CASPOFUNGIN ACCORD 70mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Caspofungin Accord 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Caspofungin Accord 70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Caspofungin Accord 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 50 mg Caspofungin (als Acetat).

Caspofungin Accord 70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 70 mg Caspofungin (als Acetat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis gebrochen-weißes Pulver.

- Behandlung von invasiver Candidiasis bei erwachsenen oder pädiatrischen Patienten.

- Behandlung von invasiver Aspergillose bei erwachsenen oder pädiatrischen Patienten, die auf

Therapien mit Amphotericin B, Lipidformulierungen von Amphotericin B und/oder Itraconazolnicht ansprechen oder diese nicht vertragen. Ein Nichtansprechen ist definiert als ein

Fortschreiten der Infektion oder wenn nach vorangegangener mindestens 7-tägigerantimykotischer Therapie in therapeutischen Dosierungen keine Besserung eintritt.

- Empirische Therapie bei Verdacht auf Infektionen durch Pilze (wie Candida oder Aspergillus)bei erwachsenen oder pädiatrischen Patienten mit Fieber und Neutropenie.

Die Behandlung mit Caspofungin soll nur von Ärzten, die Erfahrung in der Behandlung invasiver

Pilzinfektionen haben, eingeleitet werden.

Die Therapie sollte mit einer Initialdosis von 70 mg am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mgpro Tag fortgesetzt werden. Für Patienten mit einem Körpergewicht über 80 kg wird nach einer

Initialdosis von 70 mg eine Dosis von 70 mg Caspofungin pro Tag empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Aufgrund von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche (im Alter von 12 Monaten bis 17 Jahren)

Die Dosierung bei pädiatrischen Patienten (12 Monate bis 17 Jahre) sollte sich nach der

Körperoberfläche des Patienten richten (siehe Anweisungen zur Anwendung bei pädiatrischen

Patienten, Mosteller1 Formel). Für alle Indikationen sollte die Therapie mit einer Initialdosis voneinmal 70 mg/m2 (wobei die Dosis von 70 mg nicht überschritten werden darf) am ersten Tageingeleitet und danach mit 50 mg/m2 pro Tag (wobei eine Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschrittenwerden darf) fortgesetzt werden. Wenn die Tagesdosis von 50 mg/m2 gut vertragen wird, aber nicht zueinem adäquaten klinischen Ansprechen führt, kann die Tagesdosis auf 70 mg/m2 (wobei die Dosisvon 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) erhöht werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Caspofungin wurden nicht in angemessenem Umfang inklinischen Studien, in denen Neugeborene und Säuglinge unter 12 Monaten eingeschlossen waren,untersucht. Bei der Behandlung von Patienten dieser Altersgruppe ist Vorsicht geboten. Begrenzte

Daten legen nahe, dass Caspofungin in einer Dosierung von 25 mg/m2 pro Tag bei Neugeborenen und

Säuglingen unter 3 Monaten und von 50 mg/m2 pro Tag bei Säuglingen zwischen 3 und 11 Monaten in

Betracht gezogen werden kann (siehe Abschnitt 5.2).

Dauer der Therapie

Die Dauer der empirischen Therapie sollte sich nach dem klinischen Ansprechen des Patientenrichten. Die Therapie sollte bis zu 72 Stunden nach Rückgang der Neutropenie (ANC≥500)fortgesetzt werden. Patienten mit einer nachgewiesenen Pilzinfektion sollten mindestens 14 Tagebehandelt werden, die Behandlung sollte nach Rückgang der Neutropenie und Abklingen derklinischen Symptome mindestens 7 Tage fortgesetzt werden.

Die Behandlungsdauer der invasiven Candidiasis richtet sich nach dem klinischen undmikrobiologischen Ansprechen des Patienten auf die Behandlung. Nach Abklingen der subjektivenund objektiven Symptome und nach negativem Kulturnachweis ist eine Umstellung auf eine orale

Therapie möglich. Im Allgemeinen sollte die antimykotische Therapie mindestens 14 Tage nach demletzten positiven Kulturnachweis fortgesetzt werden.

Die Dauer der Behandlung der invasiven Aspergillose hängt vom jeweiligen Einzelfall ab und richtetsich nach der Schwere der Grunderkrankung des Patienten, der Erholung von einer Immunsuppressionsowie dem Ansprechen auf die Therapie. Im Allgemeinen sollte die Behandlung mindestens 7 Tagenach Abklingen der Symptome fortgesetzt werden.

Informationen zur Unbedenklichkeit einer 4 Wochen überschreitenden Behandlungsdauer sindbegrenzt. Die vorhandenen Daten legen jedoch nahe, dass Caspofungin bei längerdauernden Therapien(bis zu 162 Tage bei Erwachsenen und bis zu 87 Tage bei Kindern und Jugendlichen) weiterhin gutvertragen wird.

Bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) ist die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC)um ca. 30 % vergrößert. Jedoch ist keine systematische Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten ab65 Jahren liegen begrenzte Therapieerfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung aufgrund von eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei erwachsenen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5-6) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei erwachsenen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion(Child-Pugh-Score 7-9) wird basierend auf pharmakokinetischen Daten eine Dosis von 35 mg

Caspofungin pro Tag empfohlen. Am ersten Therapietag wird eine Initialdosis von 70 mg1 Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17):1098 (letter)

Caspofungin empfohlen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei erwachsenen Patienten mit starkeingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score über 9) sowie bei pädiatrischen Patienten miteingeschränkter Leberfunktion jeglichen Grades vor (siehe Abschnitt 4.4).

Koadministration mit Induktoren von Stoffwechselenzymen

Begrenzte Daten lassen darauf schließen, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Caspofungin mitbestimmten Induktoren von Stoffwechselenzymen bei erwachsenen Patienten die Gabe einer 70 mg

Tagesdosis Caspofungin im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg erwogen werden sollte (siehe

Abschnitt 4.5). Wenn Caspofungin bei pädiatrischen Patienten (12 Monate bis 17 Jahre) gleichzeitigmit diesen Induktoren von Stoffwechselenzymen angewendet werden soll (siehe Abschnitt 4.5), sollteeine Tagesdosis von Caspofungin von 70 mg/m2 pro Tag (wobei eine Dosis von 70 mg pro Tag nichtüberschritten werden darf) erwogen werden.

Nach Rekonstitution und Verdünnung soll die Lösung langsam intravenös über ca. 1 Stunde infundiertwerden. Hinweise zur Rekonstitution der Infusionslösung siehe Abschnitt 6.6.

Es stehen 70-mg- und 50-mg-Durchstechflaschen zur Verfügung.

Caspofungin sollte als einmalige tägliche Infusion gegeben werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Während der Anwendung von Caspofungin wurde über Anaphylaxie berichtet. Falls diese auftritt, istdie Behandlung mit Caspofungin abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Möglicherweise histamininduzierte Nebenwirkungen wie Hautausschlag, Schwellungen im Gesicht,

Angioödem, Pruritus, Wärmegefühl oder Bronchospasmus wurden berichtet und können den Abbruchder Behandlung mit Caspofungin und/oder die Anwendung geeigneter Behandlungsmaßnahmenerfordern.

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass seltenere Hefen (nicht Candida) und Schimmelpilze (nicht

Aspergillus) nicht durch Caspofungin erfasst werden. Die Wirksamkeit von Caspofungin gegen diese

Pilzerreger wurde nicht untersucht.

Die zeitgleiche Anwendung von Caspofungin mit Ciclosporin wurde bei gesunden erwachsenen

Probanden und erwachsenen Patienten untersucht. Bei einigen gesunden erwachsenen Probanden, die2 Dosen von 3 mg/kg Ciclosporin gleichzeitig mit Caspofungin erhielten, wurden vorübergehenderhöhte Werte der Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) bis zum3fachen des oberen Normalwertes beobachtet, die nach Absetzen der Therapie reversibel waren. Ineiner retrospektiven Studie wurden bei 40 Patienten, die nach der Markteinführung Caspofungin und

Ciclosporin 1 bis 290 Tage lang (Median 17,5 Tage) erhielten, keine schwerwiegenden

Nebenwirkungen bezüglich der Leber beobachtet. Diese Daten weisen darauf hin, dass Caspofunginbei Patienten, die Ciclosporin erhalten, eingesetzt werden kann, wenn der potenzielle Nutzen größerist als das potenzielle Risiko. Eine engmaschige Überwachung der Leberenzymwerte sollte beigleichzeitiger Anwendung von Caspofungin und Ciclosporin in Betracht gezogen werden.

Bei erwachsenen Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Leberfunktion vergrößert sich die

AUC um 20 % bzw. 75 %. Für erwachsene Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion wirdeine Reduktion der Tagesdosis auf 35 mg empfohlen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen beierwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder bei pädiatrischen Patienten miteingeschränkter Leberfunktion jeglichen Grades vor, jedoch wird eine stärkere Exposition als bei

Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion erwartet. Deshalb muss Caspofungin bei diesen

Patienten unter Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Abweichungen bei den Leberfunktionswerten wurden bei gesunden Probanden sowie bei erwachsenenund pädiatrischen Patienten unter Caspofungin beobachtet. Bei einigen erwachsenen und pädiatrischen

Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, die mehrere Arzneimittel in Kombination mit

Caspofungin erhielten, wurden Fälle von klinisch signifikanten Leberfunktionsstörungen, Hepatitissowie Leberversagen berichtet. Ein Kausalzusammenhang mit Caspofungin wurde nichtnachgewiesen. Patienten, die während der Therapie mit Caspofungin Abweichungen bei den

Leberfunktionswerten entwickeln, sollten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktionüberwacht werden. Das Nutzen/Risiko Verhältnis einer Weiterführung der Therapie mit Caspofunginsollte erneut abgewogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz oder

Saccharose-Isomaltase-Mangel sollten Caspofungin nicht erhalten (siehe Abschnitt 2).

Nach Marktzulassung wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler

Nekrolyse (TEN) unter Anwendung von Caspofungin berichtet. Vorsicht ist geboten bei Patienten mitallergischen Hautreaktionen in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.8).

In-vitro-Studien zeigen, dass Caspofungin keines der Enzyme im Cytochrom-P450(CYP)-Systemhemmt. Caspofungin bewirkte in klinischen Studien keine Induktion des CYP3A4-Metabolismusanderer Substanzen. Caspofungin ist kein Substrat für Glykoprotein P und ein schwaches Substrat für

Cytochrom-P450-Enzyme. Jedoch wurde in pharmakologischen und klinischen Studien gezeigt, dass

Wechselwirkungen zwischen Caspofungin und anderen Arzneimitteln auftreten (siehe unten).

In 2 klinischen Studien mit gesunden erwachsenen Probanden vergrößerte Ciclosporin A (in einer

Dosis von 4 mg/kg oder zwei Dosen von 3 mg/kg im zeitlichen Abstand von 12 Stunden) die AUCvon Caspofungin um ca. 35 %. Diese Vergrößerung der AUC beruht vermutlich auf einer Reduktionder Aufnahme von Caspofungin durch die Leber. Caspofungin erhöhte die Plasmakonzentration von

Ciclosporin nicht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Caspofungin und Ciclosporin kam es zuvorübergehend erhöhten Leberwerten der ALT und AST bis zum 3fachen des oberen Normalwertes,die nach Absetzen der Arzneimittel reversibel waren. In einer retrospektiven Studie wurden bei40 Patienten, die nach der Markteinführung Caspofungin und Ciclosporin 1-290 Tage lang (Median17,5 Tage) erhielten, keine schwerwiegenden Nebenwirkungen bezüglich der Leber beobachtet (siehe

Abschnitt 4.4). Eine engmaschige Überwachung der Leberenzymwerte sollte bei gleichzeitiger

Anwendung beider Arzneimittel in Betracht gezogen werden.

Caspofungin verringerte die minimale Plasmakonzentration von Tacrolimus bei gesundenerwachsenen Probanden um 26 %. Bei Patienten, die beide Therapien erhalten, sind regelmäßige

Kontrollen der Blutkonzentration von Tacrolimus und entsprechende Dosisanpassungen für

Tacrolimus unbedingt erforderlich.

Klinische Studien mit gesunden erwachsenen Probanden zeigen, dass die Pharmakokinetik von

Caspofungin durch Itraconazol, Amphotericin B, Mycophenolat, Nelfinavir oder Tacrolimus nicht inklinisch relevantem Ausmaß verändert wird. Caspofungin hatte keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Amphotericin B, Itraconazol, Rifampicin oder Mycophenolatmofetil. Obwohlnur begrenzt Daten zur Unbedenklichkeit vorliegen, scheinen keine besonderen Vorsichtsmaßnahmenerforderlich zu sein, wenn Amphotericin B, Itraconazol, Nelfinavir oder Mycophenolatmofetilgemeinsam mit Caspofungin angewendet werden.

Die Kombination mit Rifampicin führte am ersten Tag zu einer Vergrößerung der AUC von

Caspofungin um 60 % und zu einem Anstieg der minimalen Plasmakonzentration von Caspofunginum 170 %, wenn die Behandlung mit beiden Arzneimitteln am gleichen Tag bei gesundenerwachsenen Probanden eingeleitet wurde. Die minimalen Plasmakonzentrationen von Caspofunginnahmen allmählich während wiederholter Anwendung ab. Nach zweiwöchiger Therapie hatte

Rifampicin kaum noch eine Wirkung auf die AUC von Caspofungin, allerdings waren die minimalen

Plasmakonzentrationen von Caspofungin um 30 % niedriger als bei erwachsenen Probanden, die

Caspofungin allein erhielten. Der Interaktionsmechanismus könnte auf eine anfängliche Hemmungund eine darauf folgende Induktion von Transportproteinen zurückzuführen sein. Eine ähnliche

Wirkung kann für andere Arzneimittel, die Stoffwechselenzyme induzieren, erwartet werden.

Begrenzte Patientendaten aus Studien zur Pharmakokinetik deuten darauf hin, dass bei gleichzeitiger

Anwendung von Caspofungin mit den Induktoren von Stoffwechselenzymen wie Efavirenz,

Nevirapin, Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin oder Carbamazepin die AUC von Caspofunginverringert werden kann. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Induktoren von Stoffwechselenzymensollte bei erwachsenen Patienten erwogen werden, die Tagesdosis auf 70 mg Caspofungin im

Anschluss an die Initialdosis von 70 mg zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.2).

Alle oben beschriebenen Arzneimittelinteraktionsstudien bei Erwachsenen wurden mit einer

Caspofungin-Dosis von 50 mg oder 70 mg pro Tag durchgeführt. Die Wechselwirkungen höherer

Dosen Caspofungin mit anderen Arzneimitteln wurden nicht formal untersucht.

Bei pädiatrischen Patienten legen die Ergebnisse von Regressionsanalysen pharmakokinetischer Datennahe, dass die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason mit Caspofungin zur klinisch relevanten

Abnahme der minimalen Konzentrationen von Caspofungin führen könnte. Diese Erkenntnis könntedarauf hinweisen, dass es bei pädiatrischen Patienten zu ähnlichen Abnahmen unter Induktoren kommtwie bei Erwachsenen. Wenn Caspofungin bei pädiatrischen Patienten (12 Monate bis 17 Jahre)gleichzeitig mit Induktoren der Arzneimittelclearance wie Rifampicin, Efavirenz, Nevirapin,

Phenytoin, Dexamethason oder Carbamazepin angewendet wird, sollte eine Caspofungin-Tagesdosisvon 70 mg/m2 (wobei die Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) erwogen werden.

Für Caspofungin stehen keine oder nur eingeschränkte Daten zur Anwendung während der

Schwangerschaft zur Verfügung. Daher darf Caspofungin während der Schwangerschaft nurangewendet werden, wenn es unabdingbar ist. Tierexperimentelle Studien zeigten toxische

Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung (siehe Abschnitt 5.3). In Tierstudien wurde gezeigt,dass Caspofungin die Plazentaschranke passiert.

Es ist nicht bekannt, ob Caspofungin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Vorhandene Datenzur Pharmakodynamik und Toxikologie bei Tieren zeigten, dass Caspofungin in die Milch übertritt.

Frauen, die mit Caspofungin behandelt werden, dürfen nicht stillen.

In Studien an männlichen und weiblichen Ratten zeigte Caspofungin keine Auswirkungen auf die

Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Klinische Daten zur Beurteilung der Wirkung von Caspofungin auf die

Fertilität stehen nicht zur Verfügung.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie und möglicherweise histamininduzierte

Nebenwirkungen) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit invasiver Aspergillose wurde auch über Lungenödem, akutes Lungenversagen(ARDS; Adult Respiratory Distress Syndrome) und Infiltrate im Röntgenbild berichtet.

In klinischen Studien wurden 1.865 erwachsene Personen mit Einzel- oder Mehrfachdosen von

Caspofungin behandelt: 564 Patienten mit Fieber und Neutropenie (Studie zur empirischen Therapie),382 Patienten mit invasiver Candidiasis, 228 Patienten mit invasiver Aspergillose, 297 Patienten mitlokalisierten Candida-Infektionen und 394 Personen in klinischen Phase-I-Studien. In der Studie zurempirischen Therapie erhielten die Patienten eine Chemotherapie aufgrund bösartiger Tumoren oderhatten sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (einschließlich 39 allogener

Transplantationen) unterzogen. In den Studien, die Patienten mit nachgewiesener Candida-Infektioneinschlossen, hatte die Mehrheit der Patienten mit invasiven Candida-Infektionen schwerwiegende

Grunderkrankungen (z. B. hämatologische oder andere Krebserkrankungen, kurz zurückliegendegrößere chirurgische Eingriffe, HIV-Infektionen), die zahlreiche Begleitmedikationen erforderten. Die

Patienten der nicht vergleichenden Aspergillose-Studie litten oft an schwerwiegenden, für

Aspergillose prädisponierenden Grunderkrankungen (z. B. Knochenmark- oder Stammzell-transplantation, hämatologische Krebserkrankungen, solide Tumoren oder Organtransplantation), diezahlreiche Begleitmedikationen erforderten.

Als häufige lokale Nebenwirkung an der Applikationsstelle trat Phlebitis bei allen Patientengruppenauf. Zu den weiteren lokalen Nebenwirkungen zählten Erythem, Schmerzen/Empfindlichkeit,

Juckreiz, Sekretion und ein brennendes Gefühl.

Unerwünschte Ereignisse sowie Laborwertveränderungen waren bei allen mit Caspofunginbehandelten Erwachsenen (insgesamt 1.780) normalerweise mild und führten selten zum

Therapieabbruch.

Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und/oder im Lauf der Anwendung nach

Marktzulassung berichtet:

Systemorganklassen Häufig Gelegentlich Nicht bekannt(≥ 1/100 bis < 1/10) (≥ 1/1.000 bis < 1/100) (Häufigkeit auf

Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Erkrankungen des erniedrigtes Anämie, Thrombozytopenie,

Blutes und des Hämoglobin, Gerinnungsstörung, Leukopenie,

Lymphsystems erniedrigter erhöhte Eosinophilenzahl,

Hämatokrit, erniedrigte Thrombozytenzahl,erniedrigte erhöhte Thrombozytenzahl

Leukozytenzahl erniedrigte Lymphozytenzahl,erhöhte Leukozytenzahl,erniedrigte Neutrophilenzahl

Stoffwechsel- und Hypokaliämie Überwässerung,

Ernährungsstörungen Hypomagnesiämie, Anorexie,

Elektrolytstörungen,

Hyperglykämie, Hypokalzämie,metabolische Azidose

Psychiatrische Angst, Verwirrung,

Erkrankungen Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Kopfschmerzen Schwindel, Geschmacksstörung,

Nervensystems Parästhesie, Schläfrigkeit,

Tremor, Hypoästhesie

Systemorganklassen Häufig Gelegentlich Nicht bekannt(≥ 1/100 bis < 1/10) (≥ 1/1.000 bis < 1/100) (Häufigkeit auf

Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Augenerkrankungen okulärer Ikterus,

Verschwommensehen,

Augenlidödem, vermehrte

Tränenproduktion

Herzerkrankungen Herzklopfen, Tachykardie,

Arrhythmie, Vorhofflimmern,kongestive Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen Phlebitis Thrombophlebitis, Flush,

Hitzewallung, Hypertonie,

Erkrankungen der Dyspnoe verstopfte Nase, Schmerzen in

Atemwege, des Rachen und Kehlkopf,

Brustraums und des Tachypnoe, Bronchospasmus,

Mediastinums Husten, paroxysmale nächtliche

Dyspnoe, Hypoxie, Rasseln,

Giemen

Erkrankungen des Übelkeit, Diarrhö, Bauchschmerzen,

Gastrointestinaltrakts Erbrechen Oberbauchschmerzen, trockener

Mund, Dyspepsie,

Magenbeschwerden, Blähungen,

Aszites, Obstipation, Dysphagie,

Flatulenz

Leber- und erhöhte Leberwerte Cholestase, Hepatomegalie,

Gallenerkrankungen (ALT, AST, Hyperbilirubinämie, Gelbsucht,alkalische Leberfunktionsstörung,

Phosphatase, Hepatotoxizität,direktes und Lebererkrankung, erhöhte

Gesamt-Bilirubin) Gamma-Glutamyltransferase

Erkrankungen der Ausschlag, Pruritus, Erythema multiforme, makulärer toxische

Haut und des Erythem, Ausschlag, makulo-papulöser epidermale

Unterhautzellgewebes Hyperhidrose Ausschlag, juckender Ausschlag, Nekrolyse und

Urtikaria, allergische Dermatitis, Stevens-Johnson-generalisierter Juckreiz, Syndrom (sieheerythematöser Ausschlag, Abschnitt 4.4)generalisierter Ausschlag,morbiliformerAusschlag,

Hautläsionen

Skelettmuskulatur-, Arthralgie Rückenschmerzen, Schmerzen in

Bindegewebs- und den Gliedmaßen,

Knochenerkrankungen Knochenschmerzen,

Muskelschwäche, Myalgie

Erkrankungen der Nierenversagen, akutes

Nieren und Harnwege Nierenversagen

Allgemeine Fieber, Schmerzen, Schmerzen am

Erkrankungen und Schüttelfrost, liegenden Katheter,

Beschwerden am Juckreiz an der Erschöpfung, Frösteln,

Verabreichungsort Infusionsstelle Hitzegefühl, Erythem an der

Infusionsstelle, Verhärtung ander Infusionsstelle, Schmerzenan der Infusionsstelle,

Schwellung an der

Systemorganklassen Häufig Gelegentlich Nicht bekannt(≥ 1/100 bis < 1/10) (≥ 1/1.000 bis < 1/100) (Häufigkeit auf

Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Infusionsstelle, Phlebitis an der

Injektionsstelle, peripheres

Ödem, Schmerzhaftigkeit,

Beschwerden im Brustkorb,

Schmerzen im Brustkorb,

Gesichtsödem, Gefühl einerveränderten Körpertemperatur,

Verhärtung, Extravasation an der

Infusionsstelle, Reizungen ander Infusionsstelle, Phlebitis ander Infusionsstelle, Ausschlag ander Infusionsstelle, Urtikaria ander Infusionsstelle, Erythem ander Injektionsstelle, Ödem an der

Injektionsstelle, Schmerzen ander Injektionsstelle, Schwellungan der Injektionsstelle,

Unwohlsein, Ödem

Untersuchungen erniedrigtes Serum- Erhöhtes Serum-Kreatinin,

Kalium, erniedrigtes Nachweis von Erythrozyten im

Serum-Albumin Urin, vermindertes

Gesamtprotein, Protein im Urin,verlängerte Prothombinzeit,verkürzte Prothrombinzeit,vermindertes Serum-Natrium,erhöhtes Serum-Natrium,erniedrigtes Serum-Kalzium,erhöhtes Serum-Kalzium,vermindertes Serum-Chlorid,erhöhte Serum-Glukose,

Hypomagnesiämie, erniedrigtes

Serum-Phosphat, erhöhtes

Serum-Phosphat, erhöhter

Serum-Harnstoff, Verlängerungder aktivierten partiellen

Thromboplastinzeit, erniedrigtes

Serum-Bicarbonat, erhöhtes

Serum-Chlorid, erhöhtes Serum-

Kalium, erhöhter Blutdruck,erniedrigte Serum-Harnsäure,

Blut im Urin, anomale

Atemgeräusche, erniedrigtes

Kohlendioxid, erhöhte

Konzentrationimmunsuppressiver

Arzneimittel, erhöhte INR,

Harnzylinder, positiver

Nachweis von Leukozyten im

Urin, erhöhter pH-Wert des

Urins

Caspofungin wurde auch in einer Dosis von 150 mg pro Tag (bis zu 51 Tage) bei 100 erwachsenen

Patienten untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Die Studie verglich Caspofungin in einer Dosis von 50 mgpro Tag (nach einer Initialdosis von 70 mg an Tag 1) mit einer Dosis von 150 mg pro Tag bei der

Behandlung der invasiven Candidiasis. In dieser Patientengruppe erschien die Sicherheit von

Caspofungin in dieser höheren Dosierung generell ähnlich zu der bei Patienten unter einer Tagesdosisvon 50 mg Caspofungin. Der Anteil an Patienten mit einer schwerwiegenden Nebenwirkung odereiner Nebenwirkung, die zum Abbruch der Therapie mit Caspofungin führte, war in beiden

Behandlungsgruppen ähnlich.

Daten aus fünf abgeschlossenen klinischen Studien mit 171 pädiatrischen Patienten legen nahe, dassdie Gesamthäufigkeit klinischer Nebenwirkungen (26,3 %; 95 % KI - 19,9; 33,6) bei Kindern und

Jugendlichen nicht höher liegt als die bei Erwachsenen unter Caspofungin berichtete Gesamthäufigkeitklinischer Nebenwirkungen (43,1 %; 95 % KI -40,0; 42,2). Möglicherweise besitzen Kinder und

Jugendliche jedoch ein im Vergleich zu Erwachsenen unterschiedliches Nebenwirkungsprofil. Diehäufigsten arzneimittelbezogenen berichteten klinischen Nebenwirkungen bei Kindern und

Jugendlichen unter Caspofungin waren Fieber (11,7 %) Ausschlag (4,7 %) und

Kopfschmerzen (2,9 %).

Folgende Nebenwirkungen wurden berichtet:

Systemorganklassen Sehr Häufig(≥ 1/100 bis < 1/10)häufig(≥ 1/10)

Erkrankungen des Blutes und des erhöhte Eosinophilenzahl

Lymphsystems

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen

Herzerkrankungen Tachykardie

Gefäßerkrankungen Hitzewallung (Flush), Hypotonie

Leber- und Gallenerkrankungen erhöhte Leberenzymwerte (AST, ALT)

Erkrankungen der Haut und des Ausschlag, Pruritus

Unterhautzellgewebes

Allgemeine Erkrankungen und Fieber Schüttelfrost, Schmerzen an der Einstichstelle

Beschwerden am Verabreichungsort

Untersuchungen vermindertes Serum-Kalium,

Hypomagnesiämie, erhöhte Glucosewerte,erhöhtes und erniedrigtes Phosphat

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Versehentliche Gaben von bis zu 400 mg Caspofungin an einem Tag wurden berichtet, ohne dass esdabei zu klinisch bedeutenden Nebenwirkungen kam. Caspofungin ist nicht dialysierbar.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotikum zur systemischen Anwendung, ATC-

Code: J02AX04

Caspofunginacetat ist eine halbsynthetische Lipopeptid-Verbindung (Echinocandin), synthetisiert auseinem Fermentationsprodukt aus Glarea lozoyensis. Caspofunginacetat hemmt die Synthese von beta-(1,3)-D-Glukan, einem Hauptbestandteil der Zellwand vieler Fadenpilze und Hefen.

Beta-(1,3)-D-Glukan ist in Säugetierzellen nicht vorhanden.

Eine fungizide Wirkung von Caspofungin wurde gegen Candida-Hefen nachgewiesen. In-vitro- und

In-vivo-Studien zeigen, dass es zu Lyse und Absterben der Apikalenden und Verzweigungspunkte der

Hyphen, wo Zellwachstum und -teilung stattfinden, führt, wenn Aspergillus Caspofungin ausgesetztwird.

Caspofungin besitzt In-vitro-Aktivität gegen Aspergillus-Spezies (Aspergillus fumigatus [n = 75],

Aspergillus flavus [n = 111], Aspergillus niger [n = 31], Aspergillus nidulans [n = 8], Aspergillusterreus [n = 52] und Aspergillus candidus [n = 3]). Caspofungin besitzt ebenfalls In-vitro-Aktivitätgegen Candida-Spezies (Candida albicans [n = 1.032], Candida dubliniensis [n = 100], Candidaglabrata [n = 151], Candida guilliermondii [n = 67], Candida kefyr [n = 62], Candida krusei[n = 147], Candida lipolytica [n = 20], Candida lusitaniae [n = 80], Candida parapsilosis [n = 215],

Candida rugosa [n = 1] und Candida tropicalis [n = 258]) einschließlich der Isolate mittransportbedingter multipler Resistenz und jener mit erworbener oder intrinsischer Resistenz gegen

Fluconazol, Amphotericin B und 5-Flucytosin. Empfindlichkeitstestungen wurden in Anlehnung andie vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, vormals National Committee for Clinical

Laboratory Standards [NCCLS]) herausgegebenen Methoden M38-A2 (für Aspergillus-Spezies) und

M27-A3 (für Candida-Spezies) vorgenommen.

Standardisierte Methoden zur Empfindlichkeitstestung von Hefen wurden von EUCAST etabliert.

EUCAST-Grenzwerte (Breakpoints) wurden für Caspofungin aufgrund signifikanterlaborübergreifender Abweichungen zur Bestimmung der MHK bislang nicht festgelegt. Anstelle von

Grenzwerten sollten Candida-Isolate, die sowohl empfindlich gegen Anidulafungin als auch gegen

Micafungin sind, als empfindlich gegenüber Caspofungin angesehen werden. Ebenso können

C. parapsilosis-Isolate, die mäßig empfindlich gegen Anidulafungin und Micafungin sind, als mäßigempfindlich gegen Caspofungin betrachtet werden.

Während der Therapie wurden bei einer kleinen Anzahl von Patienten Candida-Isolate mitverminderter Empfindlichkeit gegenüber Caspofungin identifiziert [MHK-Werte für Caspofungin>2 mg/l (4- bis 30-fache Erhöhung des MHK-Werts) wurden unter Anwendung standardisierter,

CLSI-anerkannter MHK-Testmethoden berichtet]. Als Resistenzmechanismus wurden FKS1-und/oder FKS2- (für C. glabrata) Genmutationen identifiziert. Diese Fälle sind mit einer schlechtenklinischen Prognose in Verbindung gebracht worden.

Eine Resistenzentwicklung gegen Caspofungin in vitro wurde für Aspergillus spp. entdeckt. Bei derbegrenzten klinischen Erfahrung bei Patienten mit invasiver Aspergillose wurde eine Resistenzgegenüber Caspofungin beobachtet. Der Resistenzmechanismus wurde noch nicht geklärt. Die

Inzidenz einer Resistenz gegenüber Caspofungin bei verschiedenen klinischen Isolaten von

Aspergillus ist selten. Eine Caspofungin-Resistenz wurde für Candida beobachtet, allerdings kann die

Inzidenz je nach Spezies oder Region abweichen.

Invasive Candidiasis bei erwachsenen Patienten: 239 Patienten wurden in eine initiale Studie zum

Vergleich von Caspofungin und Amphotericin B bei der Behandlung der invasiven Candidiasiseingeschlossen. 24 Patienten litten an Neutropenie. Insbesondere wurden Infektionen des

Blutkreislaufs (Candidämie) (77 %; n = 186) und Candida-Peritonitis (8 %; n = 19) diagnostiziert;

Patienten mit Candida-Endokarditis, -Osteomyelitis oder -Meningitis waren von dieser Studieausgeschlossen. Die Patienten erhielten nach einer 70-mg-Initialdosis 50-mg-Tagesdosen

Caspofungin, während Amphotericin B in Dosierungen von 0,6-0,7 mg/kg/Tag bei nichtneutropenischen Patienten bzw. von 0,7-1,0 mg/kg/Tag bei neutropenischen Patienten angewendetwurde. Die mittlere Dauer der intravenösen Therapie betrug 11,9 Tage, mit einer Streubreite von1 Tag bis zu 28 Tagen.

Für einen Therapieerfolg waren sowohl ein Abklingen der klinischen Symptome als auch diemikrobiologische Eradikation der Candida-Infektion erforderlich. In die primäre Wirksamkeitsanalyse(MITT-Analyse) für das Ansprechen bei Beendigung der intravenösen Therapie mit der

Studienmedikation wurden 224 Patienten eingeschlossen. Die Ansprechraten in der Behandlung derinvasiven Candidiasis waren für Caspofungin (73 % [80/109]) und Amphotericin B (62 % 71/115])vergleichbar [Unterschied 12,7 Prozent (95,6 % Konfidenzintervall KI -0,7; 26,0)]. Bei den Patientenmit Candidämie waren die Ansprechraten in der primären Wirksamkeitsanalyse (MITT-Analyse) bei

Beendigung der intravenösen Therapie mit der Studienmedikation unter Caspofungin (72 % [66/92])und unter Amphotericin B (63 % [59/94]) vergleichbar [Unterschied 10,0 Prozent (95,0 % KI -4,5;24,5)]. Die Datenlage zur Behandlung von Patienten mit Infektionen außerhalb des Blutkreislaufs warbegrenzter. Die Ansprechraten bei neutropenischen Patienten betrugen 7/14 (50 %) in der

Caspofungin-Gruppe und 4/10 (40 %) in der Amphotericin-B-Gruppe. Diese begrenzten Daten werdendurch die Ergebnisse der Studie zur empirischen Therapie unterstützt.

In einer zweiten Studie erhielten Patienten mit invasiver Candidiasis Tagesdosen von 50 mg

Caspofungin/Tag (nach einer Initialdosis von 70 mg an Tag 1) oder von 150 mg Caspofungin/Tag(siehe Abschnitt 4.8). In dieser Studie wurde die Caspofungin-Dosis über einen Zeitraum von2 Stunden infundiert (anstatt der üblichen Verabreichungsdauer von 1 Stunde). In dieser Studie waren

Patienten mit Verdacht auf Candida-Endokarditis, -Meningitis oder -Osteomyelitis ausgeschlossen.

Da es sich um eine Primärtherapiestudie handelte, waren Patienten, die nicht auf vorangegangeneantimykotische Therapien angesprochen hatten, ebenfalls ausgeschlossen. Die Anzahl der Patientenmit Neutropenie, die an der Studie teilnahmen, war ebenso begrenzt (8,0 %). Wirksamkeit war einsekundärer Endpunkt in dieser Studie. Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten und eineoder mehrere Dosen der Studientherapie Caspofungin erhielten, wurden in die Wirksamkeitsanalyseeingeschlossen. Die Gesamtansprechraten am Ende der Caspofungin-Therapie waren in beiden

Behandlungsgruppen ähnlich: 72 % (73/102) in der Gruppe unter 50 mg Caspofungin und 78 %(74/95) in der Gruppe unter 150 mg Caspofungin (Unterschied von 6,3 % [95 % KI -5,9; 18,4]).

Invasive Aspergillose bei erwachsenen Patienten: Neunundsechzig Patienten zwischen 18 und80 Jahren mit invasiver Aspergillose wurden in eine offene, nicht vergleichende Studieeingeschlossen, um Unbedenklichkeit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Caspofungin zuuntersuchen. Es wurden Patienten eingeschlossen, die entweder auf antimykotische

Standardbehandlungen nicht ansprachen (Fortschreiten der Krankheit oder keine Verbesserung unteranderen antimykotischen Therapien über mindestens 7 Tage) (84 % der eingeschlossenen Patienten)oder diese nicht vertrugen (16 % der eingeschlossenen Patienten). Die meisten der Patienten litten an

Grunderkrankungen (hämatologische Malignome [n = 24], allogene Knochenmarktransplantation oder

Stammzellentransplantation [n = 18], Organtransplantation [n = 8], solider Tumor [n = 3] oder andere

Erkrankungen [n = 10]). Strenge Definitionen, die den Kriterien der Mycoses Study Group folgten,wurden der Diagnose der invasiven Aspergillose und dem Ansprechen auf die Therapie zugrundegelegt (ein Therapieerfolg erforderte eine klinisch signifikante Verbesserung im Röntgenbefund sowieder subjektiven und objektiven Symptome). Die mittlere Therapiedauer betrug 33,7 Tage mit einer

Spannbreite von 1 Tag bis zu 162 Tagen. Ein unabhängiges Expertengremium stellte bei 41 % (26/63)der Patienten, die mindestens eine Dosis Caspofungin erhielten, einen Therapieerfolg fest. Bei jenen

Patienten, die mehr als 7 Tage lang mit Caspofungin behandelt wurden, wurde bei 50 % (26/52) ein

Therapieerfolg verzeichnet. Der Therapieerfolg betrug bei denjenigen Patienten, die aufvorangegangene Therapien nicht ansprachen, 36 % (19/53), und bei denjenigen, die diese nichtvertrugen, 70 % (7/10). Obwohl bei 5 Patienten, die auf vorangegangene antimykotische Therapiennicht angesprochen hatten, die Dosierungen niedriger waren als die sonst bei invasiver Aspergilloseoft verabreichten, war die Therapieerfolgsrate unter Caspofungin ähnlich derjenigen bei den restlichen

Patienten, die auf vorangegangene Therapien nicht angesprochen hatten (2/5 vs. 17/48). Bei Patientenmit Lungenmanifestation lag die Ansprechrate bei 47 % (21/45) und bei Patienten mit extrapulmonaler

Manifestation bei 28 % (5/18). Unter den Patienten mit extrapulmonaler Manifestation war die

Therapie bei 2 von 8 Patienten mit gesicherter, wahrscheinlicher oder möglicher ZNS-Beteiligungerfolgreich.

Empirische Therapie bei erwachsenen Patienten mit Fieber und Neutropenie: In eine klinische Studiewurden insgesamt 1.111 Patienten mit anhaltendem Fieber und Neutropenie eingeschlossen undentweder mit 50 mg Caspofungin/Tag im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg Caspofungin odermit liposomalem Amphotericin B 3,0 mg/kg/Tag behandelt. Die für diese Studie auswählbaren

Patienten hatten eine Chemotherapie aufgrund bösartiger Tumoren erhalten oder sich einerhämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen und wiesen eine Neutropenie(<500 Zellen/mm3 seit 96 Stunden) und Fieber (>38,0 °C), das nicht auf eine parenteraleantibakterielle Therapie von mindestens 96 Stunden ansprach, auf. Die Patienten mussten bis zu72 Stunden nach Rückgang der Neutropenie behandelt werden, die maximale Behandlungsdauer war28 Tage. Patienten mit einer nachgewiesenen Pilzinfektion konnten jedoch länger behandelt werden.

Wenn das Arzneimittel gut vertragen wurde, das Fieber eines Patienten jedoch bestehen blieb und sichder klinische Zustand nach 5 Tagen Therapie verschlechterte, konnte die Studienmedikation auf 70 mg

Caspofungin/Tag (13,3 % der behandelten Patienten) oder 5,0 mg/kg/Tag liposomales Amphotericin B(14,3 % der behandelten Patienten) erhöht werden. 1.095 Patienten wurden in die primäre 'Modified

Intention-To-Treat (MITT)“ Wirksamkeits-Analyse hinsichtlich des insgesamt positiven Ansprechenseinbezogen: Caspofungin (33,9 %) war so wirksam wie liposomales Amphotericin B (33,7 %)[0,2 % Differenz (95,2 % KI -5,6; 6,0)]. Ein insgesamt positives Ansprechen erforderte das Erfüllenaller folgenden 5 Kriterien: (1) die erfolgreiche Behandlung jeglicher bei Einschluss in die Studievorliegender, aber erst nachträglich nachgewiesener Pilzinfektion (Baseline-Infektion) (Caspofungin51,9 % [14/27], liposomales Amphotericin B 25,9 % [7/27]), (2) kein Ausbruch von Pilzinfektionenwährend der Verabreichung der Studienmedikation oder innerhalb von 7 Tagen nach Abschluss der

Behandlung (Caspofungin 94,8 % [527/556], liposomales Amphotericin B 95,5 % [515/539]), (3) ein

Überleben 7 Tage nach Abschluss der Studientherapie (Caspofungin 92,6 % [515/556], liposomales

Amphotericin B 89,2 % [481/539]), (4) kein Abbruch der Studienmedikation infolge Arzneimittel-induzierter Toxizität oder fehlender Wirksamkeit (Caspofungin 89,7 % [499/556], liposomales

Amphotericin B 85,5 % [461/539]), (5) Entfieberung während der Dauer der Neutropenie(Caspofungin 41,2 % [229/556], liposomales Amphotericin B 41,4 % [223/539]). Die Ansprechratenauf Caspofungin und liposomales Amphotericin B bei durch Aspergillus spp. verursachten Baseline-

Infektionen betrugen 41,7 % (5/12) bzw. 8,3 % (1/12), und bei den durch Candida spp. verursachten66,7 % (8/12) bzw. 41,7 % (5/12). Bei den Patienten in der Caspofungin-Gruppe traten

Durchbruchinfektionen mit folgenden seltenen Hefen oder Schimmelpilzen auf: Trichosporon spp.(1), Fusarium spp. (1), Mucor spp. (1) und Rhizopus spp (1).

Sicherheitsprofil und Wirksamkeit von Caspofungin wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von3 Monaten bis 17 Jahren in zwei prospektiven, multizentrischen klinischen Studien untersucht.

Studiendesign, Diagnosekriterien und Kriterien zur Bewertung der Wirksamkeit waren ähnlich wie inden entsprechenden Studien bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Die erste Studie, in die 82 Patienten zwischen 2 und 17 Jahren eingeschlossen wurden, war einerandomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von Caspofungin (50 mg/m2 intravenös einmaltäglich nach einer Initialdosis von 70 mg/m2 am ersten Tag [nicht über 70 mg pro Tag]) undliposomalem Amphotericin B (3 mg/kg intravenös einmal täglich) in einer 2:1 Behandlungsverteilung(56 unter Caspofungin, 26 unter liposomalem Amphotericin B) als empirische Therapie beipädiatrischen Patienten mit anhaltendem Fieber und Neutropenie. Die risikoadjustierten

Gesamterfolgsraten der Ergebnisse der MITT-Wirksamkeitsanalyse waren wie folgt: 46,6 % (26/56)unter Caspofungin und 32,2 % (8/25) unter liposomalem Amphotericin B.

Die zweite Studie war eine prospektive, offene, nicht vergleichende Studie zur Bestimmung der

Sicherheit und Wirksamkeit von Caspofungin bei pädiatrischen Patienten (6 Monate bis 17 Jahre) mitinvasiver Candidiasis, ösophagealer Candidiasis und invasiver Aspergillose (als 'Salvage“-Therapie).

Neunundvierzig Patienten wurden eingeschlossen und mit Caspofungin 50 mg/m2 intravenös einmaltäglich im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg/m2 am ersten Tag (nicht über 70 mg pro Tag)behandelt, von denen 48 in die MITT-Wirksamkeitsanalyse einbezogen wurden. Davon hatten37 Patienten eine invasive Candidiasis, 10 Patienten eine invasive Aspergillose und ein Patient hatteeine ösophageale Candidiasis. Die Ansprechraten am Ende der Caspofungin-Therapie lagen in der

MITT-Wirksamkeitsanalyse je Indikation bei folgenden Werten: 81 % (30/37) bei invasiver

Candidiasis, 50 % (5/10) bei invasiver Aspergillose und 100 % (1/1) bei ösophagealer Candidiasis.

In einer doppelblinden, randomisierten (2:1), aktiv kontrollierten Studie wurden die Sicherheit,

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Caspofungin (2 mg/kg/Tag, intravenös über 2 Stundeninfundiert) im Vergleich zu Amphotericin B Deoxycholat (1 mg/kg/Tag) bei Neugeborenen und

Säuglingen unter 3 Monaten mit (mittels Kultur bestätigter) invasiver Candidiasis untersucht.

Aufgrund der geringen Anzahl eingeschlossener Patienten wurde die Studie vorzeitig beendet undlediglich 51 Patienten wurden randomisiert. Der Anteil der Patienten, die überlebten und 2 Wochennach Therapieende keine Pilzinfektion hatten, war in der mit Caspofungin behandelten Gruppe(71,0 %) und in der mit Amphotericin B Deoxycholat-behandelten Gruppe (68,8 %) vergleichbar.

Eine Dosierungsempfehlung für Neugeborene und Säuglinge kann auf Grundlage dieser Studie nichtgegeben werden.

Caspofungin bindet weitgehend an Albumin. Der Anteil von ungebundenem Caspofungin im Plasmareicht von 3,5 % bei gesunden Probanden bis zu 7,6 % bei Patienten mit invasiver Candidiasis. Die

Verteilung spielt die herausragende Rolle in der Plasmapharmakokinetik von Caspofungin und ist dergeschwindigkeitsbestimmende Schritt sowohl der Alpha- als auch der Beta-Phase. Die Verteilung indie Gewebe erreichte 1,5 - 2 Tage nach Verabreichung ihr Maximum, als 92 % der Dosis in die

Gewebe verteilt waren. Wahrscheinlich kehrt nur ein Bruchteil des ins Gewebe aufgenommenen

Caspofungin unverändert in das Plasma zurück. Daher läuft die Elimination ab, ohne dass es zu einem

Verteilungsgleichgewicht kommt. Zurzeit ist es nicht möglich, eine realistische Schätzung des

Verteilungsvolumens von Caspofungin vorzunehmen.

Caspofungin wird spontan zu einer ringoffenen Verbindung zersetzt. Die weitere Verstoffwechselungumfasst Peptid-Hydrolyse und N-Acetylierung. Zwei Zwischenprodukte, die während des Abbaus von

Caspofungin zu dieser offenen Ringverbindung entstehen, bilden kovalente Addukte an

Plasmaproteine. Dabei entstehen zu einem geringen Grad irreversible Bindungen an Plasmaproteine.

In-vitro-Studien zeigen, dass Caspofunginacetat keines der Enzyme 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 oder3A4 im Cytochrom-P450-System hemmt. Caspofungin bewirkte in klinischen Studien weder eine

Induktion noch eine Inhibition des CYP3A4-Metabolismus anderer Arzneimittel. Caspofungin ist kein

Substrat für Glykoprotein P und ein schwaches Substrat für Cytochrom-P450-Enzyme.

Die Elimination von Caspofungin aus dem Plasma verläuft langsam mit einer Clearance von10-12 ml/min. Die Plasmakonzentrationen von Caspofungin nehmen mehrphasig nach einstündigenintravenösen Einzelinfusionen ab. Direkt nach der Infusion tritt eine kurze Alpha-Phase auf, auf dieeine Beta-Phase mit einer Halbwertszeit von 9-11 Stunden folgt. Zusätzlich wird noch eine Gamma-

Phase mit einer Halbwertszeit von 45 Stunden durchlaufen. Die Verteilung als vorherrschender

Mechanismus beeinflusst die Plasma-Clearance mehr als Ausscheidung oder Biotransformation.

Von einer radioaktiv markierten Dosis wurden in 27 Tagen ca. 75 % wieder gefunden; dabei fandensich 41 % im Urin und 34 % in den Fäzes. Während der ersten 30 Stunden nach Verabreichung von

Caspofungin sind Ausscheidung und Biotransformation sehr gering. Die Ausscheidung verläuftlangsam und die terminale Halbwertszeit der Radioaktivität betrug 12-15 Tage. Eine geringe Menge

Caspofungin wird unverändert im Urin ausgeschieden (ca. 1,4 % einer Dosis).

Caspofungin zeigt eine leicht nicht lineare Pharmakokinetik, wobei eine zunehmende Akkumulationmit Ansteigen der Dosis erfolgt und die Zeit, die nach Verabreichung von mehrmaligen Dosenbenötigt wird, um den Steady State zu erreichen, dosisabhängig ist.

Es war zu beobachten, dass erwachsene Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder leichter

Leberinsuffizienz, Frauen sowie ältere Patienten Caspofungin verstärkt ausgesetzt waren. Im

Allgemeinen handelte es sich nur um einen mäßigen Anstieg der Konzentration, der nicht ausreicht,um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen. Für erwachsene Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienzoder bei Patienten mit höherem Körpergewicht kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (sieheunten).

Gewicht: In Analysen der Daten von erwachsenen Candidiasis-Patienten zur Pharmakokinetik stelltesich heraus, dass das Körpergewicht die Pharmakokinetik von Caspofungin beeinflusst. Die Plasma-

Konzentrationen nehmen mit zunehmendem Gewicht ab. Die durchschnittliche Exposition eineserwachsenen Patienten mit 80 kg ist wahrscheinlich ca. 23 % niedriger zu veranschlagen als die eineserwachsenen Patienten mit 60 kg (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei erwachsenen Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter

Leberfunktion vergrößert sich die AUC um 20 % bzw. 75 %. Es liegen keine klinischen Erfahrungenbei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder bei pädiatrischen Patientenmit eingeschränkter Leberfunktion jeglichen Grades vor. In einer Studie mit mehrmaligen Dosenkonnte gezeigt werden, dass eine Reduktion der Tagesdosis auf 35 mg bei erwachsenen Patienten mitmäßig eingeschränkter Leberfunktion zu einer ähnlichen AUC führt, wie sie bei erwachsenen

Patienten mit normaler Leberfunktion, die die Standarddosis erhalten, erreicht wird (siehe

Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion: In einer klinischen Studie mit Einzeldosen von 70 mg war die

Pharmakokinetik von Caspofungin bei erwachsenen Probanden mit leicht eingeschränkter

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) und Kontrollpersonen vergleichbar. Mäßigeingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 31-49 ml/min), fortgeschrittene Einschränkungder Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 5-30 ml/min) und Niereninsuffizienz im Endstadium(Kreatinin-Clearance < 10 ml/min und Dialyse) erhöhten Plasmakonzentrationen von Caspofunginmäßig nach Anwendung einer Einzeldosis (im Bereich von 30-49 % bezogen auf die AUC). Beierwachsenen Patienten mit invasiver Candidiasis, ösophagealer Candidiasis oder invasiver

Aspergillose, die mehrmals Tagesdosen von Caspofungin 50 mg erhielten, wurde jedoch keinesignifikante Auswirkung einer leichten bis fortgeschrittenen Einschränkung der Nierenfunktion auf die

Plasmakonzentrationen von Caspofungin festgestellt. Für Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Caspofungin ist nicht dialysierbar, sodass nach einer Hämodialyse keine zusätzliche Dosis erforderlich ist.

Geschlecht: Die Plasma-Konzentrationen von Caspofungin waren bei Frauen im Durchschnitt17-38 % höher als bei Männern.

Ältere Patienten: Bei älteren Männern wurde eine geringe Vergrößerung der AUC (28 %) und der C24 h(32 %) im Vergleich zu jüngeren Männern beobachtet. Bei empirisch behandelten Patienten oder

Patienten mit invasiver Candidiasis wurde ein ähnlicher, geringer Einfluss des Alters bei älteren

Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten beobachtet.

Ethnische Zugehörigkeit: Patientendaten zur Pharmakokinetik zeigten keine signifikanten

Unterschiede in der Pharmakokinetik von Caspofungin bei Patienten verschiedener ethnischer

Zugehörigkeit (Kaukasier, Afroamerikaner, Hispanier, Mestizen).

Bei Jugendlichen (12-17 Jahre), die 50 mg/m2 pro Tag (höchstens 70 mg pro Tag) Caspofunginerhielten, war die AUC0-24 h von Caspofungin im Plasma im Allgemeinen mit der bei Erwachsenenunter 50 mg pro Tag vergleichbar. Alle Jugendlichen erhielten Dosen > 50 mg pro Tag, wobei 6 von 8die Maximaldosis von 70 mg/Tag erhielten. Die Plasmakonzentrationen von Caspofungin bei diesen

Jugendlichen waren geringer als die bei Erwachsenen unter 70 mg/Tag, der meist verwendeten Dosisfür Jugendliche.

Bei Kindern (2 bis 11 Jahre), die 50 mg/m2 pro Tag (höchstens 70 mg pro Tag) Caspofungin erhielten,war die AUC0-24 h von Caspofungin im Plasma nach Mehrfachdosen im Allgemeinen mit der bei

Erwachsenen unter 50 mg pro Tag vergleichbar.

Bei jüngeren Kindern und Kleinkindern (12 bis 23 Monate), die 50 mg/m2 pro Tag (höchstens 70 mgpro Tag) Caspofungin erhielten, war die AUC0-24 h von Caspofungin im Plasma nach Mehrfachdosenim Allgemeinen mit der bei Erwachsenen unter 50 mg pro Tag und bei älteren Kindern (2 bis11 Jahre) unter 50 mg/m2 pro Tag vergleichbar.

Insgesamt sind die Daten zu Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheitsprofil für Patienten von 3bis 10 Monaten begrenzt. Pharmakokinetische Daten eines 10 Monate alten Kindes unter 50 mg/m2pro Tag weisen auf eine AUC0-24 h im gleichen Bereich wie die bei älteren Kindern unter 50 mg/m2 pro

Tag und von Erwachsenen unter 50 mg pro Tag hin, wohingegen die AUC0-24 h eines 6 Monate alten

Kindes unter 50 mg/m2 pro Tag etwas höher lag.

Bei Neugeborenen und Säuglingen (< 3 Monate) unter Caspofungin von 25 mg/m2 pro Tag(entsprechend einer mittleren Dosis von 2,1 mg/kg) waren die maximale Konzentration von

Caspofungin (C1 h) und die minimale Konzentration von Caspofungin (C24 h) nach Mehrfachdosenvergleichbar mit denen bei Erwachsenen unter 50 mg Caspofungin pro Tag. Am ersten Tag war beidiesen Neugeborenen und Säuglingen im Vergleich zu Erwachsenen die C1 h vergleichbar und C24 hleicht erhöht (36 %). Jedoch wurde bei beiden Werten C1 h (an Tag 4 geometrisches Mittel11,73 µg/ml, Bereich von 2,63 bis 22,05 µg/ml) und C24 h (an Tag 4 geometrisches Mittel 3,55 µg/ml,

Bereich von 0,13 bis 7,17 µg/ml) eine Variabilität beobachtet. In dieser Studie wurden wegen dergeringen Plasmaprobenanzahl keine Messungen der AUC0-24 h vorgenommen. Es ist zu bemerken, dassdie Wirksamkeit und Sicherheitsprofil von Caspofungin nicht adäquat in prospektiven klinischen

Studien mit Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten untersucht wurden.

Toxizitätsstudien an Ratten und Affen mit wiederholt intravenös verabreichten Dosen bis zu7 -8 mg/kg führten zu Reaktionen an der Applikationsstelle bei Ratten und Affen, zu Anzeichen einer

Histaminfreisetzung bei Ratten und offenkundig zu Nebenwirkungen im Bereich der Leber bei Affen.

Studien zu toxischen Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung an Ratten zeigten, dass

Caspofungin in Dosierungen von 5 mg/kg zu einer Gewichtsabnahme bei den Feten, vermehrt zuunvollständiger Ossifikation an Wirbel, Brustbein und Kopf führte, die bei trächtigen Ratten mit

Nebenwirkungen beim Muttertier wie z. B. Anzeichen einer Histaminfreisetzung verbunden waren.

Außerdem wurde ein vermehrtes Auftreten von Halsrippen beobachtet. Caspofungin war sowohl in In-vitro-Assays im Hinblick auf potenzielle genotoxische Wirkungen als auch in dem in vivodurchgeführten Chromosomentest an Knochenmarkzellen von Mäusen negativ. Es wurden keinetierexperimentellen Langzeitstudien zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzials von Caspofungindurchgeführt. In Studien an männlichen und weiblichen Ratten zeigte Caspofungin bis zu 5 mg/kg/Tagkeine Auswirkungen auf die Fertilität.

Mannitol (Ph. Eur.)

Bernsteinsäure

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Dieses Arzneimittel darf nicht mit glucosehaltigen Lösungsmitteln gemischt werden, da Caspofungin

Accord in glucosehaltigen Lösungen nicht stabil ist. Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführtwurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Stammlösungs-Konzentrat: Die Lösung sollte sofort verwendet werden. Stabilitätsdaten haben gezeigt,dass das Konzentrat zur Herstellung der Infusionslösung bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden kann,wenn die Durchstechflasche nicht über 25 °C aufbewahrt und das Stammlösungs-Konzentrat mit

Wasser für Injektionszwecke hergestellt wird.

Verdünnte Infusionslösung für den Patienten: Die Lösung sollte sofort verwendet werden.

Stabilitätsdaten haben gezeigt, dass das Produkt innerhalb von 24 Stunden verwendet werden kann,wenn es nicht über 25 °C aufbewahrt wird, oder innerhalb von 48 Stunden, wenn der Infusionsbeutel(-flasche) gekühlt (2-8 °C) aufbewahrt wird und die Verdünnung mit 9 mg/ml (0,9%iger), 4,5 mg/ml(0,45%iger) oder 2,25 mg/ml (0,225%iger) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder mit

Ringer-Laktat-Lösung erfolgte.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wird das Produkt nichtsofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen für den Gebrauch in der

Verantwortung des Anwenders, und normalerweise dürfen 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschrittenwerden, es sei denn, Auflösung und Verdünnung finden unter kontrollierten und validiertenaseptischen Bedingungen statt.

Ungeöffnete Durchstechflaschen: im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 ºC).

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Caspofungin Accord 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung10-ml-Glasflasche aus Klarglas (Typ I) mit Bromobutyl-Gummistopfen und roter

Aluminiumversiegelung mit Flip-off-Verschluss aus transparentem Kunststoff.

Caspofungin Accord 70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung10-ml-Glasflasche aus Klarglas (Typ I) mit Bromobutyl-Gummistopfen und orangefarbener

Aluminiumversiegelung mit Flip-off-Verschluss aus transparentem Kunststoff.

Erhältlich in Packungen mit 1 Durchstechflasche.

Rekonstitution von Caspofungin Accord

GLUCOSEHALTIGE LÖSUNGEN DÜRFEN NICHT VERWENDET WERDEN, da Caspofungin

Accord in glucosehaltigen Lösungen nicht stabil ist. CASPOFUNGIN ACCORD DARF NICHT MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN GEMISCHT ODER ZUSAMMEN MIT DIESEN INFUNDIERT

WERDEN, da keine Daten zur Kompatibilität von Caspofungin Accord mit anderen intravenös zuverabreichenden Substanzen, Hilfsstoffen oder Arzneimitteln vorliegen. Die Infusionslösung ist aufsichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

ANWEISUNGEN FÜR DIE ANWENDUNG BEI ERWACHSENEN PATIENTEN(Caspofungin Accord 50 mg)1. Schritt: Zubereitung des Konzentrates (Stammlösung) mit herkömmlichen

Durchstechflaschen:

Um das Pulver aufzulösen, wird die Durchstechflasche auf Raumtemperatur gebracht. Unteraseptischen Bedingungen werden 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zugegeben. Die Konzentrationder Lösung in der Durchstechflasche beträgt dann 5,2 mg/ml.

Das weiße bis gebrochen-weiße, kompakte gefriergetrocknete Pulver löst sich völlig auf. Es wird solange vorsichtig gemischt, bis die Lösung klar ist. Diese Stammlösung ist auf sichtbare Partikel oder

Verfärbung zu prüfen. Sie kann bis zu 24 Stunden bei  25 °C aufbewahrt werden.

2. Schritt: Herstellung der Infusionslösung für den Patienten aus der Stammlösung von

Caspofungin Accord:

Für die gebrauchsfertige Infusionslösung sollten folgende Lösungen verwendet werden: sterilephysiologische Kochsalzlösung für Injektionszwecke (9 mg/ml) oder Ringer-Laktat-Lösung. Unteraseptischen Bedingungen wird die entsprechende Menge des Stammlösungs-Konzentrates (siehenachfolgende Tabelle) in einen Infusionsbeutel oder eine Infusionsflasche mit 250 ml Inhalt gegeben.

Wenn es medizinisch notwendig ist, können Tagesdosen von 50 mg oder 35 mg auch in einreduziertes Infusionslösungsvolumen von 100 ml gegeben werden. Sollte die Lösung trüb sein oder

Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden.

HERSTELLUNG DER INFUSIONSLÖSUNG FÜR ERWACHSENE

Volumen der Standard-Herstellung Volumenreduzierte

Stammlösung (Zugabe der Infusion

DOSIS* Caspofungin Stammlösung (Zugabe der

Accord für die Caspofungin Accord zu Stammlösung

Zugabe in einen 250 ml) Caspofungin Accord zu

Infusionsbeutel Endkonzentration 100 ml)oder -flasche Endkonzentration50 mg 10 ml 0,20 mg/ml -50 mg10 ml - 0,47 mg/mlvolumenreduzierte Dosis35 mgfür Patienten mit mäßigeingeschränkter7 ml 0,14 mg/ml -

Leberfunktion(aus einer 50-mg-

Durchstechflasche)35 mgvolumenreduzierte Dosisfür Patienten mit mäßigeingeschränkter 7 ml - 0,34 mg/ml

Leberfunktion(aus einer 50-mg-

Durchstechflasche)

* 10,5 ml sollten zur Auflösung des Pulvers für alle Durchstechflaschen verwendet werden.

ANWEISUNGEN FÜR DIE ANWENDUNG BEI ERWACHSENEN PATIENTEN(Caspofungin Accord 70 mg)1. Schritt: Zubereitung des Konzentrates (Stammlösung) mit herkömmlichen

Durchstechflaschen:

Um das Pulver aufzulösen, wird die Durchstechflasche auf Raumtemperatur gebracht. Unteraseptischen Bedingungen werden 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zugegeben. Die Konzentrationder Lösung in der Durchstechflasche beträgt dann 7,2 mg/ml.

Das weiße bis gebrochen-weiße, kompakte gefriergetrocknete Pulver löst sich völlig auf. Es wird solange vorsichtig gemischt, bis die Lösung klar ist. Diese Stammlösung ist auf sichtbare Partikel oder

Verfärbung zu prüfen. Sie kann bis zu 24 Stunden bei  25 °C aufbewahrt werden.

2. Schritt: Herstellung der Infusionslösung für den Patienten aus der Stammlösung von

Caspofungin Accord

Folgende Lösungen sollten für die gebrauchsfertige Infusionslösung verwendet werden: sterilephysiologische Kochsalzlösung für Injektionszwecke (9 mg/ml) oder Ringer-Laktat-Lösung. Unteraseptischen Bedingungen wird die entsprechende Menge des Stammlösungs-Konzentrates (siehenachfolgende Tabelle) in einen Infusionsbeutel oder eine Infusionsflasche mit 250 ml Inhalt gegeben.

Wenn es medizinisch notwendig ist, können Tagesdosen von 50 mg oder 35 mg auch in einreduziertes Infusionslösungsvolumen von 100 ml gegeben werden. Sollte die Lösung trüb sein oder

Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden.

HERSTELLUNG DER INFUSIONSLÖSUNG FÜR ERWACHSENE

DOSIS* Volumen der Standard- Volumenreduzierte

Stammlösung Herstellung Infusion (Zugabe der

Caspofungin Accord (Zugabe der Stammlösungfür die Zugabe in Stammlösung Caspofungin Accordeinen Caspofungin Accord zu 100 ml)

Infusionsbeutel oder zu 250 ml) Endkonzentration-flasche Endkonzentration70 mg 10 ml 0,28 mg/ml Nicht empfohlen70 mg(aus zwei 50 mg 14 ml 0,28 mg/ml Nicht empfohlen

Durchstechflaschen)**35 mg für Patienten mitmäßig eingeschränkter5 ml 0,14 mg/ml 0,34 mg/ml

Leberfunktion (aus einer70-mg-Durchstechflasche)

* 10,5 ml sollten zur Auflösung des Pulvers für alle Durchstechflaschen verwendet werden.

** Bei Nichtverfügbarkeit einer 70-mg-Durchstechflasche kann die 70-mg-Dosis auch aus zwei50-mg-Durchstechflaschen zubereitet werden.

ANWEISUNGEN FÜR DIE ANWENDUNG BEI PÄDIATRISCHEN PATIENTEN(Caspofungin Accord 50 mg)

Berechnung der Körperoberfläche (KOF) für die pädiatrische Dosierung

Berechnen Sie vor der Zubereitung der Infusion die Körperoberfläche (KOF) des Patienten nachfolgender Formel: (Mosteller Formel)2 Größe (cm) Gewicht (kg)

KOF (m ) 

Zubereitung der 70 mg/m2 Infusion für pädiatrische Patienten >3 Monate (mit einer 50-mg-

Durchstechflasche)1. Bestimmen Sie die Initialdosis, die für den pädiatrischen Patienten verwendet wird, indem Sie die

KOF des Patienten (wie oben berechnet) und folgende Gleichung verwenden:

KOF (m2) X 70 mg/m2 = Initialdosis

Die Maximaldosis am ersten Tag sollte 70 mg ungeachtet der für den Patienten berechneten Dosisnicht überschreiten.

2. Bringen Sie die gekühlte Durchstechflasche Caspofungin Accord auf Zimmertemperatur.3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zu.a Diese

Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei oder unter 25 °C aufbewahrt werden.b Die endgültige

Konzentration von Caspofungin in der Durchstechflasche beträgt dann 5,2 mg/ml.

4. Entnehmen Sie der Durchstechflasche das Volumen des Arzneimittels, das der berechneten

Initialdosis entspricht (Schritt 1). Unter aseptischen Bedingungen wird dieses Volumen (ml)c des

Caspofungin Accord Stammlösungs-Konzentrates in einen Infusionsbeutel (oder Infusionsflasche)mit 250 ml 0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchloridlösung für Infusionszwecke oder

Ringer-Laktat-Lösung für Infusionszwecke gegeben. Alternativ kann dieses Volumen (ml)c des

Caspofungin Accord Stammlösungs-Konzentrates in ein reduziertes Volumen von 0,9%iger,0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchloridlösung für Infusionszwecke oder Ringer-Laktat-

Lösung für Infusionszwecke gegeben werden, wobei eine Endkonzentration von 0,5 mg/ml nichtüberschritten werden sollte. Diese Infusionslösung muss innerhalb von 24 Stunden verbrauchtwerden, wenn sie bei oder unter 25 °C aufbewahrt wird, oder innerhalb von 48 Stunden, wenn sieim Kühlschrank bei 2-8 °C aufbewahrt wird.

Zubereitung der 50 mg/m2 Infusion für pädiatrische Patienten >3 Monate (mit einer 50-mg-

Durchstechflasche)1. Bestimmen Sie die tägliche Erhaltungsdosis, die für den pädiatrischen Patienten verwendet wird,indem Sie die KOF des Patienten (wie oben berechnet) und folgende Gleichung verwenden:

KOF (m2) X 50 mg/m2 = Erhaltungsdosis

Die Erhaltungsdosis sollte 70 mg pro Tag ungeachtet der für den Patienten berechneten Dosis nichtüberschreiten.

2. Bringen Sie die gekühlte Durchstechflasche Caspofungin Accord auf Zimmertemperatur.3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zu.a Diese

Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei oder unter 25 °C aufbewahrt werden.b Die endgültige

Konzentration von Caspofungin in der Durchstechflasche beträgt dann 5,2 mg/ml.

4. Entnehmen Sie der Durchstechflasche das Volumen des Arzneimittels, das der berechnetentäglichen Erhaltungsdosis entspricht (Schritt 1). Unter aseptischen Bedingungen wird dieses

Volumen (ml)c des Caspofungin Accord Stammlösungs-Konzentrates in einen Infusionsbeutel(oder -flasche) mit 250 ml 0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchloridlösung für

Infusionszwecke oder Ringer-Laktat-Lösung für Infusionszwecke gegeben. Alternativ kann dieses

Volumen (ml)c des Caspofungin Accord Stammlösungs-Konzentrates in ein reduziertes Volumenvon 0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchloridlösung für Infusionszwecke oder

Ringer-Laktat-Lösung für Infusionszwecke gegeben werden, wobei eine Endkonzentration von0,5 mg/ml nicht überschritten werden sollte. Diese Infusionslösung muss innerhalb von 24 Stundenverbraucht werden, wenn sie bei oder unter 25°C aufbewahrt wird, oder innerhalb von 48 Stunden,wenn sie im Kühlschrank bei 2-8 °C aufbewahrt wird.

a. Das weiße bis gebrochen-weiße, kompakte gefriergetrocknete Pulver löst sich völlig auf. Vorsichtig solange mischen, bis die Lösung klar ist.

b. Die Stammlösung ist bei der Zubereitung und vor der Infusion auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zuprüfen. Sollte die Lösung trüb sein oder Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden.

c. Caspofungin Accord ergibt normalerweise die gesamte angegebene Dosis (50 mg), wenn 10 ml der

Durchstechflasche entnommen werden.

ANWEISUNGEN FÜR DIE ANWENDUNG BEI PÄDIATRISCHEN PATIENTEN(Caspofungin Accord 70 mg)

Berechnung der Körperoberfläche (KOF) für die pädiatrische Dosierung

Berechnen Sie vor der Zubereitung der Infusion die Körperoberfläche (KOF) des Patienten nachfolgender Formel: (Mosteller Formel)

Zubereitung der 70 mg/m2 Infusion für pädiatrische Patienten >3 Monate (mit einer70-mg-Durchstechflasche)1. Bestimmen Sie die Initialdosis, die für den pädiatrischen Patienten verwendet wird, indem Siedie KOF des Patienten (wie oben berechnet) und folgende Gleichung verwenden:

KOF (m2) X 70 mg/m2 = Initialdosis Die Maximaldosis am ersten Tag sollte 70 mg ungeachtetder für den Patienten berechneten Dosis nicht überschreiten.

2. Bringen Sie die gekühlte Durchstechflasche Caspofungin Accord auf Zimmertemperatur.3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zu.a Diese

Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei oder unter 25 °C aufbewahrt werden.b Die endgültige

Konzentration von Caspofungin in der Durchstechflasche beträgt dann 7,2 mg/ml.

4. Entnehmen Sie der Durchstechflasche das Volumen des Arzneimittels, das der berechneten

Initialdosis entspricht (Schritt 1). Unter aseptischen Bedingungen wird dieses Volumen (ml)cdes Caspofungin Accord Stammlösungs-Konzentrates in einen Infusionsbeutel (oder -flasche)mit 250 ml 0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchloridlösung zu Infusionszweckenoder Ringer-Laktat-Lösung zu Infusionszwecken gegeben. Alternativ kann dieses Volumen(ml)c des Caspofungin Accord Stammlösungs-Konzentrates in ein reduziertes Volumen von0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchloridlösung für Infusionszwecke oder Ringer-

Laktat-Lösung für Infusionszwecke gegeben werden, wobei eine Endkonzentration von0,5 mg/ml nicht überschritten werden sollte. Diese Infusionslösung muss innerhalb von24 Stunden verbraucht werden, wenn sie bei oder unter 25° C aufbewahrt wird, oder innerhalbvon 48 Stunden, wenn sie im Kühlschrank bei 2-8° C aufbewahrt wird.

Zubereitung der 50 mg/m2 Infusion für pädiatrische Patienten >3 Monate (mit einer70-mg-Durchstechflasche)1. Bestimmen Sie die Initialdosis, die für den pädiatrischen Patienten verwendet wird, indem Siedie KOF des Patienten (wie oben berechnet) und folgende Gleichung verwenden:

KOF (m2) X 50 mg/m2 = Initialdosis Die Maximaldosis am ersten Tag sollte 70 mg ungeachtetder für den Patienten berechneten Dosis nicht überschreiten.

2. Bringen Sie die gekühlte Durchstechflasche Caspofungin Accord auf Zimmertemperatur.3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zu.a Diese

Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei oder unter 25 °C aufbewahrt werden.b Die endgültige

Konzentration von Caspofungin in der Durchstechflasche beträgt dann 7,2 mg/ml.

4. Entnehmen Sie der Durchstechflasche das Volumen des Arzneimittels, das der berechneten

Initialdosis entspricht (Schritt 1). Unter aseptischen Bedingungen wird dieses Volumen (ml)cdes Caspofungin Accord Stammlösungs-Konzentrates in einen Infusionsbeutel (oder -flasche)mit 250 ml 0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchloridlösung zu Infusionszweckenoder Ringer-Laktat-Lösung zu Infusionszwecken gegeben. Alternativ kann dieses Volumen(ml)c des Caspofungin Accord Stammlösungs-Konzentrates in ein reduziertes Volumen von0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchloridlösung für Infusionszwecke oder Ringer-

Laktat-Lösung für Infusionszwecke gegeben werden, wobei eine Endkonzentration von0,5 mg/ml nicht überschritten werden sollte. Diese Infusionslösung muss innerhalb von24 Stunden verbraucht werden, wenn sie bei oder unter 25 °C aufbewahrt wird, oder innerhalbvon 48 Stunden, wenn sie im Kühlschrank bei 2-8° C aufbewahrt wird.

a. Das weiße bis gebrochen-weiße, kompakte gefriergetrocknete Pulver löst sich völlig auf.

Vorsichtig so lange mischen, bis die Lösung klar ist.

b. Die Stammlösung ist bei der Zubereitung und vor der Infusion auf sichtbare Partikel oder

Verfärbung zu prüfen. Sollte die Lösung trüb sein oder Ausfällungen aufweisen, darf sie nichtverwendet werden.

c. Caspofungin Accord ergibt normalerweise die gesamte angegebene Dosis (70 mg), wenn 10 ml der

Durchstechflasche entnommen werden.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,08039 Barcelona,

Spanien

50 mg: EU/1/15/1081/00170 mg: EU/1/15/1081/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11 Februar 2016

Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agenturhttp://www.ema.europa.eu/ verfügbar.