Merkblatt CEPLENE 0.5mg / 0.5ml injektionslösung

Ceplene 0,5 mg/0,5 ml Injektionslösung

Eine Durchstechflasche mit 0,5 ml Lösung enthält 0,5 mg Histamindihydrochlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare, farblose wässrige Lösung.

Die Ceplene-Erhaltungstherapie ist indiziert für erwachsene Patienten mit akuter myeloischer

Leukämie (AML) in erster Remission, die gleichzeitig mit Interleukin-2 (IL-2) behandelt werden. Die

Wirksamkeit von Ceplene wurde bei Patienten über 60 Jahren nicht völlig nachgewiesen.

Die Ceplene-Erhaltungstherapie ist nach Abschluss der Konsolidierungstherapie bei Patienten, diegleichzeitig mit IL-2 behandelt werden, unter Aufsicht eines in der Behandlung akuter myeloischer

Leukämie erfahrenen Arztes anzuwenden.

Dosierungsanleitungen für Ceplene in Kombination mit IL-2 sind nachstehend angegeben.

Interleukin-2 (IL-2)

IL-2 wird zweimal täglich als subkutane Injektion 1 bis 3 Minuten vor der Gabe von Ceplene gegeben;jede Dosis von IL-2 beträgt 16 400 IE/kg (1 µg/kg).

Interleukin-2 (IL-2) ist als rekombinantes IL-2, Aldesleukin, im Markt erhältlich. Die Anleitung zur

Dosierung und Lagerung in Abschnitt 6.6 ist spezifisch für Aldesleukin.

Ceplene0,5 ml Lösung entspricht einer Einzeldosis (siehe Abschnitt 6.6).

Ceplene wird 1 bis 3 Minuten nach jeder Injektion von IL-2 gegeben. Jede Ceplene-Dosis von 0,5 mlwird langsam über einen Zeitraum von 5-15 Minuten injiziert.

Behandlungszyklen

Ceplene und IL-2 werden für 10 Behandlungszyklen gegeben: jeder Zyklus besteht aus einer

Behandlungsphase von 21 Tagen (3 Wochen), an die sich eine dreiwöchige oder sechswöchigebehandlungsfreie Phase anschließt.

Für die Zyklen 1-3 besteht jeder Zyklus aus 3 Wochen Behandlung, an die sich eine 3-wöchigebehandlungsfreie Phase anschließt. Für die Zyklen 4-10 besteht jeder Zyklus aus 3 Wochen

Behandlung, an die sich eine 6-wöchige behandlungsfreie Phase anschließt.

Die Tabellen 1 und 2 enthalten die empfohlenen Dosierungsschemata.

Tabelle 1: Für die Behandlungszyklen 1-3 mit Ceplene und IL-2

Kalenderwoche (w)* Behandlung*

Zyklus 1 Zyklus 2 Zyklus 3w.1 bis w.3 w.7 bis w.9 w.13 bis w.15 16 400 IE/kg IL-2 und danach 0,5 ml Ceplene.

(Tage 1-21) (Tage 1-21) (Tage 1-21) Zweimal täglichw.4 bis w.6 w.10 bis w.12 w.16 bis w.18 Behandlungsfrei (3 Wochen)

* siehe Dosisänderung für Angaben zur Änderung der Dosis und des Dosierungsschemas

Tabelle 2: Für die Behandlungszyklen 4-10 mit Ceplene und IL-2 gilt mit Ausnahme der Zyklenzahlund der Dauer der behandlungsfreien Phasen dasselbe, wie in der vorstehenden Tabelle 1angegeben ist.

Kalenderwoche (w)* Behandlung*

Zyklen4 5 6 7 8 9 10w.19 w.28 w.37 w.46 w.55 w.64 w.73 16 400 IE/kg IL-2 und danach 0,5 mlbis bis bis bis bis bis bis Ceplene. Zweimal täglichw.21 w.30 w.39 w.48 w.57 w.66 w.75w.22 w.31 w.40 w.49 w.58 w.67 w.76 Behandlungsfrei (6 Wochen)bis bis bis bis bis bis bisw.27 w.36 w.45 w.54 w.63 w.72 w.81

* siehe Dosisänderung für Angaben zur Änderung der Dosis und des Dosierungsschemas

Dosisänderung

Patienten sind auf die zu erwartenden symptomatischen Nebenwirkungen und auf

Laborwertänderungen in Verbindung mit dieser Behandlung zu überwachen. Die Dosen von Cepleneund IL-2 sind erforderlichenfalls auf der Basis der Verträglichkeit der Behandlung des einzelnen

Patienten zu ändern. Es wird empfohlen, Dosisänderungen frühzeitig in der Behandlung vorzunehmen.

Die Dosis kann vorübergehend oder ständig reduziert werden.

Sollten Ceplene-bedingte Toxizitäten auftreten (wie Hypotonie, Kopfschmerzen), kann die

Injektionszeit von 5 Minuten auf eine maximale Dauer von 15 Minuten verlängert werden.

Für Patienten mit Toxizitätsereignissen Grad 1

Keine veränderten Dosisempfehlungen mit Ausnahme neurologischer Toxizität des Grades 1 undgeneralisierter toxischer Dermatitis des Grades 1. Zu Dosisempfehlungen für diese

Toxizitätsereignisse des Grades 1 sind nachstehende einschlägige Abschnitte zu beachten:

Für Patienten mit neurologischer Toxizität Grad 1-4 Bei Toxizität des Grades 1 bis 3 ist die Behandlung abzusetzen, bis eine Toxizität Grad 0erreicht ist. Die Behandlung ist dann mit einer sowohl für Ceplene als auch für IL-2 um 20 %reduzierten Dosis wieder aufzunehmen.

 Bei Toxizität Grad 4 ist das Absetzen der Behandlung zu erwägen.

Für Patienten mit generalisierter toxischer Dermatitis Grad 1-4 Bei Toxizität Grad 1 ist die Behandlung um 48 Stunden oder bis zum Abklingen aller

Symptome zu verzögern. Dann ist die Behandlung mit der vollen Dosis von Ceplene, jedochmit der um 20 % reduzierten IL-2-Dosis wieder aufzunehmen.

 Bei Toxizität Grad 2 ist die IL-2-Dosis um 50 % zu reduzieren und nur dann wieder auf dievolle Dosis zu steigern, wenn die Symptome nicht wieder auftreten. Die Ceplene-Dosis und die

IL-2-Dosis sind im Abstand von 60 Minuten zu geben, und dies ist während der gesamten

Behandlung aufrechtzuerhalten.

 Bei Toxizität Grad 3 und 4 ist die Behandlung abzusetzen und erst dann wieder aufzunehmen,wenn die Ereignisse nicht wieder auftreten. Die Behandlung ist nur nach Erwägung des Risiko-

Nutzen-Verhältnisses für den Patienten wieder aufzunehmen.

Für Patienten mit Toxizität Grad 2 (einschließlich Herzfunktions-, Nieren- und Lebertoxizität) Die Behandlung ist abzusetzen, bis ein Rückgang des Ereignisses auf Grad 1 erfolgt ist.

 Die Injektionszeit der Ceplene-Dosis ist auf maximal 15 Minuten zu verlängern.

 Bei Herz-, Leber- oder Nierentoxizitäten ist die Dosis sowohl für Ceplene als auch für IL-2 um20 % zu reduzieren.

Für Patienten mit Toxizität Grad 3 und 4 (einschließlich Hypotonie, Arrhythmie) Die Behandlung ist abzusetzen, bis das Ereignis beendet ist. Eine maximale Verzögerung von1 (einem) Behandlungszyklus kann für die Beendigung der Ereignisse Grad 3 und 4 erwogenwerden.

Für persistierende Hypotonie, Kopfschmerzen, Arrhythmien, Herz-, Leber- und Nierentoxizitäten Die Injektionszeit der Ceplene-Dosis ist auf maximal 15 Minuten zu verlängern.

 Die Dosismenge sowohl von Ceplene als auch von IL-2 ist um 20 % zu reduzieren.

Fieber IL-2 kann für 24 Stunden abgesetzt und dann mit einer um 20 % verminderten Dosis erneutgegeben werden.

Anomale Anzahl weißer Blutkörperchen Die Dosis von IL-2 kann für die restliche Dauer der Behandlung um 20 % reduziert werden,und wenn während des folgenden Zyklus erneut anomale Werte weißer Blutkörperchenauftreten, wird empfohlen, IL-2 dauerhaft zu reduzieren.

Lokalisierte toxische Dermatitis Die Behandlung ist abzusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind. Die Behandlung kann mit

Gabe der vollen Dosis Ceplene und 50 % der IL-2-Dosis wieder aufgenommen werden.

Spezielle Bevölkerungsgruppen

Die Wirksamkeit von Ceplene wurde bei Patienten über 60 Jahren nicht völlig nachgewiesen.

Patienten mit Niereninsuffizienz können gegenüber den blutdrucksenkenden Wirkungen von Cepleneempfindlicher sein. Der Grad der Niereninsuffizienz hat zwar keinen nachweisbaren Effekt auf diepharmakokinetische Disposition von Ceplene, aber dennoch ist Vorsicht geboten, wenn Ceplene

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gegeben wird. Normalerweise ist jedoch keine Reduzierungder Ceplene-Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz erforderlich.

Bei der Gabe von Ceplene an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsichtgeboten (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz habeneinen höheren Ceplene-Gehalt im Plasma, und diese Patientengruppen tendieren nach Gabe von

Ceplene zu mehr Tachykardie und niedrigerem Blutdruck als Patienten mit normaler oder leichtbeeinträchtigter Leberfunktion. Der Arzneimittelgehalt im Plasma sagt jedoch im Voraus nichts über

Nebenwirkungen aus, und zwischen den Wirkungen und der Arzneimittelexposition bestand keineenge Korrelation. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist in der Regel keine Reduzierung der Ceplene-

Dosis erforderlich, aber bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ceplene bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nichterwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Ceplene ist nur zur subkutanen Anwendung.

1 bis 3 Minuten nach Beendigung der subkutanen Gabe von IL-2 ist Ceplene durch langsamesubkutane Injektion mit einer Geschwindigkeit von maximal 0,1 ml (0,1 mg Histamindihydrochlorid)pro Minute zu geben. Die übliche Zeit zur Gabe einer Dosis von 0,5 ml Ceplene beträgt 5 Minuten.

Um potenzielle Nebenwirkungen zu verringern, kann die Anwendungszeit auf maximal 15 Minutenverlängert werden (siehe unten). Ceplene kann über eine ambulante Infusionsspritzenpumpe oderdurch kontrollierte manuelle subkutane Injektion mittels Spritze und einem Timer gegeben werden.

Die erste Dosis von Ceplene und IL-2 an Tag 1 der Einleitung des ersten Behandlungszyklus ist in der

Klinik unter direkter Aufsicht eines Arztes zu geben. Die Patientenüberwachung an Tag 1 soll die

Vitalzeichen, einschließlich Puls, Blutdruck und Atemfrequenz, einschließen. Falls bei dem Patienteneine signifikante Veränderung der Vitalzeichen auftritt, soll der Arzt den Status des Patientenbeurteilen und die Vitalzeichen weiter überwachen; diese Patienten sind während nachfolgender

Behandlungen zu überwachen.

Die weiteren Injektionen von Ceplene kann sich der Patient zu Haus selbst geben, wenn er gezeigt hat,dass er die erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen verstanden hat und hinreichende Injektionsfertigkeitenbesitzt. Die Injektionen sind vorzugsweise in Anwesenheit eines erwachsenen Familienmitgliedes,

Freundes oder eines anderen Vertreters des Pflegepersonals zu geben, der in der Lage ist, entsprechendzu reagieren, wenn Zeichen oder Symptome von Hypotonie auftreten sollten.

Die bevorzugten Injektionsbereiche sind die Oberschenkel und der Bauch. Ceplene darf nicht indenselben anatomischen Bereich wie IL-2 injiziert werden.

Die zweimalige tägliche Gabe von IL-2 und Ceplene hat im Abstand von mindestens 6 Stunden zuerfolgen. Patienten sollten nach der Injektion von Ceplene 20 Minuten ruhen.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung von Interleukin-2 (Aldesleukin) vor der Anwendung,siehe die im Handel erhältliche Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von IL-2.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Patienten mit signifikant geschädigter Herzfunktion, z. B. NYHA-Klasse III/IV.

- Patienten, die systemische Steroidtherapie, Clonidin und H2-Blocker erhalten.

- Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben.

- Während der Schwangerschaft.

- Während des Stillens.

Ceplene ist 1 bis 3 Minuten nach der Gabe von IL-2 und nicht gleichzeitig zu geben.

Schnelle subkutane Injektion oder Injektion in einen Gefäßraum können zu schwerer Hypotonie,

Tachykardie oder Synkope führen.

Die Behandlung mit Ceplene in Kombination mit IL-2 ist bei Patienten mit schlecht kompensierter

Herzfunktion mit Vorsicht anzuwenden. Patienten mit einer Herzerkrankung sind auf ventrikuläre

Injektionsfraktion und Wandfunktion durch Echokardiografie oder nuklearmedizinischen Stresstest zubewerten und dann mit Vorsicht zu behandeln.

Patienten sind während der Behandlung auf mögliche klinische Komplikationen infolge von

Hypotonie oder Hypovolämie zu überwachen. Ceplene ist an Tag 1 des Initialbehandlungszyklus inder Klinik unter Aufsicht des Arztes zu geben. Die Patientenüberwachung an Tag 1 soll Vitalzeichen,einschließlich Puls, Blutdruck und Atemfrequenz, einschließen.

Die Patientenüberwachung während der nachfolgenden Behandlungstage oder -zyklen istdurchzuführen, solange bei den Patienten signifikante Änderungen der Vitalzeichen während der Gabevon Ceplene auftreten. Wenn eine signifikante Hypotonie oder damit verbundene Symptome innachfolgenden Behandlungszyklen beobachtet werden, ist eine Dosisreduzierung einzuleiten und die

Gabe erforderlichenfalls im Krankenhaus vorzunehmen, bis das Ansprechen auf die Behandlung eine

Gabe zu Hause erlaubt.

Bei Patienten mit folgenden Erkrankungen ist Vorsicht geboten: symptomatische periphere arterielle

Erkrankung, frühere oder aktuelle peptische oder ösophageale Ulkuskrankheit mit einer Vorgeschichtevon Blutungen, klinisch signifikanter Nierenkrankheit oder Schlaganfall innerhalb der letzten 12

Monate. Wenn angebracht, ist eine begleitende Behandlung mit einem Protonenpumpeninhibitor zuerwägen.

Bei der Behandlung von Patienten mit klinisch signifikanter Infektion, die die Anwendung von

Antibiotika, Antimykotika oder antiviralen Mitteln erfordert, oder bei der Behandlung von Patienten,die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung eine vorherige antiinfektiöse Therapieabgeschlossen haben, ist Vorsicht geboten, sofern die Antibiotika und antiviralen Mittel nicht zu

Prophylaxezwecken angewendet werden.

Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (einschließlich systemischer Lupus,inflammatorische Darmerkrankung, Psoriasis und rheumatoide Arthritis) sind mit Vorsicht zubehandeln.

Die Beobachtung der Labortestergebnisse wird empfohlen, einschließlich hämatologischer undblutchemischer Standardtests.

Patienten, die folgende Arzneimittel erhalten, sind mit Vorsicht zu behandeln (siehe Abschnitt 4.5):

- Betablocker oder andere Antihypertonika.

- H1-Blocker und Neuroleptika (Antipsychotika) mit H1-rezeptorblockierenden Eigenschaften.

- Trizyklische Antidepressiva, die H1- und H2-rezeptorblockierende Eigenschaften haben können.

- Monoaminooxidasehemmer und Antimalaria- und Antitrypanosomenmittel.

- Neuromuskuläre Blocker, narkotische Analgetika und verschiedene Kontrastmittel.

Obwohl sich die IL-2 Dosierung unterscheidet, wenn Ceplene in Kombination mit IL-2 angewendetwird, sollen Ärzte auch die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für

IL-2 berücksichtigen und die einschlägigen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln beachten.

H2-Rezeptorantagonisten mit histaminähnlichen Imidazolstrukturen, z. B. Cimetidin, systemische

Steroide und Clonidin, dürfen während der Behandlung mit Ceplene nicht verwendet werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Betablocker und andere Antihypertonika sind während der Behandlung mit Ceplene mit Vorsicht zuverwenden. Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln mit Kardiotoxizität oder blutdrucksenkenden

Wirkungen kann die Toxizität von Ceplene erhöhen.

H1-rezeptorblockierende Antihistaminika oder Neuroleptika (Antipsychotika) mit

H1-rezeptorblockierenden Eigenschaften, die die Wirksamkeit von Ceplene senken könnten, sind zuvermeiden.

Trizyklische Antidepressiva können H1- und H2-rezeptorblockierende Eigenschaften haben und sindzu vermeiden.

Monoaminooxidasehemmer, Antimalaria- und Antitrypanosomenwirkstoffe können den Stoffwechselvon Ceplene verändern und sind zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde festgestellt, dass neuromuskuläre Blocker, narkotische Analgetika und verschiedene

Kontrastmittel die Freisetzung endogenen Histamins induzieren können; deshalb ist die zusätzliche

Wirkung durch die Ceplene-Behandlung bei Patienten, die diagnostischen oder chirurgischen

Verfahren unterzogen werden, vor der Durchführung des Verfahrens zu berücksichtigen (siehe

Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer müssen während der Behandlung mit

Ceplene und IL-2 zuverlässige Empfängnisverhütungsmethoden anwenden.

Für Ceplene liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle

Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, aber nur bei maternell toxischen Dosen, und ließennicht auf direkte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung,

Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Ceplene in Kombination mit IL-2darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Histamin in die Muttermilch des Menschen übergeht. Die Sekretion von

Histamin in Milch wurde bei Tieren nicht untersucht, aber Nachkommen zeigten bei für Rattenmaternell toxischen Dosierungen leichte Toxizität während der frühen Laktationsphase (siehe

Abschnitt 5.3). Ceplene in Kombination mit IL-2 darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Informationen über Schwangerschaft und Stillzeit unter einer IL-2-Behandlung sind in der

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von IL-2 nachzulesen.

Es liegen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Ceplene auf die Fertilität vor.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität, abgesehen voneiner leichten Reduzierung der Implantationen und der lebensfähigen Föten (siehe Abschnitt 5.3).

Ceplene hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Gabe von Ceplene kann Hypotonie verursachen und zu Schwindel, Benommenheitund verschwommenem Sehen führen. Patienten sollen mindestens 1 Stunde nach Gabe von Ceplenekein Fahrzeug steuern oder Maschinen bedienen.

Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise durch die Behandlung mit IL-2 und Ceplene bedingtsind, wurden bei fast allen Patienten in Studien bei AML berichtet.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei 30 % oder mehr der mit IL-2 und Ceplene behandelten Patientenwaren (Angabe nach abnehmender Häufigkeit): Flush, Kopfschmerzen, Mattigkeit, Granulome an der

Injektionsstelle, Pyrexie und Erytheme an der Injektionsstelle.

Die Nebenwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Behandlung mit niedrig dosiertem IL-2plus Ceplene in AML-Studien zumindest für möglich gehalten wird (n = 280 für den Behandlungsarm

IL-2 und Ceplene), sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalbjeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeiten sind angegeben mit sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100, selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), oder nicht bekannt( Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Infektionen des oberen Sehr häufig

Erkrankungen Respirationstraktes

Pneumonie Häufig

Erkrankungen des Blutes und Eosinophilie, Sehr häufigdes Lymphsystems Thrombozytopenie

Leukopenie,

Neutropenie Häufig

Stoffwechsel- und Anorexie Häufig

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Häufig

Erkrankungen des Kopfschmerzen, Sehr häufig

Nervensystems Benommenheit,

Herzerkrankungen Tachykardie Sehr häufig

Palpitationen Häufig

Gefäßerkrankungen Flush, Hypotonie Sehr häufig

Erkrankungen der Atemwege, Husten, Dyspnoe Sehr häufigdes Brustraums und des verstopfte Nase Häufig

Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit, Dyspepsie, Durchfall Häufig

Gastrointestinaltraktes Erbrechen, Sehr häufig

Oberbauchbeschwerden,trockener Mund, Gastritis,abdominale Blähung

Erkrankungen der Haut und des Hautausschlag Häufig

Unterhautzellgewebes Erytheme, vermehrtes Sehr häufig

Schwitzen, Nachtschweiß,

Skelettmuskulatur-, Arthralgie, Myalgie Sehr häufig

Bindegewebs- und Gliederschmerzen, Häufig

Knochenerkrankungen Rückenschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Granulome an der

Beschwerden am Injektionsstelle, Mattigkeit, Sehr häufig

Anwendungsort Pyrexie, Erytheme an der

Injektionsstelle, Hitzegefühl,

Reaktion an der

Injektionsstelle, Pruritus an der

Injektionsstelle, influenzaartige

Erkrankung, Schüttelfrost,

Entzündung an der

Injektionsstelle, Schmerzen ander Injektionsstelle

Urtikaria an der Häufig

Injektionsstelle, blaue Fleckean der Injektionsstelle,

Hautausschlag an der

Injektionsstelle, Schwellung ander Injektionsstelle,

Schwächegefühl, Schmerzen inder Brust

Andere Onkologiestudien (fortgeschrittener Tumor)

Ceplene und niedrig dosiertes IL-2 wurden in anderen klinischen Studien mit verschiedenen

Dosierungen untersucht (1,0 mg Histamindihydrochlorid zweimal täglich) und mit verschiedenen

Dosierungsschemata von niedrig dosiertem IL-2 und Interferon-alfa. Die folgenden unerwünschten

Wirkungen, die vorstehend nicht aufgeführt sind, waren zumindest möglicherweise durch das

Prüfarzneimittel bedingt:

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Erkrankungen des Blutes und Anämie Häufigdes Lymphsystems

Endokrine Erkrankungen Hypothyreoidismus Häufig

Stoffwechsel- und verminderter Appetit Sehr häufig

Ernährungsstörungen Dehydratation Häufig

Psychiatrische Erkrankungen Angstgefühl Sehr häufig

Depression Häufig

Erkrankungen des Parästhesien Häufig

Nervensystems

Erkrankungen des Ohrs und Schwindel Häufigdes Labyrinths

Gefäßerkrankungen Hitzewallungen Häufig

Erkrankungen der Atemwege, pfeifendes Atmen Häufigdes Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Verstopfung, Häufig

Gastrointestinaltraktes Bauchschwellung, Stomatitis

Erkrankungen der Haut und des trockene Haut Sehr häufig

Unterhautzellgewebes

Allgemeine Erkrankungen und Unwohlsein, periphere Ödeme Sehr häufig

Beschwerden am Fibrose an der Injektionsstelle, Häufig

Anwendungsort Schmerzen

Untersuchungen Gewichtsabnahme Sehr häufig

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Gabe von Ceplene oder IL-2 durch schnelle Infusion oder Injektion in Gefäßräume, in höheren

Dosen als zugelassen, kann die mit Ceplene verbundenen Nebenwirkungen verstärken.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulanzien, andere Immunstimulanzien,

ATC-Code: L03AX14.

Ceplene/IL-2 ist eine Immuntherapie, die das Ziel hat, die immunvermittelte Zerstörung restlichermyeloischer Leukämiezellen zu induzieren und dadurch ein Rezidiv der Leukämie zu verhindern.

Ceplene hat die Aufgabe, Lymphozyten zu schützen, und zwar insbesondere NK-Zellen und T-Zellen,die für die immunvermittelte Zerstörung restlicher Leukämiezellen verantwortlich sind. IL-2 hat die

Aufgabe, die Funktionen von NK-Zellen und T-Zellen zu fördern, indem es die antileukämischen

Eigenschaften dieser Zellen aktiviert und diese Zellpopulationen durch Induktion der

Zellzyklusproliferation verbreitet.

Der Mechanismus, durch den Ceplene die antileukämische Funktion von Lymphozyten bei AMLverbessert, ist nicht völlig geklärt; wahrscheinlich beruht er auf der Inhibition reaktiver

Sauerstoffspezies (ROS oder 'reaktive Sauerstoffspezies“), die von Monozyten/Makrophagen und

Granulozyten synthetisiert werden. ROS begrenzen bekanntlich die antileukämischen Wirkungen von

Lymphozytenaktivatoren wie IL-2, indem sie Dysfunktion und Tod durch Apoptose in NK-Zellen und

T-Zellen auslösen. Ceplene hemmt das Enzym NAPDH-Oxidase, das die Bildung und Freisetzung von

ROS aus Phagozyten einleitet. Durch Hemmung der Oxidasefunktion und Reduzierung der ROS-

Produktion schützt Ceplene die von IL-2 aktivierten NK-Zellen und T-Zellen vor Inhibition und

Apoptose durch reaktive Sauerstoffspezies. Die gleichzeitige Gabe von Ceplene und IL-2 hat deshalbdas Ziel, die antileukämischen Funktionen von NK-Zellen und T-Zellen zu optimieren.

Es wurden 2 klinische Studien durchgeführt, um die Anwendung von Ceplene für die

Aufrechterhaltung der Remission bei erwachsenen AML-Patienten zu bewerten. AML-1 war eine

Studie, die 39 AML-Patienten in Remission einschloss, um die Dosis und praktische Anwendbarkeitvon Ceplene in Kombination mit IL-2 zu bestimmen. Die Ergebnisse dieser Pilotstudie wurden für die

Entwicklung und die Durchführung einer multinationalen Phase-III-Studie benutzt. Die randomisierte

Phase-III-Studie (0201) verglich die Behandlung von Ceplene+IL-2 mit keiner Behandlung bei 261

Patienten in erster Remission (CR1) und bei weiteren 59 Patienten in erneuter Remission nach Rezidiv(CR > 1). Bei den CR1-Patienten stieg die mediane Dauer des leukämiefreien Überlebens von 291

Tagen (9,7 Monate) auf 450 Tage (15 Monate) nach Behandlung mit Ceplene/IL-2 gegenüber keiner

Behandlung (Intention to Treat [ITT], p = 0,01, n = 261). Die Anzahl der CR1-Patienten, die 3 Jahrelang leukämiefrei bleiben, betrug 40 % nach Behandlung mit Ceplene+IL-2 gegenüber 26 % bei

Patienten, die diese Behandlung nicht erhielten (p = 0,01).

Ceplene ist zur Anwendung bei Erwachsenen indiziert. Es liegen keine Daten zu denpharmakodynamischen Eigenschaften bei Kindern unter 18 Jahren vor.

Dieses Arzneimittel wurde unter 'außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass esaufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem

Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird jegliche neuen Informationen,die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Histamin wird nach subkutaner Injektion schnell absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wirdetwa 10 Minuten nach Beendigung der subkutanen Infusion erreicht. Die Histaminkonzentrationenund die PK waren sowohl innerhalb der Gruppe normaler Freiwilliger als auch in der Patientengruppewährend der Studien sehr variabel.

Patienten zeigten im Vergleich zu gesunden Probanden einen höheren Grad an Variabilität dersystemischen Exposition.

Insgesamt war die systemische Exposition von Ceplene bei Patienten höher als bei gesunden

Probanden. Dieser Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant.

Es ist nicht bekannt, ob Histamin in die Plazenta übergeht.

Histamin wird über den Stoffwechsel in Niere, Leber und anderen Geweben eliminiert. Die in den

Histaminstoffwechsel involvierten Hauptenzyme sind HNMT (Histamin-N-Methyltransferase) und

DAO (Diaminoxidase). Die Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Die mittlere

Halbwertszeit betrug bei Patienten 0,75 bis 1,5 Stunden.

Alter oder Gewicht haben keine signifikanten Auswirkungen auf die pharmakokinetischen

Eigenschaften von Histamin. Die Clearance von Ceplene ist bei Frauen zweimal so hoch, was zu einerbeträchtlich niedrigeren systemischen Exposition als bei Männern führt.

Die Pharmakokinetik von Histamin ist bei gesunden Freiwilligen mit normaler Nierenfunktion im

Vergleich zu Freiwilligen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz ähnlich. Bei

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kam es bei Histaminkonzentrationen im Plasma, die keinebemerkenswerte Senkung des Blutdrucks bei anderen Patienten verursachte, zu Senkungen dessystolischen und diastolischen Blutdrucks. Demzufolge können Patienten mit schwerer

Niereninsuffizienz gegenüber den blutdrucksenkenden Wirkungen exogen gegebenen Histaminsanfälliger sein als Patienten mit normaler Nierenfunktion oder Patienten mit leichter odermittelschwerer Niereninsuffizienz. Der Grad der Niereninsuffizienz hat zwar eine geringe Auswirkungauf die PK-Disposition von Histamin, aber bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist bei der

Gabe von Histamin Vorsicht geboten.

Eine Studie wurde durchgeführt, um die PK von Histamin bei normalen Freiwilligen im Vergleich zu

Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz zu messen. Es bestanden keineklinisch signifikanten Unterschiede in den Sicherheitsparametern oder in der Pharmakodynamik. Die

Histaminkonzentrationen im Plasma waren sehr variabel und in den Patientengruppen mitmittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz beträchtlich höher (10- bzw. 5-mal höhere mediane

Werte als bei normalen Freiwilligen). Bei Patienten mit allen Schweregraden von Leberinsuffizienzkönnen 30-60 Minuten nach Gabe von Ceplene+IL-2 Tachykardie oder Hypotonie auftreten.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, lokaler

Verträglichkeit und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen. Präklinische Effekte (in Studien) wurden nur nach Expositionen beobachtet, dieausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für dieklinische Anwendung wird als gering bewertet. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zu Ceplenedurchgeführt.

Bei Ratten oder Kaninchen war Histamindihydrochlorid in Dosierungen, die zu mehreren hundertfachgrößeren systemischen Expositionen führten als die klinische Exposition, nicht teratogen. Beiweiblichen Ratten, die vor der Paarung bis zum siebten Gestationstag Histamindihydrochloriderhielten, wurden leicht reduzierte Zahlen der Implantationen und lebensfähiger Föten festgestellt,aber ohne eine Dosis-Response-Beziehung und innerhalb des Bereichs der historischen Kontrolldaten.

In einer peri-postnatalen Entwicklungsstudie verursachten hohe Dosen von Histamindihydrochloridmaternelle Toxizität, und die Nachkommen zeigten Toxizität während der Laktation (weniger lebende

Junge an Tag 21 im Vergleich zur Laktation an Tag 4), nicht aber nach dem Absetzen.

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln, Lösungsmitteln oder Infusionslösungen gemischt werden.

3 Jahre

Nicht einfrieren.

2-ml-Durchstechflasche aus Glas vom Typ I mit Brombutylgummistopfen und abziehbarer

Aluminiumversiegelung, die 0,5 ml Lösung (0,70 ml, einschließlich Überfüllung) enthält.

Jeder Umkarton enthält 14 Durchstechflaschen.

Ceplene

Die Durchstechflaschen enthalten 0,5 ml Lösung (0,70 ml, einschließlich Überfüllung), um die

Dosisentnahme einer Einzeldosis von 0,5 ml zu erleichtern.

Die Patienten sollten Polypropylenspritzen mit Schutzkappe erhalten und sollten unterwiesen werden,wie 0,5 ml Lösung in die Spritze aufzuziehen sind.

Die Lösung ist visuell auf Partikel und Verfärbung vor der Gabe zu untersuchen. Die Lösung mussklar und farblos sein.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

Interleukin-2 (IL-2; Aldesleukin)

Verdünntes IL-2 (Aldesleukin), das in verschlossenen Polypropylen-Tuberkulinspritzen abgegebenwird, ist von der Apotheke in einem kontrollierten Sterilbereich herzustellen und in einem

Kühlschrank bei 2 °C - 8 °C aufzubewahren.

Für Anweisungen zum ersten Zubereitungsschritt und nachfolgender Verdünnung auf 200 g/mL

Interleukin-2 (Aldesleukin ) vor der Anwendung, siehe die im Handel erhältliche IL-2

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

Zubereitung von IL-2 (Aldesleukin)

IL-2 (Aldesleukin) ist unter Sterilbedingungen aufzubereiten, zu verdünnen und von der Apotheke in

Polypropylen-Tuberkulinspritzen abzugeben, die mit einer Kappe verschlossen werden, wobei das

Gewicht des jeweiligen Patienten bei einer empfohlenen Dosis von 16 000 IE/kg (1 µg/kg) zugrundegelegt wird (siehe die folgende Anwendungstabelle für Aldesleukin). Ein für zwei Wochenausreichender Vorrat an gefüllten, verschlossenen Tuberkulinspritzen kann dem Patienten zur

Anwendung zu Hause mitgegeben werden, mit der Anweisung, die Spritzen bis zur Verwendung bei2 °C - 8 °C gekühlt aufzubewahren.

Untersuchungen haben die chemische Haltbarkeit und die Keimfreiheit verdünnten Aldesleukins (bei

Abgabe in verschlossenen Polypropylen-Tuberkulinspritzen) bis zu einer Dauer von drei Wochenbelegt, wenn die Spritzen unter kontrollierten aseptischen Bedingungen hergestellt und bis zur

Verwendung bei 2 °C - 8 °C gekühlt aufbewahrt werden.

Hinweis: Die Zubereitung von Aldesleukin muss unter kontrollierten aseptischen Bedingungenerfolgen.

Zubereitung von verdünntem IL-2 (Aldesleukin) für den jeweiligen Patienten

Das verdünnte IL-2 (Aldesleukin) wird aseptisch für jeden Patienten mit einer Dosis von 1 µg/kg aufsterile Polypropylen-Tuberkulinspritzen aufgezogen und mit einer Kappe verschlossen, wobei dasminimale Standard-Dosierungsvolumen 0,25 ml (50 µg) und das maximale Volumen 0,5 ml (100 µg)beträgt. Die Dosierungsvolumina auf Basis des Patientengewichtes sind in der folgenden Tabelle 3aufgeführt. Die Tabelle enthält auch die Standardvolumina für Fälle, bei denen eine 20 %ige

Dosisreduktion verordnet wird.

Tabelle 3: Dosierungsübersicht für IL-2 (Aldesleukin)

Patientengewicht Standard Injektionsvolumen* Injektionsvolumen bei(kg) Dosierung (mL) 20%(µg) Dosierungsreduktion(mL)**≤50 50 0,25 0,20>50 bis ≤60 60 0,30 0,25>60 bis ≤70 70 0,35 0,30>70 bis ≤80 80 0,40 0,30>80 bis ≤90 90 0,45 0,35>90 bis ≤100 100 0,50 0,40>100 100 0,50 0,40

*Injektionsvolumen auf die nächsten 0,05 ml aufgerundet

** Injektionsvolumina auf Basis einer 20%igen Reduktion sind gerundet, so dass die tatsächlichen

Dosierungsreduzierungen zwischen 15%-25% variieren

Laboratoires Delbert49 Rue Rouelle75015 Paris

France

EU/1/08/477/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07/10/2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26/07/2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.