CAMZYOS 10mg kapseln merkblatt medikamente

CAMZYOS 2,5 mg Hartkapseln

CAMZYOS 5 mg Hartkapseln

CAMZYOS 10 mg Hartkapseln

CAMZYOS 15 mg Hartkapseln

CAMZYOS 2,5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 2,5 mg Mavacamten.

CAMZYOS 5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 5 mg Mavacamten.

CAMZYOS 10 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 10 mg Mavacamten.

CAMZYOS 15 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 15 mg Mavacamten.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel)

CAMZYOS 2,5 mg Hartkapseln

Hellviolette, opake Kappe mit dem Aufdruck '2.5 mg“ in Schwarz, und weißer, opaker Kapselkörpermit dem Aufdruck 'Mava“ in Schwarz, beide in radialer Richtung. Kapsellänge ca. 18,0 mm.

CAMZYOS 5 mg Hartkapseln

Gelbe, opake Kappe mit dem Aufdruck '5 mg“ in Schwarz, und weißer, opaker Kapselkörper mit dem

Aufdruck 'Mava“ in Schwarz, beide in radialer Richtung. Kapsellänge ca. 18,0 mm.

CAMZYOS 10 mg Hartkapseln

Rosafarbene, opake Kappe mit dem Aufdruck '10 mg“ in Schwarz, und weißer, opaker Kapselkörpermit dem Aufdruck 'Mava“ in Schwarz, beide in radialer Richtung. Kapsellänge ca. 18,0 mm.

CAMZYOS 15 mg Hartkapseln

Graue, opake Kappe mit dem Aufdruck '15 mg“ in Schwarz, und weißer, opaker Kapselkörper mitdem Aufdruck 'Mava“ in Schwarz, beide in radialer Richtung. Kapsellänge ca. 18,0 mm.

CAMZYOS wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung der symptomatischen (New

York Heart Association Klassifizierung, NYHA, Klasse II-III) hypertrophen obstruktiven

Kardiomyopathie (HOCM) (siehe Abschnitt 5.1).

Die Therapie ist unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit Kardiomyopathieerfahrenen Arztes einzuleiten.

Vor Beginn der Behandlung ist die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) der Patienten mittels

Echokardiographie zu bestimmen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die LVEF < 55 % beträgt, darf die

Behandlung nicht eingeleitet werden.

Vor Behandlungsbeginn muss bei gebärfähigen Frauen ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen(siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Patienten sind für Cytochrom P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) zu genotypisieren, um die richtige

Mavacamten-Dosis zu bestimmen. Patienten mit dem CYP2C19-Phänotyp 'langsame Metabolisierer'können eine erhöhte Mavacamten-Exposition (bis zu 3-fach) haben, was im Vergleich zu 'normalen

Metabolisierern“ zu einem erhöhten Risiko einer systolischen Dysfunktion führen kann (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2). Wenn die Behandlung vor Bestimmung des CYP2C19-Phänotyps beginnt,sollten die Patienten entsprechend den Dosierungsanweisungen für 'langsame Metabolisierer“ (siehe

Abbildung 1 und 3 und Tabelle 1) behandelt werden, bis der CYP2C19-Phänotyp bestimmt ist.

Der Dosisbereich beträgt 2,5 mg bis 15 mg (entweder 2,5 mg, 5 mg, 10 mg oder 15 mg).

Phänotyp 'langsamer CYP2C19-Metabolisierer“

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal täglich 2,5 mg oral. Die Höchstdosis beträgt einmaltäglich 5 mg. Der Patient sollte 4 und 8 Wochen nach Einleitung der Behandlung auf ein frühesklinisches Ansprechen anhand des Gradienten des linksventrikulären Ausflusstrakts (left ventricularoutflow tract, LVOT) unter Valsalva-Manöver untersucht werden (siehe Abbildung 1).

CYP2C19-Metabolisierer-Phänotypen 'intermediär“, 'normal“, 'schnell“ und 'ultraschnell“

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal täglich 5 mg oral. Die Höchstdosis beträgt einmal täglich15 mg. Der Patient sollte 4 und 8 Wochen nach Einleitung der Behandlung auf ein frühes klinisches

Ansprechen anhand des LVOT-Gradienten unter Valsalva-Manöver untersucht werden (siehe

Abbildung 2).

Sobald die individuelle Erhaltungsdosis mit einer LVEF von ≥ 55 % erreicht ist, sollten die Patientenalle 6 Monate untersucht werden. Bei Patienten mit einer LVEF von 50 - < 55 %, unabhängig vom

LVOT-Gradienten unter Valsalva-Manöver, sollten die Patienten alle 3 Monate untersucht werden(siehe Abbildung 3). Wenn die LVEF des Patienten bei einem Termin < 50 % beträgt, ist die

Behandlung 4 Wochen lang und so lange zu unterbrechen, bis die LVEF wieder ≥ 50 % beträgt (siehe

Abbildung 4).

Bei Patienten, bei denen zwischenzeitlich eine Erkrankung wie eine schwerwiegende Infektion oder

Arrhythmie (einschließlich Vorhofflimmern oder einer anderen unkontrollierten Tachyarrhythmie)auftritt, die die systolische Funktion beeinträchtigen kann, wird eine Bestimmung der LVEFempfohlen und werden Dosiserhöhungen nicht empfohlen, bis die zwischenzeitliche Erkrankungüberwunden ist (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die nach 4-6 Monaten mit der maximal verträglichen Dosis kein Ansprechen zeigen(z. B. keine Verbesserung der Symptome, Lebensqualität, Belastungskapazität, des

LVOT-Gradienten), sollte ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Abbildung 1: Einleitung der Behandlung beim Phänotyp 'langsamer CYP2C19-

Metabolisierer“

Woche 4* Woche 8* Woche 12*

LVOT-Gradient un ter

Valsalva-Manöver

LVOT-Gradient 2,5 mg einmalunter ≥ 20 mmHg Siehe Erhaltungsphasetäglich wiederin Abbildung 3

Valsalva-Manöver aufnehmen< 20 mmHg Behandlungunterbrechen 1. Behandlung mit 2,5 mgeinmal täglich wiederaufnehmen, wenn

LVEF ≥ 50 %.< 20 mmHg 2. Klinischen Zustand,2,5 mg einmal

LVOT-Gradienten untertäglich, nur Behandlung

Valsalva-Manöver undeinleiten, wenn unterbrechen

LVEF nach 4 Wochen

LVEF ≥ 55 %erneut überprüfen undaktuelle Dosis für< 20 mmHg8 Wochen beibehalten,2,5 mg außer LVEF < 50 %.

≥ 20 mmHg einmal täglichbeibehalten2,5 mg≥ 20 mmHg Siehe Erhaltungsphaseeinmal täglichin Abbildung 3beibehalten

* Behandlung unterbrechen, wenn LVEF bei einem beliebigen klinischen Termin < 50 % ist;

Behandlung nach 4 Wochen fortsetzen, wenn LVEF ≥ 50 % (siehe Abbildung 4).

LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion; LVOT = linksventrikulärer Ausflusstrakt

Abbildung 2: Einleitung der Behandlung beim CYP2C19-Metabolisierer-Phänotyp'intermediär“, 'normal“, 'schnell“ und 'ultraschnell“

Woche 4* Woche 8* Woche 12*

LVOT-Gradient unter1. Behandlung mit 2,5 mg

Valsalva-Manövereinmal täglich wiederaufnehmen, wenn

LVOT-Gradient

Behandlung< 20 mmHg LVEF ≥ 50 %.

unterunterbrechen 2. Klinischen Zustand,

Valsalva-Manöver

LVOT-Gradienten unter

Auf 2,5 mg Valsalva-Manöver undeinmal LVEF nach 4 Wochen< 20 mmHgtäglich erneut überprüfen undreduzieren aktuelle Dosis für8 Wochen beibehalten,außer LVEF < 50 %.

5 mg einmaltäglich, nur 2,5 mg einmaleinleiten, wenn ≥ 20 mmHg täglich

LVEF ≥ 55 % beibehalten

Auf 2,5 mg

Siehe Erhaltungsphase< 20 mmHg einmal täglich5 mg einmal in Abbildung 3reduzieren≥ 20 mmHg täglichbeibehalten5 mg einmal≥ 20 mmHg täglichbeibehalten

* Behandlung unterbrechen, wenn LVEF bei einem beliebigen klinischen Termin < 50 % ist;

Behandlung nach 4 Wochen fortsetzen, wenn LVEF ≥ 50 % (siehe Abbildung 4).

LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion; LVOT = linksventrikulärer Ausflusstrakt

Abbildung 3: Erhaltungsphase

Woche 12 + nachfolgende Kontrolltermine

LVEF < 50 % Siehe Abbildung 4.

Aktuelle Dosis LVEF 50- <55 % unabhängig vom Aktuelle Dosis beibehalten und nach 3 Monaten(Behandlung LVOT-Gradienten unter kontrollieren.

nicht Valsalva-Manöverunterbrochen)1. Aktuelle Dosis beibehalten.

2. Klinischen Zustand, LVOT-Gradient unter

Valsalva-Manöver und LVEF alle 6 Monate

LVEF ≥ 55 % underneut überprüfen.

LVOT-Gradienten unter3. Während des ersten 6-monatigen Zyklus sollte

Valsalva-Manöver < 30 mmHg der Zustand nach etwa 3 Monaten überprüftwerden.

1. Auftitration auf die nächsthöhere tägliche (mg)

Dosisstufe:

2,5 mg→5 mg; 5 mg→10 mg; 10 mg→15 mg2. Klinischen Zustand, LVOT-Gradienten unter

LVEF ≥ 55 % und

Valsalva-Manöver und LVEF in Woche 4 nach

LVOT-Gradient unter

Dosiserhöhung erneut überprüfen und aktuelle Dosis

Valsalva-Manöver ≥ 30 mmHgfür 8 Wochen beibehalten, außer LVEF < 50 %.3. Weitere Auftitration nach 3 Monaten Behandlung aufder aktuellen Dosisstufe möglich, wenn

LVEF ≥ 55 %. In Woche 4 erneut überprüfen.

4. Tägliche Höchstdosis ist 15 mg.

Bei Phänotyp 'langsamer CYP2C19-Metabolisierer“:

Die maximale Dosis beträgt 5 mg. Bei Auftitration von2,5 mg auf 5 mg 4 und 8 Wochen später eine

Nachkontrolle durchführen.

LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion; LVOT = linksventrikulärer Ausflusstrakt

Abbildung 4: Unterbrechung der Behandlung bei einem beliebigen klinischen Termin, wenn

LVEF < 50 %1. Behandlung bei der nächstniedrigerentäglichen (mg) Dosisstufe wiederaufnehmen.

* 5 mg→2,5 mg; 10 mg→5 mg;1. Behandlung unterbrechen. 15 mg→10 mg2. Echokardiographie-Parameter * Wenn bei 2,5 mg unterbrochen, beialle 4 Wochen erneut LVEF ≥ 50 % 2,5 mg wieder aufnehmenüberprüfen, bis 2. Klinischen Zustand, LVOT-Gradienten

LVEF ≥ 50 %. unter Valsalva-Manöver und LVEF nach4 Wochen erneut überprüfen und aktuelle

LVEF < 50 % Dosis für 8 Wochen beibehalten, außer

LVEF < 50 %.

3. Abbildung 3 befolgen.

Behandlung dauerhaft absetzen,wenn zweimal LVEF < 50 % bei2,5 mg täglich.

LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion; LVOT = linksventrikulärer Ausflusstrakt

Dosisänderung bei gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln

Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C19- oder CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sind die in

Tabelle 1 aufgeführten Schritte zu befolgen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Tabelle 1: Änderung der Dosierung von Mavacamten bei gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln

Gleichzeitig angewendetes CYP2C19-Metabolisierer-Phänotyp CYP2C19-Metabolisierer-

Arzneimittel 'langsam“* Phänotyp 'intermediär“,'normal“, 'schnell“ und'ultraschnell“

Inhibitoren

Kombinierte Anwendung Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Kontraindiziert (sieheeines starken CYP2C19- Abschnitt 4.3).

Inhibitors und eines starken

CYP3A4-Inhibitors

Starker CYP2C19-Inhibitor Keine Dosisanpassung (siehe Behandlung mit Mavacamten bei

Abschnitt 4.5). einer Dosis von 2,5 mg einleiten.

Wenn CYP2C19-Phänotyp noch nicht Die Dosis ist von 15 mg auf 5 mgbestimmt wurde: sowie von 10 mg und 5 mg auf

Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis 2,5 mg zu reduzieren oder dievon 2,5 mg erforderlich. Behandlung ist, wenn die aktuelle

Die Dosis ist von 5 mg auf 2,5 mg zu Dosis 2,5 mg beträgt, zureduzieren oder die Behandlung ist, wenn unterbrechen (siehe Abschnitt 4.5).

die aktuelle Dosis 2,5 mg beträgt, zuunterbrechen (siehe Abschnitt 4.5).

Starker CYP3A4-Inhibitor Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Keine Dosisanpassung (siehe

Abschnitt 4.5).

Mittelstarker CYP2C19- Keine Dosisanpassung. Es ist keine Anpassung der

Inhibitor Anfangsdosis von 5 mg erforderlich.

Wenn CYP2C19-Phänotyp noch nicht Die Dosis ist um eine Dosisstufe zubestimmt wurde: reduzieren oder die Behandlung ist,

Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis wenn die aktuelle Dosis 2,5 mgvon 2,5 mg erforderlich. beträgt, zu unterbrechen (siehe

Die Dosis ist von 5 mg auf 2,5 mg zu Abschnitt 4.5).

reduzieren oder die Behandlung ist, wenndie aktuelle Dosis 2,5 mg beträgt, zuunterbrechen (siehe Abschnitt 4.5).

Mittelstarker oder Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis Keine Dosisanpassung (sieheschwacher CYP3A4- von 2,5 mg erforderlich. Wenn Patienten Abschnitt 4.5).

Inhibitor eine 5-mg-Dosis Mavacamten erhalten, istihre Dosis auf 2,5 mg zu reduzieren (siehe

Abschnitt 4.5).

Gleichzeitig angewendetes CYP2C19-Metabolisierer-Phänotyp CYP2C19-Metabolisierer-

Arzneimittel 'langsam“* Phänotyp 'intermediär“,'normal“, 'schnell“ und'ultraschnell“

Induktoren

Absetzen oder Reduktion Die Dosis ist von 5 mg auf 2,5 mg zu Wenn während der Behandlung mitder Dosis eines starken reduzieren oder die Behandlung ist, wenn Mavacamten starke Induktoren

CYP2C19-Induktors und die aktuelle Dosis 2,5 mg beträgt, zu abgesetzt werden oder ihre Dosisstarken CYP3A4-Induktors unterbrechen (siehe Abschnitt 4.5). reduziert wird, ist die Dosis um eine

Dosisstufe zu reduzieren, wenn dieaktuelle Dosis mindestens 5 mgbeträgt (siehe Abschnitt 4.5).

Keine Dosisanpassung bei

Behandlung mit 2,5 mg.

Absetzen oder Reduktion Die Mavacamten-Dosis ist auf 2,5 mg zu Keine Dosisanpassung (sieheder Dosis eines reduzieren oder die Behandlung ist, wenn Abschnitt 4.5).

mittelstarken oder die aktuelle Dosis 2,5 mg beträgt, zuschwachen unterbrechen (siehe Abschnitt 4.5).

CYP3A4-Induktors

* schließt Patienten ein, deren CYP2C19-Phänotyp noch nicht bestimmt wurde.

Versäumte oder verspätete Einnahme

Wenn eine Dosis versäumt wird, ist sie so bald wie möglich einzunehmen und die nächste geplante

Dosis zum üblichen Zeitpunkt am Folgetag einzunehmen. Es sollten keine zwei Dosen am selben Tageingenommen werden.

Für Patienten ab einem Alter von 65 Jahren ist keine Dosisanpassung zusätzlich zu Standarddosis und

Titrationsplan erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 60-89 ml/min/1,73 m2) bismäßiger (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung ist keine zusätzliche Dosisanpassungan Standarddosis und Titrationsplan erforderlich. Für Patienten mit schwerer(eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisempfehlung möglich, da

Mavacamten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht wurde (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Initialdosis von Mavacamten sollte bei allen Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) undmäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung 2,5 mg betragen, da die Exposition gegenüber

Mavacamten wahrscheinlich erhöht ist (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit schwerer (Child-Pugh-

Klasse C) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisempfehlung möglich, da Mavacamten bei Patientenmit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mavacamten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Mavacamten darf bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden, da potenzielle Bedenkenhinsichtlich der Sicherheit bestehen.

Zum Einnehmen.

Die Behandlung sollte einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten jeweils etwa zur gleichen

Tageszeit eingenommen werden. Die Kapsel ist im Ganzen mit Wasser zu schlucken.

▪ Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

▪ Während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine zuverlässige

Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

▪ Gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren bei Patienten mit

CYP2C19-Metabolisierer-Phänotyp 'langsam“ und nicht bestimmtem CYP2C19-Phänotyp(siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.5).

▪ Gleichzeitige Behandlung mit der Kombination aus einem starken CYP2C19-Inhibitor undeinem starken CYP3A4-Inhibitor (siehe Abschnitt 4.5).

Systolische Dysfunktion, die als symptomatische LVEF < 50 % definiert ist

Mavacamten reduziert die LVEF und kann zu einer Herzinsuffizienz aufgrund einer systolischer

Dysfunktion führen, die als symptomatische LVEF < 50 % definiert ist. Bei Patienten mit einerzwischenzeitlich auftretenden schwerwiegenden Erkrankung wie einer Infektion oder Arrhythmie(einschließlich Vorhofflimmern oder einer anderen unkontrollierten Tachyarrhythmie) oder bei

Patienten, die sich einer größeren Herzoperation unterziehen, besteht ein höheres Risiko für einesystolische Dysfunktion und das Fortschreiten zu einer Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.8). Eineneue oder sich verschlechternde Dyspnoe, Schmerzen in der Brust, Fatigue, Palpitationen, Beinödemeoder ein Anstieg des N-terminalen pro-B-Typ natriuretischen Peptids (NT-proBNP) können

Anzeichen und Symptome einer systolischen Dysfunktion sein und Anlass zu einer Untersuchung der

Herzfunktion geben. Die LVEF ist vor Einleitung der Behandlung zu messen und anschließendengmaschig zu überwachen. Eine Behandlungsunterbrechung kann erforderlich sein, umsicherzustellen, dass die LVEF auf einem Wert von ≥ 50 % bleibt (siehe Abschnitt 4.2).

Risiko für Herzinsuffizienz oder Verlust des Ansprechens auf Mavacamten aufgrund von

Mavacamten wird überwiegend durch CYP2C19 und in geringerem Maße durch CYP3A4 und beilangsamen CYP2C19-Metabolisierern überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert; dies kann zu denfolgenden Wechselwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.5):

▪ Der Beginn der Anwendung oder eine Erhöhung der Dosis eines starken oder mittelstarken

CYP3A4-Inhibitors oder eines CYP2C19-Inhibitors jeder Stärke kann das Risiko für

Herzinsuffizienz aufgrund einer systolischen Dysfunktion erhöhen.

▪ Die Beendigung der Anwendung oder eine Reduktion der Dosis eines CYP3A4 oder

CYP2C19-Inhibitors jeder Stärke kann zu einem Verlust des therapeutischen Ansprechens auf

Mavacamten führen.

▪ Der Beginn der Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors oder eines starken

CYP2C19-Induktors kann zu einem Verlust des therapeutischen Ansprechens auf Mavacamtenführen.

▪ Die Beendigung der Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors oder eines starken

CYP2C19-Induktors kann das Risiko für Herzinsuffizienz aufgrund einer systolischen

Dysfunktion erhöhen.

Vor und während der Behandlung mit Mavacamten ist das Potenzial für Wechselwirkungen, darunterauch mit rezeptfreien Arzneimitteln (wie Omeprazol oder Esomeprazol), zu berücksichtigen.

▪ Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren bei Patienten mit

CYP2C19-Metabolisierer-Phänotyp 'langsam“ und nicht bestimmtem CYP2C19-Phänotyp istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

▪ Die gleichzeitige Behandlung mit der Kombination aus einem starken CYP2C19-Inhibitor undeinem starken CYP3A4-Inhibitor ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

▪ Eine Dosisanpassung von Mavacamten und/oder eine engmaschige Überwachung können bei

Patienten erforderlich sein, die eine Behandlung mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln,die Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C19 oder CYP3A4 sind, beginnen oder abbrechenoder deren Dosis ändern (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Eine zwischenzeitliche Anwendungdieser Arzneimittel wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung negativ inotroper Arzneimittel

Die Sicherheit einer gleichzeitigen Anwendung von Mavacamten mit Disopyramid oder die

Anwendung von Mavacamten bei Patienten, die Betablocker in Kombination mit Verapamil oder

Diltiazem einnehmen, ist nicht erwiesen. Daher sollten Patienten engmaschig überwacht werden, wennsie gleichzeitig diese Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Aufgrund tierexperimenteller Studien besteht der Verdacht, dass Mavacamten bei Verabreichung an

Schwangere eine embryofetale Toxizität auslösen kann (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund von Risikenfür den Fetus ist CAMZYOS während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keinezuverlässige Empfängnisverhütung anwenden, kontraindiziert. Vor Behandlungsbeginn müssengebärfähige Frauen über dieses Risiko für den Fetus informiert werden, es muss ein negativer

Schwangerschaftstest vorliegen und sie müssen während der Behandlung und für 6 Monate nach

Abbruch der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitte 4.3 und4.6).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Wenn bei einem mit Mavacamten behandelten Patienten eine Behandlung mit einer negativ inotropen

Substanz eingeleitet oder die Dosis einer negativ inotropen Substanz erhöht wird, ist eine engmaschigemedizinische Beaufsichtigung mit Überwachung der LVEF durchzuführen, bis stabile Dosen und einstabiles klinisches Ansprechen erreicht wurden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Mavacamten

Bei intermediären, normalen, schnellen und ultraschnellen CYP2C19-Metabolisierern wird

Mavacamten überwiegend durch CYP2C19 und in geringerem Maße durch CYP3A4 metabolisiert.

Bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern erfolgt die Metabolisierung überwiegend durch CYP3A4(siehe Abschnitt 5.2). CYP2C19-Inhibitoren/-Induktoren und CYP3A4-Inhibitoren/-Induktorenkönnen daher die Clearance von Mavacamten beeinflussen und die Mavacamten-Plasmakonzentrationerhöhen/verringern; dies hängt vom CYP2C19-Phänotyp ab.

An den klinischen Studien zur Wechselwirkung mit Arzneimitteln nahmen hauptsächlich normale

CYP2C19-Metabolisierer teil, und in die Beurteilung der Arzneimittelwechselwirkungen wurdenkeine langsamen CYP2C19-Metabolisierer einbezogen, sodass die Auswirkungen der gleichzeitigen

Anwendung von CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitoren und Mavacamten bei langsamen

CYP2C19-Metabolisierern nicht vollständig geklärt sind.

Empfehlungen zur Dosisänderung und/oder zusätzlichen Überwachung von Patienten, die eine

Behandlung mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP2C19 oder

CYP3A4 oder Induktoren von CYP2C19 oder CYP3A4 sind, beginnen oder abbrechen oder deren

Dosis ändern, sind in Tabelle 2 angegeben.

Starke-CYP2C19- plus starke CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Mavacamten mit der Kombination aus einem starken CYP2C19-und einem starken CYP3A4-Inhibitor ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

CYP2C19-Inhibitoren

Die Auswirkung eines mittelstarken und starken CYP2C19-Inhibitors auf die Pharmakokinetik von

Mavacamten wurde in keiner klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudie untersucht. Die

Auswirkung eines starken CYP2C19-Inhibitors (z. B. Ticlopidin) verhält sich ähnlich wie die

Auswirkung des Status 'langsamer CYP2C19-Metabolisierer“ (siehe Tabelle 1).

Die gleichzeitige Anwendung von Mavacamten und einem schwachen CYP2C19-Inhibitor(Omeprazol) führte bei normalen CYP2C19-Metabolisierern zu einem Anstieg von 48 % der AUCinfvon Mavacamten ohne Auswirkung auf Cmax.

Die zwischenzeitliche Anwendung eines CYP2C19-Inhibitors (z. B. Omeprazol oder Esomeprazol)wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Auswirkung starker CYP3A4-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Mavacamten wurde inkeiner klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudie untersucht. Es wird davon ausgegangen, dassdie gleichzeitige Anwendung von Mavacamten und einem starken CYP3A4-Inhibitor (Itraconazol) beinormalen CYP2C19-Metabolisierern zu einem Anstieg der Mavacamten-Plasmakonzentration im

Hinblick auf AUC0-24 um bis zu 59 % und Cmax um bis zu 40 % führt.

Die gleichzeitige Anwendung von Mavacamten und einem mittelstarken CYP3A4-Inhibitor(Verapamil) bei normalen CYP2C19-Metabolisierern führte zu einem Anstieg der Mavacamten-

Plasmakonzentration im Hinblick auf AUCinf um 16 % und Cmax um 52 %. Diese Veränderung wurdenicht als klinisch signifikant eingestuft.

CYP2C19- und CYP3A4-Induktoren

Es wurden keine klinischen Studien zur Wechselwirkung durchgeführt, um die Auswirkungen dergleichzeitigen Anwendung mit einem starken CYP3A4- und CYP2C19-Induktor zu untersuchen. Diegleichzeitige Anwendung von Mavacamten mit einem starken Induktor von sowohl CYP2C19 alsauch CYP3A4 (z. B. Rifampicin) wird die Pharmakokinetik (PK) von Mavacamten voraussichtlicherheblich beeinträchtigen und zu einer verminderten Wirksamkeit führen; daher wird die gleichzeitige

Anwendung von Mavacamten und einem starken Induktor von sowohl CYP2C19 als auch CYP3A4nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP2C19- oder

CYP3A4-Induktor beendet wird, sind häufigere klinische Untersuchungen durchzuführen und die

Mavacamten-Dosis ist zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 2: Änderung der Dosierung/Überwachung der Behandlung mit Mavacamten beigleichzeitig angewendeten Arzneimitteln

Gleichzeitig CYP2C19-Metabolisierer-Phänotyp CYP2C19-Metabolisierer-angewendetes 'langsam“* Phänotyp 'intermediär“,

Arzneimittel 'normal“, 'schnell“ und'ultraschnell“

Inhibitoren

Kombinierte Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) Kontraindiziert (siehe

Anwendung eines Abschnitt 4.3)starken

CYP2C19-Inhibitorsund eines starken

CYP3A4-Inhibitors

Starker Keine Dosisanpassung. LVEF 4 Wochen Behandlung mit Mavacamten bei

CYP2C19-Inhibitor später überprüfen und anschließend den einer Dosis von 2,5 mg einleiten.

(z. B. Ticlopidin, Überwachungs- und Titrationsplan des Die Dosis ist von 15 mg auf

Fluconazol, Patienten wieder aufnehmen (siehe 5 mg sowie von 10 mg und 5 mg

Fluvoxamin) Abschnitt 4.2). auf 2,5 mg zu reduzieren oderdie Behandlung ist, wenn die

Wenn CYP2C19-Phänotyp noch nicht aktuelle Dosis 2,5 mg beträgt, zubestimmt wurde: unterbrechen.

Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis von LVEF 4 Wochen später2,5 mg erforderlich. überprüfen und anschließend den

Die Dosis ist von 5 mg auf 2,5 mg zu Überwachungs- undreduzieren oder die Behandlung ist, wenn die Titrationsplan des Patientenaktuelle Dosis 2,5 mg beträgt, zu wieder aufnehmen (sieheunterbrechen. Abschnitt 4.2).

LVEF 4 Wochen später überprüfen undanschließend den Überwachungs- und

Titrationsplan des Patienten wiederaufnehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Starker Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) Keine Dosisanpassung. LVEF

CYP3A4-Inhibitor (z. B. 4 Wochen später überprüfen und

Clarithromycin, anschließend den

Itraconazol, Überwachungs- und

Ketoconazol, Titrationsplan des Patienten

Voriconazol, Ritonavir, wieder aufnehmen (siehe

Cobicistat, Ceritinib, Abschnitt 4.2).

Idelalisib, Tucatinib)

Mittelstarker Keine Dosisanpassung. LVEF 4 Wochen Es ist keine Anpassung der

CYP2C19-Inhibitor später überprüfen und anschließend den Anfangsdosis von 5 mg(z. B. Fluconazol, Überwachungs- und Titrationsplan des erforderlich.

Fluoxetin, Omeprazola) Patienten wieder aufnehmen. Mavacamten- Einleitung bzw. Dosiserhöhung

Dosis basierend auf klinischer Bewertung eines mittelstarken Inhibitorsanpassen (siehe Abschnitt 4.2). während der Behandlung mit

Mavacamten:

Wenn CYP2C19-Phänotyp noch nicht Die Dosis ist um eine Dosisstufebestimmt wurde: zu reduzieren oder die

Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Behandlung ist, wenn die2,5 mg erforderlich. aktuelle Dosis 2,5 mg beträgt, zu

Die Dosis ist von 5 mg auf 2,5 mg zu unterbrechen. LVEF 4 Wochenreduzieren oder die Behandlung ist, wenn die später überprüfen undaktuelle Dosis 2,5 mg beträgt, zu anschließend denunterbrechen. LVEF 4 Wochen später Überwachungs- undüberprüfen und anschließend den Titrationsplan des Patienten

Überwachungs- und Titrationsplan des wieder aufnehmen (siehe

Patienten wieder aufnehmen. Mavacamten- Abschnitt 4.2).

Dosis basierend auf klinischer Bewertunganpassen (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitig CYP2C19-Metabolisierer-Phänotyp CYP2C19-Metabolisierer-angewendetes 'langsam“* Phänotyp 'intermediär“,

Arzneimittel 'normal“, 'schnell“ und'ultraschnell“

Mittelstarker Wenn bei Beginn mit Mavacamten Keine Dosisanpassung. LVEF

CYP3A4-Inhibitor (z. B. Medikamente eingenommen werden, ist keine 4 Wochen später überprüfen und

Erythromycin, Anpassung der Anfangsdosis von 2,5 mg anschließend den

Grapefruitsaft, erforderlich. Überwachungs- und

Verapamil, Diltiazem) Titrationsplan des Patienten

Einleitung bzw. Dosiserhöhung eines wieder aufnehmen (siehemittelstarken Inhibitors während der Abschnitt 4.2).

Behandlung mit Mavacamten:

Wenn Patienten eine 5-mg-Dosis Mavacamtenerhalten, ist ihre Dosis auf 2,5 mg zureduzieren oder, wenn die aktuelle Dosis2,5 mg beträgt, ist die Behandlung für4 Wochen zu unterbrechen.

LVEF 4 Wochen später überprüfen undanschließend den Überwachungs- und

Titrationsplan des Patienten wiederaufnehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Schwacher Keine Dosisanpassung. LVEF 4 Wochen Einleitung bzw. Dosiserhöhung

CYP2C19-Inhibitor später überprüfen und anschließend den eines schwachen Inhibitors(z. B. Cimetidin, Überwachungs- und Titrationsplan des während der Behandlung mit

Citalopram, Patienten wieder aufnehmen. Mavacamten- Mavacamten:

Omeprazola, Dosis basierend auf klinischer Bewertung LVEF 4 Wochen später

Esomeprazol) anpassen (siehe Abschnitt 4.2). überprüfen und anschließend den

Überwachungs- und

Titrationsplan des Patientenwieder aufnehmen.

Mavacamten-Dosis basierendauf klinischer Bewertunganpassen (siehe Abschnitt 4.2).

Schwacher Wenn bei Beginn mit Mavacamten Einleitung bzw. Dosiserhöhung

CYP3A4-Inhibitor (z. B. Medikamente eingenommen werden, ist keine eines schwachen Inhibitors

Cimetidin, Anpassung der Anfangsdosis von 2,5 mg während der Behandlung mit

Esomeprazol, erforderlich. Mavacamten:

Omeprazol, Keine Dosisanpassung. LVEF

Pantoprazol) Einleitung bzw. Dosiserhöhung eines 4 Wochen später überprüfen undschwachen Inhibitors während der anschließend den

Behandlung mit Mavacamten: Überwachungs- und

Wenn Patienten eine 5-mg-Dosis Mavacamten Titrationsplan des Patientenerhalten, ist ihre Dosis auf 2,5 mg zu wieder aufnehmen.

reduzieren oder, wenn die aktuelle Dosis Mavacamten-Dosis basierend2,5 mg beträgt, ist die Behandlung für auf klinischer Bewertung4 Wochen zu unterbrechen. anpassen (siehe Abschnitt 4.2).

LVEF 4 Wochen später überprüfen undanschließend den Überwachungs- und

Titrationsplan des Patienten wiederaufnehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitig CYP2C19-Metabolisierer-Phänotyp CYP2C19-Metabolisierer-angewendetes 'langsam“* Phänotyp 'intermediär“,

Arzneimittel 'normal“, 'schnell“ und'ultraschnell“

Induktoren

Starker Einleitung bzw. Dosiserhöhung eines starken Einleitung bzw. Dosiserhöhung

CYP2C19-Induktor und Induktors während der Behandlung mit eines starken Induktors währendstarker Mavacamten: der Behandlung mit

CYP3A4-Induktor (z. B. LVOT-Gradient und LVEF 4 Wochen später Mavacamten:

Rifampicin, überprüfen, Mavacamten-Dosis basierend auf LVOT-Gradient und LVEF

Apalutamid, klinischer Bewertung anpassen und 4 Wochen später überprüfen,

Enzalutamid, Mitotan, anschließend den Überwachungs- und Mavacamten-Dosis basierend

Phenytoin, Titrationsplan des Patienten wieder auf klinischer Bewertung

Carbamazepin, aufnehmen (siehe Abschnitt 4.2). Die anpassen und anschließend den

Efavirenz, Höchstdosis ist 5 mg. Überwachungs- und

Johanniskraut) Titrationsplan des Patienten

Absetzen oder Reduktion der Dosis eines wieder aufnehmen (siehestarken Induktors während der Behandlung Abschnitt 4.2).

mit Mavacamten:

Die Mavacamten-Dosis ist von 5 mg auf Absetzen oder Reduktion der2,5 mg zu reduzieren oder die Behandlung ist, Dosis eines starken Induktorswenn die aktuelle Dosis 2,5 mg beträgt, zu während der Behandlung mitunterbrechen. LVEF 4 Wochen später Mavacamten:

überprüfen und anschließend den Mavacamten um eine Dosisstufe

Überwachungs- und Titrationsplan des reduzieren, wenn die aktuelle

Patienten wieder aufnehmen (siehe Dosis mindestens 5 mg beträgt.

Abschnitt 4.2). Mavacamten-Dosis beibehalten,wenn die aktuelle Dosis 2,5 mgbeträgt. LVEF 4 Wochen späterüberprüfen und anschließend den

Überwachungs- und

Titrationsplan des Patientenwieder aufnehmen (siehe

Abschnitt 4.2).

Gleichzeitig CYP2C19-Metabolisierer-Phänotyp CYP2C19-Metabolisierer-angewendetes 'langsam“* Phänotyp 'intermediär“,

Arzneimittel 'normal“, 'schnell“ und'ultraschnell“

Mittelstarker oder Keine Dosisanpassung. LVEF 4 Wochen Einleitung eines mittelstarkenschwacher später überprüfen und anschließend den oder schwachen Induktors

CYP2C19-Induktor Überwachungs- und Titrationsplan des während der Behandlung mit(Letermovir, Patienten wieder aufnehmen. Mavacamten- Mavacamten:

Norethindron, Dosis basierend auf klinischer Bewertung LVOT-Gradient und LVEF

Prednison) anpassen (siehe Abschnitt 4.2). 4 Wochen später überprüfen,

Mavacamten-Dosis basierendauf klinischer Bewertunganpassen und anschließend den

Überwachungs- und

Titrationsplan des Patientenwieder aufnehmen (siehe

Abschnitt 4.2).

Absetzen eines mittelstarkenoder schwachen Induktorswährend der Behandlung mit

Mavacamten:

Mavacamten um eine Dosisstufereduzieren, wenn die aktuelle

Dosis mindestens 5 mg beträgt.

Mavacamten-Dosis beibehalten,wenn die aktuelle Dosis 2,5 mgbeträgt.

LVEF 4 Wochen späterüberprüfen und anschließend den

Überwachungs- und

Titrationsplan des Patientenwieder aufnehmen.

Mavacamten-Dosis basierendauf klinischer Bewertunganpassen (siehe Abschnitt 4.2).

Mittelstarker oder Einleitung bzw. Dosiserhöhung eines Keine Dosisanpassung. LVEFschwacher mittelstarken oder schwachen Induktors 4 Wochen später überprüfen und

CYP3A4-Induktor (z. B. während der Behandlung mit Mavacamten: anschließend den

Phenobarbital, LVOT-Gradient und LVEF 4 Wochen später Überwachungs- und

Primidon) überprüfen, Mavacamten-Dosis basierend auf Titrationsplan des Patientenklinischer Bewertung anpassen und wieder aufnehmen.

anschließend den Überwachungs- und Mavacamten-Dosis basierend

Titrationsplan des Patienten wieder auf klinischer Bewertungaufnehmen (siehe Abschnitt 4.2). anpassen (siehe Abschnitt 4.2).

Absetzen oder Reduktion der Dosis einesmittelstarken oder schwachen Induktorswährend der Behandlung mit Mavacamten:

Die Mavacamten-Dosis ist auf 2,5 mg zureduzieren oder die Behandlung ist, wenn dieaktuelle Dosis 2,5 mg beträgt, zuunterbrechen. LVEF 4 Wochen späterüberprüfen und anschließend den

Überwachungs- und Titrationsplan des

Patienten wieder aufnehmen (siehe

Abschnitt 4.2).

* schließt Patienten ein, deren CYP2C19-Phänotyp noch nicht bestimmt wurde.a Omeprazol wird als schwacher CYP2C19-Inhibitor bei einer Dosis von 20 mg einmal täglich und alsmittelstarker CYP2C19-Inhibitor bei einer Tagesgesamtdosis von 40 mg eingestuft.

Wirkung von Mavacamten auf andere Arzneimittel

In-vitro-Daten für Mavacamten deuten auf eine mögliche Induktion von CYP3A4 hin. Diegleichzeitige Anwendung eines 17-tägigen Mavacamten-Behandlungszyklus bei klinisch relevanten

Expositionen bei normalen, schnellen und ultraschnellen CYP2C19-Metabolisierern führte nicht zueiner Verringerung der Exposition gegenüber Ethinylestradiol und Norethindron, die typische

Bestandteile oraler Verhütungsmittel und Substrate von CYP3A4 sind. Des Weiteren führte diegleichzeitige Anwendung eines 16-tägigen Mavacamten-Behandlungszyklus bei normalen

CYP2C19-Metabolisierern bei klinisch relevanten Expositionen zu einer Verringerung der

Plasmakonzentration von Midazolam um 13 %. Diese Veränderung wurde als klinisch nichtsignifikant eingestuft.

Gebärfähige Frauen/Verhütung bei Frauen

CAMZYOS ist kontraindiziert bei gebärfähigen Frauen, die keine zuverlässige Empfängnisverhütunganwenden (siehe Abschnitt 4.3). Daher muss vor Beginn der Behandlung bei gebärfähigen Frauen einnegativer Schwangerschaftstest vorliegen und es sollte eine Beratung über das erhebliche Risiko fürden Fetus erfolgen. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und für 6 Monate nach

Absetzen von CAMZYOS eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden, da es ca.

5 Halbwertszeiten (ca. 45 Tage für normale CYP2C19-Metabolisierer und 115 Tage für langsame

CYP2C19-Metabolisierer) dauert, bis Mavacamten nach Absetzen der Behandlung aus dem Körperausgeschieden wird (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Falls Mavacamten im Rahmen der Schwangerschaftsplanung abgesetzt wird, muss berücksichtigtwerden, dass die LVOT-Obstruktion und -Symptombelastung zurückkehren kann (siehe

Abschnitt 4.4).

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mavacamten bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es bestehtder Verdacht, dass eine Anwendung von Mavacamten während der Schwangerschaft eineembryofetale Toxizität auslösen kann. Daher ist CAMZYOS während der Schwangerschaftkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). CAMZYOS sollte 6 Monate vor einer geplanten

Schwangerschaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine Patientin schwanger wird, muss

Mavacamten abgesetzt werden. Eine ärztliche Beratung bezüglich des Risikos schädlicher

Auswirkungen auf den Fetus im Zusammenhang mit der Behandlung ist erforderlich und es sollten

Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Mavacamten oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es gibtkeine Informationen darüber, ob Mavacamten oder dessen Metaboliten beim Tier in die Milchübergehen (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der unbekannten Nebenwirkungen von Mavacamten beigestillten Neugeborenen/Kindern dürfen Frauen während der Behandlung mit Mavacamten nichtstillen.

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Mavacamten auf die Fertilität beim Menschen vor. Dietierexperimentellen Studien sind in Bezug auf die männliche oder weibliche Fertilität nichtausreichend (siehe Abschnitt 5.3).

Mavacamten hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Während der Anwendung von Mavacamten kann Schwindel auftreten. Die Patienten sindanzuweisen, kein Fahrzeug zu führen bzw. keine Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Schwindelauftritt.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Mavacamten sind Schwindel(17 %), Dyspnoe (12 %), systolische Dysfunktion (5 %) und Synkope (5 %).

Die Nebenwirkungen, die in zwei Phase-III-Studien (EXPLORER-HCM und VALOR-HCM) bei mit

Mavacamten behandelten Patienten berichtet wurden, sind nachstehend tabellarisch zusammengefasst.

Insgesamt 179 Patienten erhielten eine tägliche Dosis von entweder 2,5 mg, 5 mg, 10 mg oder 15 mg

Mavacamten. Die mediane Behandlungsdauer bei mit Mavacamten behandelten Patienten betrug30,1 Wochen (Spanne: 1,6 bis 40,3 Wochen).

Die in Tabelle 3 enthaltenen Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse gemäß MedDRA-

Terminologie aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nachabnehmender Häufigkeit und abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Darüber hinaus sind dieentsprechenden Häufigkeitskategorien für jede Nebenwirkung wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10);häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten(< 1/10 000).

Tabelle 3: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Erkrankungen des Schwindel Sehr häufig

Nervensystems Synkope Häufig

Herzerkrankungen Systolische Dysfunktiona Häufig

Erkrankungen der Atemwege, Dyspnoe Sehr häufigdes Brustraums und

Mediastinumsa Definiert als LVEF < 50 % mit oder ohne Symptome.

Systolische Dysfunktion

In klinischen Studien der Phase III kam es bei 5 % (9/179) der Patienten in der Mavacamten-Gruppewährend der Behandlung zu einer reversiblen Reduktion der LVEF auf < 50 % (Median 45 %; Spanne35 %-49 %). Bei 56 % (5/9) dieser Patienten wurden Reduktionen ohne andere klinische

Manifestationen beobachtet. Bei allen mit Mavacamten behandelten Patienten erholte sich die LVEFnach Unterbrechung von Mavacamten, und alle schlossen die Studie unter Behandlung ab (siehe

Abschnitt 4.4).

Dyspnoe

In klinischen Studien der Phase III wurde Dyspnoe bei 12,3 % der mit Mavacamten behandelten

Patienten berichtet, verglichen mit 8,7 % der Patienten, die Placebo erhielten. In der

EXPLORER-HCM-Studie wurden die meisten (67 %) der Dyspnoe-Ereignisse nach Therapieabbruchberichtet, wobei die mediane Zeit bis zum Beginn der Ereignisse 2 Wochen (Spanne: 0,1 bis4,9 Wochen) nach der letzten Dosis betrug.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Erfahrungen zu Mavacamten-Überdosierungen beim Menschen sind begrenzt. Mavacamten wurde

Patienten mit HCM als Einzeldosis von bis zu 144 mg verabreicht. Bei dieser Dosis wurde eineschwerwiegende Nebenwirkung in Form einer vasovagalen Reaktion, Hypotonie und Asystolie, die38 Sekunden lang anhielt, berichtet. Bei gesunden Probanden wurden Dosen von bis zu 25 mg bis zu25 Tage lang verabreicht. Bei 3 von 8 Teilnehmern, die mit der 25-mg-Dosis behandelt wurden, trateine Reduktion der LVEF um 20 % oder mehr auf. Systolischen Dysfunktion ist die wahrscheinlichste

Folge einer Überdosierung mit Mavacamten. Falls angezeigt, besteht die Behandlung einer

Mavacamten-Überdosierung aus dem Abbruch der Mavacamten-Behandlung sowie aus medizinischunterstützenden Maßnahmen, um den hämodynamischen Status aufrechtzuerhalten (z. B. Einleitungeiner inotropen Unterstützung mit adrenergen Substanzen), einschließlich der engmaschigen

Überwachung der Vitalzeichen und der LVEF und des Managements des klinischen Zustands des

Patienten.

Bei gesunden, über Nacht nüchtern gebliebenen Probanden reduzierte die Gabe von Aktivkohle2 Stunden (ungefähr tmax) nach Einnahme einer 15-mg-Dosis Mavacamten die Resorption, ausgedrücktdurch AUC0-72, um 20 %. Die Gabe von Aktivkohle 6 Stunden nach der Mavacamten-Dosis hattekeine Wirkung auf die Resorption. Daher kann die frühzeitige Gabe von Aktivkohle (vor oder so baldwie möglich nach tmax) im Rahmen der Behandlung einer Mavacamten-Überdosis oder einerversehentlichen Mavacamten-Aufnahme in Erwägung gezogen werden. Im nicht nüchternen Zustandkann Aktivkohle aufgrund der verzögerten tmax auch mehr als 2 Stunden nach der Mavacamten-Dosisnoch wirksam sein (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Herztherapie, Andere Herzmittel, ATC-Code: C01EB24

Mavacamten ist ein selektiver, allosterischer und reversibler kardialer Myosin-Inhibitor. Mavacamtenmoduliert die Anzahl der Myosinköpfchen, die einen energiebereitstellenden Zustand erreichenkönnen. So wird die Wahrscheinlichkeit für die Bildung von kraftentwickelnden

Querbrückenverbindungen während der Systole und der Enddiastole reduziert (bzw. bei HCMnormalisiert). Mavacamten bewirkt ferner eine Verschiebung des Gesamtmyosins hin zu einemenergiesparenden, aber rekrutierbaren, superrelaxierten Zustand. Eine übermäßige Bildung von

Querbrückenverbindungen und eine Regulationsstörung des superrelaxierten Zustands von Myosinsind mechanistische Kennzeichen der HCM und können zu Hyperkontraktilität, beeinträchtigter

Relaxation, übermäßigem Energieverbrauch und myokardialem Wandstress führen. Bei

HCM-Patienten führt eine Inhibition des kardialen Myosins durch Mavacamten zu einer

Normalisierung der Kontraktilität, einer Reduktion der dynamischen LVOT-Obstruktion und einer

Verbesserung der kardialen Füllungsdrücke.

LVEF

In der Studie EXPLORER-HCM betrug die mittlere (SD) LVEF im Ruhezustand bei Baseline inbeiden Behandlungsarmen 74 % (6); die Reduktion der mittleren absoluten Veränderung der LVEFgegenüber Baseline betrug über den 30-wöchigen Behandlungszeitraum hinweg -4 %(95 % KI: -5,3; -2,5) im Mavacamten-Arm und 0 % (95 % KI: -1,2; 1,0) im Placebo-Arm. In

Woche 38 war die mittlere LVEF nach einer 8-wöchigen Unterbrechung der Behandlung mit

Mavacamten in beiden Behandlungsgruppen mit dem Baseline-Wert vergleichbar.

LVOT-Obstruktion

In der Studie EXPLORER-HCM erreichten die Patienten bereits zu Woche 4 Reduktionen desmittleren LVOT-Gradienten im Ruhezustand und unter Provokation (Valsalva-Manöver), die währendder gesamten 30-wöchigen Studiendauer aufrechterhalten wurden. In Woche 30 betrugen die mittleren

Veränderungen der LVOT-Gradienten im Ruhezustand und unter Valsalva-Manöver gegenüber

Baseline -39 (95 % KI: -44,0; -33,2) mmHg bzw. -49 (95 % KI: -55,4; -43,0) mmHg im

Mavacamten-Arm und -6 (95 % KI: -10,5; -0,5) mmHg bzw. -12 (95 % KI: -17,6; -6,6) mmHg im

Placebo-Arm. In Woche 38 waren die mittlere LVEF und die mittleren LVOT-Gradienten nach einer8-wöchigen Mavacamten-Auswaschphase in beiden Behandlungsarmen mit den Baseline-Wertenvergleichbar.

Bei HCM kann das QT-Intervall aufgrund der Grunderkrankung, im Zusammenhang mitventrikulärem Pacing oder im Zusammenhang mit Arzneimitteln mit einem Potenzial für eine

Verlängerung des QT-Intervalls, die häufig bei HCM-Patienten angewendet werden, intrinsischverlängert sein. Eine Expositions-Reaktions-Analyse in allen klinischen Studien an HCM-Patientenhat eine konzentrationsabhängige Verkürzung des QTcF-Intervalls mit Mavacamten ergeben. Diemittlere placebokorrigierte Veränderung gegenüber Baseline bei HOCM-Patienten betrug -8,7 ms(obere und untere Grenze des 90 % KI -6,7 ms bzw. -10,8 ms) bei einem medianen Cmax im Steady-

State von 452 ng/ml. Patienten mit längeren QTcF-Intervallen bei Baseline wiesen tendenziell diegrößte Verkürzung auf.

In Übereinstimmung mit nicht-klinischen Befunden bei gesunden Herzen war in einer klinischen

Studie an gesunden Probanden eine anhaltende Exposition gegenüber Mavacamten beisupratherapeutischen Konzentrationen, die zu einer deutlichen Verminderung der systolischen

Funktion führten, mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls (< 20 ms) assoziiert. Bei vergleichbaren(oder höheren) Expositionen nach Gabe von Einzeldosen wurden keine akuten QTc-Veränderungenbeobachtet. Die Befunde bei gesunden Herzen sind auf eine adaptive Reaktion auf diemechanischen/funktionellen Veränderungen des Herzens (deutliche mechanische Verminderung der

LV-Funktion) zurückzuführen, die bei Herzen mit normaler Physiologie und LV-Kontraktilität als

Reaktion auf die Myosin-Inhibition auftreten.

EXPLORER-HCM

Die Wirksamkeit von Mavacamten wurde in einer doppelblinden, randomisierten,placebokontrollierten, multizentrischen, internationalen Parallelgruppenstudie der Phase III untersucht,in die 251 erwachsene Patienten mit HOCM der NYHA-Klasse II und III, LVEF ≥ 55 % und einem

LVOT-Spitzengradienten von ≥ 50 mmHg im Ruhezustand oder unter Provokation zum Zeitpunkt der

HOCM-Diagnose und einem LVOT-Gradienten unter Valsalva-Manöver von ≥ 30 mmHg bei der

Voruntersuchung aufgenommen wurden. Die meisten Patienten, und zwar insgesamt 96 % im

Mavacamten-Arm (76 % Betablocker, 20 % Calciumantagonisten) und 87 % im Placebo-Arm (74 %

Betablocker, 13 % Calciumantagonisten), erhielten eine HCM-Hintergrundtherapie.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um 30 Wochen lang einmal täglich entweder

Mavacamten mit einer Anfangsdosis von 5 mg (123 Patienten) oder ein entsprechendes Placebo(128 Patienten) zu erhalten. Die Dosis wurde regelmäßig angepasst, um das Ansprechen der Patienten(Verringerung des LVOT-Gradienten unter Valsalva-Manöver) zu optimieren und eine LVEF ≥ 50 %aufrechtzuerhalten; die Dosisanpassung wurde durch die Mavacamten-Plasmakonzentrationenbestimmt. Innerhalb des Dosisbereichs von 2,5 mg bis 15 mg erhielten insgesamt 60 Patienten 5 mgund 40 Patienten 10 mg. Während der Studie hatten 3 von 7 mit Mavacamten behandelte Patienten vordem Termin in Woche 30 eine LVEF < 50 % und unterbrachen Ihre Dosisgabe vorübergehend;2 Patienten nahmen die Behandlung mit derselben Dosis wieder auf, und bei 1 Patienten wurde die

Dosis von 10 mg auf 5 mg reduziert.

Die Behandlungszuweisung war nach NYHA-Klasse (II oder III), aktueller Behandlung mit

Betablockern (ja oder nein) und Art des zur Messung der maximalen Sauerstoffaufnahme (pVO2)verwendeten Geräts (Laufband oder Trainingsrad) bei Baseline stratifiziert. Patienten, die eine duale

Hintergrundtherapie mit Betablockern und Calciumantagonisten oder Disopyramid oder Ranolazinerhielten, wurden ausgeschlossen. Patienten mit einer bekannten infiltrativen Erkrankung oder

Speicherkrankheit, die eine kardiale Hypertrophie verursachte, welche eine HOCM vortäuschte, wiez. B. Morbus Fabry, Amyloidose oder Noonan-Syndrom mit LV-Hypertrophie, wurden ebenfallsausgeschlossen.

Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale bei Baseline waren zwischen der

Mavacamten- und der Placebo-Gruppe ausgeglichen. Das mittlere Alter betrug 59 Jahre, 54 %(Mavacamten) vs. 65 % (Placebo) waren männlich, der mittlere Body-Mass-Index (BMI) betrug30 kg/m2, die mittlere Herzfrequenz 63 Schläge pro Minute (bpm), der mittlere Blutdruck128/76 mmHg, und 90 % waren kaukasischer Abstammung. Bei Baseline wiesen ca. 73 % derrandomisierten Patienten NYHA-Klasse II und 27 % NYHA-Klasse III auf. Die mittlere LVEF betrug74 %, und der mittlere LVOT unter Valsalva-Manöver betrug 73 mmHg. 8 % hatten zuvor eine

Septumreduktionstherapie erhalten, 75 % wurden mit Betablockern behandelt, 17 % wurden mit

Calciumantagonisten behandelt, 14 % hatten Vorhofflimmern in der Anamnese und 23 % trugen einenimplantierbaren Kardioverter-Defibrillator. In der Studie EXPLORER-HCM waren 85 Patienten65 Jahre alt oder älter; davon erhielten 45 Patienten Mavacamten.

Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt war eine Veränderung der Belastungskapazität in Woche 30,gemessen anhand der pVO2, und eine Veränderung der Symptome, gemessen anhand der funktionalen

NYHA-Klassifikation. Sie waren definiert als eine Verbesserung der pVO2 um ≥ 1,5 ml/kg/min undeine Verbesserung der NYHA-Klasse um mindestens 1 Stufe ODER eine Verbesserung der pVO2um ≥ 3,0 ml/kg/min und ohne Verschlechterung der NYHA-Klasse.

In Woche 30 hatte im Vergleich zu Placebo ein größerer Anteil der mit Mavacamten behandelten

Patienten die primären und sekundären Endpunkte erreicht (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Analyse der kombinierten primären und sekundären Endpunkte der

EXPLORER-HCM-Studie

Mavacamten Placebo

N = 123 N = 128

Patienten, die in Woche 30 den primären Endpunkt erreichten,45 (37 %) 22 (17 %)n (%)

Behandlungsunterschied (95 % KI) 19,4 (8,67; 30,13)p-Wert 0,0005

Veränderung des LVOT-Spitzengradienten nach Belastung von

N = 123 N = 128

Baseline bis Woche 30, mmHg

Mittelwert (SD) -47 (40) -10 (30)

Behandlungsunterschied* (95 % KI) -35 (-43; -28)p-Wert < 0,0001

Mavacamten Placebo

N = 123 N = 128

Veränderung der pVO2 von Baseline bis Woche 30, ml/kg/min N = 123 N = 128

Mittelwert (SD) 1,4 (3) -0,05 (3)

Behandlungsunterschied* (95 % KI) 1,4 (0,6; 2)p-Wert < 0,0006

Patienten mit Verbesserung der NYHA-Klasse um ≥ 1 in Woche 30 N = 123 N = 128

N (%) 80 (65 %) 40 (31 %)

Behandlungsunterschied (95 % KI) 34 (22; 45)p-Wert < 0,0001

Veränderung des KCCQ-23 CSS von Baseline bis Woche 30† N = 92 N = 88

Mittelwert (SD) 14 (14) 4 (14)

Behandlungsunterschied* (95 % KI) 9 (5; 13)p-Wert < 0,0001

Baseline N = 99 N = 97

Mittelwert (SD) 71 (16) 71 (19)

Veränderung des HCMSQ-Score, SoB-Domäne, von Baseline bis

N = 85 N = 86

Woche 30‡

Mittelwert (SD) -2,8 (2,7) -0,9 (2,4)

Behandlungsunterschied* (95 % KI) -1,8 (-2,4; -1,2)p-Wert < 0,0001

Baseline N = 108 N = 109

Mittelwert (SD) 4,9 (2,5) 4,5 (3,2)

* Methode der kleinsten Quadrate für den Unterschied† KCCQ-23 CSS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score (Kansas

City-Kardiomyopathie-Fragebogen 23, zusammenfassender klinischer Score). Der KCCQ-23 CSS wird vom

Gesamtsymptom-Score (Total Symptoms Score, TSS) und dem Score für körperliche Einschränkungen (Physical

Limitations, PL) des KCCQ-23 abgeleitet. Der CSS liegt in einem Bereich von 0 bis 100, wobei höhere Scoreseinen besseren Gesundheitszustand anzeigen. Ein signifikanter Behandlungseffekt zugunsten von Mavacamtenwurde im KCCQ-23 CSS erstmals in Woche 6 beobachtet und blieb bis Woche 30 konstant.

‡ HCMSQ SoB = Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness of Breath (Fragebogen zurhypertrophen Kardiomyopathie, Kurzatmigkeit). Der HCMSQ-Score, Domäne SoB, misst die Häufigkeit undden Schweregrad von Kurzatmigkeit. Der HCMSQ-Score, Domäne SoB, liegt in einem Bereich von 0 bis 18,wobei niedrigere Scores weniger Kurzatmigkeit anzeigen. Ein signifikanter Behandlungseffekt zugunsten von

Mavacamten wurde im HCMSQ SoB erstmals in Woche 4 beobachtet und blieb bis Woche 30 erhalten.

Eine Reihe von demografischen Merkmalen, Krankheitsmerkmalen bei Baseline und gleichzeitigangewendeten Arzneimittel bei Baseline wurden hinsichtlich ihres Einflusses auf die Ergebnisseuntersucht. Die Ergebnisse der primären Analyse fielen in allen ausgewerteten Untergruppendurchgängig zugunsten von Mavacamten aus.

VALOR-HCM

Die Wirksamkeit von Mavacamten wurde in einer doppelblinden, randomisierten, 16-wöchigenplacebokontrollierten Phase-III-Studie an 112 Patienten mit symptomatischer HOCM untersucht, diefür eine Septumreduktionstherapie (SRT) in Frage kamen. In die Studie wurden Patienten mitschwerer symptomatischer arzneimittelrefraktärer HOCM und NYHA-Klasse III/IV oder -Klasse IImit Belastungssynkope oder Beinahe-Synkope aufgenommen. Patienten mussten einen

LVOT‑Spitzengradienten von ≥ 50 mmHg im Ruhezustand oder unter Provokation aufweisen und die

LVEF musste ≥ 60 % betragen. Die Patienten müssen innerhalb der vergangenen 12 Monate für eine

SRT überwiesen oder aktiv in Betracht gezogen worden sein und aktiv einen Termin für den Eingriffin Erwägung gezogen haben.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um einmal täglich eine Behandlung mit

Mavacamten oder Placebo zu erhalten. Die Dosis wurde in regelmäßigen Abständen innerhalb des

Dosisbereichs von 2,5 mg bis 15 mg angepasst, um das Ansprechen der Patienten zu optimieren.

Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale bei Baseline waren zwischen der

Mavacamten- und der Placebo-Gruppe ausgeglichen. Das mittlere Alter betrug 60,3 Jahre, 51 % warenmännlich, der mittlere BMI betrug 31 kg/m2, die mittlere Herzfrequenz 64 Schläge pro Minute (bpm),der mittlere Blutdruck 131/74 mmHg, und 89 % waren kaukasischer Abstammung. Bei Baselinewiesen ca. 7 % der randomisierten Patienten NYHA-Klasse II und 92 % NYHA-Klasse III auf. 46 %erhielten eine Monotherapie mit Betablockern, 15 % eine Monotherapie mit Calciumantagonisten,33 % eine Kombination aus Betablockern und Calciumantagonisten und 20 % Disopyramid allein oderin Kombination mit einer anderen Behandlung. In der Studie VALOR-HCM waren 45 Patienten65 Jahre alt oder älter; davon erhielten 24 Patienten Mavacamten.

Mavacamten erwies sich gegenüber Placebo als überlegen in Bezug auf das Erreichen des primärenkombinierten Endpunkts in Woche 16 (siehe Tabelle 5). Der primäre Endpunkt war eine Kombinationaus der▪ Entscheidung der Patienten, mit der SRT vor oder in Woche 16 fortzufahren, oder▪ Patienten, die weiterhin für eine SRT geeignet waren (LVOT-Gradient von ≥ 50 mmHg und

NYHA-Klasse III/IV oder -Klasse II mit Belastungssynkope oder Beinahe-Synkope) in

Woche 16.

Die Behandlungseffekte von Mavacamten auf die LVOT-Obstruktion, die funktionelle Kapazität, den

Gesundheitszustand und die kardialen Biomarker wurden anhand der Veränderung des

LVOT-Gradienten nach Belastung ab Baseline bis Woche 16 und des Anteils der Patienten mit einer

Verbesserung bei NYHA-Klasse, KCCQ-23 CSS, NT-proBNP und kardialem Troponin I bewertet. Inder VALOR-HCM-Studie zeigten hierarchische Tests der sekundären Wirksamkeitsendpunktesignifikante Verbesserungen in der Mavacamten-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (siehe

Tabelle 5).

Tabelle 5: Analyse der kombinierten primären und sekundären Endpunkte der

VALOR-Studie

Mavacamten Placebo

N = 56 N = 56

Patienten, die in Woche 16 den primären kombinierten Endpunkt 10 (17,9) 43 (76,8)erreichten, n (%)

Behandlungsunterschied (95 % KI) 58,9 (44,0; 73,9)p-Wert < 0,0001

Entscheidung des Patienten, mit der SRT fortzufahren 2 (3,6) 2 (3,6)

Für eine SRT gemäß Leitlinien-Kriterien geeignet 8 (14,3) 39 (69,6)

SRT-Status nicht auswertbar (wird als Erreichen des primären 0 (0,0) 2 (3,6)

Endpunkts gewertet)

Veränderung des LVOT-Spitzengradienten nach Belastung von

N = 55 N = 53

Baseline bis Woche 16, mmHg

Mittelwert (SD) -39,1 (36,5) -1,8 (28,8)

Behandlungsunterschied* (95 % KI) -37,2 (-48,1; -26,2)p-Wert < 0,0001

Patienten mit Verbesserung der NYHA-Klasse um ≥ 1 in Woche 16 N = 55 N = 53

N (%) 35 (62,5 %) 12 (21,4 %)

Behandlungsunterschied (95 % KI) 41,1 (24,5%, 57,7%)p-Wert < 0,0001

Mavacamten Placebo

N = 56 N = 56

Veränderung des KCCQ-23 CSS von Baseline bis Woche 16† N = 55 N = 53

Mittelwert (SD) 10,4 (16,1) 1,8 (12,0)

Behandlungsunterschied* (95 % KI) 9,5 (4,9; 14,0)p-Wert < 0,0001

Baseline N = 56 N = 56

Mittelwert (SD) 69,5 (16,3) 65,6 (19,9)

Veränderung des NT-proBNP von Baseline bis Woche 16 N = 55 N = 53ng/l geometrisches Mittelwertverhältnis 0,35 1,13

Geometrisches Mittelwertverhältnis Mavacamten/Placebo (95 % KI) 0,33 (0,27; 0,42)p-Wert < 0,0001

Veränderung des kardialen Troponin I von Baseline bis Woche 16 N = 55 N = 53ng/l geometrisches Mittelwertverhältnis 0,50 1,03

Geometrisches Mittelwertverhältnis Mavacamten/Placebo (95 % KI) 0,53 (0,41; 0,70)p-Wert < 0,0001

* Methode der kleinsten Quadrate für den Unterschied.† KCCQ-23 CSS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score (Kansas

City-Kardiomyopathie-Fragebogen 23, zusammenfassender klinischer Score). Der KCCQ-23 CSS wird vom

Gesamtsymptom-Score (Total Symptoms Score, TSS) und dem Score für körperliche Einschränkungen (Physical

Limitations, PL) des KCCQ-23 abgeleitet. Der CSS liegt in einem Bereich von 0 bis 100, wobei höhere Scoreseinen besseren Gesundheitszustand anzeigen.

In der Valor HCM Studie zeigte der sekundäre Endpunkt NT-pro BNP unter Mavacamten im

Vergleich zu Placebo nach 16 Wochen eine nachhaltige Reduktion gegenüber Baseline, die mit der inder EXPLORER-HCM- Studie in Woche 30 beobachteten Reduktion vergleichbar war (siehe

Tabelle 5).

Die explorative Analyse des linksventrikulären Massenindex (LVMI) und des linksatrialen

Volumenindex (LAVI) zeigte in den Studien EXPLORER-HCM und VALOR-HCM bei den mit

Mavacamten behandelten Patienten eine Reduktion im Vergleich zu Placebo.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für CAMZYOS eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von HCM gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Mavacamten wird leicht resorbiert, mit einer medianen tmax von 1 Stunde (Spanne: 0,5 bis 3 Stunden)nach der oralen Verabreichung und einer geschätzten oralen Bioverfügbarkeit von ca. 85 % innerhalbdes klinischen Dosisbereichs. Der Anstieg der Mavacamten-Exposition ist nach Verabreichung einmaltäglicher Dosen von Mavacamten (2 mg bis 48 mg) im Allgemeinen dosisproportional.

Nach einer Einzeldosis von 15 mg Mavacamten liegen Cmax und AUCinf bei langsamen

CYP2C19-Metabolisierern im Vergleich zu normalen Metabolisierern 47 % bzw. 241 % höher. Diemittlere Halbwertszeit ist bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern im Vergleich zu normalen

Metabolisierern verlängert (23 Tage versus 6 bis 9 Tage).

Es gibt eine mäßige PK-Variabilität zwischen den Patienten mit einem Variationskoeffizienten für die

Exposition von ca. 30-50 % für Cmax und AUC.

Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit verzögerte die Resorption, was zu einem medianen tmax von4 Stunden (Spanne: 0,5 bis 8 Stunden) im nicht nüchternen Zustand im Vergleich zu 1 Stunde imnüchternen Zustand führte. Die Gabe zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einer Verringerung der

AUC0-inf um 12 %; diese Verringerung wird jedoch nicht als klinisch signifikant eingestuft.

Mavacamten kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Da die Titration von Mavacamten auf Grundlage des klinischen Ansprechens erfolgt (siehe

Abschnitt 4.2), sind die simulierten Steady-State-Expositionen anhand der individualisierten

Dosierung nach Phänotyp zusammengefasst (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Simulierte durchschnittliche Steady-State-Konzentration nach Dosis und

CYP2C19-Phänotyp bei Patienten, bei denen eine Titration auf Wirkungbasierend auf Valsalva LVOT und LVEF erfolgte

Dosis Mediane Konzentration (ng/ml)

Langsame Intermediäre Normale Schnelle Ultraschnelle

Metabolisierer Metabolisierer Metabolisierer Metabolisierer Metabolisierer2,5 mg 451,9 274,0 204,9 211,3 188,35 mg 664,9 397,8 295,4 311,5 300,5

In klinischen Studien war Mavacamten zu 97-98 % an Plasmaproteine gebunden. Das Blut-zu-Plasma-

Konzentrationsverhältnis beträgt 0,79. Das apparente Verteilungsvolumen (Vd/F) lag im Bereich von114 l bis 206 l. Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Verteilung von Mavacamtenam Menschen durchgeführt; die Daten deuten jedoch auf ein hohes Verteilungsvolumen hin.

Aufgrund der Beobachtungen an 10 männlichen Patienten, die bis zu 28 Tage lang behandelt wurden,wurde die Menge von Mavacamten, die in die Samenflüssigkeit verteilt wurde, als gering angesehen.

Mavacamten wird, basierend auf einer Phänotypisierung nach In-vitro-Reaktion, weitgehendmetabolisiert, und zwar hauptsächlich über CYP2C19 (74 %), CYP3A4 (18 %) und CYP2C9 (7,6 %).

Es wird davon ausgegangen, dass der Metabolismus über alle drei Stoffwechselwege erfolgt. und zwarprimär über CYP2C19 bei intermediären, normalen, schnellen und ultraschnellen

CYP2C19-Metabolisierern. Im menschlichen Plasma wurden drei Metaboliten nachgewiesen. Die

Exposition gegenüber dem am häufigsten vorkommenden Metaboliten MYK-1078 im menschlichen

Plasma betrug weniger als 4 % der Exposition gegenüber Mavacamten, und die anderen beiden

Metaboliten wiesen Expositionen von weniger als 3 % der Exposition gegenüber Mavacamten auf;dies deutet darauf hin, dass diese Metaboliten minimalen bis keinen Einfluss auf die Gesamtaktivitätvon Mavacamten haben. Mavacamten wird bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern überwiegenddurch CYP3A4 metabolisiert. Es liegen keine Daten zum Metabolitenprofil bei langsamen

CYP2C19-Metabolisierern vor.

Wirkung von Mavacamten auf andere CYP-Enzyme

Basierend auf präklinischen Daten ist Mavacamten bei einer Dosis von bis zu 5 mg bei langsamen

CYP2C19-Metabolisierern und bei einer Dosis von bis zu 15 mg bei intermediären bis ultraschnellen

CYP2C19-Metabolisierern in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von CYP 1A2, 2B6,2C8, 2D6, 2C9, 2C19 oder 3A4.

Wirkung von Mavacamten auf Transporter

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Mavacamten bei einer Dosis von bis zu 5 mg bei langsamen

CYP2C19-Metabolisierern und bei einer Dosis von bis zu 15 mg bei intermediären bis ultraschnellen

CYP2C19-Metabolisierern bei therapeutischen Konzentrationen kein Inhibitor wichtiger

Effluxtransporter (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 oder MATE2-K) oder wichtiger Aufnahmetransporter(organische Anionen-transportierende Polypeptide [OATP], organische Kationentransporter [OCT]oder organische Anionentransporter [OATs]) ist.

Mavacamten wird hauptsächlich über den Metabolismus durch Cytochrom-P450-Enzyme aus dem

Plasma entfernt. Die terminale Halbwertszeit beträgt bei normalen CYP2C19-Metabolisierern 6 bis9 Tage und bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern 23 Tage.

Die Halbwertszeit wird für ultraschnelle CYP2C19-Metabolisierer auf 6 Tage, für schnelle

CYP2C19-Metabolisierer auf 8 Tage und für intermediäre CYP2C19-Metabolisierer auf 10 Tagegeschätzt.

Bei normalen CYP2C19-Metabolisierern findet eine Arzneimittelakkumulation mit einem etwa2-fachen Akkumulationsverhältnis für Cmax und einem etwa 7-fachen Akkumulationsverhältnis für

AUC statt. Die Akkumulation hängt vom Metabolisierer-Status für CYP2C19 ab, wobei die größte

Akkumulation bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern beobachtet wird. Im Steady-State beträgt das

Verhältnis von der Spitzen- zur Talplasmakonzentration bei einmal täglicher Dosisgabe ca. 1,5.

Nach einer 25-mg-Einzeldosis von 14C-markiertem Mavacamten wurden bei normalen

CYP2C19-Metabolisierern 7 % bzw. 85 % der Gesamtradioaktivität im Stuhl bzw. Urin der normalen

CYP2C19-Metabolisierer wiedergefunden. Der unveränderte Wirkstoff machte etwa 1 % bzw. 3 % derverabreichten Dosis im Stuhl bzw. Urin aus.

CYP2C19-Phänotyp

Polymorphes CYP2C19 ist das hauptsächlich am Metabolismus von Mavacamten beteiligte Enzym.

Ein Träger von zwei Allelen mit normaler Funktion ist ein normaler CYP2C19-Metabolisierer (z. B.

*1/*1). Ein Träger von zwei nicht funktionalen Allelen ist ein langsamer CYP2C19-Metabolisierer(z. B. *2/*2, *2/*3, *3/*3).

Die Inzidenz des CYP2C19-Metabolisierer-Phänotyps 'langsam“ liegt in einem Bereich von ca. 2 %bei kaukasischen bis 18 % bei asiatischen Populationen.

Die Exposition gegenüber Mavacamten stieg zwischen 2 mg und 48 mg etwa dosisproportional an,und es wird davon ausgegangen, dass über den therapeutischen Bereich von 2,5 mg bis 5 mg beilangsamen CYP2C19-Metabolisierern und 2,5 mg bis 15 mg bei intermediären bis ultraschnellen

CYP2C19-Metabolisierern ein dosisproportionaler Expositionsanstieg stattfindet.

Unter Anwendung einer populations-pharmakokinetischen Modellierung basierend auf Alter,

Geschlecht, Abstammung oder ethnischer Herkunft wurden hinsichtlich der PK von Mavacamtenkeine klinisch signifikanten Unterschiede beobachtet.

Eine Einzeldosis-PK-Studie wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger(Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung sowie bei einer Kontrollgruppe mit normaler

Leberfunktion durchgeführt. Die Expositionen gegenüber Mavacamten (AUC) stiegen bei Patientenmit leichter bzw. mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler

Leberfunktion um das 3,2- bzw. 1,8-Fache an. Die Leberfunktion hatte keine Auswirkungen auf Cmax,was im Einklang damit steht, dass keine Veränderung der Resorptionsrate und/oder des

Verteilungsvolumens zu beobachten war. Die mit dem Urin ausgeschiedene Menge an Mavacamtenlag bei allen 3 Studiengruppen bei 3 %. Es wurde keine spezielle PK-Studie bei Patienten mitschwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung durchgeführt.

Ca. 3 % der Mavacamten-Dosis werden als Ausgangsstoff im Urin ausgeschieden. Eine populations-pharmakokinetische Analyse, die eGFR-Werte von mindestens 29,5 ml/min/1,73 m2 umfasste, zeigtekeine Korrelation zwischen Nierenfunktion und Exposition. Es wurde keine spezielle PK-Studie bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) durchgeführt.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen. Die toxikologischen Befunde standen im Allgemeinen im

Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung der Herzfunktion, die mit überhöhten primärenpharmakologischen Effekten bei gesunden Tieren im Einklang standen. Diese Wirkungen traten beiklinisch relevanten Expositionen auf.

In Studien zur Reproduktionstoxizität gab es bei keiner der getesteten Dosen Hinweise auf

Auswirkungen von Mavacamten auf das Paarungsverhalten und die Fertilität bei männlichen oderweiblichen Ratten oder auf die Lebensfähigkeit und die Fertilität von Nachkommen von Muttertieren.

Die Plasmaexpositionen (AUC) von Mavacamten waren jedoch bei den höchsten getesteten Dosengeringer als beim Menschen bei der für den Menschen empfohlenen maximalen Dosis (maximumrecommended human dose, MRHD).

Embryofetale und postnatale Entwicklung

Mavacamten hatte bei Ratten und Kaninchen schädliche Auswirkungen auf die embryofetale

Entwicklung. Als Mavacamten während des Zeitraums der Organogenese trächtigen Ratten oralverabreicht wurde, wurden bei klinisch relevanten Expositionen ein vermindertes Körpergewicht der

Feten, eine erhöhte Anzahl von Postimplantationsverlusten und fetale Missbildungen (viszeral undskelettal) beobachtet. Viszerale Missbildungen betrafen Missbildungen des Herzens bei Feten,einschließlich eines totalen Situs inversus, während sich skelettale Missbildungen hauptsächlich alserhöhte Inzidenzen von Fusionen der Sternebrae manifestierten.

Als Mavacamten während des Zeitraums der Organogenese trächtigen Kaninchen oral verabreichtwurde, wurden viszerale und skelettale Missbildungen festgestellt; diese umfassten Missbildungen dergroßen Gefäße (Dilatation des Lungenstamms und/oder Aortenbogens), Gaumenspalte und höhere

Inzidenzen von Fusionen der Sternebrae. Die Plasmaexpositionen (AUC) der Muttertiere bei der

No-Effect-Dosis für die embryofetale Entwicklung waren bei beiden Tierarten geringer als beim

Menschen bei der MRHD.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung führte die Verabreichung von Mavacamten anträchtige Ratten vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Tag der Laktation bzw. nach der Geburt bei

Muttertieren oder Nachkommen, die von vor der Geburt (in utero) bis zur Laktation täglich exponiertwaren, nicht zu Nebenwirkungen. Die Exposition der Muttertiere war geringer als die MRHD. Esstehen keine Informationen zur Verfügung, ob Mavacamten beim Tier in die Milch übergeht.

Siliciumdioxid-Hydrat

Mannitol (Ph.Eur.)(E421)

Hypromellose (E464)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Alle Stärken

Gelatine

Titandioxid (E171)

CAMZYOS 2,5 mg Hartkapseln

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

CAMZYOS 5 mg Hartkapseln

Eisen(III)‑hydroxid‑oxid x H2O (E172)

CAMZYOS 10 mg Hartkapseln

Eisen(III)-oxid (E172)

CAMZYOS 15 mg Hartkapseln

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Schellack (E904)

Propylenglycol (E1520)

Konzentrierte Ammoniak-Lösung (E527)

Kaliumhydroxid (E525)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Blisterpackung aus Polyvinylchlorid (PVC)/Polychlortrifluorethylen (PCTFE)/Aluminiumfolie mit14 Hartkapseln.

Packungsgröße: 14, 28 oder 98 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irland

EU/1/23/1716/001-012

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Juni 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.