CAPRELSA 100mg tablets merkblatt medikamente

Caprelsa 100 mg Filmtabletten

Caprelsa 300 mg Filmtabletten

Caprelsa 100 mg Tabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Vandetanib.

Caprelsa 300 mg Tabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Vandetanib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Caprelsa 100 mg Tabletten

Die Caprelsa 100-mg-Tablette ist eine runde, auf beiden Seiten nach außen gewölbte, weiße

Filmtablette mit der Prägung 'Z100“ auf einer Seite.

Caprelsa 300 mg Tabletten

Die Caprelsa 300-mg-Tablette ist eine ovale, auf beiden Seiten nach außen gewölbte, weiße

Filmtablette mit der Prägung 'Z300“ auf einer Seite.

Caprelsa ist indiziert für die Behandlung eines aggressiven und symptomatischen Rearranged during

Transfection (RET)-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinoms (MTC) bei Patienten mit nichtresektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.

Caprelsa ist angezeigt für Erwachsene sowie Jugendliche und Kinder im Alter von 5 Jahren und älter.

Die Behandlung sollte durch einen Arzt veranlasst und überwacht werden, der mit der Behandlung des

MTC und mit der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs sowie mit der Auswertung von

Elektrokardiogrammen (EKG) Erfahrung hat.

Rearranged during transfection (RET)-Status

Da die Wirksamkeit von Caprelsa auf Grundlage der verfügbaren Daten bei Patienten ohneidentifizierte RET-Mutation als unzureichend angesehen wird, sollte das Vorhandensein einer RET-

Mutation vor Beginn der Behandlung mit Caprelsa durch einen validierten Test bestätigt werden. Beider Ermittlung des RET-Mutationsstatus sollten Gewebeproben möglichst zum Zeitpunkt des

Behandlungsbeginns anstatt zum Zeitpunkt der Diagnose gewonnen werden.

Dosierung bei erwachsenen Patienten mit MTC

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 300 mg, eingenommen unabhängig von den Mahlzeitenzu ungefähr derselben Tageszeit.

Falls eine Dosis ausgelassen wird, sollte sie eingenommen werden, sobald der Patient dies bemerkt.

Wenn der Zeitraum bis zur nächsten regulären Dosis weniger als 12 Stunden beträgt, sollte der Patientdie ausgelassene Dosis nicht einnehmen. Patienten sollten keine doppelte Dosis (zwei Dosen zurselben Zeit) einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Dosisanpassungen bei erwachsenen Patienten mit MTC

Das QTc-Intervall sollte vor Behandlungsbeginn sorgfältig ausgewertet werden. Im Falle einer

Toxizität des Grades 3 oder höher nach Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)oder einer Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG soll die Gabe von Caprelsa zumindest zeitweiligausgesetzt werden und in einer reduzierten Dosierung wieder aufgenommen werden, wenn keine

Toxizität mehr vorliegt oder sich bis zum CTCAE-Grad 1 verbessert hat (siehe Abschnitt 4.4). Dietägliche 300-mg-Dosis kann auf 200 mg (zwei 100-mg-Tabletten) und danach bei Bedarf auf 100 mgreduziert werden. Der Patient muss entsprechend überwacht werden. Bedingt durch die 19-tägige

Halbwertszeit können Nebenwirkungen einschließlich einer Verlängerung des QTc-Intervallsmöglicherweise nicht schnell überwunden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit MTC

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen sollte auf Basis der Körperoberfläche (KOF) in mg/m2erfolgen. Kindern und Jugendlichen, die mit Caprelsa behandelt werden, deren Eltern oder

Pflegekräften muss der Einnahmeplan/das Therapietagebuch ausgehändigt werden und sie müssenüber die einzunehmende Dosis für die Initialtherapie sowie über jede Dosisanpassung informiertwerden. Empfohlene Dosisregime und Dosismodifikationen sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Dosierungsnomogramm für Kinder und Jugendliche mit MTC

KOF (m2) Anfangsdosis (mg)a Erhöhte Dosis (mg)b Reduzierte Dosis (mg)cbei guter Verträglichkeit der

Anfangsdosis nach 8 Wochen0,7 bis < 0,9 100 jeden zweiten Tag 100 täglich -0,9 bis < 1,2 100 täglich 7-Tage-Plan: 100 jeden zweiten Tag100-200-100-200-100-200-1,2 bis < 1,6 7-Tage-Plan: 200 täglich 100 täglich100-200-100-200-100-200-100≥ 1,6 200 täglich 300 täglich 7-Tage-Plan:100-200-100-200-100-200-100a Die Anfangsdosis ist die Dosis, mit der die Behandlung initiiert werden sollte.b Höhere Vandetanib-Dosen über 150 mg/m2 wurden in klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen nicht angewendet.c Patienten mit einer Nebenwirkung, die eine Dosisreduktion erforderlich macht, sollten die Einnahme von Vandetanib fürmindestens eine Woche unterbrechen. Nach vollständiger Erholung von der Nebenwirkung kann die Einnahme danach mitreduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.

Dosisanpassungen bei Kindern und Jugendlichen mit MTC

* Bei einem Ereignis mit CTCAE-Grad 3 oder einer höheren Toxizität oder einer Verlängerungdes QTc-Intervalls im EKG sollte die Behandlung mit Vandetanib zumindest zeitweiligausgesetzt und mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden, sobald kein

Toxizitätszeichen mehr vorliegt oder sich dieses bis zu einem CTCAE-Grad 1 verbessert hat.

* Patienten, die die Anfangsdosis (a in Tabelle 1) erhalten, sollten die Behandlung mit derreduzierten Dosis (c in Tabelle 1) wieder aufnehmen.

* Patienten, die die erhöhte Dosis erhalten (b in Tabelle 1), sollten die Behandlung mit der

Anfangsdosis (a in Tabelle 1) wieder aufnehmen. Sollte ein anderes Ereignis der Common

Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des Grades 3 oder eine höhere Toxizitätoder eine Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG eintreten, sollte die Behandlung mit

Caprelsa zumindest zeitweilig ausgesetzt und mit der reduzierten Dosis wieder aufgenommenwerden (c in Tabelle 1), sobald keine Toxizität mehr vorliegt oder sich diese bis zu einem

CTCAE-Grad 1 verbessert hat.

* Wenn ein weiteres Ereignis des CTCAE-Grades 3 oder eine höhere Toxizität oder eine

Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG auftritt, sollte die Behandlung mit Vandetanibdauerhaft abgesetzt werden.

Der Patient muss entsprechend überwacht werden. Bedingt durch die 19-tägige Halbwertszeit können

Nebenwirkungen einschließlich einer Verlängerung des QTc-Intervalls möglicherweise nicht schnellüberwunden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vandetanib kann angewendet werden bis zur Progression der Erkrankung oder bis der Nutzen der

Fortsetzung der Behandlung nicht mehr deren Risiken überwiegt. Dabei soll die Schwere der

Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) im Verhältnis zum Ausmaß der klinischen Stabilisierung des

Tumorstatus abgewogen werden.

Caprelsa sollte Kindern unter 5 Jahren nicht gegeben werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von

Caprelsa bei Kindern unter 5 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Für Kinder jünger als 9 Jahre mit hereditärem MTC liegen keine Erfahrungen vor (siehe

Abschnitt 5.1). Patienten im Alter von 5 bis 18 Jahren sollten Dosierungen gemäß dem Nomogrammin Tabelle 1 erhalten. Höhere Dosen von Vandetanib über 150 mg/m2 wurden in klinischen Studienmit Kindern und Jugendlichen nicht angewendet.

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Es liegen nur begrenzte

Daten mit Vandetanib bei Patienten älter als 75 Jahre mit MTC vor.

Eingeschränkte Nierenfunktion bei erwachsenen Patienten mit MTC

Eine pharmakokinetische Studie mit Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer

Niereninsuffizienz zeigt, dass die Vandetanib-Exposition nach einer Einzeldosis bei Patienten mitleichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥ 30 bis < 50 ml/min) undschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) bei Behandlungsbeginn bis zu 1,5-,1,6- bzw. 2-fach erhöht ist (siehe Abschnitt 5.2). Klinische Daten lassen vermuten, dass keine

Änderung der Anfangsdosis bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion erforderlichist. Mit 300 mg liegen für Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz begrenzte Daten vor: Bei 5von 6 Patienten musste die Dosierung aufgrund einer QT-Verlängerung als Nebenwirkung auf 200 mgerniedrigt werden. Die Anfangsdosis sollte bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz auf200 mg reduziert werden; Sicherheit und Wirksamkeit mit 200 mg sind allerdings nicht nachgewiesen(siehe Abschnitt 4.4). Vandetanib wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer

Niereninsuffizienz empfohlen, da Daten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nur begrenztvorliegen und Sicherheit und Wirksamkeit bisher nicht nachgewiesen wurden.

Eingeschränkte Nierenfunktion bei Kindern und Jugendlichen mit MTC

Für die Anwendung von Vandetanib bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter

Nierenfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Unter Berücksichtigung der verfügbaren Daten vonerwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

* Bei Kindern und Jugendlichen mit leichter Niereninsuffizienz wird keine Änderung der

Anfangsdosis empfohlen.

* Die in Tabelle 1 aufgeführte reduzierte Dosis sollte bei Kindern und Jugendlichen mitmittelschwerer Niereninsuffizienz angewendet werden. Individuelles Patientenmanagementdurch den Arzt wird benötigt, besonders bei Kindern und Jugendlichen mit geringer KOF.

* Vandetanib wird bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Niereninsuffizienz nichtempfohlen.

Vandetanib wird nicht für die Anwendung bei erwachsenen Patienten sowie Kindern und

Jugendlichen mit Leberfunktionsstörungen empfohlen (Serumbilirubin höher als das 1,5-Fache desoberen Referenzwertes [Upper Limit of Reference Range, ULRR]; dieses Kriterium trifft nicht zu auf

Patienten mit Meulengracht-Krankheit und Alaninaminotransferase [ALT], Asparataminotransferase[AST] oder alkalischer Phosphatase [AP] höher als das 2,5-Fache des ULRR oder höher als das 5-

Fache des ULRR, wenn dies durch den Arzt mit Lebermetastasen in Verbindung gebracht wird), danur begrenzte Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorliegen und die Sicherheitund Wirksamkeit nicht nachgewiesen wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Daten von Probanden lassen vermuten, dass keine Änderung der Anfangsdosisbei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion erforderlichist (siehe Abschnitt 5.2).

Caprelsa ist zur oralen Einnahme. Für Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, könnendie Vandetanib-Tabletten in einem halben Glas mit kohlensäurefreiem Wasser dispergiert werden. Esdürfen keine anderen Flüssigkeiten verwendet werden. Die Tablette wird unzerdrückt in das Wassergegeben und so lange gerührt, bis die Tablette vollständig dispergiert ist (ca. 10 Minuten). Dieentstandene Dispersion sollte sofort getrunken werden. Reste im Glas werden ggf. erneut mit einemhalben Glas Wasser gemischt und getrunken. Die Flüssigkeit kann auch über Nasen-Magen-Sondenoder Magensonden gegeben werden.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Kongenitales Long-QTc-Syndrom.

* Patienten mit einem QTc-Intervall von über 480 ms.

* Die gleichzeitige Anwendung von Vandetanib und den folgenden Arzneimitteln, diebekanntermaßen ebenfalls das QTc-Intervall verlängern und/oder Torsade de pointesinduzieren: arsenhaltige Arzneimittel, Cisaprid, Erythromycin intravenös (i. v.), Toremifen,

Mizolastin, Moxifloxacin, Antiarrhythmika der Klassen IA und III (siehe Abschnitt 4.5).

* Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Im Hinblick auf die assoziierten Risiken ist es wichtig, die Behandlung mit Vandetanib auf Patientenmit einem wirklichen Bedarf für eine Therapie, d. h. mit einem symptomatisch-aggressiven Verlaufder Erkrankung, zu beschränken. Eine symptomatische Erkrankung oder eine progressive Erkrankungallein ist nicht ausreichend für die Notwendigkeit einer Behandlung mit Vandetanib. Die

Änderungsrate in Biomarkerspiegeln wie die des Calcitonins (CTN) und/oder des carcinoembryonalen

Antigens (CEA) sowie die Änderungsrate des Tumorvolumens während des beobachtenden

Abwartens kann nicht nur dazu beitragen, Patienten mit einem Bedarf für die Therapie, sondern auchden optimalen Zeitpunkt für den Beginn der Behandlung mit Vandetanib zu erkennen.

QTc-Verlängerung und Torsade de pointes

Vandetanib ist in der Dosierung von 300 mg mit einer erheblichen und konzentrationsabhängigen

Verlängerung des QTc-Intervalls (Durchschnitt 28 ms, Median 35 ms) assoziiert. Erstmalige QTc-

Verlängerungen traten üblicherweise in den ersten 3 Monaten der Behandlung auf, traten aber auchnach dieser Zeit erstmalig auf. Die Halbwertszeit von Vandetanib (19 Tage) macht diese Verlängerungdes QTc-Intervalls besonders problematisch (siehe Abschnitt 4.8). In einer Phase-III-Studie wurde bei11 % der Patienten mit MTC, die eine Dosis von 300 mg täglich erhielten, eine QTc-Verlängerung im

EKG bis über 500 ms beobachtet. Eine QTc-Verlängerung im EKG scheint dosisabhängig zu sein. Bei

Patienten, die 300 mg Vandetanib täglich erhielten, wurden gelegentlich Torsade de pointes undventrikuläre Tachykardien beobachtet. Das Risiko für Torsade de pointes kann bei Patienten mit

Elektrolytveränderungen erhöht sein (siehe Abschnitt 4.8).

Die Behandlung mit Vandetanib darf bei Patienten, deren QTc-Intervall im EKG größer als 480 ms ist,nicht begonnen werden. Vandetanib soll Patienten mit Torsade de pointes in der Vorgeschichte nichtgegeben werden. Vandetanib wurde bei Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder kürzlichem

Myokardinfarkt nicht untersucht.

Ein EKG sowie Messungen der Serumspiegel von Kalium, Kalzium und Magnesium sowie desthyroidstimulierenden Hormons (TSH) sollten bei Behandlungsbeginn, 1, 3, 6 und 12 Wochen nach

Behandlungsbeginn sowie danach alle 3 Monate über mindestens ein Jahr vorgenommen werden.

Diese Termine sollten nach einer Dosisreduktion aufgrund einer QTc-Verlängerung und nach einer

Dosisunterbrechung, die mehr als zwei Wochen andauert, erneut eingehalten werden. EKGs und

Blutuntersuchungen sollten auch vorgenommen werden, wenn es während dieser Zeit oder danachklinisch angezeigt ist. Eine häufige EKG-Überwachung des QTc-Intervalls sollte fortgesetzt werden.

Serumkalium-, Serummagnesium- und Serumkalziumspiegel sollten innerhalb der Normwertegehalten werden, um das Risiko einer QTc-Verlängerung im EKG zu reduzieren.

Zusätzliche Kontrollen des QTc-Intervalls, der Elektrolyte und der Nierenfunktion sind besonders bei

Diarrhö, Zunahme von Diarrhö/Dehydratation, unausgeglichenem Elektrolythaushalt und/oder

Niereninsuffizienz erforderlich. Wenn das QTc-Intervall erheblich ansteigt, aber unter 500 ms bleibt,sollte ein Kardiologe zurate gezogen werden.

Die Anwendung von Vandetanib zusammen mit Wirkstoffen, die bekanntermaßen das QTc-Intervallim EKG verlängern, ist kontraindiziert oder wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Vandetanib mit Ondansetron wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Patienten, bei denen einmalig eine Verlängerung des QTc-Intervalls auf ≥ 500 ms auftritt, sollendie Einnahme von Vandetanib beenden. Wenn nachgewiesen wurde, dass das QTc-Intervall auf

Werte vor Behandlungsbeginn zurückgegangen ist und eine mögliche Störung im

Elektrolythaushalt korrigiert wurde, kann die Einnahme mit einer reduzierten Dosis wiederaufgenommen werden.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, PRES (Reversibles posteriores

Leukenzephalopathie-Syndrom, RPLS)

PRES ist ein Syndrom subkortikaler vasogener Ödeme, das mittels MRT des Gehirns diagnostiziertwird. Es wurde während der Behandlung mit Vandetanib in Kombination mit einer Chemotherapieselten beobachtet. PRES wurde auch bei Patienten beobachtet, die Vandetanib als Monotherapieerhielten. Dieses Syndrom sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen Krampfanfälle,

Kopfschmerzen, Sehstörungen, Verwirrtheit oder eine Veränderung der mentalen Funktion auftreten.

Ein MRT des Gehirns sollte bei jedem Patienten mit Krampfanfällen, Konfusion oder verändertermentaler Funktion durchgeführt werden.

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) und andere Hautreaktionen

SCARs, einschließlich toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS),die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit einer Behandlung mit

Vandetanib berichtet. Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten Patienten über Anzeichen und

Symptome informiert und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Bei Verdacht auf SJSoder TEN sollte Vandetanib abgesetzt und der Patient an einen Facharzt zur Beurteilung und

Behandlung überwiesen werden. Sollte sich der Verdacht auf SJS oder TEN bestätigen, sollte

Vandetanib dauerhaft abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden (sofernangemessen).

Fotosensitive Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, die Vandetanib erhalten haben. Aufgrunddes potenziellen Risikos für fototoxische Reaktionen, die mit der Vandetanib-Behandlung in

Zusammenhang stehen, sollte der Exposition gegenüber Sonnenlicht durch das Tragen zusätzlicher

Kleidung und/oder Sonnenschutzmittel Rechnung getragen werden.

Leichte bis mäßige Hautreaktionen können symptomatisch oder mittels Dosisreduktion oder

Dosisunterbrechung behandelt werden.

Diarrhö ist sowohl ein Symptom, das mit der Krankheit in Zusammenhang steht, als auch einebekannte Nebenwirkung von Vandetanib. Zur Behandlung der Diarrhö werden die üblicherweise bei

Diarrhö angewendeten Arzneimittel empfohlen. QTc-Intervall und Serumelektrolyte sollten häufigerüberwacht werden. Bei schwerer Diarrhö (CTCAE-Grad 3-4) soll die Vandetanib-Therapie bis zur

Besserung der Diarrhö unterbrochen werden. Nach Besserung sollte die Behandlung mit einerreduzierten Dosis wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Wenn Vandetanib bei Patienten mit Gehirnmetastasen angewendet wird, ist Vorsicht geboten, da überintrakranielle Blutungen berichtet wurde.

Bei Patienten, die mit Vandetanib behandelt wurden, wurde Herzinsuffizienz beobachtet. Eine

Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung kann bei Patienten mit Herzinsuffienz erforderlichsein. Diese ist möglicherweise nach Beendigung der Vandetanib-Therapie nicht reversibel. Einige

Fälle verliefen tödlich.

Bei Patienten unter Behandlung mit Vandetanib wurde Hypertonie, einschließlich hypertensiver

Krisen, beobachtet. Patienten sollten hinsichtlich Hypertonie überwacht und bei Bedarf behandeltwerden. Wenn der Bluthochdruck durch medizinische Behandlung nicht kontrolliert werden kann,sollte die Vandetanib-Therapie nicht wieder aufgenommen werden, bis der Bluthochdruckmedizinisch unter Kontrolle ist. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.8).

Komplikationen bei der Wundheilung

Es wurden keine formellen Studien zur Wirkung von Vandetanib auf die Wundheilung durchgeführt.

Bei Patienten, die den VEGF-Signalweg hemmende Arzneimittel erhalten, kann es zu einer

Beeinträchtigung der Wundheilung kommen und dies wurde auch bei Patienten unter Vandetanibberichtet. Obwohl es sehr wenige Hinweise auf eine optimale Dauer der Behandlungsunterbrechungvor einer geplanten Operation gibt, sollte auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-

Abwägung eine vorübergehende Unterbrechung der Vandetanib-Behandlung für mindestens4 Wochen vor einer geplanten Operation in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung über die

Wiederaufnahme der Behandlung mit Vandetanib nach einem größeren chirurgischen Eingriff sollteauf der klinischen Beurteilung einer ausreichenden Wundheilung beruhen.

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die

Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlungmit Caprelsa sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen inder Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Bei Patienten, die mit Vandetanib behandelt werden, wurde über Nierenversagen berichtet (siehe

Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen). Dosisunterbrechungen, -anpassungen oder Absetzen der Behandlungkönnen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Die Vandetanib-Exposition ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht. Die

Anfangsdosis von Vandetanib sollte bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-

Clearance ≥ 30 bis < 50 ml/min) auf 200 mg reduziert und das QT-Intervall engmaschig überwachtwerden.

Vandetanib wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz empfohlen(Clearance unter 30 ml/min) (siehe Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2). Es liegen keine Informationen zudialysepflichtigen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium vor.

Vandetanib wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion(Serumbilirubin höher als das 1,5-Fache des oberen Referenzwertes) empfohlen, da Daten von

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nur begrenzt vorliegen und die Sicherheit und

Wirksamkeit nicht nachgewiesen wurden. Pharmakokinetische Daten von Probanden lassen vermuten,dass keine Änderung der Anfangsdosis bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer

Einschränkung der Leberfunktion erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Erhöhungen der Alaninaminotransferase

Bei Patienten, die mit Vandetanib behandelt werden, kommt es häufig zu Erhöhungen der

Alaninaminotransferase. Ein Großteil der Erhöhungen geht unter fortgesetzter Therapie mit

Vandetanib zurück, andere gehen üblicherweise nach einer 1-2-wöchigen Unterbrechung der Therapiezurück. Eine periodische Überwachung der Alaninaminotransferase wird empfohlen.

Bei Patienten, die Vandetanib erhielten, wurde eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) beobachtet,die in einigen Fällen tödlich verlief. Bei Patienten, bei denen Symptome einer Atemwegserkrankungwie Atemnot, Husten und Fieber auftreten, sollte die Behandlung mit Vandetanib unterbrochen undunverzüglich eine Untersuchung eingeleitet werden. Wenn sich der Verdacht auf eine ILD bestätigt,sollte die Behandlung mit Vandetanib dauerhaft abgebrochen und der Patient entsprechend behandeltwerden.

Die gleichzeitige Anwendung von Vandetanib und starken CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin,

Johanniskraut, Carbamazepin, Phenobarbital) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

CTN unter 500 pg/ml

Der Nutzen von Vandetanib bei Patienten mit CTN unter 500 pg/ml wurde nicht nachgewiesen.

Deshalb sollte die Anwendung bei Patienten mit CTN < 500 pg/ml aufgrund der mit der Vandetanib-

Behandlung verbundenen Risiken sorgfältig geprüft werden.

Basierend auf der Größenmessung bei allen Untersuchungsterminen wiesen alle Kinder und

Jugendlichen im Rahmen einer pädiatrischen Studie ein lineares Wachstum während der Anwendungvon Vandetanib auf. Es stehen jedoch keine Langzeitdaten in Bezug auf die Sicherheit bei Kindernund Jugendlichen zur Verfügung.

Alle Ärzte, die Caprelsa verschreiben, müssen mit der Arzt-Information und den

Behandlungsrichtlinien vertraut sein. Der verschreibende Arzt muss die Risiken der Caprelsa-

Therapie mit dem Patienten besprechen. Mit jeder Verschreibung wird dem Patienten der

Patientenpass ausgehändigt.

Effekte von Vandetanib auf andere Arzneimittel

Die Exposition von Midazolam (CYP3A4-Substrat) wurde bei gesunden Probanden bei gleichzeitiger

Gabe einer Einzeldosis von 800 mg Vandetanib nicht beeinflusst.

Vandetanib ist ein Inhibitor des organischen Kationentransporters 2 (OCT2). Bei gleichzeitiger Gabemit Vandetanib waren die AUC(0-t) und Cmax von Metformin (OCT2-Substrat) bei gesunden Probandenmit Wildtyp für OCT2 um 74 % bzw. 50 % erhöht und die ClR von Metformin war um 52 %erniedrigt. Bei Patienten, die gleichzeitig Metformin und Vandetanib erhalten, werden eineangemessene klinische Überwachung und/oder Laborkontrollen empfohlen. Diese Patienten benötigenmöglicherweise eine geringere Metformin-Dosis.

Bei gesunden Probanden waren die AUC(0-t) und Cmax von Digoxin (P-Glykoprotein-[P-gp-]Substrat)bei gleichzeitiger Gabe aufgrund der Inhibition des P-gp durch Vandetanib um 23 % bzw. 29 %erhöht. Darüber hinaus kann der bradykarde Effekt von Digoxin das durch Vandetanib bedingte

Risiko für QTc-Intervall-Verlängerung und Torsade de pointes erhöhen. Daher werden bei Patienten,die gleichzeitig Digoxin und Vandetanib erhalten, eine angemessene klinische Überwachung (z. B.

EKG) und/oder Laborkontrollen empfohlen. Diese Patienten benötigen möglicherweise eine geringere

Digoxin-Dosis. (Zur Überwachung von Vandetanib, siehe Abschnitt 4.2 'Dosierung und Art der

Anwendung“ und Abschnitt 4.4 'Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung“.)

Bezüglich anderer P-gp-Substrate, wie zum Beispiel Dabigatran, wird bei Kombination mit

Vandetanib eine klinische Überwachung empfohlen.

Effekte anderer Arzneimittel auf Vandetanib

Bei gesunden Probanden wurde zwischen Vandetanib (Einzeldosis von 300 mg) und dem potenten

CYP3A4-Inhibitor Itraconazol (wiederholte Dosen von 200 mg einmal täglich) keine klinischsignifikante Interaktion gezeigt. Bei gesunden männlichen Probanden war die Vandetanib-Expositionbei einer gleichzeitigen Gabe mit dem potenten CYP3A4-Induktor Rifampicin um 40 % vermindert.

Die Gabe von Vandetanib mit potenten CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Gabe mit Omeprazol war die Cmax von Vandetanib bei gesunden Probanden um15 % erniedrigt, während die AUC(0-t) von Vandetanib nicht beeinflusst wurde. Weder Cmax noch

AUC(0-t) von Vandetanib wurden bei gleichzeitiger Gabe mit Ranitidin beeinflusst. Daher ist keine

Anpassung der Dosierung von Vandetanib erforderlich, wenn Vandetanib zusammen mit Omeprazoloder Ranitidin angewendet wird.

Die biliäre Exkretion von unverändertem Vandetanib ist einer der Ausscheidungswege von

Vandetanib. Vandetanib ist kein Substrat des Multidrug Resistance Protein 2 (MRP2), des

P-Glykoproteins (P-gp) oder des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).

Arzneimittel, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern

Es wurde gezeigt, dass Vandetanib das QTc-Intervall im EKG verlängert; gelegentlich wurde von

Torsade de pointes berichtet. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Vandetanib und

Arzneimitteln, die ebenfalls bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern und/oder Torsade depointes induzieren, abhängig von existierenden alternativen Therapien, entweder kontraindiziert oderwird nicht empfohlen.

* Kontraindizierte Kombinationen (siehe Abschnitt 4.3): Cisaprid, Erythromycin intravenös(i. v.), Toremifen, Mizolastin, Moxifloxacin, arsenhaltige Arzneistoffe, Antiarrhythmika der

Klassen IA und III

* Kombinationen, die nicht empfohlen werden: Methadon, Haloperidol, Amisulprid,

Chlorpromazin, Sulpirid, Zuclopenthixol, Halofantrin, Pentamidin und Lumefantrin.

Wenn es keine angemessene Alternativbehandlung gibt, können nicht empfohlene Kombinationen mit

Vandetanib bei zusätzlicher Überwachung des QTc-Intervalls, Bestimmung der Elektrolyte undweiterer Kontrolle bei Beginn oder Verschlimmerung einer Diarrhö eingesetzt werden.

Die Ergebnisse einer pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudiewiesen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit Ondansetron bei gesunden Probanden wenig

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vandetanib zu haben schien, aber einen kleinen additiven Effektauf die Verlängerung des QTc-Intervalls von ca. 10 ms hatte. Daher wird die gleichzeitige

Anwendung von Ondansetron und Vandetanib nicht empfohlen. Wenn Ondansetron und Vandetanibgleichzeitig gegeben werden, sind eine engmaschigere Kontrolle der Serumelektrolyte und des EKGsund eine konsequente Behandlung jeglicher Auffälligkeiten erforderlich.

Die Anwendung von Antikoagulanzien ist bei Krebspatienten wegen ihres erhöhten Thromboserisikoshäufig. Wenn entschieden wird, dass der Patient mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden soll,wird aufgrund der hohen intraindividuellen Variabilität des Ansprechens auf die Antikoagulation unddie Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen Vitamin-K-Antagonisten und der Chemotherapieeine häufigere Überprüfung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens vier Monate nach derletzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Vandetanib bei Schwangeren vor. Wie aufgrund derpharmakologischen Wirkung zu erwarten, zeigte Vandetanib bei Ratten signifikante Wirkungen aufalle Stadien der weiblichen Reproduktion (siehe Abschnitt 5.3).

Wenn Vandetanib während der Schwangerschaft angewendet oder die Patientin während der Therapiemit Vandetanib schwanger wird, sollte sie über das Risiko für fetale Anomalien oder eine Fehlgeburtaufgeklärt werden. Die Behandlung der Schwangeren sollte nur dann fortgeführt werden, wenn derpotenzielle Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus überwiegt.

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Vandetanib bei stillenden Frauen vor. Vandetanibund/oder seine Metaboliten gehen bei Ratten in die Muttermilch über und finden sich im Plasma der

Jungen nach Gabe an säugende Ratten wieder (siehe Abschnitt 5.3).

Das Stillen ist während der Behandlung mit Vandetanib kontraindiziert.

Vandetanib hatte keine Wirkung auf die Fertilität männlicher Ratten, beeinträchtigte aber die Fertilitätweiblicher Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Auswirkungen auf die Reproduktion bei Kindern und Jugendlichen, die mit Vandetanib behandeltwerden, sind nicht bekannt.

Studien zu den Auswirkungen von Vandetanib auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Es wurde jedoch über Erschöpfung undverschwommenes Sehen berichtet; Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, müssen beim

Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö, Hautausschlag, Übelkeit, Hypertonieund Kopfschmerzen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien festgestellt, die mit Patientendurchgeführt wurden, die Vandetanib als Therapie gegen MTC erhielten, sowie in der Zeit nach

Markteinführung. Ihre Häufigkeit wird in Tabelle 2, Nebenwirkungen gemäß dem Council for

International Organizations of Medical Sciences (CIOMS-III), aufgelistet gemäß MedDRA-

Systemorganklassen (SOC) und auf dem Preferred Term Level und dann nach

Häufigkeitsklassifizierung, dargestellt. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werdenfolgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der vorliegenden Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Nebenwirkungen und Systemorganklasse

Systemorganklas Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekanntse

Infektionen und Nasopharyngitis, Pneumonie, Sepsis, Appendizitis,parasitäre Bronchitis, Influenza, Zystitis, Staphylokokken-

Erkrankungen Infektionen der Sinusitis, Infektion,oberen Atemwege, Laryngitis, Divertikulitis,

Harnwegsinfektionen Folliculitis, Zellulitis, Abszess

Furunkel, der

Pilzinfektion, Abdominalwand

Pyelonephritis

Endokrine Hypothyreose

Erkrankungen

Stoffwechsel- und Appetitabnahme, Hypokaliämie, Malnutrition

Ernährungsstörun Hypokalzämie Hyperkalzämie,gen Hyperglykämie,

Dehydratation,

Psychiatrische Schlafstörungen, Angst

Erkrankungen Depression

Erkrankungen des Kopfschmerzen, Tremor, Lethargie, Konvulsion,

Nervensystems Parästhesie, Bewusstseinsverlus Klonus,

Dysästhesie, t, Gleichgewichts- Gehirnödeme

Schwindel störungen,

Tabelle 2: Nebenwirkungen und Systemorganklasse

Systemorganklas Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekanntse

Augenerkrankung Verschwommenes Sehstörung, Halos, Katarakt,en Sehen, Photopsie, Akkomodations-

Strukturveränderung Glaukome, störungender Hornhaut Konjunktivitis,(einschließlich Augentrockenheit,

Ablagerungen auf Keratopathieder Hornhaut und

Hornhauttrübungen)

Herzerkrankunge Verlängerung des Herzinsuffizienz,n QTc-Intervalls im akutes

EKG (*) (**) Herzversagen,

Frequenz- und

Rhythmus-störungen,

Reizleitungs-störungen,ventrikuläre

Arrhythmien und

Herzstillstand

Gefäßerkrankung Hypertonie Hypertensive Aneurysmen unden Krisen, Arteriendissek-ischämische tionenzerebrovaskuläre

Störungen

Erkrankungen der Epistaxis, Respiratorisches

Atemwege, des Hämoptyse, Versagen,

Brustraums und Pneumonitis Aspirations-

Mediastinums pneumonie

Erkrankungen des Abdominalschmerz, Kolitis, Pankreatitis,

Gastrointestinaltr Diarrhö, Übelkeit, Mundtrockenheit, Peritonitis, Ileus,akts Erbrechen, Stomatitis, intestinale

Dyspepsie Dysphagie, Perforation, fäkale

Obstipation, Inkontinenz

Gastritis,gastrointestinale

Leber- und Cholelithiasis

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Reaktion aufgrund Palmar-plantares Bullöse Dermatitis Stevens-Johnson-

Haut und des von Erythrodysästhesie- Syndrom/Toxische

Unterhautgewebe Lichtempfindlichkeit Syndrom, Alopezie epidermales , Ausschlag und Nekrolyse (***),andere Erythema

Hautreaktionen multiforme(darunter Akne,trockene Haut,

Dermatitis, Pruritus),

Nagelerkrankungen

Erkrankungen der Proteinurie, Nephro- Dysurie, Chromaturie,

Nieren und lithiasis Hämaturie, Anurie

Harnwege Nierenversagen,

Pollakisurie,

Harndrang

Tabelle 2: Nebenwirkungen und Systemorganklasse

Systemorganklas Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekanntse

Allgemeine Asthenie, Pyrexie Beeinträchtigte

Erkrankungen Erschöpfung, Wundheilungund Beschwerden Schmerzen, Ödemeam

Verabreichungsort

Untersuchungen QTc-Intervall im Anstieg von Anstieg des

EKG verlängert Serum-ALT und - Hämoglobins,

AST, Anstieg der

Gewichtsverlust, Serumamylase

Blutkreatininerhöht

*13,4 % der Vandetanib-Patienten hatten eine QTc-Zeit (nach Bazett) von ≥ 500 ms verglichen mit 1,0 %

Placebo-Patienten. Die QTcF-Verlängerung war > 20 ms bei über 91 % der Patienten, > 60 ms bei 35 %,> 100 ms bei 1,7 %. Bei acht Prozent der Patienten wurde die Dosierung aufgrund einer QTc-Verlängerungreduziert.

**Einschließlich zwei Todesfällen bei Patienten mit einer QTc-Zeit > 550 ms (ein Fall aufgrund von Sepsis undein Fall aufgrund von Herzversagen).

*** Siehe Abschnitt 4.4.

Bei Patienten unter Behandlung mit Vandetanib als Monotherapie traten Ereignisse wie Torsade depointes, interstitielle Lungenerkrankung (manchmal mit tödlichem Ausgang) und PRES (RPLS) auf.

Es ist zu erwarten, dass diese Nebenwirkungen bei Patienten, die Vandetanib gegen MTC erhalten,gelegentlich vorkommen.

Okulare Ereignisse wie verschwommenes Sehen kommen bei Patienten, die Vandetanib gegen MTCerhalten, häufig vor. Vorsorgliche Spaltlampenuntersuchungen zeigten Hornhauttrübungen (Vortex-

Keratopathien) bei behandelten Patienten; es sind jedoch keine regelmäßigen

Spaltlampenuntersuchungen bei Patienten, die Vandetanib erhalten, notwendig.

Nach unterschiedlicher Expositionsdauer waren die mittleren Hämoglobinspiegel bei Patienten, diemit Vandetanib behandelt wurden, im Vergleich zum Ausgangswert um 0,5-1,5 g/dl erhöht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Daten aus klinischen Studien mit Vandetanib bei Kindern und Jugendlichen mit MTC (siehe

Abschnitt 5.1), die während der Arzneimittelentwicklung gewonnen wurden, sind begrenzt auf16 Patienten im Alter von 9 Jahren bis 17 Jahren mit hereditärem, medullärem Schilddrüsenkarzinom(Studie IRUSZACT0098). Obwohl die Studiengröße aufgrund des seltenen Vorkommens von MTCbei Kindern gering ist, wird sie im Hinblick auf die Zielpopulation als repräsentativ erachtet. Die ausdieser Studie gewonnenen Ergebnisse zur Sicherheit sind konsistent zum Sicherheitsprofil von

Vandetanib bei erwachsenen Patienten mit MTC. Es stehen keine Langzeitdaten zur Sicherheit bei

Kindern und Jugendlichen zur Verfügung.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung mit Vandetanib, und mögliche

Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. In einer klinischen Studie mit gesunden

Probanden und Patienten wurde eine Zunahme der Häufigkeit und des Schweregrads einiger

Nebenwirkungen, wie Hautausschlag, Diarrhö und Hypertonie, bei Mehrfachdosierung von 300 mgund darüber beobachtet. Weiterhin sollte die Möglichkeit der QTc-Verlängerung und Torsade depointes in Betracht gezogen werden. Dosen von Vandetanib über 150 mg/m2 wurden in klinischen

Studien mit Kindern und Jugendlichen nicht angewendet.

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Überdosierung sollten symptomatisch behandeltwerden; insbesondere sollte eine schwere Diarrhö entsprechend behandelt werden. Im Fall einer

Überdosierung müssen weitere Dosen ausgesetzt werden, und es müssen geeignete Maßnahmenergriffen werden, um sicherzustellen, dass kein unerwünschtes Ereignis aufgetreten ist. Das heißt,innerhalb von 24 Stunden muss ein EKG durchgeführt werden, um auf eine QTc-Verlängerung zuuntersuchen. Nebenwirkungen, die mit einer Überdosierung im Zusammenhang stehen, könnenaufgrund der langen Halbwertszeit von Vandetanib länger andauern (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EX04.

Vandetanib ist ein potenter Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2(VEGFR-2, auch bekannt als Kinase-Insert-Domain-Rezeptor [KDR]), des epidermalen

Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) und der RET-Rezeptortyrosinkinase. Vandetanib ist auch einsubmikromolarer Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors 3.

Vandetanib hemmt die VEGF-stimulierte endotheliale Zellmigration, Zellproliferation, das Überlebenvon Zellen und die Bildung neuer Blutgefäße in In-vitro-Modellen der Angiogenese. Darüber hinaushemmt Vandetanib die durch den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) stimulierte

EGF-Rezeptortyrosinkinase in Tumorzellen und Endothelzellen. Vandetanib hemmt in vitro die

EGFR-abhängige Zellproliferation und das Überleben der Zelle. Vandetanib hemmt außerdem sowohlden Wildtyp als auch die meisten aktiven Mutationen der RET-Rezeptortyrosinkinase und hemmt invitro signifikant die Proliferation von MTC-Zelllinien.

In vivo reduzierte die Gabe von Vandetanib die Tumorzellen-induzierte Angiogenese, die

Tumorgefäßpermeabilität, die Mikrogefäßdichte des Tumors, und es verhinderte das Tumorwachstumeiner Reihe von menschlichen Xenograft-Tumormodellen in athymischen Mäusen. Vandetanibhemmte in vivo auch das Wachstum von MTC-Xenograft-Tumoren.

Der genaue Wirkmechanismus von Vandetanib beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten MTCist unbekannt.

Klinische Daten zu MTC

Um Sicherheit und Wirksamkeit von Vandetanib 300 mg gegenüber Placebo zu zeigen, wurde einerandomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (Studie 58) durchgeführt. An der Studienahmen 331 Patienten mit nicht resektablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem MTC teil.

Es wurden nur Patienten mit CTN ≥ 500 pg/ml (konventionelle Einheiten) oder ≥ 146,3 pmol/l(internationale Standard-Einheiten) eingeschlossen. Von den an der Studie teilnehmenden Patientenhatten 10 Patienten unter Vandetanib sowie 4 Patienten unter Placebo (4 % aller Patienten) einen

World Health Organization Performance Status-(WHO PS-)Wert von ≥ 2. 28 (12,1 %) der Patientenunter Vandetanib und 10 (10,1 %) der Patienten unter Placebo litten an einer Störung der

Herzfunktion. Eine Störung der Herzfunktion wurde definiert als Patienten mit kardiovaskulären

Anomalitäten in der Vorgeschichte.

Hauptziel der Studie war es, die Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (Progression-Free

Survival, PFS) unter Vandetanib im Vergleich zu Placebo zu zeigen. Die sekundären Endpunkte warendie Evaluation der objektiven Gesamtansprechrate (Overall Objective Response Rate, ORR),

Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR), definiert als partielles Ansprechen (Partial

Response, PR) oder vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR) oder stabiles Krankheitsbild,mindestens anhaltend für 24 Wochen (Stable Disease, SD), Dauer des Ansprechens (Duration of

Response, DOR), Zeit bis zur Schmerzverschlimmerung, basierend auf einem Schmerzfragebogen(Brief Pain Inventory, BPI) für die Erfassung schwerster Schmerzen, und Gesamtüberleben (Overall

Survival, OS). Der primäre Endpunkt PFS, ORR und DCR basierten auf einer zentralisierten,unabhängig verblindeten Auswertung der bildgebenden Daten. Biochemisches Ansprechen unter

Vandetanib verglichen mit Placebo, gemessen anhand von CTN und CEA, wurde ebenfalls alssekundärer Endpunkt beurteilt.

Die Patienten wurden mit Vandetanib oder Placebo behandelt, bis eine objektive

Krankheitsprogression auftrat. Bei objektiver Krankheitsprogression, basierend auf der Beurteilungdes Prüfarztes, wurde die verblindete Studienbehandlung beendet und die Patienten hatten die

Möglichkeit, nicht verblindet Vandetanib zu erhalten. 28 der 231 Patienten (12,1 %) unter Vandetanibund 3 der 99 Patienten (3,0 %) unter Placebo brachen die Behandlung aufgrund eines unerwünschten

Ereignisses ab. 14 der 28 Patienten (50 %), die Vandetanib aufgrund eines unerwünschten Ereignissesnicht weiter einnahmen, brachen die Behandlung ohne Reduzierung der Dosis ab. Bei 5 von6 Patienten (83 %) mit mittelschwerer Niereninsuffizienz, die mit Vandetanib behandelt wurden,wurde die Dosis aufgrund einer Nebenwirkung auf 200 mg reduziert; bei 1 Patienten war eine weitere

Reduktion auf 100 mg erforderlich.

Die Ergebnisse der primären PFS-Analyse zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezugauf PFS für Patienten, die für Vandetanib verglichen mit Placebo randomisiert waren (Hazard Ratio[HR] = 0,46; 95 %-Konfidenzintervall [KI] = 0,31-0,69; p = 0,0001).

Der PFS-Median für Patienten, die auf Vandetanib randomisiert waren, wurde nicht erreicht; auf Basisvon statistischen Datenmodellen, die bis zum 43. Perzentil beobachtet wurden, wurde der PFS-Medianauf 30,5 Monate mit einem 95 %-Konfidenzintervall von 25,5 bis 36,5 Monaten prognostiziert. Der

PFS-Median bei Patienten, die auf Placebo randomisiert waren, betrug 19,3 Monate. Im Monat 12betrug der Anteil an lebenden, progressionsfreien Patienten 192 (83 %) bei der Gruppe von Patienten,die auf Vandetanib randomisiert waren, und 63 (63 %) bei den Patienten, die auf Placebo randomisiertwaren.

Im Vandetanib-Arm schritt die Krankheit bei insgesamt 73 (32 %) Patienten voran: Bei 64 (28 %)kam es zur Progression nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) und bei 9(4 %) zum Tod ohne Progression. Die Beobachtung der verbleibenden 158 Patienten (68 %) wurde inder PFS-Analyse zensiert. Im Placebo-Arm war die Krankheit bei insgesamt 51 (51 %) der Patientenvorangeschritten: Bei 46 (46 %) kam es zu Progression nach RECIST und bei 5 (5 %) zum Tod ohne

Progression. Die Beobachtung der verbleibenden 49 Patienten wurde in der PFS-Analyse zensiert.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Plot für PFS

Monate 0 6 12 18 24 30 36n-Vandetanib 231 196 169 140 40 1 0n-Placebo 100 71 57 45 13 0 0____ Vandetanib 300 mg, ------ Placebo, y-Achse = PFS, x-Achse = Zeit in Monaten, n-Vandetanib = Anzahlder Risikopatienten - Vandetanib, n-Placebo = Anzahl der Risikopatienten - Placebo

HR = 0,46, 95 %-KI (0,31-0,69), p = 0,0001

PFS N PFS-Median HR 95 %-KI p-Wert

Vandetanib 300 mg 73/231 Nicht erreicht(32 %) (erwartet30,5 Monate) 0,46 0,31; 0,69 0,0001

Placebo 51/100 19,3 Monate(51 %)

Die Überlebensrate und das mediane Gesamtüberleben (81,6 Monate im Vandetanib-Arm und80,4 Monate im Placebo-Arm) waren vergleichbar in beiden Behandlungsgruppen. Es gab keinenstatistisch signifikanten Unterschied hinsichtlich des Gesamtüberlebens (HR 0,99; 95,002 %-

KI = 0,72; 1,38; p = 0,9750). Aufgrund des hohen prozentualen Anteils an Patienten (79 %[79/100 Patienten]), die aus dem Placebo-Arm in den offenen Vandetanib-Arm wechselten, solltendiese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

Die meisten (95 % der Patienten) hatten eine metastasierte Erkrankung. Vierzehn Patienten, die mit

Vandetanib behandelt wurden, und 3 mit Placebo behandelte Patienten hatten ausschließlich eine nichtresektable, lokal fortgeschrittene Erkrankung. Die klinische Erfahrung mit Vandetanib bei Patientenmit nicht resektabler, lokal fortgeschrittener Erkrankung und ohne Metastasierung ist begrenzt.

Statistisch signifikante Vorteile für Vandetanib wurden für die sekundären Endpunkte Ansprechrate,

Krankheitskontrollrate und biochemisches Ansprechen gesehen.

Tabelle 3: Zusammenfassung der wichtigsten Erkenntnisse zur Wirksamkeit aus Studie 58

ORRa N Ansprechrate ORb 95 %-KI p-Wert

Vandetanib 300 mg 104/231 45 %5,48 2,99; 10,79 < 0,0001

Placebo 13/100 13 %

DCRa N Ansprechrate ORb 95 %-KI p-Wert

Vandetanib 300 mg 200/231 87 %2,64 1,48; 4,69 0,001

Placebo 71/100 71 %

CTN-Ansprechrate N Ansprechrate ORb 95 %-KI p-Wert

Vandetanib 300 mg 160/231 69 %72,9 26,2; 303,2 < 0,0001

Placebo 3/100 3 %

CEA-Ansprechrate N Ansprechrate ORb 95 %-KI p-Wert

Vandetanib 300 mg 119/231 52 %52,0 16,0; 320,3 < 0,0001

Placebo 2/100 2%

Gesamtüberleben N Medianes

Gesamt- HRc 95 %-KI p-Wertüberleben

Vandetanib 300 mg 116/231 81,6 Monate0,99 0,72; 1,38 0,9750

Placebo 52/100 80,4 Monatea Gesamtansprechrate (Overall Response Rate) = vollständiges + partielles Ansprechen.

Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate) = Ansprechrate + stabiles Krankheitsbild für 24 Wochen. Die

Intent-to-treat-(ITT-)Analyse schließt Patienten ein, die Vandetanib nicht verblindet erhielten, bevor gemäßder zentral durchgeführten Auswertung eine Progression beobachtet wurde.

b OR = Quotenverhältnis (Odds Ratio). Ein Wert > 1 begünstigt Vandetanib. Bei der Analyse wurde einlogistisches Regressionsmodell verwendet, wobei die Behandlung der einzige Faktor war.

c HR = Hazard Ratio. Ein Wert < 1 begünstigt Vandetanib. Bei der Analyse wurde ein Log-rank-Test verwendet,wobei die Behandlung der einzige Faktor war.

N = Anzahl Ereignisse/Anzahl an randomisierten Patienten.

Ein statistisch signifikanter Vorteil für Vandetanib wurde für den sekundären Endpunkt Zeit bis zur

Schmerzverschlimmerung (als kompositärer Endpunkt abgeleitet aus der Bewertung für den stärksten

Schmerz nach BPI sowie der Angabe des Patienten über die Anwendung von Opiatanalgetika)gesehen (Vandetanib 49 %, Placebo 57 %, HR 0,61, KI 0,43-0,87, p < 0,006: 8 vs. 3 Monate).

Statistisch signifikante Unterschiede in Bezug auf den exploratorischen Endpunkt Diarrhö (berichtetals Stuhlhäufigkeit) wurden nicht beobachtet.

RET-Mutationsstatus

Reanalyse zum RET-Mutationsstatus in Studie 58

In Studie 58 wurde unter Verwendung des auf der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) basierenden

Amplification Refractory Mutations System-(ARMS-)Assays für die M918T-Mutation und derdirekten Sequenzierung der DNA auf Mutationen in den Exons 10, 11, 13, 14, 15 und 16 (Stelle der

M918T-Mutation) bei allen Patienten mit sporadischen MTC, von denen DNA verfügbar war(297/298), initial ein Test auf RET-Mutation durchgeführt.

Für die Reanalyse der Proben ohne M918T-Mutation wurden die RET-Sequenzen mittels einesspeziell angepassten Agilent SureSelect Reagenz angereichert und mittels Illumina Sequencersequenziert. Die Datenverarbeitung und automatische Bestimmung der RET-Varianten wurden unter

Verwendung der Broad Genome Analysis ToolKits (GATK)-Pipeline mit manueller Pflege allerschwierigen Fälle mittels Broad Integrative Genomics Viewer (IGV) durchgeführt.

Initial wurde bei 79 Patienten keine M918T-Mutation identifiziert. Von diesen 79 Patienten hatten 69genügend Gewebeproben, um eine Post-hoc-Reanalyse des RET-Mutationsstatus basierend auf neuverfügbaren Assays zu ermöglichen. Die meisten Patienten wurden als RET-Mutante (52/69)reklassifiziert und bei 17/69 Patienten wurde keine RET-Mutation (M918T oder andere) nachgewiesen(11 mit Vandetanib und 6 mit Placebo). Patienten, die als RET-Mutante reklassifiziert wurden (N =52), wurden mit den 187 Patienten, die ursprünglich als RET-Mutante identifiziert wurden, gepoolt,was zu einer Gesamtzahl von 239 Patienten mit RET-Mutation führte (172 wurden mit Vandetanibbehandelt und 67 wurden mit Placebo behandelt). Die Ergebnisse basierten auf einer verblindetenzentralen Überprüfung der Bildgebung.

Tabelle 4: Wirksamkeitsendpunkte bei Patienten mit RET-Mutation

Wirksamkeitsendpunkt Patienten mit(Vandetanib vs. Placebo) RET-Mutation(n = 239)

Objektive Ansprechrate 51,7 % vs. 14,9%

Wirksamkeitsendpunkt 0,46 (0,29; 0,74)

PFS HR (95 %)-Konfidenzintervall2-Jahres-PFS-Rate 55,7 % vs. 40,1 %

Klinische Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen

Eine monozentrische, offene, einarmige Phase-I/II-Studie (Studie IRUSZACT0098) bewertete die

Aktivität von Vandetanib bei 16 Patienten mit nicht resektablem, lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem hereditärem MTC. Die Charakterisika der Patienten zum Studieneintritt waren wiefolgt: mittleres Alter 14,2 Jahre (Spannweite 9-17 Jahre), 50 % weiblich, 50 % männlich, 93,8 %weiße Hautfarbe, 26,7 % Hispanoamerikaner und 6,3 % waren schwarzer Hautfarbe. Die meisten

Patienten (81,3 %) hatten sich vor Studieneintritt einer partiellen oder totalen Thyreoidektomieunterzogen. Die Anfangsdosis von Vandetanib betrug für alle Patienten 100 mg/m2/Tag,ausgenommen ein Patient, der die Behandlung mit 150 mg/m2/Tag begann. Nachdem sie die ersten 1oder 2 Therapiezyklen (1 Zyklus = 28 Tage) gut vertragen hatten, führten die verbleibenden Patientendie Behandlung mit 100 mg/m2 fort. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR gemäß RECIST

Vers. 1.0. Die beobachtete objektive Ansprechrate betrug 43,8 %, wobei es sich durchweg um einpartielles Ansprechen handelte. Bei 31,3 % der Patienten blieb das Krankheitsbild über mindestens8 Wochen stabil. Die Krankheitskontrollrate, einschließlich der besten Ansprechrate oder des stabilen

Krankheitsbildes ≥ 24 Wochen, betrug 75,0 %. Aus dieser Studie gibt es keine Erfahrungen mit

Caprelsa bei Patienten im Alter von 5-8 Jahren.

Nach oraler Gabe von Vandetanib erfolgt eine langsame Resorption, und es treten maximale

Plasmakonzentrationen typischerweise durchschnittlich 6 Stunden nach der Einnahme auf, mit einer

Streubreite von 4-10 Stunden. Nach Mehrfachgabe akkumuliert Vandetanib auf ungefähr das 8-Fache,wobei der Steady State ungefähr nach 2 Monaten erreicht ist.

Vandetanib bindet an menschliches Serumalbumin und an alpha-1-saures Glykoprotein mit einer

In-vitro-Proteinbindung von ~ 90 %. In Ex-vivo-Plasmaproben von Kolorektalkarzinom-Patientenwährend der Exposition im Steady State nach einer Gabe von 300 mg einmal täglich war die mittlereprozentuale Proteinbindung 93,7 % (Bereich 92,2 bis 95,7 %). Bei MTC-Patienten ist die

Pharmakokinetik von Vandetanib bei der 300-mg-Dosis durch ein Verteilungsvolumen von ca. 7450 lgekennzeichnet.

Nach oraler Einnahme von 14C-Vandetanib wurden unverändertes Vandetanib und die Metaboliten

Vandetanib-N-oxid und N-Desmethyl-Vandetanib in Plasma, Urin und Fäzes nachgewiesen. Ein

Glukuronid-Konjugat wurde als unbedeutender Metabolit nur in Exkreten nachgewiesen.

N-Desmethyl-Vandetanib wird hauptsächlich durch CYP3A4 gebildet und Vandetanib-N-oxid durchflavinhaltige Monooxygenase-Enzyme (FMO1 und FMO3). N-Desmethyl-Vandetanib und

Vandetanib-N-oxid zirkulieren in Konzentrationen von ungefähr 11 % bzw. 1,4 % derer von

Vandetanib.

Bei MTC-Patienten ist die Pharmakokinetik von Vandetanib bei der 300-mg-Dosis durch eine

Clearance von etwa 13,2 l/h und eine Plasmahalbwertszeit von ca. 19 Tagen gekennzeichnet. Übereinen Erfassungszeitraum von 21 Tagen wurden nach einer Einzeldosis von 14C-Vandetanib ungefähr69 %, davon 44 % in den Fäzes und 25 % im Urin, wiedergefunden. Die Ausscheidung der Dosiserfolgte langsam, und basierend auf der Plasmahalbwertszeit ist eine weitere Ausscheidung über21 Tage hinaus zu erwarten.

Eine pharmakokinetische Studie mit Probanden, die Einzeldosen erhielten, weist darauf hin, dass die

Vandetanib-Exposition bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz im

Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion erhöht ist (bis zu 1,5-, 1,6- bzw. 2-fach; siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.5).

Eine pharmakokinetische Studie mit Probanden, die Einzeldosen erhielten, deutete darauf hin, dasseine Leberinsuffizienz keinen Einfluss auf die Exposition von Vandetanib hat. Es liegen begrenzte

Daten von Patienten mit Leberinsuffizienz (Serumbilirubin größer als das 1,5-Fache der oberen

Grenze des -Referenzbereichs) vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Einfluss durch Nahrungsmittel

Die Vandetanib-Exposition wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Die pharmakokinetischen Parameter von Vandetanib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis17 Jahren mit MTC ähnelten denen bei Erwachsenen. Die Vandetanib-Spiegel waren bei Kindern im

Alter von 5 bis 8 Jahren in der Anwendung bei Gliom-verwandten Erkrankungen vergleichbar derervon MTC-Patienten im Alter von 9 bis 18 Jahren. Bei Kindern und Jugendlichen führt eine Dosierungentsprechend der (abhängig von KOF) empfohlenen Dosierung von 100 mg/m2/Tag zu einer ähnlichen

Exposition wie diejenige, die bei Erwachsenen bei einer Dosierung von 300 mg täglich erreicht wird.

Vandetanib hat kein mutagenes oder klastogenes Potenzial gezeigt.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung über eine Dauer von bis zu 9 Monaten wurden bei

Hunden Effekte wie Emesis, Gewichtsverlust und Diarrhö beobachtet. Bei jungen Hunden und Rattenmit offenen Wachstumsfugen wurden Epiphysendysplasien beobachtet. Bei Ratten wurden

Veränderungen an den Zähnen, der Niere und der Haut beobachtet. Diese Ergebnisse traten beiklinisch relevanten Plasmakonzentrationen auf, waren innerhalb von 4 Wochen nach Beendigung der

Dosierung weitestgehend reversibel und waren auf die Hemmung des vaskulären endothelialen

Wachstumsfaktor-Rezeptors (VEGFR) oder EGFR zurückzuführen.

Effekte, die in anderen Studien beobachtet wurden, beinhalten die Inhibition des human Ether-à-go-go

Related Gene-(hERG-)Kanals und die Verlängerung des QTc-Intervalls bei Hunden. Bei Ratten und

Hunden wurde eine Erhöhung des systolischen und diastolischen Blutdrucks beobachtet. Bei Mäusenverzögerte Vandetanib die Wundheilung, verhinderte sie aber nicht. In einer In-vitro-

Zytotoxizitätsprüfung zeigte Vandetanib auch Hinweise auf fototoxisches Potenzial. In einem

Tiermodell zur Wundheilung zeigten Mäuse, die Vandetanib erhielten, verglichen mit der

Kontrollgruppe eine reduzierte Belastbarkeit der Haut. Dies deutet darauf hin, dass Vandetanib die

Wundheilung verlangsamt, aber nicht verhindert. Ein angemessenes Zeitintervall, das zwischen

Absetzen von Vandetanib und einer anschließenden geplanten Operation erforderlich ist, um das

Risiko für eine eingeschränkte Wundheilung zu vermeiden, wurde nicht ermittelt. In klinischen

Studien wurde eine geringe Anzahl von Patienten während der Therapie mit Vandetanib operiert, undüber Komplikationen der Wundheilung wurde nicht berichtet.

Vandetanib hatte auf die Fertilität männlicher Ratten keinen Einfluss. Eine weibliche Fertilitätsstudiezeigte einen Trend zu vermehrten Unregelmäßigkeiten im Östrus-Zyklus, eine geringe Reduktion der

Schwangerschaftsinzidenz und einen gesteigerten Implantationsverlust. In einer Toxizitätsstudie mitwiederholter Dosierung an Ratten war die Anzahl der Gelbkörper in den Ovarien bei Ratten, die

Vandetanib für 1 Monat erhielten, vermindert.

Bei Ratten zeigte sich embryofötale Toxizität als Verlust des Fötus, verzögerte fötale Entwicklung,

Anomalien der Herzgefäße und frühzeitige Ossifikation einiger Schädelknochen. In einer prä- undpostnatalen Entwicklungsstudie an Ratten mit Dosen, die während Schwangerschaft und/oder Stillzeitmaternal toxisch waren, kam es unter Vandetanib vermehrt zu Fehlgeburten und postnatal zumreduzierten Wachstum der Jungtiere. Vandetanib wurde bei Ratten in die Milch ausgeschieden undwurde nach Gabe an stillende Ratten im Plasma der Jungtiere gefunden.

In einer 6-monatigen Studie zur Karzinogenität an transgenen rasH2-Mäusen zeigte Vandetanib keinpotenzielles karzinogenes Potenzial. Eine 2-jährige Studie zur Karzinogenität an Ratten wurde durchein geringes Überleben der weiblichen Tiere, die mit einer hohen Dosis behandelt wurden, und durcheine niedrige Vandetanib-Exposition, beeinträchtigt. Es wurden keine karzinogenen Effekte in denverbleibenden Tieren festgestellt.

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A)

Povidon (K29-32)

Magnesiumstearat

Hypromellose

Macrogol (300)

Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

Mit Aluminiumfolie versiegelte PVC/PVDC/Alu-Blisterpackungen mit je 30 Filmtabletten.

Keine besonderen Anforderungen.

Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Niederlande

EU/1/11/749/001

EU/1/11/749/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Februar 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. November 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.