CARBAGLU 200mg tabletten zum einnehmen merkblatt medikamente

Carbaglu 200 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Eine Tablette enthält 200 mg Carglumsäure.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Weiße, längliche Tabletten mit drei Bruchrillen und auf einer Seite eine Gravur auf.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Carbaglu ist indiziert zur Behandlung einer

* Hyperammonämie aufgrund eines primären N-Acetylglutamatsynthase-Mangels.

* Hyperammonämie aufgrund einer Isovalerianazidämie.

* Hyperammonämie aufgrund einer Methylmalonazidämie.

* Hyperammonämie aufgrund einer Propionazidämie.

Die Behandlung mit Carbaglu sollte unter der Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der über

Erfahrungen in der Behandlung von Stoffwechselstörungen verfügt.

* Bei N-Acetylglutamatsynthase-Mangel:

Basierend auf der klinischen Erfahrung kann die Behandlung bereits am ersten Lebenstag begonnenwerden.

Die tägliche Anfangsdosis sollte 100 mg/kg bis zu 250 mg/kg, wenn notwendig, betragen.

Sie sollte dann individuell angepasst werden, um normale Ammoniakkonzentrationen im Plasmaaufrechtzuerhalten (siehe 4.4).

Langfristig ist es möglicherweise nicht notwendig, die Dosis entsprechend dem Körpergewicht zuerhöhen, solange eine entsprechende Stoffwechselkontrolle erreicht wird. Die tägliche Dosis beträgt10 mg/kg bis zu 100 mg/kg.

Carglumsäure Reaktionstest

Es wird empfohlen, die Reaktion des einzelnen Patienten auf Carglumsäure zu testen, bevor einelangfristige Behandlung eingeleitet wird. Beispiele:

- Bei einem komatösen Kind sollte mit einer Dosis von 100 bis 250 mg/kg/Tag begonnen und die

Ammoniakkonzentration im Plasma mindestens vor jeder Gabe überprüft werden; sie sollte sichinnerhalb einiger Stunden nach Beginn der Anwendung von Carbaglu normalisiert haben.

- Bei einem Patienten mit einer mäßigen Hyperammonämie sollte 3 Tage eine Testdosis von 100bis 200 mg/kg/Tag mit einer konstanten Proteinaufnahme gegeben und wiederholte

Bestimmungen des Ammoniakgehalts im Blut durchgeführt werden (vor und 1 Stunde nacheiner Mahlzeit); die Dosis so anpassen, dass normale Ammoniakkonzentrationen im Plasmabeibehalten werden.

* Bei Isovalerianazidämie, Methylmalonazidämie und Propionazidämie:

Bei Patienten mit organischer Azidämie sollte die Behandlung bei Hyperammonämie begonnenwerden. Die initiale Tagesdosis sollte 100 mg/kg, bei Bedarf bis zu 250 mg/kg betragen.

Danach sollte die Dosis individuell angepasst werden, um normale Ammoniakkonzentrationen im

Plasma aufrechtzuerhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist Vorsicht geboten, wenn Carbaglu Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung verabreicht wird.

Es sind Dosisanpassungen entsprechend der GFR erforderlich.

* Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (GFR 30-59 ml/min)o Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 mg/kg/Tag bis 125 mg/kg/Tag für Patientenmit Hyperammonämie aufgrund von NAGS-Mangel oder organischer Azidämie.o Bei einer Langzeitanwendung liegt die Tagesdosis zwischen 5 mg/kg/Tag und50 mg/kg/Tag und sollte individuell angepasst werden, um normale

Ammoniakkonzentrationen im Plasma aufrechtzuerhalten.

* Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR ≤ 29 ml/min)o Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 15 mg/kg/Tag bis 40 mg/kg/Tag für Patientenmit Hyperammonämie aufgrund von NAGS-Mangel oder organischer Azidämie.o Bei einer Langzeitanwendung liegt die Tagesdosis zwischen 2 mg/kg/Tag und20 mg/kg/Tag und sollte individuell angepasst werden, um normale

Ammoniakkonzentrationen im Plasma aufrechtzuerhalten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Carbaglu zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (ab der

Geburt bis zu einem Alter von 17 Jahren) mit akuter oder chronischer Hyperammonämie aufgrundvon NAGS-Mangel und akuter Hyperammonämie aufgrund von IVA, PA oder MMA sind erwiesen,und basierend auf diesen Daten wird nicht davon ausgegangen, dass Dosierungsanpassungen bei

Neugeborenen notwendig sind.

Dieses Arzneimittel ist AUSSCHLIESSLICH zur oralen Anwendung bestimmt (Schlucken oder bei

Bedarf über eine Nasensonde unter Verwendung einer Spritze).

Basierend auf pharmakokinetischen Daten und klinischen Erfahrungen wird empfohlen, die tägliche

Gesamtdosis auf zwei bis vier Dosen aufzuteilen, die vor den Mahlzeiten bzw. vor dem Füttern zugeben sind. Das Brechen der Tabletten in zwei Hälften ermöglicht die meisten der erforderlichen

Dosierungsanpassungen. Manchmal ist auch die Verwendung einer Vierteltablette sinnvoll, um die

Dosierung zu erreichen, die vom Arzt verordnet wird.

Die Tabletten müssen in mindestens 5-10 ml Wasser aufgelöst und sofort eingenommen oder miteinem schnellen Stoß mittels einer Spritze über eine Nasensonde gegeben werden.

Der Geschmack der Suspension ist leicht sauer.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillen ist während der Anwendung von Carglumsäure kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

Überwachung der Therapie

Die Plasmakonzentrationen von Ammoniak und Aminosäuren müssen innerhalb der normalen

Grenzen gehalten werden.

Da nur sehr wenige Daten über die Sicherheit von Carglumsäure zur Verfügung stehen, wird diesystematische Überwachung der Leber-, Nieren- und Herzfunktion und der hämatologischen

Parameter empfohlen.

Ernährungsverhalten

Im Falle einer geringen Proteintoleranz kann eine Einschränkung der Proteinaufnahme und

Argininergänzung angezeigt sein.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung muss die Carbaglu-Dosis verringert werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Für Carglumsäure liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine minimale Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Obwohl nicht bekannt ist, ob Carglumsäure beim Menschen in die Muttermilch übergeht, wurde es inder Milch säugender Ratten nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist Stillen während der

Anwendung von Carglumsäure kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die gemeldeten Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die

Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10),gelegentlich (≥1/1 000 bis <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

- Nebenwirkungen bei N-Acetylglutamatsynthase-Mangel

Untersuchungen Gelegentlich: erhöhte Transaminasewerte

Erkrankungen der Haut und des Häufig: Verstärktes Schwitzen

Unterhautzellgewebes Nicht bekannt:Ausschlag

- Nebenwirkungen bei organischer Azidämie

Herzerkrankungen Gelegentlich: Bradykardie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich: Durchfall, Erbrechen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Gelegentlich: Pyrexie

Verabreichungsort

Erkrankungen der Haut und des Nicht bekannt:Ausschlag

Unterhautzellgewebes

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei einem Patienten, der mit Carglumsäure behandelt wurde und bei dem die Dosis bis auf750 mg/kg/Tag erhöht wurde, traten Intoxikationssymptome auf, die als eine sympathomimetische

Reaktion beschrieben werden können: Tachycardie, starkes Schwitzen, erhöhte Bronchiensekretion,erhöhte Körpertemperatur und Unruhe. Diese Symptome verschwanden, nachdem die Dosis reduziertwurde.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Aminosäuren und Derivate, ATC-Code: A16A A05

Carglumsäure ist ein strukturelles Analogon von N-Acetylglutamat, welches der natürlichvorkommende Aktivator der Carbamoylphosphatsynthetase dem ersten Enzym des

Harnstoffzyklusses, ist.

Carglumsäure hat in vitro eine Aktivierung der Leber-Carbamoylphosphatsynthetase gezeigt. Trotzeiner geringeren Affinität der Carbamoylphosphatsynthetase zu Carglumsäure als zu

N-Acetylglutamat, wurde für Carglumsäure in vivo gezeigt, dass sie die Carbamoylphosphatsynthetasestimuliert und bei Versuchen mit Ratten viel wirkungsvoller als N-Acetylglutamat gegen

Ammoniakintoxikation schützt. Dies könnte durch die folgenden Beobachtungen erklärt werden:i) Die Mitochondrienmembran ist für Carglumsäure leichter permeabel als für N-Acetylglutamatii) Carglumsäure ist gegenüber Hydrolyse durch Aminoacyclase, die im Cytosol vorhanden ist,widerstandsfähiger als N-Acetylglutamat.

Phamakodynamische Wirkungen

Andere Studien sind an Ratten unter unterschiedlichen experimentellen Bedingungen durchgeführtworden, die zu erhöhten Ammoniakkonzentrationen geführt haben (Hungern, proteinfreie oder

Hochprotein-Diät). Es wurde gezeigt, dass Carglumsäure die Ammoniakkonzentration im Blut senktund die Harnstoffwerte im Blut und im Urin erhöht, wohingegen der Gehalt von

Carbamoylphosphatsynthetase-Aktivatoren in der Leber deutlich erhöht war.

Bei Patienten mit einem N-Acetyglutamatsynthase-Mangel bewirkte die Carglumsäure eine schnelle

Normalisierung des Ammoniakgehaltes im Plasma, meistens innerhalb von 24 Stunden.

Wenn die Behandlung vor einer dauerhaften Hirnschädigung eingeleitet wurde, kam es bei den

Patienten zu einem normalen Wachstum und einer normalen psychomotorischen Entwicklung.

Bei Patienten mit organischer Azidämie (Neugeborene und Nicht-Neugeborene) führte die

Behandlung mit Carglumsäure zu einem raschen Absinken der Ammoniakkonzentrationen im Plasma,wodurch sich das Risiko von neurologischen Komplikationen verringerte.

Die Pharmakokinetik von Carglumsäure wurde bei gesunden männlichen Freiwilligen sowohl mitradioaktiv markierter als auch mit unmarkierter Substanz untersucht.

Nach Einnahme einer Einzeldosis von 100 mg/kg Körpergewicht werden schätzungsweise etwa 30 %der Carglumsäure resorbiert. Bei dieser Dosis erreichten die Plasmakonzentrationen bei12 Freiwilligen, die Carbaglu Tabletten erhalten hatten, ein Maximum von 2,6 µg/ml (Median;

Bereich 1,8-4,8) nach 3 Stunden (Median; Bereich 2-4).

Die Plasma-Eliminationskurve von Carglumsäure ist biphasisch, mit einer raschen Phase im Verlaufder ersten 12 Stunden nach der Anwendung gefolgt von einer langsamen Phase (terminale

Halbwertzeit bis zu 28 Stunden).

Eine Diffusion in Erythrozyten existiert nicht. Die Proteinbindung wurde nicht bestimmt.

Ein Teil der Carglumsäure wird metabolisiert. Es wird vermutet, dass abhängig von ihrer Aktivität diebakterielle Darmflora zur Einleitung des Abbauvorgangs beitragen könnte, was zu einemunterschiedlichen Ausmaß der Metabolisierung des Moleküls führt. Ein Metabolit, der im Stuhlidentifiziert wurde, ist Glutaminsäure. Metaboliten sind im Plasma mit einem Maximum bei36-48 Stunden und einer sehr langsamen Abnahme nachweisbar (Halbwertzeit etwa 100 Stunden).

Das Endprodukt des Carglumsäure-Metabolismus ist Kohlendioxid, das über die Lungen eliminiertwird.

Nach Einnahme einer Einzeldosis von 100 mg/kg Körpergewicht werden 9 % der Dosis unverändertim Urin ausgeschieden und bis zu 60 % im Stuhl.

Der Carglumsäuregehalt im Plasma wurde bei Patienten aller Altersstufen gemessen, vonneugeborenen Kindern bis zu Jugendlichen, die mit unterschiedlichen täglichen Dosen (7 -122 mg/kg/Tag) behandelt wurden. Die Werte - auch die der Neugeborenen - stimmten mit denenüberein, die bei gesunden Erwachsenen gemessen wurden. Unabhängig von der täglichen Dosissanken sie innerhalb von 15 Stunden auf Werte um 100 ng/ml.

Es wurde ein Vergleich der pharmakokinetischen Eigenschaften von Carglumsäure bei Personen mit

Nierenfunktionsstörung und bei Personen mit normaler Nierenfunktion nach der oralen Gabe einer

Einzeldosis Carbaglu 40 mg/kg oder 80 mg/kg vorgenommen. Cmax und AUC0-T von Carglumsäuresind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst. Das geometrische Mittelwertverhältnis (90-%-

KI) der AUC0-T bei Personen mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörungrelativ zu den jeweils gematchten Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion betrug ungefähr 1,8(1,34; 2,47), 2,8 (2,17; 3,65) bzw. 6,9 (4,79; 9.96). Die renale Clearance (CLr) verringerte sich um ein0,79-, 0,53- bzw. 0,15-Faches bei Personen mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer

Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu den Personen mit normaler Nierenfunktion. Es wird davonausgegangen, dass die PK-Veränderungen von Carglumsäure, die mit einer Nierenfunktionsstörungeinhergehen, klinisch relevant sind; Dosierungsanpassungen sind bei Personen mit mittelschwerer bisschwerer Nierenfunktionsstörung daher gerechtfertigt [siehe 'Dosierung und Art der Anwendung“(Abschnitt 4.2)].

Mittelwert (± SA) der Cmax und AUC0-T von Carglumsäure nach oraler Gabe einer Einzeldosis

Carbaglu 80 mg/kg oder 40 mg/kg bei Personen mit Nierenfunktionsstörung und den jeweilsgematchten Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion

Normale Leichte Mittelschwere Normale Schwere

PK- Funktion Funktions- Funktions- Funktion (1b) Funktions-

Parameter (1a) störung störung störung

N=8 N=7 N=6 N=8 N=680 mg/kg 40 mg/kg

Cmax 2 982,9 5 056,1 6 018,8 8 841,8(ng/ml) (552,1) (2 074,7) (2 041,0) 1 890,4 (900,6) (4 307,3)

AUC0-T 28 312,7 53 559,3 80 543,3 20 212,0 144 924,6(ng*h/ml) (6 204,1) (20 267,2) (22 587,6) (6 185,7) (65 576,0)

Sicherheitspharmakologische Studien haben gezeigt, dass die orale Anwendung von Carbaglu in

Dosen von 250, 500, 1000 mg/kg keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Atmung, daszentrale Nervensystem und das Herz-Kreislaufsystem hat.

Carbaglu zeigte keine signifikante mutagene Aktivität bei einer Reihe von Gentoxizitätstests, die invitro (Ames-Test, humane Lymphozytenmetaphase-Analyse) und in vivo (Mikronukleustest bei

Ratten) durchgeführt wurden.

Einzeldosen von Carglumsäure bis zu 2800 mg/kg oral und 239 mg/kg intravenös bewirkten beierwachsenen Ratten weder eine Mortalität noch abnorme klinische Anzeichen. Bei neugeborenen

Ratten, die über eine orale Sonde eine tägliche Dosis Carglumsäure über 18 Tage erhielten, sowie beijungen Ratten, die eine tägliche Dosis Carglumsäure über 26 Wochen erhielten, wurde der No

Observed Effect Level (NOEL) bei 500 mg/kg/Tag und der No Observed Adverse Effect Level(NOAEL) bei 1000 mg/kg/Tag ermittelt.

Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet.

Bei Ratten und Kaninchen fanden sich keine Belege für eine Embryotoxizität, Fetotoxizität oder

Teratogenität bis zu maternotoxischen Dosen, die im Vergleich zur menschlichen Exposition dem

Fünfzigfachen bei Ratten und dem Siebenfachen bei Kaninchen entsprachen. Carglumsäure geht in die

Muttermilch säugender Ratten. Obwohl Entwicklungsparameter nicht beeinflusst wurden, fanden sicheinige Auswirkungen auf das Körpergewicht/die Gewichtszunahme bei gesäugten Jungen, deren

Muttertiere mit 500 mg/kg/Tag behandelt wurden, und eine höhere Mortalität bei Jungen von

Muttertieren, die mit 2000 mg/kg/Tag behandelt wurden, eine Dosis, die maternaltoxisch war. Diemütterliche systemische Exposition nach 500 und 2000 mg/kg/Tag entsprach dem

Fünfundzwanzigfachen und dem Siebzigfachen der zu erwartenden menschlichen Exposition.

Es sind mit Carglumsäure keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt worden.

Mikrokristalline Cellulose

Natriumdodecylsulfat

Hypromellose

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumoxid

Natriumstearylfumarat

Nicht zutreffend.

36 Monate

Nach dem ersten Öffnen des Tablettenbehältnisses: 3 Monate

Im Kühlschrank lagern (2ºC - 8ºC).

Nach dem ersten Öffnen des Tablettenbehältnisses: Nicht kühlen, nicht über 30°C lagern.

Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Tablettenbehältnisse aus hochdichtem Polyethylen mit je 5, 15 oder 60 Tabletten, verschlossen miteinem Schnappdeckel aus kindersicherem Polypropylen, mit Trockenmittel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Recordati Rare Diseases

Tour Hekla52 avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Frankreich

EU/1/02/246/001 (15 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen)

EU/1/02/246/002 (60 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen)

EU/1/02/246/003 (5 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Januar 2003

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Mai 2008

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.emea.europa.eu verfügbar.