungsstudie, ineinem gleich bleibendem Dosierschema mit entweder 100 mg oder 200 mg Abrocitinib behandeltwurden, betrug die LE-Rate 0,21 pro 100 Patientenjahre für die 200 mg und 0,05 pro100 Patientenjahre für die100 mg. Die Rate der TVT betrug 0,06 pro 100 Patientenjahre in der200-mg-Gruppe und 0,05 pro 100 Patientenjahre in der 100-mg-Gruppe (siehe Abschnitt 4.4).

In placebokontrollierten Studien mit bis zu 16 Wochen Dauer ging die Behandlung mit einerdosisabhängigen Abnahme der Thrombozytenzahl einher. Maximale Auswirkungen auf die

Thrombozyten wurden innerhalb der ersten 4 Wochen beobachtet. Anschließend normalisierten sichdie Thrombozytenzahlen auch bei Fortsetzung der Therapie auf den Ausgangswert.

Thrombozytenzahlen von < 50 × 103/mm3 wurden bei 0,1 % der Patienten berichtet, die 200 mgerhielten, sowie bei 0 Patienten, die 100 mg oder Placebo erhielten. Unter allen Patienten, die inklinischen Studien, einschließlich der Langzeitverlängerungsstudie, in einem gleich bleibendem

Dosierschema mit entweder 100 mg oder 200 mg Abrocitinib behandelt wurden, lag die Ratebestätigter Thrombozytenzahlen von < 50 × 103/mm3 0,15 pro 100 Patientenjahre in der 200-mg-

Gruppe und 0 pro 100 Patientenjahre in der 100-mg-Gruppe, wobei die meisten Ereignisse in Woche 4auftraten. Patienten ab einem Alter von 65 Jahren hatten eine höhere Rate von Thrombozytenzahlen< 75 × 103/mm3 (siehe Abschnitt 4.4).

Lymphopenie

In placebokontrollierten Studien mit bis zu 16 Wochen Dauer trat bei 0,3 % der Patienten, die mit200 mg behandelt wurden, und 0 % der Patienten, die 100 mg oder Placebo erhielten, eine absolute

Lymphozytenzahl von < 0,5 × 103/mm3 auf. In beiden Fällen trat das Ereignis in den ersten 4 Wochender Exposition auf. Unter allen Patienten, die in klinischen Studien, einschließlich der

Langzeitverlängerungsstudie, in einem gleich bleibendem Dosierschema mit entweder 100 mg oder200 mg Abrocitinib behandelt wurden, betrug die Rate einer bestätigten ACL von < 0,5 × 103/mm30,34 pro 100 Patientenjahre in der 200-mg-Gruppe und 0,05 pro 100 Patientenjahre in der 100-mg-

Gruppe. Die höchste Rate wurde bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren beobachtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Erhöhungen der Lipidwerte

In placebokontrollierten Studien mit bis zu 16 Wochen Dauer wurde eine dosisabhängige Erhöhungdes LDL-Cholesterins, des Gesamtcholesterins und des HDL-Cholesterins im Vergleich zu Placebobeobachtet. Die Erhöhung wurde in Woche 4 festgestellt und hielt bis zur finalen Visite der

Behandlungsphase an. Es gab keine bedeutsamen Veränderungen des LDL/HDL-Quotienten bei

Patienten, die mit Abrocitinib behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten.

Ereignisse im Zusammenhang mit Hyperlipidämie traten bei 0,4 % der Patienten unter 100 mg

Abrocitinib, 0,6 % der Patienten unter 200 mg Abrocitinib und 0 % der Placebo-Patienten auf (siehe

Abschnitt 4.4).

Kreatinphosphokinase (CPK)

In placebokontrollierten Studien mit bis zu 16 Wochen Dauer kam es bei jeweils 1,8 % der

Placebo-Patienten, 1,8 % der Patienten, die 100 mg und 3,8 % der Patienten, die 200 mg Abrocitiniberhielten, zu signifikanten Erhöhungen der CPK-Werte (> 5 × ULN). Die Erhöhungen waren in denmeisten Fällen vorübergehend und erforderten kein Absetzen der Behandlung.

Übelkeit

In placebokontrollierten Studien mit bis zu 16 Wochen Dauer wurde bei 1,8 % der Patienten, die

Placebo erhielten, und jeweils 6,3 % bzw. 15,1 % der Patienten, die mit 100 mg bzw. 200 mgbehandelt wurden, Übelkeit berichtet. Bei 0,4 % der Patienten, die mit Abrocitinib behandelt wurden,wurde die Behandlung aufgrund von Übelkeit abgebrochen. Bei 63,5 % aller Patienten, die unter

Übelkeit litten, trat die Nebenwirkung in der ersten Woche der Behandlung auf. Die mediane Dauerder Übelkeit betrug 15 Tage. In den meisten Fällen war die Übelkeit leicht bis mittelschwer.

Insgesamt wurden in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis 635 Kinder und Jugendliche (12 bisunter 18 Jahren) mit Abrocitinib behandelt, was einer Exposition von 1 326,1 Patientenjahrenentspricht. Das in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis bei Jugendlichen beobachtete

Sicherheitsprofil war dem der erwachsenen Population ähnlich.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Cibinqo wurde in klinischen Studien bis zu einer peroralen Einzeldosis von 800 mg und 400 mgtäglich über einen Zeitraum von 28 Tagen angewendet. Die Nebenwirkungen waren vergleichbar mitsolchen bei niedrigeren Dosierungen und es wurden keine spezifischen Toxizitäten erkannt. Im Falleeiner Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von

Nebenwirkungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung sollte symptomatisch undunterstützend erfolgen. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit diesem

Arzneimittel.

Pharmakokinetische Daten zu einer peroralen Einzeldosis bis einschließlich 800 mg bei gesundenerwachsenen Probanden deuten darauf hin, dass mehr als 90 % der angewendeten Dosisvoraussichtlich innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Dermatika, Mittel zur Behandlung der atopischen

Dermatitis, exkl. Corticosteroide, ATC-Code: D11AH08

Abrocitinib ist ein Inhibitor der Januskinase (JAK)1. JAKs sind intrazelluläre Enzyme, die Signale, diedurch Zytokin- oder Wachstumsfaktor-Rezeptor-Interaktionen an der Zellmembran entstehen,weiterleiten, um zelluläre Prozesse der Hämatopoese und Immunzellfunktion zu beeinflussen. JAKsphosphorylieren und aktivieren Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs), diewiederum die intrazelluläre Aktivität, einschließlich der Genexpression, modulieren. Durch die

Hemmung von JAK1 werden diese Signalwege moduliert, indem die Phosphorylierung und

Aktivierung von STATs verhindert wird.

In biochemischen Assays zeigte sich für Abrocitinib eine Selektivität für JAK1 gegenüber den anderendrei JAK-Isoformen JAK2 (28-fach), JAK3 (> 340-fach) und Tyrosinkinase 2 (TYK2, 43-fach). Imzellulären Umfeld hemmt es bevorzugt die zytokininduzierte STAT-Phosphorylierung durch

Signalpaare, an denen JAK1 beteiligt ist unter Umgehung der Signalübertragung durch JAK2/JAK2-oder JAK2/TYK2-Paare. Die Relevanz der selektiven enzymatischen Hemmung spezifischer JAK-

Enzyme für die klinische Wirkung ist derzeit nicht bekannt.

Klinische Biomarker

Die Behandlung mit Abrocitinib war mit einer dosisabhängigen Verringerung der Serum-Biomarkerfür Entzündungen bei atopischer Dermatitis (Interleukin-31 [IL-31], Interleukin-22 [IL-22],

Eosinophilenzahl und TARC [thymus and activation regulated chemokine]), JAK1-Signalübertragung(Anzahl der natürlichen Killerzellen [NK] und IP-10 [interferon gamma-induced protein 10]) oderbeides (hochsensitives C-reaktives Protein [hsCRP]) verbunden. Diese Veränderungen waren nachdem Absetzen der Behandlung reversibel.

Die mittlere absolute Lymphozytenzahl erhöhte sich bis 2 Wochen nach dem Beginn der Behandlungmit Abrocitinib und ging bis Monat 9 der Behandlung wieder auf den Ausgangswert zurück. Bei denmeisten Patienten blieb die absolute Lymphozytenzahl innerhalb des Referenzbereichs. Die

Behandlung mit Abrocitinib war mit einem dosisabhängigen Anstieg der Anzahl an B-Zellen und einerdosisabhängigen Verringerung der Anzahl an NK-Zellen assoziiert. Die klinische Bedeutung dieser

Veränderungen der Anzahl an B-Zellen und NK-Zellen ist unbekannt.

Herz-Elektrophysiologie

Die Auswirkung von Abrocitinib auf das QTc-Intervall wurde bei Probanden untersucht, die in einerplacebo- und positiv-kontrollierten QT-Studie (thorough QT study, TQT) eine supratherapeutische

Einzeldosis von 600 mg Abrocitinib erhielten. Es wurde eine konzentrationsabhängige QTc-verlängernde Wirkung von Abrocitinib beobachtet. Der Mittelwert (90%-Konfidenzintervall) für die

Verlängerung des QTc-Intervalls betrug 6,0 (4,52, 7,49) msec, was auf das Fehlen einer klinischrelevanten Wirkung von Abrocitinib auf das QTc-Intervall bei der untersuchten Dosis hinweist.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Abrocitinib als Monotherapie und in Kombination mitwirkstoffhaltigen, topisch applizierten Hintergrundtherapien über einen Zeitraum von 12 bis16 Wochen wurden bei 1 616 Patienten in 3 zulassungsrelevanten, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Phase-3-Studien (MONO-1, MONO-2 und COMPARE) untersucht. Die

Wirksamkeit und Sicherheit von Abrocitinib als Monotherapie über 52 Wochen (mit der Möglichkeiteiner Notfallbehandlung bei Patienten mit einem Krankheitsschub) wurden außerdem bei1 233 Patienten in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie mit

Induktionsphase und randomisierter Absetzphase (REGIMEN) untersucht. Die Patienten in den4 Studien waren 12 Jahre alt und älter und hatten eine mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis,definiert gemäß IGA ≥ 3 (Investigator’s Global Assessment), EASI ≥ 16 (Eczema Area and Severity

Index), eine betroffene Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥ 10 % und PP-NRS ≥ 4 (Peak

Pruritus Numerical Rating Scale) bei Baseline der Studie vor der Randomisierung. Patienten, die zuvorunzureichend auf eine Behandlung angesprochen hatten, bei denen eine topische Behandlung ausmedizinischen Gründen nicht infrage kam oder die systemische Therapien erhalten hatten, konnteneingeschlossen werden. Alle Patienten, welche die Hauptstudien abschlossen, konnten in die Langzeit-

Erweiterungsstudie EXTEND aufgenommen werden.

Patientencharakteristika zur Baseline

In den placebokontrollierten Studien (MONO-1, MONO-2, COMPARE) und der offenen Induktions-und randomisierten Studie mit kontrollierter Absetzphase (REGIMEN) waren über alle

Behandlungsgruppen hinweg 41,4 % bis 51,1 % der Teilnehmer weiblich, 59,3 % bis 77,8 %

Kaukasier, 15,0 % bis 33,0 % Asiaten und 4,1 % bis 8,3 % schwarzer Hautfarbe. Das mittlere Alterlag bei 32,1 bis 37,7 Jahren. Im Alter von 65 Jahren und älter wurden insgesamt 134 Patienten in diese

Studien eingeschlossen. In diesen Studien hatten 32,2 % bis 40,8 % der Patienten einen IGA-

Ausgangswert von 4 (schwere atopische Dermatitis), und 41,4 % bis 59,5 % der Patienten hattenbereits eine systemische Behandlung ihrer atopischen Dermatitis erhalten. Zur Baseline betrug dermittlere EASI-Wert zwischen 28,5 und 30,9, der PP-NRS-Wert zwischen 7,0 und 7,3 und der

Dermatology Life Quality Index (DLQI) zwischen 14,4 und 16,0.

Studien mit 12-wöchiger Monotherapie (MONO-1, MONO-2) und 16-wöchiger Kombinationstherapie(COMPARE)

In Woche 12 oder Woche 16 erreichte ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die 100 mg oder200 mg Abrocitinib einmal täglich erhielten, die beiden primären Endpunkte IGA 0 oder 1 und/oder

EASI-75 im Vergleich zu den Placebo-Patienten (siehe Tabelle 3 und Tabelle 4).

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die 100 mg oder 200 mg

Abrocitinib einmal täglich erhielten, eine Verbesserung um mindestens 4 Punkte auf der PP-NRS.

Diese Verbesserung wurde bereits in Woche 2 festgestellt und hielt bis Woche 12 an (siehe

Abbildung 1).

In der COMPARE-Studie wurde die Überlegenheit von 200 mg Abrocitinib im Vergleich zu

Dupilumab in Woche 2 für den Anteil der Patienten gezeigt, die mindestens eine Verbesserung um4 Punkte auf der PP-NRS erreichten, wobei bereits am Tag 4 nach der ersten Dosis ein signifikanthöheres Ansprechen des Juckreizes beobachtet wurde.

Die Behandlungseffekte in den Subgruppen (d. h. Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft undsystemische Vortherapie mit Immunsuppressiva) in MONO-1, MONO-2 und COMPARE waren mitden Ergebnissen der gesamten Studienpopulation konsistent.

Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse von Abrocitinib als Monotherapie in Woche 12

MONO-1d MONO-2d

Woche 12 Woche 12

Abrocitinib-Monotherapie Abrocitinib-Monotherapie200 mg QD 100 mg QD PBO 200 mg QD 100 mg QD PBO

N = 154 N = 156 N = 77 N = 155 N = 158 N = 78% Responder (95%-KI)43,8e 23,7e 7,9 38,1e 28,4e 9,1

IGA 0 oder 1a (35,9; 51,7) (17,0; 30,4) (1,8; 14,0) (30,4; 45,7) (21,3; 35,5) (2,7; 15,5)62,7e 39,7e 11,8 61,0e 44,5e 10,4

EASI-75b (55,1; 70,4) (32,1; 47,4) (4,6; 19,1) (53,3; 68,7) (36,7; 52,3) (3,6; 17,2)57,2e 37,7e 15,3 55,3e 45,2e 11,5

PP-NRS4c (48,8; 65,6) (29,2; 46,3) (6,6; 24,0) (47,2; 63,5) (37,1; 53,3) (4,1; 19,0)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, EASI = Eczema Area and Severity Index, IGA = Investigator Global Assessment,

N = Anzahl randomisierter Patienten, PBO = Placebo, PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale, QD = einmaltäglich

a. IGA-Responder waren Patienten mit einem IGA-Wert von 'erscheinungsfrei“ (clear, 0) oder 'fast erscheinungsfrei“(almost clear, 1, auf einer Skala mit 5 Punkten) und einer Verringerung gegenüber dem Ausgangswert um  2 Punkte.

b. EASI-75-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des EASI-Werts gegenüber dem Ausgangswert um≥ 75 %.

c. PP-NRS4-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des PP-NRS-Werts gegenüber dem Ausgangswert um≥ 4 Punkte.

d. Abrocitinib als Monotherapie

e. Statistisch signifikant mit Adjustierung für Mehrfachtestung versus Placebo

Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse von Abrocitinib in Kombination mit einer topischen

Therapie in Woche 12 und Woche 16

COMPAREd

Woche 12 Woche 16

Abrocitinib + PBO + DUP + Abrocitinib + topische PBO + DUP +topische Therapie topische topische Therapie topische topische200 mg 100 mg Therapi Therapie 200 mg 100 mg Therapie Therapie

QD QD e N = 243 QD QD N = 131 N = 243

N = 226 N = 238 N = 131 N = 226 N = 238% Responder (95%-KI)48,4e 36,6e 14,0 36,5 47,5e 34,8e 12,9 38,8

IGA 0 oder (41,8; (30,4; 42,8) (8,0; 19,9) (30,4; 42,6) (40,9; (28,6; 40,9) (7,0; 18,8) (32,5; 45,1)1a 55,0) 54,1)70,3e 58,7e 27,1 58,1 71,0e 60,3e 30,6 65,5(64,3; (52,4; 65,0) (19,5; (51,9; 64,3) (65,1; (53,9; 66,6) (22,5; 38,8) (59,4; 71,6)

EASI-75b 76,4) 34,8) 77,0)63,1 47,5 28,9 54,5 62,8 47,0 28,7 57,1(56,7; (40,9; 54,1) (20,8; (47,9; 61,0) (55,6; (39,5; 54,6) (19,6; 37,9) (50,1; 64,2)

PP-NRS4c 69,6) 37,0) 70,0)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, DUP = Dupilumab, EASI = Eczema Area and Severity Index, IGA = Investigator

Global Assessment, N = Anzahl randomisierter Patienten, PBO = Placebo, PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating

Scale, QD = einmal täglich

a. IGA-Responder waren Patienten mit einem IGA-Wert von 'erscheinungsfrei“ (clear, 0) oder 'fast erscheinungsfrei“(almost clear, 1, auf einer Skala mit 5 Punkten) und einer Verringerung gegenüber dem Ausgangswert um  2 Punkte.

b. EASI-75-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des EASI-Werts gegenüber dem Ausgangswert um≥ 75 %.

b. PP-NRS4-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des PP-NRS-Werts gegenüber dem Ausgangswert um≥ 4 Punkte.

d. Abrocitinib in Kombination mit topischer Therapie

e. Statistisch signifikant mit Adjustierung für Mehrfachtestung versus Placebo

Der Anteil an Patienten, die in den Studien MONO-1, MONO-2 und COMPARE im Zeitverlauf ein

PP-NRS4-Ansprechen erreichten, ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1. Anteil an Patienten mit Erreichen eines PP-NRS4-Ansprechens im

Zeitverlauf in MONO-1, MONO-2 und COMPARE

Abkürzungen: PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale; QD = einmal täglich; Q2W = alle zwei Wochen.

PP-NRS4-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des PP-NRS-Werts gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 4

Punkte.

a. Abrocitinib als Monotherapie

b. Abrocitinib in Kombination mit wirkstoffhaltiger topischer Therapie

* Statistisch signifikant mit Adjustierung für Mehrfachtestung versus Placebo

** Statistisch signifikant mit Adjustierung für Mehrfachtestung versus Dupilumab

Gesundheitsbezogene Outcome-Parameter

In beiden Monotherapie-Studien (MONO-1 und MONO-2) und in der Kombinationstherapie-Studie(COMPARE) verbesserte Abrocitinib die von den Patienten berichteten Endpunkte (patient-reportedoutcomes, PRO) in Woche 12 im Vergleich zu Placebo signifikant, einschließlich Juckreiz, Schlaf(SCORAD Sleep VAS), Symptome der AD (POEM), Lebensqualität (DLQI) und Symptome von

Angst und Depression (HADS), die für Mehrfachtestung nicht adjustiert wurden (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5. Patienten-berichtete Endpunkte der Abrocitinib-Monotherapie und von Abrocitinibin Kombination mit einer topischen Therapie in Woche 12

Monotherapie Kombinationstherapie

MONO-1 MONO-2 COMPARE200 mg 100 mg PBO 200 mg 100 mg PBO 200 mg QD 100 mg QD PBO +

QD QD QD QD + topische + topische topische

Therapie Therapie Therapie

N 154 156 77 155 158 78 226 238 131

SCORAD Sleep

VAS,

- 1,6 -3,0* -2,1

Veränderung -3,7* -2,9* -3,8* -4,6* -3,7* -2,4(-2,2; - (-3,4; - (-2,7; -gegenüber (-4,2; -3,3) (-3,4; -2,5) (-4,2; -3,4) (-4,9; -4,3) (-4,0; -3,4) (-2,8; -2,0)1,0) 2,6) 1,5)

Ausgangswert(95%-KI)

DLQI, ≥ 4-

Punkt-72,6 %* 67,2 %* 43,6 % 78,1 %* 73,3 %* 32,3 % 86,4 %* 74,7 %* 56,5 %

Verbesserung,% Responder

POEM,

Veränderung -3,7 -8,7* -3,6 -12,6* -9,6*

- 10,6* -6,8* -11,0* -5,1gegenüber (-5,5; - (-9,9; - (-5,3; - (-13,6; - (-10,5; -(-11,8; -9,4) (-8,0; -5,6) (-12,1; -9,8) (-6,3; -3,9)

Ausgangswert 1,9) 7,5) 1,9) 11,7) 8,6)(95%-KI)

HADS Anxiety(Angst),

- 1,0 -1,6*

Veränderung -2,1* -1,6 -1,7* -0,6 -1,6* -1,2* -0,4(-1,7; - (-2,1; -gegenüber (-2,5; -1,6) (-2,0; -1,1) (-2,2; -1,2) (-1,3; 0,2) (-2,0; -1,2) (-1,5; -0,8) (-0,9; 0,1)0,4) 1,1)

Ausgangswert(95%-KI)

HADS

Depression,

- 1,0*

Veränderung -1,8* -1,4* -0,2 -1,4* 0,3 -1,6* -1,3* -0,3(-1,5; -gegenüber (-2,2; -1,4) (-1,8; -0,9) (-0,8; 0,4) (-1,8; -1,0) (-0,3; 0,9) (-1,9; -1,2) (-1,6; -0,9) (-0,7; 0,2)0,6)

Ausgangswert(95%-KI)

KI = Konfidenzintervall, DLQI = Dermatology Life Quality Index, HADS = Hospital Anxiety and Depression Scale,

N = Anzahl randomisierter Patienten, PBO = Placebo, POEM = Patient-Oriented Eczema Measure, QD = einmal täglich;

SCORAD = SCORing for AD, VAS = visuelle Analogskala

*Statistisch signifikant ohne Adjustierung für Mehrfachtestung

Offene Induktions- und randomisierte Studie mit kontrollierter Absetzphase (REGIMEN)

Insgesamt 1.233 Patienten erhielten in der 12-wöchigen Einleitungsphase einmal täglich 200 mgunverblindetes Abrocitinib. Von diesen Patienten erfüllten 798 Patienten (64,7 %) die Kriterien für

Responder (definiert als Erreichen eines IGA-Ansprechens [0 oder 1] und eines EASI-75) und wurdenauf Placebo (267 Patienten), Abrocitinib 100 mg einmal täglich (265 Patienten) oder Abrocitinib200 mg einmal täglich (266 Patienten) randomisiert.

Eine kontinuierliche Behandlung (kontinuierlich 200 mg) und eine Behandlung mit einer Induktions-und einer Erhaltungstherapie (200 mg für 12 Wochen, gefolgt von 100 mg) verhinderte

Krankheitsschübe mit einer Wahrscheinlichkeit von 81,1 % bzw. 57,4 %, im Vergleich zu 19,1 % bei

Patienten, bei denen die Behandlung nach einer 12-wöchigen Induktionssphase beendet wurde(Randomisierung auf Placebo). 351 Patienten, darunter 16,2 % mit 200 mg, 39,2 % mit 100 mg und76,4 % mit Placebo, erhielten eine Notfallbehandlung mit 200 mg Abrocitinib in Kombination miteiner topischen Therapie.

Abbildung 2. Zeit bis zu einem Krankheitsschub gemäß Definition im Prüfplan

Abrocitinib als Monotherapie

Schub gemäß Definition im Prüfplan = Verlust von mindestens 50 % des EASI-Ansprechens in Woche 12 und ein IGA-

Wert von 2 oder höher

Für Mehrfachtestung adjustiertes p < 0,0001 für 200 mg versus Placebo, 100 mg versus Placebo, 200 mg versus 100 mg

Langzeitwirksamkeit

Geeignete Patienten, die den gesamten Behandlungszeitraum einer qualifizierenden Hauptstudie (d. h.

MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN) abschlossen, kamen für die Aufnahme in die Langzeit-

Erweiterungsstudie EXTEND infrage. In EXTEND erhielten die Patienten Abrocitinib mit oder ohnewirkstoffhaltige Hintergrundtherapie zur topischen Applikation. Patienten, die zuvor in den

Hauptstudien auf 100 mg oder 200 mg des Arzneimittels einmal täglich randomisiert worden waren,erhielten in EXTEND weiterhin die gleiche Dosis wie in der Hauptstudie. In EXTEND erhielten die

Patienten bis zum Abschluss der Hauptstudie eine doppelblinde Behandlung. Anschließend war die

Behandlung nur noch einfach verblindet. (Die Behandlungszuordnung wurde den Prüfärzten, nichtaber den Patienten offengelegt.)

Von den Patienten, die nach 12 Wochen Behandlung ein Ansprechen erreichten und in EXTENDeingeschlossen wurden, bestand für beide Dosierungen von Abrocitinib das Ansprechen bei denmeisten Patienten in Woche 96 der kumulativen Behandlung fort (64 % bzw. 72 % für das IGA-

Ansprechen [0 oder 1], 87 % bzw. 90 % für EASI-75 und 75 % bzw. 80 % für PP-NRS4 bei 100 mgeinmal täglich bzw. bei 200 mg einmal täglich).

Von den Patienten, die nach 12 Wochen Behandlung kein Ansprechen erreicht hatten und in EXTENDeingeschlossen wurden, erreichte ein bestimmter Anteil ein spätes Ansprechen in Woche 24 (ab

Baseline) der fortgesetzten Behandlung mit Abrocitinib (25 % bzw. 29 % für das IGA-Ansprechen [0oder 1] und 50 % bzw. 57 % für EASI-75 bei 100 mg einmal täglich bzw. bei 200 mg einmal täglich).

Bei Patienten mit partiellem Ansprechen in Woche 12 bestand eine höhere Wahrscheinlichkeit eines

Behandlungsnutzens in Woche 24 als bei Patienten mit gar keinem Ansprechen in Woche 12.

Patienten, die in der COMPARE-Studie Dupilumab erhielten und anschließend in EXTEND eintraten,wurden bei Eintritt in EXTEND auf entweder 100 mg oder 200 mg Abrocitinib einmal täglichrandomisiert. Von den Patienten, die nicht auf Dupilumab angesprochen hatten, erreichte einerheblicher Anteil 12 Wochen nach der Umstellung auf Abrocitinib ein Ansprechen (34 % bzw. 47 %für das IGA-Ansprechen [0 oder 1] und 68 % bzw. 80 % für EASI-75 bei 100 mg einmal täglich bzw.bei 200 mg einmal täglich).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Abrocitinib eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der atopischen Dermatitis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer 12-wöchigen Abrocitinib-Monotherapie wurden in zweirandomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien (MONO-1, MONO-2)untersucht, in die 124 Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren eingeschlossen waren. Die

Wirksamkeit und Sicherheit einer Abrocitinib-Monotherapie über 52 Wochen (mit der Option einer

Notfallbehandlung für Patienten mit Krankheitsschüben) wurden auch in einer offenen Induktions-und randomisierten Studie mit kontrollierter Absetzphase (REGIMEN) untersucht, an der246 Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren teilnahmen. In diesen Studien waren die Ergebnissein der jugendlichen Subgruppe konsistent mit den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation.

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer 12-wöchigen Behandlung mit Abrocitinib in Kombination miteiner wirkstoffhaltigen topischen Hintergrundtherapie wurden in der randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Phase-3-Studie TEEN untersucht. Die Studie umfasste 287 Patienten im Altervon 12 bis unter 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, definiert als IGA-

Score ≥ 3, EASI-Score ≥ 16, betroffene BSA ≥ 10 % und PP-NRS-Score  4 bei der Baseline-Visitevor Randomisierung. Patienten, die zuvor unzureichend auf eine Therapie angesprochen oder einesystemische Therapie erhalten hatten, kamen für den Einschluss in Frage.

Patientencharakteristika zur Baseline

In TEEN waren über alle Behandlungsgruppen hinweg 49,1 % der Patienten weiblich, 56,1 %

Kaukasier, 33,0 % Asiaten und 6,0 % schwarzer Hautfarbe. Das mediane Alter war 15 Jahre, und der

Anteil an Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis (IGA von 4) lag bei 38,6 %.

Die Ergebnisse der 12-wöchigen Behandlung mit Abrocitinib bei Jugendlichen in der gepoolten

MONO-1 und MONO-2 sowie der Studie TEEN sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6. Wirksamkeitsergebnisse bei Jugendlichen in gepoolten MONO-1 und MONO-2sowie in TEEN in Woche 12gepoolte MONO-1 und MONO-2 TEENd

Abrocitinib Abrocitinib Placebo Abrocitinib Abrocitinib Placebo200 mg QD 100 mg QD 200 mg QD 100 mg QD

IGA 0 oder 1a

N 48 50 23 93 89 94% 31,3 22,0 8,7 46,2e 41,6e 24,595% KI (18,1; 44,4) (10,5; 33,5) (0,0; 20,2) (36,1; 56,4) (31,3; 51,8) (15,8; 33,2)

EASI-75b

N 48 50 23 93 89 94% 56,3 44,0 8,7 72,0e 68,5e 41,595% KI (42,2; 70,3) (30,2; 57,8) (0,0; 20,2) (62,9; 81,2) (58,9; 78,2) (31,5; 51,4)

PP-NRS4c

N 36 42 22 74 76 84% 61,1 28,6 9,1 55,4e 52,6 29,895% KI (45,2; 77,0) (14,9; 42,2) (0,0; 21,1) (44,1; 66,7) (41,4; 63,9) (20,0; 39,5)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; EASI = Eczema Area and Severity Index; IGA = Investigator Global Assessment;

N = Anzahl der auswertbaren Patienten; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale; QD = einmal täglich.

a. IGA-Responder waren Patienten mit einem IGA-Wert von 'erscheinungsfrei“ (clear, 0) oder 'fast erscheinungsfrei“(almost clear, 1, auf einer Skala mit 5 Punkten) und einer Verringerung gegenüber dem Ausgangswert um  2 Punkte.

b. EASI-75-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des EASI-Werts gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 75%

c. PP-NRS4-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des PP-NRS-Werts gegenüber dem Ausgangswert um ≥4 Punkte.

d. Abrocitinib in Kombination mit wirkstoffhaltiger topischer Therapie.

e. Statistisch signifikant mit Adjustierung für Mehrfachtestung versus Placebo.

Unter den jugendlichen Patienten, die nach 12 Wochen Behandlung ein Ansprechen erreicht hattenund in die Langzeit-Erweiterungsstudie EXTEND eingeschlossen wurden, bestand für beide

Dosierungen von Abrocitinib das Ansprechen für die Mehrheit der Patienten in Woche 96 derkumulativen Behandlung fort (62 % und 78 % für das IGA-Ansprechen [0 oder 1], 89 % und 93 % für

EASI-75 und 77 % und 76 % für PP-NRS4 mit 100 mg bzw. 200 mg einmal täglich).

Unter den jugendlichen Patienten, die nach 12 Wochen Behandlung kein Ansprechen erreicht hattenund in EXTEND eingeschlossen wurden, erreichte ein Anteil der Patienten ein spätes Ansprechen bis

Woche 24 (ab Baseline) der fortgesetzten Behandlung für beide Dosierungen von Abrocitinib (34 %und 28 % für das IGA-Ansprechen [0 oder 1] und 41 % und 55 % für EASI-75 mit 100 mg bzw.200 mg einmal täglich).

Abrocitinib wird gut resorbiert, mit einer oralen Resorption von über 91 % und einer absoluten oralen

Bioverfügbarkeit von etwa 60 %. Nach oraler Gabe wird Abrocitinib rasch resorbiert, und die

Spitzenkonzentration im Plasma wird nach 1 Stunde erreicht. Steady-State-Plasmakonzentrationen von

Abrocitinib werden innerhalb von 48 Stunden nach einmal täglicher Gabe erreicht. Sowohl die Cmaxals auch die AUC von Abrocitinib stiegen dosisproportional bis zu einer Dosis von 200 mg an. Diegleichzeitige Anwendung von Abrocitinib mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine klinischrelevanten Auswirkungen auf die Abrocitinib-Exposition. (AUC und Cmax erhöhten sich um etwa 26 %bzw. 29 %, und die Tmax verlängerte sich um 2 Stunden.) In klinischen Studien wurde Abrocitinibunabhängig von den Mahlzeiten angewendet (siehe Abschnitt 4.2).

Das Verteilungsvolumen von Abrocitinib beträgt nach intravenöser Infusion etwa 100 l. Jeweils etwa64 %, 37 % bzw. 29 % des zirkulierenden Abrocitinibs und seiner aktiven Metaboliten M1 und M2werden an Plasmaproteine gebunden. Abrocitinib und seine aktiven Metaboliten verteilen sich zugleichen Teilen auf rote Blutzellen und Plasma.

In vitro wird die Metabolisierung von Abrocitinib durch verschiedene CYP-Enzyme vermittelt:

CYP2C19 (ca. 53 %), CYP2C9 (ca. 30 %), CYP3A4 (ca. 11 %) und CYP2B6 (ca. 6 %). In einer

Humanstudie mit radioaktiver Markierung war Abrocitinib die am häufigsten zirkulierende Spezies,wobei hauptsächlich 3 polare monohydroxylierte Metaboliten als M1 (3-Hydroxypropyl), M2 (2-

Hydroxypropyl) und M4 (Pyrrolidinon-Pyrimidin) identifiziert wurden. Im Steady-State sind M2 und

M4 die Hauptmetaboliten, und M1 ist ein Nebenmetabolit. Von den 3 zirkulierenden Metabolitenhaben M1 und M2 ein ähnliches JAK-inhibitorisches Profil wie Abrocitinib, während M4pharmakologisch inaktiv war. Die pharmakologische Aktivität von Abrocitinib ist auf dieungebundene Exposition des Elternmoleküls (ca. 60 %) sowie von M1 (ca. 10 %) und M2 (ca. 30 %)in der systemischen Zirkulation zurückzuführen. Die Summe der ungebundenen Expositionen von

Abrocitinib, M1 und M2, jeweils ausgedrückt in molaren Einheiten und bereinigt um die relativen

Potenzen, wird als der aktive Anteil von Abrocitinib bezeichnet.

Bei Interaktionsstudien mit Substraten von BCRP und OAT3 (z. B. Rosuvastatin), MATE1/2K (z. B.

Metformin), CYP3A4 (z. B. Midazolam) und CYP2B6 (z. B. Efavirenz) wurden keine klinischsignifikanten Wirkungen von Abrocitinib beobachtet.

Die Eliminationshalbwertszeit von Abrocitinib beträgt etwa 5 Stunden. Abrocitinib wird hauptsächlichdurch metabolische Clearance-Mechanismen eliminiert, wobei weniger als 1 % der Dosis alsunveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden wird. Die Metaboliten von Abrocitinib, M1, M2 und

M4, werden überwiegend im Urin ausgeschieden und sind Substrate des OAT3-Transporters.

Körpergewicht, Geschlecht, Genotyp, ethnische Herkunft und Alter

Körpergewicht, Geschlecht, CYP2C19/2C9-Genotyp, ethnische Herkunft und Alter hatten keineklinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Abrocitinib-Exposition (siehe Abschnitt 4.2).

Jugendliche (≥ 12 bis < 18 Jahre)

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied der mittleren

Abrocitinib-Exposition im Steady-State bei jugendlichen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen mitalterstypischem Körpergewicht.

Kinder (< 12 Jahre)

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Die

Pharmakokinetik von Abrocitinib bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen(siehe Abschnitt 4.2).

In einer Studie zur Nierenfunktionsstörung wiesen Patienten mit schwerer (eGFR < 30 ml/min) undmittelschwerer (eGFR 30 ml/min bis < 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung einen Anstieg der AUCinfdes aktiven Anteils um ca. 191 % bzw. 110 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion(eGFR ≥ 90 ml/min) auf (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Abrocitinib wurde bei

Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nicht bestimmt. Basierend auf den beobachteten

Ergebnissen in anderen Gruppen ist bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR60 ml/min bis< 90 ml/min) ein Anstieg der Exposition gegenüber dem aktiven Anteil um bis zu 70 %zu erwarten. Der Anstieg von bis zu 70 % ist klinisch nicht bedeutsam, da die Wirksamkeit und

Sicherheit von Abrocitinib bei Patienten mit atopischer Dermatitis mit leichter Nierenfunktionsstörung(n = 756) mit der Gesamtpopulation in klinischen Studien der Phase 2 und 3 vergleichbar war. DieeGFR der einzelnen Patienten wurde anhand der MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal

Disease) berechnet.

Abrocitinib wurde bei Patienten mit ESRD unter Nierenersatztherapie nicht untersucht (siehe

Abschnitt 4.2). In klinischen Phase-3-Studien wurde Abrocitinib nicht bei Patienten mit atopischer

Dermatitis mit Ausgangswerten der Kreatinin-Clearance unter 40 ml/min untersucht.

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) war die AUCinf des aktiven

Anteils im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um etwa 4 % verringert. Bei Patientenmit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) war sie um etwa 15 % erhöht. Diese

Veränderungen sind klinisch nicht signifikant, und bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Abrocitinib wurdein klinischen Studien nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C,siehe Abschnitt 4.3) oder bei Nachweis einer aktiven Hepatitis B oder C untersucht (siehe

Abschnitt 4.4).

Verminderte Lymphozytenzahlen sowie eine verringerte Größe und/oder lymphoide Zellularität von

Organen/Geweben des Immunsystems und des blutbildenden Systems wurden in präklinischen

Studien beobachtet und auf die pharmakologischen Eigenschaften (JAK-Hemmung) von Abrocitinibzurückgeführt.

In Toxizitätsstudien mit einer bis zu 1-monatigen Gabe von Abrocitinib an Ratten in einem Alter, dasmit dem Alter menschlicher Jugendlicher ab 12 Jahren vergleichbar ist, wurde mikroskopisch eine

Knochendystrophie festgestellt, die als vorübergehend und reversibel eingestuft wurde. Die

Expositionsgrenzen, bei denen kein Knochenbefund festgestellt wurde, betrugen das 5,7- bis 6,1-facheder AUC beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (maximum recommendedhuman dose, MRHD) von 200 mg. In der 6-monatigen Toxizitätsstudie an Ratten wurden bei keiner

Dosis (bis zum 25-fachen der AUC beim Menschen bei der MRHD von 200 mg) Knochenbefundefestgestellt. Auch in den Toxizitätsstudien bei Javaneraffen (in einem Alter, das einem Alter beim

Menschen von ≥ 8 Jahren vergleichbar war, mit bis zum 30-fachen der AUC beim Menschen bei der

MRHD von 200 mg) wurden keine Knochenbefunde nachgewiesen.

Abrocitinib war im bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) nicht mutagen. Gemäß den Ergebnissendes in vivo Mikronukleustests an Rattenknochenmark war Abrocitinib nicht aneugen oder klastogen.

Bei 6 Monate alten Tg.rasH2-Mäusen, denen Abrocitinib in oralen Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag beiweiblichen bzw. 60 mg/kg/Tag bei männlichen Mäusen verabreicht wurde, wurden keine Hinweise aufeine Tumorigenität festgestellt. In der 2-Jahres-Studie zur Karzinogenität wurde bei weiblichen Rattenbei der niedrigsten getesteten Dosis eine höhere Inzidenz von gutartigen Thymomen festgestellt. Daherwurde die niedrigste Dosis mit beobachtbarer schädlicher Wirkung (lowest observed adverse effectlevel, LOAEL) bei weiblichen Tieren auf eine Exposition festgelegt, die dem 0,6-fachen dermenschlichen AUC bei einer MRHD von 200 mg entspricht. Bei männlichen Tieren wurde die Dosisohne beobachtete schädliche Wirkungen (no observed adverse effect level, NOAEL) bei einer

Exposition festgelegt, die dem 13-fachen der menschlichen AUC bei einer MRHD von 200 mgentspricht. Die Relevanz des Nachweises gutartiger Thymome für den Menschen ist nicht bekannt.

Abrocitinib hatte keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität oder Spermatogenese. Abrocitinibhatte Auswirkungen auf die weibliche Fertilität (niedrigerer Fertilitätsindex, Verringerung von

Corpora lutea und Implantationsstellen sowie Postimplantationsverluste), jedoch wurden bei

Expositionen, die dem 1,9-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 200 mg entsprachen,keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt. Die Auswirkungen waren 1 Monat nach Beendigungder Behandlung reversibel.

In Studien zur embryofetalen Entwicklung an Ratten oder Kaninchen wurden keine Missbildungen des

Fetus festgestellt. In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung bei trächtigen Kaninchen wurden beider niedrigsten getesteten Dosis mit Expositionen, die dem 0,14-fachen der ungebundenenmenschlichen AUC bei der MRHD von 200 mg entsprachen, Auswirkungen auf das embryofetale

Überleben festgestellt. Erhöhte Inzidenzen von fehlenden Verknöcherungen der Phalangen und

Tarsalknochen der Hintergliedmaßen sowie Phalangen der Vordergliedmaßen bei den Jungtierenwurden beobachtet. Die Auswirkungen auf die Phalangen der Vordergliedmaßen traten bei

Expositionen auf, die dem 0,14-fachen der ungebundenen humanen AUC bei der MRHD von 200 mgentsprachen.

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten wurde zwar eine erhöhteembryofetale Letalität festgestellt, aber nicht bei einer Exposition, die dem 10-fachen dermenschlichen AUC bei der MRHD von 200 mg entsprach. Bei den Feten wurde eine erhöhte Inzidenzvon Skelettvariationen mit kurzer 13. Rippe, verringertem ventralen Fortsatz, verdickten Rippen undnicht verknöcherten Metatarsalien festgestellt, aber nicht bei Expositionen, die dem 2,3-fachen dermenschlichen AUC bei einer MRHD von 200 mg entsprachen.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten traten bei den Muttertieren

Dystokien mit verlängerter Geburt auf und die Nachkommen hatten ein geringeres Körpergewicht undeine geringere postnatale Überlebensrate. Bei Expositionen, die dem 2,3-fachen der menschlichen

AUC bei der MRHD von 200 mg entsprachen, wurde weder bei den Muttertieren noch bei den

Nachkommen eine maternale oder entwicklungsbezogene Toxizität beobachtet.

Die Verabreichung von Abrocitinib an junge Ratten ab dem 10. postnatalen Tag (vergleichbar miteinem 3 Monate alten menschlichen Säugling) führte zu unerwünschten mikroskopischen undmakroskopischen Knochenbefunden, einschließlich Malrotation der Pfoten, Frakturen und/oder

Anomalien des Femurkopfes bei Expositionen ≥ dem 0,8-fachen der menschlichen AUC bei einer

MRHD von 200 mg. Die Verabreichung von Abrocitinib an junge Ratten ab dem 21. postnatalen Tag(vergleichbar mit einem mindestens 2 Jahre alten menschlichen Kind) ging nicht mit mikroskopischenoder makroskopischen Knochenbefunden einher.

Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Calciumhydrogenphosphat (E341ii)

Carboxymethylstärke-Natrium

Magnesiumstearat (E470b)

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Lactose-Monohydrat

Macrogol

Triacetin (E1518)

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Cibinqo 50 mg Filmtabletten

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Polypropylen-Verschluss mit 14 oder30 Filmtabletten.

Polyvinylchlorid(PVDC)-Blisterpackung mit Aluminiumfolien-Deckfolie mit 7 Filmtabletten. Jede

Packung enthält 14, 28 oder 91 Filmtabletten.

Cibinqo 100 mg Filmtabletten

HDPE-Flasche mit Polypropylen-Verschluss mit 14 oder 30 Filmtabletten.

PVDC-Blisterpackung mit Aluminiumfolien-Deckfolie mit 7 Filmtabletten. Jede Packung enthält 14,28 oder 91 Filmtabletten.

Cibinqo 200 mg Filmtabletten

HDPE-Flasche mit Polypropylen-Verschluss mit 14 oder 30 Filmtabletten.

PVDC-Blisterpackung mit Aluminiumfolien-Deckfolie mit 7 Filmtabletten. Jede Packung enthält 14,28 oder 91 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

Cibinqo 50 mg Filmtabletten

EU/1/21/1593/001

EU/1/21/1593/002

EU/1/21/1593/003

EU/1/21/1593/004

EU/1/21/1593/005

Cibinqo 100 mg Filmtabletten

EU/1/21/1593/006

EU/1/21/1593/007

EU/1/21/1593/008

EU/1/21/1593/009

EU/1/21/1593/010

Cibinqo 200 mg Filmtabletten

EU/1/21/1593/011

EU/1/21/1593/012

EU/1/21/1593/013

EU/1/21/1593/014

EU/1/21/1593/015

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Dezember 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.