CALQUENCE 100mg kapseln merkblatt medikamente

Calquence 100 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Acalabrutinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel).

Gelbes Kapselunterteil, blaues Kapseloberteil, Hartkapsel der Größe 1 (20 mm), mit dem Aufdruck'ACA 100 mg” in schwarzer Tinte.

Calquence als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab ist zur Behandlung vonerwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) indiziert.

Calquence als Monotherapie ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischerlymphatischer Leukämie (CLL) indiziert, die mindestens eine Vorbehandlung erhalten haben.

Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (BR) ist zur Behandlung von erwachsenen

Patienten mit nicht vorbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL) indiziert, die nicht für eine autologe

Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet sind.

Calquence als Monotherapie ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oderrefraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) indiziert, die zuvor nicht mit einem BTK-Inhibitor behandeltwurden.

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der mitder Anwendung von onkologischen Arzneimitteln vertraut ist.

Die empfohlene Dosis von Calquence als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimittelnbeträgt 100 mg Acalabrutinib zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 200 mg).

Das Dosierungsintervall beträgt ungefähr 12 Stunden.

Die Behandlung mit Calquence sollte bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizitäterfolgen.

Bezüglich der Kombinationsregime siehe Fachinformation der einzelnen Arzneimittel bezüglich ihrer

Dosierungsinformationen (siehe Abschnitt 5.1 für Einzelheiten zu den Kombinationsregimen).

Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab

Calquence sollte ab Tag 1 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 28 Tage) bis zur Krankheitsprogression oderinakzeptablen Toxizität gegeben werden. Bendamustin sollte mit 90 mg/m2 an den Tagen 1 und 2 einesjeden Zyklus über insgesamt 6 Zyklen gegeben werden. Rituximab sollte mit 375 mg/m2 an Tag 1 einesjeden Zyklus über insgesamt 6 Zyklen gegeben werden. Patienten, die nach den ersten 6 Zyklen auf die

Behandlung ansprechen (partielles Ansprechen [partial response, PR] oder komplettes Ansprechen[complete response, CR]), können ab Zyklus 8 bis Zyklus 30 an Tag 1 eines jeden zweiten Zyklus eine

Erhaltungsdosis von 375 mg/m2 Rituximab für maximal 12 zusätzliche Dosen erhalten.

Nebenwirkungen

Empfohlene Dosisanpassungen von Calquence aufgrund von Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 bei

Patienten, die Calquence als Monotherapie und Calquence in Kombination mit Obinutuzumab erhalten,sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Empfohlene Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 bei Patienten, die

Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab erhalten, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 1. Empfohlene Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen*

Nebenwirkung Auftreten der Dosisanpassung

Nebenwirkung (Anfangsdosis = 100 mg ca. alle 12 Stunden)

Thrombozytopenie des zum ersten oder Unterbrechung der Calquence-Behandlung

Grades 3 mit Blutungen, zweiten Mal Sobald die Toxizitätssymptome auf Grad 1 oder

Thrombozytopenie des den Ausgangswert zurückgegangen sind, kann

Grades 4 die Behandlung mit 100 mg Calquence ca. alleoder 12 Stunden fortgesetzt werden.

Neutropenie des Grades 4, die zum dritten Mal Unterbrechung der Calquence-Behandlunglänger als 7 Tage andauert Sobald die Toxizitätssymptome auf Grad 1 oderden Ausgangswert zurückgegangen sind, kannnichthämatologische die Behandlung mit reduzierter

Toxizitäten des Grades 3 oder Dosierungshäufigkeit, mit 100 mg Calquencehöher einmal täglich, fortgesetzt werden.zum vierten Mal Absetzen der Calquence-Behandlung

*Einstufung der Nebenwirkungen gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, Allgemeine

Terminologiekriterien von Nebenwirkungen), Version 4.03, des National Cancer Institute (NCI, US-amerikanisches

Krebsforschungszentrum).

Tabelle 2. Empfohlene Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen des Grades ≥ 3* bei

Patienten, die Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab erhalten

Nebenwirkung Anpassung der Anpassung der Calquence-Dosis

Bendamustin-Dosis†

Neutropenie Bei Neutropenie des Wenn die Neutropenie des Grades 4 länger

Grades 3 oder des Grades 4‡: als 7 Tage anhält, ist die Calquence-

Unterbrechung der Behandlung zu unterbrechen.

Bendamustin-Behandlung. Sobald die Toxizität auf Grad ≤ 2 oder den

Sobald die Toxizität auf Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die

Grad ≤ 2 oder den Einnahme von Calquence mit der

Ausgangswert Anfangsdosis (1. Auftreten derzurückgegangen ist, kann die Nebenwirkung) oder in reduzierter

Bendamustin-Behandlung Dosierungshäufigkeit von 100 mg einmalmit 70 mg/m2 fortgesetzt täglich (2. und 3. Auftreten derwerden. Nebenwirkung) fortgesetzt werden.¶

Bendamustin absetzen, wenn Beim 4. Auftreten der Nebenwirkungeine zusätzliche Calquence-Behandlung absetzen.

Dosisreduktion erforderlichist.

Thrombozytopenie Bei Thrombozytopenie des Bei Thrombozytopenie des Grades 3 mit

Grades 3 oder des Grades 4: erheblichen Blutungen oder des Grades 4 ist

Unterbrechung der die Calquence-Behandlung zu unterbrechen.

Bendamustin-Behandlung. Sobald die Toxizität auf Grad ≤ 2 oder den

Sobald die Toxizität auf Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die

Grad ≤ 2 oder den Einnahme von Calquence mit der

Ausgangswert Anfangsdosis (1. Auftreten derzurückgegangen ist, kann die Nebenwirkung) oder mit einer reduzierten

Bendamustin-Behandlung Dosierungshäufigkeit von 100 mg einmalmit 70 mg/m2 fortgesetzt täglich (2. und 3. Auftreten) fortgesetztwerden. werden.¶

Bendamustin absetzen, wenn Bei Thrombozytopenie mit erheblicheneine zusätzliche Blutungen Calquence-Behandlung beim

Dosisreduktion erforderlich 3. Auftreten der Nebenwirkung absetzen.

ist. Beim 4. Auftreten der Nebenwirkung

Calquence-Behandlung absetzen.

Andere Unterbrechung der Unterbrechung der Calquence-Behandlung.

hämatologische Bendamustin-Behandlung. Sobald die Toxizität auf Grad ≤ 2 oder den

Toxizität des Sobald die Toxizität auf Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die

Grades 4§ oder Grad ≤ 2 oder den Einnahme von Calquence mit derunkontrollierbare Ausgangswert Anfangsdosis (1. Auftreten der

Toxizität des Grades 3 zurückgegangen ist, kann die Nebenwirkung) oder in reduzierter

Bendamustin-Behandlung Dosierungshäufigkeit von 100 mg einmalmit 70 mg/m2 fortgesetzt täglich (2. und 3. Auftreten derwerden. Nebenwirkung) fortgesetzt werden.¶

Bendamustin absetzen, wenn Beim 4. Auftreten der Nebenwirkungeine zusätzliche Calquence-Behandlung absetzen.

Nebenwirkung Anpassung der Anpassung der Calquence-Dosis

Bendamustin-Dosis†

Dosisreduktion erforderlichist.

Nicht-hämatologische Unterbrechung der Unterbrechung der Calquence-Behandlung.

Toxizitäten des Bendamustin-Behandlung. Sobald die Toxizität auf Grad 2 oder den

Grades 3 oder höher Sobald die Toxizität auf Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die

Grad 1 oder den Einnahme von Calquence mit der

Ausgangswert Anfangsdosis (1. Auftreten derzurückgegangen ist, kann die Nebenwirkung) oder in reduzierter

Bendamustin-Behandlung Dosierungshäufigkeit von 100 mg einmalmit 70 mg/m2 fortgesetzt täglich (2. Auftreten der Nebenwirkung)werden. fortgesetzt werden¶.

Bendamustin absetzen, wenn Beim 3. Auftreten der Nebenwirkungeine zusätzliche Calquence-Behandlung absetzen.

Dosisreduktion erforderlichist.

*Nebenwirkungen, eingestuft nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer

Institute (NCI CTCAE) Version 4.03.†Für alle Toxizitäten, die nicht in dieser Tabelle aufgeführt sind, siehe Fachinformation für Bendamustin.‡Vor Anpassung der Bendamustin-Dosis sollte die Anwendung von myeloischen Wachstumsfaktoren in Betrachtgezogen werden.§Lymphopenie des Grades 4 ist ein erwartetes Ergebnis der Behandlung mit Bendamustin und Rituximab. Eine

Dosisanpassung aufgrund von Lymphopenie ist nur zu erwarten, wenn dies von den Prüfärzten als klinisch wichtigerachtet wird, z. B. bei damit verbundenen rezidivierenden Infektionen.¶Die Dosis kann nach Ermessen des Arztes erneut erhöht werden, wenn der Patient eine reduzierte Dosis für≥ 4 Wochen verträgt.

Weitere Informationen zur Behandlung von Toxizitäten siehe Fachinformation der einzelnen

Arzneimittel, die in Kombination mit Calquence angewendet werden.

Empfehlungen zur Anwendung von Calquence mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren und

Magensäure-reduzierenden Wirkstoffen sind in Tabelle 3 aufgeführt (siehe auch Abschnitt 4.5).

Tabelle 3. Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren und Magensäure-reduzierenden

Wirkstoffen

Gleichzeitige

Anwendung von Anwendungsempfehlungen für Calquenceanderen Arzneimitteln

Eine gleichzeitige Anwendung sollte vermiedenwerden.

Starke CYP3A-

Wenn diese Inhibitoren kurzzeitig angewendet werden

CYP3A- Inhibitoren(z. B. Antiinfektiva für bis zu sieben Tage), sollte die

Inhibitoren Behandlung mit Calquence unterbrochen werden.

Mäßig starke CYP3A- Keine Dosisanpassung. Patienten sollten engmaschig in

Inhibitoren Bezug auf Nebenwirkungen überwacht werden, wenn

Gleichzeitige

Anwendung von Anwendungsempfehlungen für Calquenceanderen Arzneimittelnsie gleichzeitig mäßig starke CYP3A4-Inhibitoreneinnehmen.

Schwache CYP3A-

Keine Dosisanpassung.

Inhibitoren

CYP3A- Starke CYP3A- Eine gleichzeitige Anwendung sollte vermieden

Induktoren Induktoren werden.

Protonenpumpen- Eine gleichzeitige Anwendung sollte vermiedeninhibitoren werden.

Magensäure- Die Einnahme von Calquence sollte 2 Stunden vor

H2-Rezeptor-reduzierende (oder 10 Stunden nach) der Einnahme des H2-

Antagonisten

Wirkstoffe Rezeptorantagonisten erfolgen.

Das Intervall zwischen der Einnahme der Arzneimittel

Antazidasollte mindestens 2 Stunden betragen.

Wenn ein Patient eine Calquence-Dosis um mehr als 3 Stunden versäumt hat, sollte dem Patienten die

Anweisung gegeben werden, die nächste Dosis planmäßig einzunehmen. Es darf nicht die doppelte

Calquence-Dosis eingenommen werden, um die versäumte Dosis nachzuholen.

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden keine spezifischen klinischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt.

In klinischen Studien mit Calquence wurden Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörungbehandelt. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance größerals 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Hydratation sollte aufrechterhalten und die

Serumkreatinin-Spiegel sollten regelmäßig überprüft werden. Bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollte Calquence nur angewendet werden,wenn der Nutzen das Risiko überwiegt und diese Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von

Toxizität überwacht werden. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialysepatientenliegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich(Child-Pugh-Stadium A, Child-Pugh-Stadium B oder Gesamtbilirubin zwischen dem 1,5- und 3-Fachendes oberen Normwertes [upper limit of normal, ULN] und beliebiger AST). Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung sollten jedoch engmaschig auf Anzeichen von Toxizität überwacht werden. Eine

Anwendung von Calquence bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen(Child-Pugh-Stadium C oder Gesamtbilirubin >3-Fache des ULN und beliebiger AST) (siehe

Abschnitt 5.2).

Schwere Herzerkrankung

Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung wurden von den klinischen Studien mit Calquenceausgeschlossen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Calquence bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Calquence ist zum Einnehmen. Die Kapseln sollten im Ganzen mit Wasser jeden Tag etwa zur gleichen

Zeit eingenommen werden. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen (siehe

Abschnitt 4.5). Die Kapseln dürfen nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnet werden, da dies die Resorptiondes Arzneimittels in den Körper beeinflussen kann.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwere Blutungsereignisse, einschließlich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, einige mittödlichem Ausgang, traten bei Patienten mit hämatologischen Malignomen auf, die mit Calquence als

Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden. Diese Ereignisse tratensowohl bei Patienten mit als auch ohne Thrombozytopenie auf. Insgesamt handelte es sich bei den

Blutungsereignissen um weniger schwere Ereignisse, einschließlich Hämatome und Petechien (siehe

Abschnitt 4.8).

Der Mechanismus für die Blutungsereignisse ist nicht vollständig geklärt.

Patienten, die antithrombotische Wirkstoffe erhalten, haben möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko.

Antithrombotische Wirkstoffe sollten mit Vorsicht angewendet werden. Eine zusätzliche Überwachungauf Anzeichen einer Blutung sollte in Betracht gezogen werden, wenn eine gleichzeitige Anwendungmedizinisch notwendig ist. Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit

Calquence angewendet werden.

Der Nutzen und das Risiko einer Unterbrechung der Calquence-Behandlung für mindestens 3 Tage vorund nach einem chirurgischen Eingriff sollte abgewogen werden.

Schwerwiegende Infektionen (hervorgerufen durch Bakterien, Viren oder Pilze), einschließlich Ereignissemit tödlichem Ausgang, traten bei Patienten mit hämatologischen Malignomen auf, die mit Calquence als

Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden. Diese Infektionentraten vorwiegend bei Nichtvorhandensein von Neutropenie auf, wobei eine neutropenische Infektion bei10,1 % der Patienten, die eine Monotherapie erhielten, und bei 23,9 % der Patienten, die eine

Kombinationstherapie erhielten, berichtet wurde. Infektionen aufgrund von Reaktivierungen des

Hepatitis-B-Virus (HBV) und Herpes-Zoster-Virus (HZV) sowie Aspergillosen und progressivemultifokale Leukoenzephalopathien (PML) traten auf (siehe Abschnitt 4.8).

Virus-Reaktivierung

Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung wurden bei Patienten, die Calquence erhielten, berichtet. Der

Hepatitis-B-Virus (HBV)-Status sollte vor Beginn der Behandlung mit Calquence bestimmt werden. Bei

Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie sollte vor Behandlungsbeginn ein Spezialist für

Lebererkrankungen konsultiert werden. Der Patient sollte gemäß den lokalen medizinischen Standardsüberwacht und behandelt werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.

Nach Anwendung von Calquence bei Patienten mit vorangegangener oder gleichzeitigerimmunsuppressiver Therapie wurde über Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie(PML), auch mit tödlichem Ausgang, berichtet. Bei Patienten mit neu auftretenden oder sichverschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomensollten Ärzte bei der Differenzialdiagnose eine PML in Betracht ziehen. Bei Verdacht auf eine PMLsollten entsprechende diagnostische Untersuchungen durchgeführt und die Behandlung mit Calquenceunterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde. Wenn Zweifel bestehen, sollten eine

Überweisung an einen Neurologen und entsprechende diagnostische Verfahren für den Nachweis einer

PML, einschließlich einer MRT-Untersuchung vorzugsweise mit Kontrastmittel, Liquortests auf JC-

Virus-DNA und wiederholte neurologische Untersuchungen in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen ist eine Prophylaxe gemäß

Behandlungsstandard in Betracht zu ziehen. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer

Infektion überwacht und entsprechend medizinisch behandelt werden.

Therapiebedingte Zytopenien des Grades 3 oder 4 einschließlich Neutropenie, Anämie und

Thrombozytopenie traten bei Patienten mit hämatologischen Malignomen auf, die mit Calquence als

Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden. Wenn medizinischindiziert, sollte eine Kontrolle des großen Blutbildes erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Sekundär auftretende Primärtumoren

Sekundär auftretende Primärtumoren, einschließlich Hautkrebs und weißer Hautkrebs, traten bei

Patienten mit hämatologischen Malignomen auf, die mit Calquence als Monotherapie oder in

Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden. Hautkrebs wurde häufig berichtet. Die

Patienten sollten auf das Auftreten von Hautkrebs überwacht und auf Sonnenschutz hingewiesen werden(siehe Abschnitt 4.8).

Vorhofflimmern

Vorhofflimmern/-flattern trat bei Patienten mit hämatologischen Malignomen auf, die mit Calquence als

Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden. Patienten sollten auf

Symptome von Vorhofflimmern und Vorhofflattern überwacht werden (z. B. Palpitationen, Schwindel,

Synkope, Brustschmerz, Dyspnoe). Bei medizinischer Indikation sollte ein EKG abgeleitet werden (siehe

Abschnitte 4.5 und 4.2). Bei Patienten, die ein Vorhofflimmern unter der Therapie mit Calquenceentwickeln, sollte eine sorgfältige Überprüfung des Risikos für eine thromboembolische Erkrankungvorgenommen werden. Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine thromboembolische Erkrankungsollten eine engmaschig kontrollierte Behandlung mit Antikoagulanzien und alternative

Behandlungsoptionen zu Calquence in Betracht gezogen werden.

Im Rahmen der Calquence-Therapie wurde über Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Patienten, beidenen ein Risiko für TLS vermutet wird (z. B. Vorhandensein einer großen Tumormasse zu Beginn der

Behandlung), sollten im Hinblick auf ein mögliches TLS-Risiko beurteilt und bei entsprechenderklinischer Indikation engmaschig überwacht werden.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis wurde bei Patienten berichtet, die mit Calquence in

Kombination mit Bendamustin und Rituximab bei MCL behandelt wurden. Die Patienten sollten auf

Atemwegssymptome, die auf ILD/Pneumonitis hindeuten (z. B. Husten, Dyspnoe oder Hypoxie),überwacht und ILD/Pneumonitis sollte bei entsprechender klinischer Indikation behandelt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren und Calquence kann zu einer gesteigerten

Acalabrutinib-Exposition und somit zu einem höheren Risiko für eine Toxizität führen. Umgekehrt kanneine gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren zu einer verminderten Acalabrutinib-Expositionund somit zu einem Risiko mangelnder Wirksamkeit führen. Eine gleichzeitige Anwendung mit starken

CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden. Werden diese Inhibitoren kurzzeitig eingesetzt (z. B.

Antiinfektiva für bis zu sieben Tage), sollte die Behandlung mit Calquence unterbrochen werden. Bei der

Anwendung eines mäßig starken CYP3A-Inhibitors sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen einer

Toxizität überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von starken

CYP3A4-Induktoren sollte wegen des Risikos mangelnder Wirksamkeit vermieden werden.

Calquence enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit werden hauptsächlich über das Cytochrom-P450-Enzym 3A4(CYP3A4) metabolisiert. Beide Substanzen sind Substrate des P-gp und des Breast Cancer Resistance

Protein (BCRP).

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Acalabrutinib erhöhen können

CYP3A-/P-gp-Inhibitoren

Eine gleichzeitige Anwendung von einem starken CYP3A-/P-gp-Inhibitor (200 mg Itraconazol einmaltäglich für 5 Tage) erhöhte die Cmax und AUC von Acalabrutinib bei gesunden Probanden (n = 17) um das3,9- bzw. 5,0-Fache.

Eine gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-/P-gp-Inhibitoren sollte vermieden werden. Falls diestarken CYP3A-/P-gp-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Conivaptan, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol,

Ritonavir, Telaprevir, Posaconazol, Voriconazol) kurzzeitig angewendet werden, sollte die Behandlungmit Calquence unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Gabe moderater CYP3A4-Inhibitoren (400 mg Fluconazol als Einzeldosis oder 200 mg

Isavuconazol in wiederholter Dosis für 5 Tage) erhöhte bei gesunden Probanden die Cmax und die AUCvon Acalabrutinib um das 1,4-Fache bis 2-Fache, wohingegen die Cmax und die AUC des aktiven

Metaboliten ACP-5862 um das 0,65-Fache bis 0,88-Fache bezogen auf die alleinige Gabe von

Acalabrutinib abnahmen. In Kombination mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren ist keine Dosisanpassungerforderlich. Patienten sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Acalabrutinib verringern können

Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Induktors (600 mg Rifampicin einmal täglich für9 Tage) verringerte die Cmax und AUC von Acalabrutinib bei gesunden Probanden (n = 24) um 68 % bzw.

77 %.

Eine gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit starker Induktion der CYP3A-Aktivität (z. B.

Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin) sollte vermieden werden. Eine gleichzeitige Anwendung von

Johanniskraut, welches möglicherweise die Plasmakonzentration von Acalabrutinib unvorhersehbarsenken kann, sollte vermieden werden.

Arzneimittel zur Reduzierung der Magensäure

Die Löslichkeit von Acalabrutinib verringert sich bei steigendem pH-Wert. Die gleichzeitige Anwendungvon Acalabrutinib und einem Antazidum (1 g Calciumcarbonat) verringerte die AUC von Acalabrutinibbei gesunden Probanden um 53 %. Die gleichzeitige Anwendung eines Protonenpumpenhemmers (40 mg

Omeprazol für 5 Tage) führte zu einer Verringerung der AUC von Acalabrutinib um 43 %.

Falls eine Behandlung mit einem Magensäure-reduzierenden Arzneimittel erforderlich ist, sollten

Antazida (z. B. Calciumcarbonat) oder H2-Rezeptorantagonisten (z. B. Ranitidin oder Famotidin) in

Betracht gezogen werden. Bei Anwendung zusammen mit Antazida sollten die Arzneimittel im Abstandvon mindestens 2 Stunden eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Anwendung mit

H2-Rezeptorantagonisten sollte Calquence 2 Stunden vor (oder 10 Stunden nach) dem

H2-Rezeptorantagonisten eingenommen werden.

Aufgrund der langanhaltenden Wirkung von Protonenpumpenhemmern ist auch bei einem zeitlichen

Abstand zwischen den Dosierungen eine Wechselwirkung mit Calquence nicht auszuschließen. Dahersollte die gleichzeitige Anwendung vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Calquence verändert werden können

CYP3A-Substrate

Auf der Grundlage von In-vitro-Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Acalabrutinib ein Inhibitorvon CYP3A4 auf Darmebene ist und die Exposition von CYP3A4-Substraten, die empfindlich auf den

CYP3A-Stoffwechsel im Darm reagieren, erhöhen kann. Vorsicht ist geboten, wenn Acalabrutinibzusammen mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B.

Cyclosporin, Ergotamin, Pimozid) angewendet wird.

Auswirkungen von Acalabrutinib auf CYP1A2-Substrate

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Acalabrutinib CYP1A2 induziert. Die gleichzeitige Anwendungvon Acalabrutinib und CYP1A2-Substraten (z. B. Theophyllin, Koffein) kann zur Verringerung der

Exposition dieser Substrate führen.

Auswirkungen von Acalabrutinib und seinem aktiven Metaboliten ACP-5862 auf

Arzneimitteltransportsysteme

Acalabrutinib erhöht möglicherweise die Exposition gleichzeitig angewendeter BCRP-Substrate (z. B.

Methotrexat) durch Inhibition von BCRP im Darm (siehe Abschnitt 5.2). Um die Wahrscheinlichkeit von

Wechselwirkungen im Verdauungstrakt zu verringern, sollten oral verabreichte BCRP-Substrate mitgeringer therapeutischer Breite, wie z. B. Methotrexat, mindestens 6 Stunden vor oder nach Acalabrutinibeingenommen werden.

ACP-5862 erhöht möglicherweise die Exposition gleichzeitig angewendeter MATE1-Substrate (z. B.

Metformin) durch eine Inhibition von MATE1 (siehe Abschnitt 5.2). Patienten, die gleichzeitig

Arzneimittel einnehmen, deren Disposition von MATE1 abhängt (z. B. Metformin), sollten auf

Anzeichen einer veränderten Verträglichkeit infolge einer erhöhten Exposition gegenüber dem

Begleitmedikament während der Anwendung von Calquence überwacht werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, während der Behandlung mit Calquence nichtschwanger zu werden.

Es liegen keine oder nur unzureichende Daten zur Anwendung von Acalabrutinib bei schwangeren

Frauen vor. Auf Grundlage von Ergebnissen aus tierexperimentellen Studien kann ein Risiko für den

Fötus durch eine Acalabrutinib-Exposition während der Schwangerschaft bestehen. Dystokie (schwierigeroder langwieriger Geburtsverlauf) wurde in einer Studie an Ratten beobachtet und die Verabreichung anträchtige Kaninchen war mit einem verminderten fötalen Wachstum verbunden (siehe Abschnitt 5.3).

Calquence sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische

Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Acalabrutinib.

Es ist nicht bekannt, ob Acalabrutinib beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Es liegen keine Datendarüber vor, ob sich Acalabrutinib auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion auswirkt.

Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit fanden sich in der Milch laktierender Ratten. Ein Risiko für den

Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Stillenden Müttern wird geraten, während der Behandlungmit Calquence und 2 Tage nach Erhalt der letzten Dosis nicht zu stillen.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Calquence auf die Fertilität beim Menschen vor. In einernicht klinischen Studie mit Acalabrutinib an männlichen und weiblichen Ratten wurden keineunerwünschten Auswirkungen auf Fertilitätsparameter beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Calquence hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Behandlung mit Acalabrutinib wurde jedoch über

Fatigue und Schwindel berichtet. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten angewiesenwerden, bis zum Abklingen der Symptome keine Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen.

Bei den 1478 Patienten, die mit der Calquence-Monotherapie behandelt wurden, waren die häufigsten(≥ 20 %) Nebenwirkungen (UAW) beliebigen Grades Infektionen, Diarrhoe, Kopfschmerzen,muskuloskelettale Schmerzen, Hämatome, Husten, Arthralgie, Fatigue, Übelkeit und Hautausschlag. Dieam häufigsten (≥ 5%) berichteten Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 waren Infektionen, Leukopenie,

Neutropenie, Anämie, sekundärer Primärtumor und Thrombozytopenie.

Calquence in Kombination mit Obinutuzumab

Bei den 223 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, warendie häufigsten (≥ 20 %) UAW beliebigen Grades Infektionen, muskuloskelettale Schmerzen, Diarrhoe,

Kopfschmerzen, Leukopenie, Neutropenie, Husten, Fatigue, Arthralgie, Übelkeit, Schwindel und

Verstopfung. Die am häufigsten (≥ 5 %) berichteten Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 waren Leukopenie,

Neutropenie, Infektionen, Thrombozytopenie und Anämie.

Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab

Bei den 297 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab behandeltwurden, waren die häufigsten (≥ 20 %) UAW beliebigen Grades Neutropenie, Übelkeit, Hautausschlag,

Diarrhoe, muskuloskelettale Schmerzen, Kopfschmerzen, Fatigue, Erbrechen, Verstopfung, Anämie und

Thrombozytopenie. Die am häufigsten (≥ 5 %) berichteten Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 waren

Neutropenie, Hautausschlag, Thrombozytopenie, Anämie, Pneumonie, sekundäre Primärtumore,

Hypertonie und sekundäre Primärtumore, ausgenommen nichtmelanozytärer Hautkrebs.

Die folgenden Nebenwirkungen (UAW) wurden in klinischen Studien mit Patienten identifiziert, die

Calquence zur Behandlung hämatologischer Malignome erhielten. Die mediane Dauer der Calquence-

Behandlung als Monotherapie in dem gepoolten Datensatz betrug 38,2 Monate. Die mediane Dauer der

Calquence-Behandlung bei Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximabbehandelt wurden, betrug 28,6 Monate.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) aufgeführt. Innerhalb jeder

Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit sortiert, wobei die häufigsten

Nebenwirkungen zuerst genannt werden. Zusätzlich werden den Häufigkeitsangaben zu jeder UAW diefolgenden Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeitskategorien werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 4. Nebenwirkungen* bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die mit der

Acalabrutinib-Monotherapie behandelt wurden (N = 1478)

Alle Grade Grad ≥ 3*

MedDRA SOC MedDRA-Term(%) (%)

Infektion der oberen Atemwege Sehr häufig (25,8) 1,2

Pneumonie Sehr häufig (15,8) 8,7

Sinusitis Sehr häufig (11,4) 0,4

Harnwegsinfektion Häufig (9,9) 1,8

Infektionen undparasitäre Bronchitis Häufig (9,7) 0,6

Erkrankungen

Herpes-Virus-Infektionen† Häufig (9,1) 0,9

Nasopharyngitis Häufig (8,3) 0

Aspergillus-Infektionen† Gelegentlich (0,7) 0,6

Hepatitis-B-Reaktivierung Gelegentlich (0,4) 0,3

Sekundäre Primärtumoren (SPT)† Sehr häufig (17,6) 6,7

Gutartige, Nichtmelanozytärer Häufig (9,9) 1,4bösartige und nicht Hautkrebs†spezifizierte Sekundäre Primärtumoren, Häufig (9,7) 5,5

Neubildungen ausgenommennichtmelanozytärer Hautkrebs†

Neutropenie† Sehr häufig (19,4) 17,5

Erkrankungen des Anämie† Sehr häufig (17,1) 9,5

Blutes und des

Lymphsystems Thrombozytopenie† Sehr häufig (11,5) 6,2

Lymphozytose Gelegentlich (0,5) 0,3

Alle Grade Grad ≥ 3*

MedDRA SOC MedDRA-Term(%) (%)

Stoffwechsel- und

Ernährungs- Tumorlyse-Syndrom Gelegentlich (0,5) 0,4störungen

Erkrankungen des Kopfschmerzen Sehr häufig (36,5) 1,2

Nervensystems Schwindel Sehr häufig (13,9) 0,1

Herzerkrankungen Vorhofflimmern/-flattern† Häufig (7,4) 2,3

Hämatom† Sehr häufig (30,9) 0

Prellungen Sehr häufig (20,7) 0

Petechien Häufig (8,9) 0

Ekchymose Häufig (5,7) 0

Gefäß- Hämorrhagie/Hämatom† Sehr häufig (16,3) 3,2erkrankungen Gastrointestinale Blutung Gelegentlich (0,9) 0,7

Intrakranielle Blutung Gelegentli ch (0,1) 0,1

Hypertonie† Sehr häufig (11,9) 4,9

Epistaxis Häufig (8,0) 0,3

Diarrhoe Sehr häufig (36,7) 2,6

Übelkeit Sehr häufig (21,8) 0,8

Erkrankungen des

Gastrointestinal- Verstopfung Sehr häufig (15,2) 0,1trakts

Abdominalschmerzen† Sehr häufig (14,5) 1,2

Erbrechen Sehr häufig (14,0) 0,7

Erkrankungen der

Haut und des Hautausschlag† Sehr häufig (20,3) 0,9

Unterhautgewebes

Erkrankungen der Muskuloskelettale Schmerzen† Sehr häufig (31,9) 1,8

Skelettmuskulatur,

Bindegewebs- und

Knochen- Arthralgie Sehr häufig (24,0) 0,9erkrankungen

Allgemeine Fatigue Sehr häufig (23,6) 2,0

Erkrankungen und

Beschwerden am Asthenie Häufig (7,0) 0,9

Verabreichungsort

Hämoglobin verringert± Sehr häufig (47,4) 10,8

Untersuchungen§(Befunde, Absolute Neutrophilenzahl

Sehr häufig (43,9) 24,0basierend auf verringert±

Testergebnissen) Thrombozyten verringert± Sehr häufig (36,9) 9,5

*Gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE),

Version 4.03.†Beinhaltet mehrfache UAW-Begriffe.

±Stellt die Inzidenz von Laborbefunden dar, nicht die von gemeldeten Nebenwirkungen.§Dargestellt als Wert des CTCAE-Grades.

Tabelle 5. Nebenwirkungen* bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die mit der

Acalabrutinib-Kombinationstherapie behandelt wurden (N = 520)

Calquence + Obinutuzumab Calquence + BR

N = 223 N = 297

MedDRA SOC und MedDRA- Alle Grade Grad ≥ 3* Alle Grade Grad ≥ 3*

Term (%) (%) (%) (%)

Infektion der oberen Atemwege Sehr häufig (31,4) 1,8 Sehr häufig (18,2) 0,3

Sinusitis Sehr häufig (15,2) 0,4 Häufig (6,4) 0

Nasopharyngitis Sehr häufig (13,5) 0,4 Häufig (5,4) 0

Harnwegsinfektionen Sehr häufig (13) 0,9 Sehr häufig (11,1) 1,7

Pneumonie Sehr häufig (10,8) 5,4 Sehr häufig (16,2) 8,8

Bronchitis Häufig (9,9) 0 Häufig (6,4) 0,3

Herpes-Virus-Infektionen† Häufig (6,7) 1,3 Sehr häufig (12,8) 1,0

Progressive multifokale

Gelegentlich (0,4) 0,4 Nicht bekannt 0

Leukoenzephalopathie

Hepatitis-B-Reaktivierung Gelegentlich (0,9) 0,1 Häufig (1,3) 0,3

Aspergillus-Infektionen† Nicht bekannt 0 Gelegentlich (0,3) 0,3

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen

Sekundäre Primärtumore†(SPT) Sehr häufig (13) 4,0 Sehr häufig (17,8) 7,4

Nichtmelanozytärer Hautkrebs† Häufig (7,6) 0,4 Sehr häufig (11,1) 2,0

SPT, ausgenommen Häufig (6,3) 3,6 Häufig (9,8) 5,4nichtmelanozytärer Hautkrebs†

Neutropenie† Sehr häufig (31,8) 30 Sehr häufig (54,9) 50,2

Thrombozytopenie† Sehr häufig (13,9) 9 Sehr häufig (22,9) 9,8

Anämie† Sehr häufig (11,7) 5,8 Sehr häufig (24,2) 9,4

Lymphozytose Gelegentlich (0,4) 0,4 Gelegentlich (0,7) 0

Tumorlyse-Syndrom Häufig (1,8) 1,3 Häufig (1,3) 1,3

Calquence + Obinutuzumab Calquence + BR

N = 223 N = 297

MedDRA SOC und MedDRA- Alle Grade Grad ≥ 3* Alle Grade Grad ≥ 3*

Term (%) (%) (%) (%)

Kopfschmerzen Sehr häufig (43) 0,9 Sehr häufig (30,3) 1,3

Schwindel Sehr häufig (23,8) 0 Sehr häufig (14,5) 0,7

Vorhofflimmern/-flattern† Häufig (3,1) 0,9 Häufig (6,7) 4,0

Hämatom† Sehr häufig (38,6) 0 Sehr häufig (14,1) 0,3

Prellungen Sehr häufig (27,4) 0 Sehr häufig (11,1) 0

Petechien Sehr häufig (11,2) 0 Häufig (2,0) 0

Ekchymose Häufig (3,1) 0 Häufig (3,0) 0,3

Hämorrhagie/Hämatom† Sehr häufig (17,5) 1,3 Sehr häufig (15.5) 1,0

Gastrointestinale Blutung Häufig (3,6) 0,9 Gelegentlich (0,3) 0

Intrakranielle Blutung Gelegentlich (0,9) 0 Nicht bekannt 0

Hypertonie† Sehr häufig (13,5) 3,6 Sehr häufig (12,5) 5,7

Epistaxis Häufig (8,5) 0 Häufig (2,7) 0

Pneumonitis± - - Häufig (2,4) 0,3

Diarrhoe Sehr häufig (43,9) 4,5 Sehr häufig (37,4) 3,0

Übelkeit Sehr häufig (26,9) 0 Sehr häufig (42,8) 1,3

Verstopfung Sehr häufig (20,2) 0 Sehr häufig (24,6) 1,0

Erbrechen Sehr häufig (19,3) 0,9 Sehr häufig (25,6) 0,7

Abdominalschmerzen† Sehr häufig (14,8) 1,3 Sehr häufig (12,1) 2,0

Hautausschlag† Sehr häufig (30,9) 1,8 Sehr häufig (39,1) 9,8

Erkrankungen der Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskuloskelettale Schmerzen† Sehr häufig (44,8) 2,2 Sehr häufig (34,3) 3,7

Arthralgie Sehr häufig (26,9) 1,3 Sehr häufig (17,5) 0,7

Fatigue Sehr häufig (30,5) 1,8 Sehr häufig (29,3) 2,7

Calquence + Obinutuzumab Calquence + BR

N = 223 N = 297

MedDRA SOC und MedDRA- Alle Grade Grad ≥ 3* Alle Grade Grad ≥ 3*

Term (%) (%) (%) (%)

Asthenie Häufig (7,6) 0,4 Sehr häufig (10,4) 1,0

Untersuchungen¶

Absolute Neutrophilenzahl§ Sehr häufig (57,4) 35 Sehr häufig (76,8) 56,6verringert

Thrombozyten verringert§ Sehr häufig (46,2) 10,8 Sehr häufig (69,4) 17,8

Hämoglobin verringert§ Sehr häufig (43,9) 9 Sehr häufig (79,5) 10,8

Alaninaminotransferase erhöht‡ - - Häufig (9,1) 4,4

Aspartataminotransferase erhöht‡ - - Häufig (8,1) 3,0

*Gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.03.†Beinhaltet mehrfache UAW-Begriffe.±Ein Ereignis mit tödlichem Ausgang wurde berichtet.§Stellt die Inzidenz von Laborbefunden dar, nicht die von gemeldeten Nebenwirkungen.¶Dargestellt als Werte des CTCAE-Grades.‡Nebenwirkungen nur im Calquence+BR-Arm in der ECHO-Studie.

Therapieabbruch und Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen

Von den 1478 Patienten, die mit der Calquence-Monotherapie behandelt wurden, wurde bei 14,6 % der

Patienten ein Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen berichtet. Zu diesen

Hauptnebenwirkungen gehörten Pneumonie, Thrombozytopenie und Diarrhoe. Dosisreduktionenaufgrund von Nebenwirkungen wurden bei 5,9 % der Patienten berichtet. Zu diesen

Hauptnebenwirkungen gehörten Hepatitis-B-Reaktivierung, Sepsis und Diarrhoe.

Von den 223 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, wurdebei 10,8 % der Patienten ein Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen berichtet. Zu diesen

Hauptnebenwirkungen gehörten Pneumonie, Thrombozytopenie und Diarrhoe. Dosisreduktionenaufgrund von Nebenwirkungen wurden bei 6,7 % der Patienten berichtet. Zu diesen

Hauptnebenwirkungen gehörten Neutropenie, Diarrhoe und Erbrechen.

Von den 297 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab behandeltwurden, wurde bei 42,8 % der Patienten ein Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungenberichtet. Zu diesen Hauptnebenwirkungen gehörten COVID-19, COVID-19-Pneumonie, Neutropenieund Pneumonie. Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen wurden bei 10,1 % der Patientenberichtet. Zu diesen Hauptnebenwirkungen gehörten Neutropenie und Übelkeit.

Von den 1478 Patienten in klinischen Studien, die mit der Calquence-Monotherapie behandelt wurden,waren 42 % älter als 65 Jahre und weniger als 75 Jahre alt und 20,6 % waren 75 Jahre alt oder älter. Im

Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen

Patienten ≥ 65 Jahre und jüngeren beobachtet.

Von den 223 Patienten in klinischen Studien, die mit Calquence in Kombination mit Obinutuzumabbehandelt wurden, waren 47 % älter als 65 Jahre und weniger als 75 Jahre alt und 26 % waren 75 Jahre altoder älter. Im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit wurden keine klinisch relevanten

Unterschiede zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und jüngeren beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dasin Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von Acalabrutinib und die Symptome einer

Überdosierung sind nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf

Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und eine entsprechende symptomatische

Behandlung muss eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EL02.

Acalabrutinib ist ein selektiver Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitor. BTK ist ein Signalmolekül im

Signalweg des B-Zell-Antigen-Rezeptors (BCR) und des Zytokin-Rezeptors. In B-Zellen führt die BTK-

Signalübertragung zum Überleben und zur Proliferation von B-Zellen und ist für die Adhäsion, Migrationund Chemotaxis der Zellen erforderlich.

Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit, ACP-5862, bilden eine kovalente Bindung mit einem Cystein-

Rest im aktiven Zentrum der BTK, was zu einer irreversiblen Inaktivierung der BTK mit minimalen Off-

Target-Interaktionen führt.

Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen, die eine Dosis von 100 mg Acalabrutinib zweimal täglicherhielten, wurde im peripheren Blut eine mediane BTK-Bindung im Steady-State von ≥ 95 % über12 Stunden aufrechterhalten, wodurch eine Inaktivierung von BTK über das gesamte empfohlene

Dosisintervall erzielt wurde.

Der Einfluss von Acalabrutinib auf das QTc-Intervall wurde bei 46 gesunden männlichen und weiblichen

Probanden in einer umfassenden, randomisierten, doppelblinden QT-Studie mit Placebo und einerpositiven Kontrollgruppe untersucht. Bei einer supratherapeutischen Dosis, dem 4-Fachen der maximalempfohlenen Dosis, verlängerte Calquence das QT/QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmaß(d. h. nicht größer als oder gleich 10 ms) (siehe Abschnitt 4.4, pct. 4.8 und 5.3).

Patienten mit zuvor unbehandelter CLL

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Calquence bei zuvor unbehandelter CLL wurde in einerrandomisierten, multizentrischen, unverblindeten Phase-3-Studie (ELEVATE-TN) mit 535 Patientenuntersucht. Die Patienten erhielten Calquence plus Obinutuzumab, Calquence-Monotherapie oder

Obinutuzumab plus Chlorambucil. In die Studie ELEVATE-TN wurden Patienten ab einem Alter von65 Jahren und Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren mit Begleiterkrankungen aufgenommen. 27,9 %der Patienten hatten eine Kreatinin-Clearance (CrCl) < 60 ml/min. Von den Patienten im Alter< 65 Jahren hatten 16,1 % einen medianen CIRS-G-Score (Cumulative Illness Rating Score for

Geriatrics, kumulativer Krankheitsbewertungs-Score für die Geriatrie) von 8. Die Anwendung von

Antithrombotika war in der Studie erlaubt. Patienten, bei denen Antikoagulation mit Warfarin oderäquivalenten Vitamin-K-Antagonisten erforderlich war, waren ausgeschlossen.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 auf 3 Arme randomisiert und erhielten:

* Calquence plus Obinutuzumab (Calquence+G): 100 mg Calquence wurden zweimal täglichbeginnend an Tag 1 in Zyklus 1 bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizitätgegeben. Obinutuzumab wurde beginnend an Tag 1 im Zyklus 2 für maximal 6 Behandlungszyklengegeben. 1000 mg Obinutuzumab wurden an Tag 1 und 2 (100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 2)sowie Tag 8 und 15 im Zyklus 2 gegeben, gefolgt von 1000 mg an Tag 1 im Zyklus 3 bis 7. Jeder

Zyklus dauerte 28 Tage.

* Calquence-Monotherapie: 100 mg Calquence wurden zweimal täglich bis zur

Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität gegeben.

* Obinutuzumab plus Chlorambucil (GClb): Obinutuzumab und Chlorambucil wurden für maximal6 Behandlungszyklen gegeben. 1000 mg Obinutuzumab wurden an Tag 1 und 2 (100 mg an Tag 1und 900 mg an Tag 2) sowie Tag 8 und 15 im Zyklus 1 gegeben, gefolgt von 1000 mg an Tag 1 im

Zyklus 2 bis 6. 0,5 mg/kg Chlorambucil wurde an Tag 1 und 15 im Zyklus 1 bis 6 gegeben. Jeder

Zyklus dauerte 28 Tage.

Die Patienten wurden gemäß ihrem 17p-Deletion-Mutations-Status (vorhanden gegenüber nichtvorhanden), ihrem ECOG-Performance-Status (0 oder 1 gegenüber 2) und der geografischen Region(Nordamerika und Westeuropa gegenüber anderen) stratifiziert. Nach einem bestätigten Fortschreiten der

Erkrankung wurden 45 auf den GClb-Arm randomisierte Patienten auf die Calquence-Monotherapieumgestellt. In Tabelle 6 sind die demografischen Merkmale und Baseline-Charakteristika der

Studienpopulation zusammengefasst.

Tabelle 6. Baseline-Charakteristika von (ELEVATE-TN) Patienten mit zuvor unbehandelter CLL

Merkmal Calquence plus Calquence- Obinutuzumab

Obinutuzumab Monotherapie plus

N = 179 N = 179 Chlorambucil

N = 177

Alter, Jahre; Medianwert (Bereich) 70 (41-88) 70 (44-87) 71 (46-91)männlich; % 62 62 59,9

Kaukasier; % 91,6 95 93,2

ECOG-Performance-Status 0-1; % 94,4 92,2 94,4mediane Zeit seit Diagnose (Monate) 30,5 24,4 30,7

Bulk-Tumor mit Knoten ≥ 5 cm; % 25,7 38 31,1

Zytogenetik/FISH-Kategorie; %17p-Deletion 9,5 8,9 911q-Deletion 17,3 17,3 18,6

TP53-Mutation 11,7 10,6 11,9

IGHV-unmutiert 57,5 66,5 65,5

Komplexer Karyotyp 16,2 17,3 18,1(≥ 3 Aberrationen)

Rai-Stadium; %0 1,7 0 0,6

I 30,2 26,8 28,2

II 20,1 24,6 27,1

III 26,8 27,9 22,6

IV 21,2 20,7 21,5

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) im

Calquence+G-Arm im Vergleich zum GClb-Arm, bewertet durch ein unabhängiges Bewertungsgremium(Independent Review Committee, IRC) gemäß den Kriterien des Internationalen Workshops zurchronischen lymphatischen Leukämie (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia,

IWCLL) aus dem Jahr 2008 unter Einbeziehung der Abklärung der behandlungsbedingten Lymphozytose(Cheson 2012). Das PFS gemäß IRC zeigte eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für eine

Krankheitsprogression oder Tod bei zuvor unbehandelten CLL-Patienten von 90 % im Calquence+G-

Arm im Vergleich zum GClb-Arm bei einem medianen Follow-up von 28,3 Monaten. Die Ergebnisse zur

Wirksamkeit sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Tabelle 7. Ergebnisse zur Wirksamkeit (ELEVATE-TN) gemäß IRC-Bewertung bei Patienten mit

CLL

Calquence plus Calquence- Obinutuzumab

Obinutuzumab Monotherapie plus

N = 179 N = 179 Chlorambucil

N = 177

Progressionsfreies Überleben*

Anzahl Ereignisse (%) 14 (7,8) 26 (14,5) 93 (52,5)

PD, n (%) 9 (5) 20 (11,2) 82 (46,3)

Todesfälle (%) 5 (2,8) 6 (3,4) 11 (6,2)

Median (95%-KI), Monate NE NE (34,2, NE) 22,6 (20,2; 27,6)

HR† (95%-KI) 0,10 (0,06; 0,17) 0,20 (0,13; 0,30) -p-Wert < 0,0001 < 0,0001 -

Calquence plus Calquence- Obinutuzumab

Obinutuzumab Monotherapie plus

N = 179 N = 179 Chlorambucil

N = 17724-Monats-Schätzung; % 92,7 (87,4; 95,8) 87,3 (80,9; 91,7) 46,7 (38,5; 54,6)(95%-KI)

Gesamtüberlebena

Todesfälle (%) 9 (5) 11 (6,1) 17 (9,6)

Hazard-Ratio (95%-KI)† 0,47 (0,21; 1,06) 0,60 (0,28; 1,27) -

Beste Gesamtansprechrate* (CR + CRi + nPR + PR)

ORR, n (%) 168 (93,9) 153 (85,5) 139 (78,5)(95%-KI) (89,3; 96,5) (79,6; 89,9) (71,9; 83,9)p-Wert < 0,0001 0,0763 -

CR, n (%) 23 (12,8) 1 (0,6) 8 (4,5)

CRi, n (%) 1 (0,6) 0 0nPR, n (%) 1 (0,6) 2 (1,1) 3 (1,7)

PR, n (%) 143 (79,9) 150 (83,8) 128 (72,3)

KI = Konfidenzintervall, HR = Hazard-Ratio; NE = nicht erreicht; CR = vollständiges Ansprechen(complete response); CRi = vollständiges Ansprechen mit unvollständiger Blutbilderholung (completeresponse with incomplete blood count recovery); nPR = nodulares partielles Ansprechen (nodularpartial response); PR = teilweises Ansprechen (partial response)

* gemäß IRC-Bewertung† Basierend auf stratifiziertem Cox-Proportional-Hazards-Modell.a Medianes OS in keinem der beiden Arme erreicht.

Die PFS-Ergebnisse für Calquence mit oder ohne Obinutuzumab waren über die Subgruppen hinwegkonsistent einschließlich Hochrisikomerkmalen. In der Hochrisiko-CLL-Population (17p-Deletion,11q-Deletion, TP53-Mutation oder IGHV-unmutiert) betrug die HR des PFS bei Calquence mit oder ohne

Obinutuzumab im Vergleich zu Obinutuzumab plus Chlorambucil jeweils 0,08 (95%-KI [0,04; 0,15])bzw. 0,13 (95%-KI [0,08; 0,21)].

Tabelle 8. Subgruppenanalyse des PFS (Studie ELEVATE-TN)

Calquence-Monotherapie Calquence+G

N Hazard- 95%-KI N Hazard- 95%-KI

Ratio Ratio

Alle 179 0,20 (0,13; 0,30) 179 0,10 (0,06; 0,17)

Patienten

Del 17pja 19 0,20 (0,06; 0,64) 21 0,13 (0,04; 0,46)nein 160 0,20 (0,12; 0,31) 158 0,09 (0,05; 0,17)

TP53-

Mutationja 19 0,15 (0,05; 0,46) 21 0,04 (0,01; 0,22)nein 160 0,20 (0,12; 0,32) 158 0,11 (0,06; 0,20)

Del 17p-oder/und

TP53-

Mutationja 23 0,23 (0,09; 0,61) 25 0,10 (0,03; 0,34)

Calquence-Monotherapie Calquence+G

N Hazard- 95%-KI N Hazard- 95%-KI

Ratio Rationein 156 0,19 (0,11; 0,31) 154 0,10 (0,05; 0,18)

IGHV-

Mutationmutiert 58 0,69 (0,31; 1,56) 74 0,15 (0,04; 0,52)unmutiert 119 0,11 (0,07; 0,19) 103 0,08 (0,04; 0,16)

Del 11qja 31 0,07 (0,02; 0,22) 31 0,09 (0,03; 0,26)nein 148 0,26 (0,16; 0,41) 148 0,10 (0,05; 0,20)

Komplexer

Karyotypja 31 0,10 (0,03; 0,33) 29 0,09 (0,03; 0,29)nein 117 0,27 (0,16; 0,46) 126 0,11 (0,05; 0,21)

Basierend auf Langzeitdaten betrug das mediane Follow-up 58,2 Monate für den Calquence+G-Arm,58,1 Monate für den Calquence-Arm und 58,2 Monate für den GClb-Arm. Das mediane vom Prüferbeurteilte PFS wurde für Calquence+G und die Calquence-Monotherapie nicht erreicht; und im GClb-

Arm betrug es 27,8 Monate. Zum Zeitpunkt des letzten Daten-Cut-off wechselten insgesamt 72 Patienten(40,7 %), die ursprünglich in den GClb-Arm randomisiert waren, zur Calquence-Monotherapie. Dasmediane Gesamtüberleben mit insgesamt 76 Todesfällen wurde in keinem Arm erreicht: 18 (10,1 %) im

Calquence+G-Arm, 30 (16,8 %) im Calquence-Monotherapie-Arm und 28 (15,8 %) im GClb-Arm.

Tabelle 9. Ergebnisse zur Wirksamkeit (ELEVATE-TN) gemäß INV-Bewertung bei CLL-Patienten

Calquence plus Calquence- Obinutuzumab plus

Obinutuzumab Monotherapie Chlorambucil

N = 179 N = 179 N = 177

Progressionsfreies

Überleben

Anzahl Ereignisse 27 (15,1) 50 (27,9) 124 (70,1)(%)

PD, n (%) 14 (7,8) 30 (16,8) 112 (63,3)

Todesfälle (%) 13 (7,3) 20 (11,2) 12 (6,8)

Median (95%-KI), NE NE (66,5; NE) 27,8 (22,6; 33,2)

Monate*

HR† (95%-KI) 0,11 (0,07; 0,16) 0,21 (0,15; 0,30) -

Gesamtüberleben

Todesfälle (%) 18 (10,1) 30 (16,8) 28 (15,8)

Hazard-Ratio (95%- 0,55 (0,30; 0,99) 0,98 (0,58; 1,64) -

KI) †

KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard-Ratio; NE = nicht erreicht

* 95 % Konfidenzintervall basierend auf Kaplan-Meier-Schätzung.

† Schätzung basierend auf stratifiziertem Cox-Proportional-Hazards-Modell für Hazard-Ratio (95 %-KI)stratifiziert durch 17p-deletion-Status (ja vs. nein).

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve des PFS gemäß INV-Bewertung bei CLL-Patienten (ITT-

Population) der ELEVATE-TN-Studie

Calquence+G

Calquence

GClb

Zeit nach Randomisierung (Monate)

Monat 0 3 6 9 12 15 18 2 1 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 70

Calquence 179 167 163 158 156 155 153 150 149 146 142 141 137 135 133 130 129 124 120 93 63 39 22 6 1

Calquence+G 179 175 170 168 164 163 160 157 156 156 153 152 151 146 144 141 140 138 133 99 65 39 27 7 1

GClb 177 163 156 153 139 125 110 100 86 82 67 66 56 49 44 40 38 31 30 20 13 8 7 2 0

Patienten mit CLL und mindestens einer Vorbehandlung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Calquence bei rezidivierter oder refraktärer CLL wurde in einerrandomisierten, multizentrischen, unverblindeten Phase-3-Studie (ASCEND) mit 310 Patientenuntersucht, die mindestens eine Vorbehandlung ausschließlich BCL-2-Inhibitoren oder B-Zell-Rezeptor-

Inhibitoren erhalten hatten. Die Patienten erhielten eine Monotherapie mit Calquence oder entweder

Idelalisib plus Rituximab oder Bendamustin plus Rituximab, je nach Wahl des Prüfarztes. Die

Anwendung von Antithrombotika war in der Studie erlaubt. Patienten, bei denen Antikoagulation mit

Warfarin oder äquivalenten Vitamin-K-Antagonisten erforderlich war, waren ausgeschlossen.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert auf:

* 100 mg Calquence zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität,oder

* Therapie je nach Wahl des Prüfarztes:

o 150 mg Idelalisib zweimal täglich in Kombination mit insgesamt 8 Zyklen Rituximab(375 mg/m2 i.v. am Tag 1 des ersten Zyklus, gefolgt von 500 mg/m² i.v. alle 2 Wochenfür 4 Dosen und anschließend alle 4 Wochen für 3 Dosen)o 70 mg/m2 Bendamustin (Tag 1 und 2 jedes 28-tägigen Zyklus) in Kombination mit

Rituximab (375 mg/m2/500 mg/m2) an Tag 1 jedes 28-tägigen Zyklus bis zu maximal6 Zyklen

Progressionsfreies Überleben (%)

Die Patienten wurden gemäß ihrem 17p-Deletion-Mutations-Status (vorhanden gegenüber nichtvorhanden), ihrem ECOG-Performance-Status (0 oder 1 gegenüber 2) und der Anzahl vorangegangener

Therapien (1 bis 3 gegenüber ≥ 4) stratifiziert. Nach bestätigter Krankheitsprogression wurden35 Patienten, die auf die Therapie mit entweder Idelalisib plus Rituximab oder Bendamustin plus

Rituximab je nach Wahl des Prüfarztes randomisiert worden waren, auf Calquence umgestellt. In

Tabelle 10 sind die demografischen Merkmale und Baseline-Charakteristika der Studienpopulationzusammengefasst.

Tabelle 10. Baseline-Charakteristika von (ASCEND) Patienten mit CLL

Merkmal Calquence- Idelalisib + Rituximab

Monotherapie oder Bendamustin +

N = 155 Rituximab je nach Wahldes Prüfarztes

N = 155

Alter, Jahre; Median (Bereich) 68 (32-89) 67 (34-90)männlich; % 69,7 64,5

Kaukasier; % 93,5 91,0

ECOG-Performance-Status; %0 37,4 35,51 50,3 51,02 12,3 13,5

Mediane Zeit seit Diagnose (Monate) 85,3 79,0

Bulk-Tumor mit Knoten ≥ 5 cm; % 49,0 48,4

Mediane Anzahl vorangegangener CLL- 1 (1-8) 2 (1-10)

Behandlungen (Bereich)

Anzahl vorangegangener CLL-Behandlungen; %1 52,9 43,22 25,8 29,73 11,0 15,5≥ 4 10,3 11,6

Zytogenetik/FISH-Kategorie; %17p-Deletion 18,1 13,511q-Deletion 25,2 28,4

TP53-Mutation 25,2 21,9

IGHV-unmutiert 76,1 80,6

Komplexer Karyotyp (≥ 3 Aberrationen) 32,3 29,7

Rai-Stadium; %0 1,3 2,6

I 25,2 20,6

II 31,6 34,8

III 13,5 11,6

IV 28,4 29,7

Primärer Endpunkt war das PFS nach IRC-Bewertung gemäß IWCLL-Kriterien aus dem Jahr 2008 unter

Einbeziehung der Abklärung der behandlungsbedingten Lymphozytose (Cheson 2012). Mit einemmedianen Follow-up von 16,1 Monaten, zeigte das PFS eine 69%ige statistisch signifikante Reduktiondes Risikos von Tod oder Progression für Patienten im Calquence-Arm. Die Ergebnisse zur Wirksamkeitsind in Tabelle 11 aufgeführt. Die Kaplan-Meier-Kurve des PFS ist in Abbildung 2 dargestellt.

Tabelle 11. Ergebnisse zur Wirksamkeit (ASCEND) gemäß IRC-Bewertung bei CLL-Patienten

Calquence-Monotherapie Idelalisib + Rituximab oder

N = 155 Bendamustin + Rituximab jenach Wahl des Prüfarztes

N = 155

Progressionsfreies Überleben*

Anzahl Ereignisse (%) 27 (17,4) 68 (43,9)

PD, n (%) 19 (12,3) 59 (38,1)

Todesfälle (%) 8 (5,2) 9 (5,8)

Median (95%-KI), Monate NE 16,5 (14,0; 17,1)

HR† (95%-KI) 0,31 (0,20; 0,49)p-Wert < 0,000115-Monats-Schätzung; % (95%-KI) 82,6 (75,0; 88,1) 54,9 (45,4; 63,5)

Gesamtüberlebena

Todesfälle (%) 15 (9,7) 18 (11,6)

Hazard-Ratio (95%-KI) † 0,84 (0,42; 1,66) -

Beste Gesamtansprechrate* (CR + CRi + nPR + PR)**

ORR, n (%) 126 (81,3) 117 (75,5)(95%-KI) (74,4; 86,6) (68,1; 81,6)p-Wert 0,2248 -

CR, n (%) 0 2 (1,3)

PR, n (%) 126 (81,3) 115 (74,2)

Dauer des Ansprechens (DoR)

Median (95%-KI), Monate NE 13,6 (11,9; NE)

KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard-Ratio; NE = nicht erreicht; CR = vollständiges Ansprechen (complete response);

CRi = vollständiges Ansprechen mit unvollständiger Erholung des Blutbildes; nPR = teilweises noduläres Ansprechen;

PR = teilweises Ansprechen (partial response); PD = Krankheitsprogression (progressive disease)

*gemäß IRC-BewertungaMedianes OS in keinem der beiden Arme erreicht. p < 0,6089 für OS.

**Werte für CRi und nPR entsprechen 0.†Basierend auf stratifiziertem Cox-Proportional-Hazards-Modell.

Abbildung 2. Kaplan-Meier-Kurve des PFS gemäß IRC-Bewertung bei CLL-Patienten (ITT-

Population) der ASCEND-Studie

Calquence

Therapie je nach Wahldes Prüfarztes

Zeit nach Randomisierung (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Monat 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Calquence 155 153 153 149 147 146 145 143 143 139 139 137 118 116 73 61 60 25 21 21 1 1 1 0

Therapie 155 150 150 146 144 142 136 130 129 112 105 101 82 77 56 44 39 18 10 8 0je nach

Wahl des

Prüfarztes

Die PFS-Ergebnisse für Calquence waren über die Subgruppen hinweg konsistent einschließlich

Hochrisikomerkmalen. In der Hochrisiko-CLL-Population (17p-Deletion, 11q-Deletion, TP53-Mutation und

IGHV-unmutiert) betrug die HR des PFS 0,27 [95%-KI (0,17; 0,44)].

Tabelle 12. Subgruppenanalyse des PFS gemäß IRC-Bewertung (ASCEND-Studie)

Calquence-Monotherapie

N Hazard-Ratio 95%-KI

Alle Patienten 155 0,30 (0,19; 0,48)

Del 17pja 28 0,21 (0,07; 0,68)nein 127 0,33 (0,21; 0,54)

TP53-Mutationja 39 0,24 (0,11; 0,56)nein 113 0,33 (0,20; 0,57)

Del 17p- oder TP53-Mutationja 45 0,21 (0,09; 0,48)nein 108 0,36 (0,21; 0,61)

IGHV-Mutationmutiert 33 0,32 (0,11; 0,94)unmutiert 118 0,32 (0,19; 0,52)

Progressionsfreies Überleben (%)

Calquence-Monotherapie

N Hazard-Ratio 95%-KI

Del 11qja 39 0,28 (0,11; 0,70)nein 116 0,31 (0,19; 0,53)

Komplexer Karyotypja 50 0,32 (0,16; 0,63)nein 97 0,23 (0,12; 0,44)

Bei der finalen Analyse mit einem medianen Follow-up von 46,5 Monaten für Calquence und 45,3

Monaten für IR/BR wurde im Calquence-Arm eine 72%ige Verringerung des Risikos einer vom Prüfarztbeurteilten Krankheitsprogression oder des Todes beobachtet. Das mediane vom Prüfarzt beurteilte PFSwurde für Calquence nicht erreicht und betrug 16,8 Monate für IR/BR. Die Wirksamkeitsergebnissegemäß Investigator-Bewertung (INV) sind in Tabelle 13 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurve des PFSgemäß INV-Bewertung ist in Abbildung 3 dargestellt.

Tabelle 13. Wirksamkeitsergebnisse bei finaler Analyse (ASCEND) gemäß INV-Bewertung bei

CLL-Patienten

Calquence-Monotherapie Idelalisib + Rituximab oder

N = 155 Bendamustin + Rituximab jenach Wahl des Prüfarztes

N = 155

Progressionsfreies Überleben*

Anzahl Ereignisse (%) 62 (40,0) 119 (76,8)

PD, n (%) 43 (27,7) 102 (65,8)

Todesfälle (%) 19 (12,3) 17 (11,0)

Median (95%-KI), Monate NE 16,8 (14,1; 22,5)

HR† (95%-KI) 0,28 (0,20; 0,38)

Gesamtüberlebena

Todesfälle (%) 41 (26,5) 54 (34,8)

Hazard-Ratio (95%-KI) † 0,69 (0,46; 1,04) -

KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard-Ratio; NE = nicht erreicht; PD = Krankheitsprogression (progressivedisease)

*gemäß INV-BewertungaMedianes OS in keinem der beiden Arme erreicht. p = 0,0783 für OS.†Basierend auf stratifiziertem Cox-Proportional-Hazards-Modell.

Abbildung 3. Kaplan-Meier-Kurve des PFS gemäß INV-Bewertung bei CLL-Patienten bei finaler

Analyse der ASCEND-Studie

Calquence

Therapie je nach Wahl des Prüfarztes

Zeit nach Randomisierung (Monate)

Monat 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54

Calquence 155 151 143 139 133 128 121 117 111 110 100 94 85 80 79 52 21 4 0

Therapie je nach Wahl des 155 147 138 118 95 76 66 62 52 42 35 32 28 26 23 12 5 0

Prüfarztes

Die vom Prüfarzt bewerteten PFS-Ergebnisse bei finaler Analyse für Calquence waren über die

Subgruppen hinweg konsistent einschließlich Hochrisikomerkmalen, und stimmten mit der Primäranalyseüberein.

Patienten mit nicht vorbehandeltem MCL

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Calquence bei Patienten mit nicht vorbehandeltem MCL wurde inder ECHO-Studie untersucht, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten,multizentrischen Phase-3-Studie. Die ECHO-Studie umfasste 598 Patienten ab 65 Jahren mit bestätigtem,nicht vorbehandeltem MCL.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in 2 Arme randomisiert und erhielten:

* Calquence plus Bendamustin und Rituximab (Calquence+BR)-Arm - Calquence 100 mg wurdeab Tag 1 von Zyklus 1 kontinuierlich zweimal täglich gegeben. 90 mg/m2 Bendamustin wurde anden Tagen 1 und 2 eines jeden der sechs 28-Tage-Zyklen über 30 Minuten intravenös gegebenund 375 mg/m2 Rituximab wurde an Tag 1 eines jeden der sechs 28-Tage-Zyklen intravenösgegeben. Calquence+BR wurde für maximal 6 Behandlungszyklen gegeben(Induktionsbehandlung).

* Placebo plus Bendamustsin und Rituximab (Placebo+BR)-Arm - Placebo wurde ab Tag 1 von

Zyklus 1 kontinuierlich zweimal täglich gegeben. 90 mg/m2 Bendamustin wurde an den Tagen 1und 2 eines jeden der sechs 28-Tage-Zyklen über 30 Minuten intravenös gegeben und 375 mg/m2

Rituximab wurde an Tag 1 eines jeden der sechs 28-Tage-Zyklen intravenös gegeben.

Placebo+BR wurde für maximal 6 Behandlungszyklen gegeben (Induktionsbehandlung).

Progressionsfreies Überleben (%)

Calquence oder Placebo wurden kontinuierlich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen

Toxizität gegeben. Nach der Induktionsbehandlung erhielten Patienten, die auf die Behandlungansprachen (PR oder CR), an Tag 1 eines jeden zweiten Zyklus eine Rituximab-Erhaltungsdosis von375 mg/m2 für maximal 12 zusätzliche Dosen bis zum Zyklus 30. Patienten, die in den Placebo+BR-Armrandomisiert wurden und bei denen eine PD bestätigt wurde, konnten bis zur zweiten

Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität auf eine Calquence-Monotherapie mit zweimaltäglicher Dosis von 100 mg wechseln.

Die Randomisierung der Patienten wurde nach geografischer Region (Nordamerika versus Westeuropaversus Sonstige) und vereinfachtem MIPI(Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index)-Score(0-3 versus 4-5 versus 6-11) stratifiziert.

Das mediane Alter betrug 71 Jahre (65-86), 70,7 % waren Männer, 78,3 % waren Kaukasier, 93,1 %hatten einen ECOG-Performance-Status von 0-1. Der vereinfachte MIPI-Score war bei 33,1 % niedrig(0-3), bei 42,8 % mittel (4-5) und bei 24,1 % der Patienten hoch (6-11). Insgesamt hatten 37,7 % der

Patienten eine Tumorgröße von ≥ 5 cm und 86 % hatten eine Erkrankung im Stadium IV nach Ann Arbor.

Aggressive Varianten des MCL wie blastoide- und pleomorphe Formen wurden bei 7,7 % bzw. 5,5 % der

Patienten beobachtet. Insgesamt hatten 47,8 % der Patienten einen Ki-67-Score von ≥ 30 %. Die

Baseline-Charakteristika waren in beiden Armen ähnlich.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), bewertet durch ein unabhängiges

Bewertungsgremium (IRC) gemäß der Lugano-Klassifikation von 2014 für Non-Hodgkin-Lymphome(NHL) bei Patienten mit bisher nicht vorbehandeltem MCL. Zusätzlich wurde auch die

Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) von einem IRC bewertet.

Das vom IRC bewertete PFS wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 49,8 Monatenbewertet.

Mit einem zusätzlichen Follow-up von 6 Monaten ab der primären PFS-Analyse und einem medianen

Follow-up von 63,0 Monaten war das mediane Gesamtüberleben in keinem Arm erreicht. Insgesamt gabes 218 Todesfälle: 105 (35,1 %) im Calquence+BR-Arm und 113 (37,8 %) im Placebo+BR-Arm. Die

Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 14 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurven für das PFS sind in

Abbildung 4 dargestellt.

Tabelle 14. Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit nicht vorbehandeltem MCL in der

ECHO-Studie

Calquence + BR Placebo + BR

N = 299 N = 299

IRC-bewertetes PFS

Median (95%-KI) 66,4 (55,1; NA) 49,6 (36,0; 64,1)

HR (95%-KI) (stratifiziert)* 0,73 (0,57; 0,94)p-Wert‡ 0,0160

IRC-bewertete ORR

CR + PR n (%) 272 (91,0) 263 (88,0)95%-KI 87,3; 93,8 83,9; 91,3

CR n (%) 199 (66,6) 160 (53,5)

PR n (%) 73 (24,4) 103 (34,4)p-Wert 0,2196 -

HR = Hazard-Ratio; CR = vollständiges Ansprechen (complete response); PR = teilweises Ansprechen (partialresponse); NA = nicht auswertbar

*Stratifiziert nach Randomisierungsstratifikationsfaktoren: Geografische Regionen (Nordamerika, Westeuropa,

Sonstige) und vereinfachter MIPI-Score (niedriges Risiko [0 bis 3], mittleres Risiko [4 bis 5], hohes Risiko [6 bis11]), erfasst über IXRS. Schätzung basierend auf stratifiziertem Cox-Proportional-Hazards-Modell für Hazard-

Ratio (95%-KI).‡ Schätzung basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test für den p-Wert.

Abbildung 4. Kaplan-Meier-Kurve des PFS gemäß IRC-Bewertung bei Patienten mit nichtvorbehandeltem MCL (ECHO-Studie)

Calquence+BR

Placebo+BR

Monate

Anzahl unter Risiko

Calquence+BR

Placebo+BR

Patienten mit MCL und mindestens einer Vorbehandlung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Calquence bei Patienten mit MCL wurde in einer offenen,multizentrischen, einarmigen Phase-2-Studie (ACE-LY-004) mit 124 vorbehandelten Patientenuntersucht. Alle Patienten erhielten zweimal täglich 100 mg Calquence oral bis zur Krankheitsprogressionoder inakzeptablen Toxizität. Die Studie umfasste keine Patienten, die zuvor entweder mit BTK- oder mit

BCL-2-Inhibitoren behandelt worden waren. Der primäre Endpunkt war die vom Prüfarzt beurteilte

Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) gemäß der Lugano-Klassifikation für Non-Hodgkin-

Lymphome (NHL). Die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) war ein zusätzlicher

Wirksamkeitsendpunkt. Die Wirksamkeitsergebnisse bei der finalen Analyse (54 Monate) sind in

Tabelle 15 dargestellt.

Bei der finalen Analyse betrug das mediane Alter 68 Jahre (Bereich 42 bis 90), 79,8 % waren männlichund 74,2 % waren Kaukasier. Zur Baseline hatten 92,8 % der Patienten einen ECOG-Performance-Statusvon 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 46,3 Monate und die mediane Anzahl vorheriger

Behandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 5), darunter 17,7 % mit vorheriger Stammzelltransplantation. Diehäufigsten vorherigen Behandlungen waren CHOP-basiert (51,6 %) und ARA-C (33,9 %). Zur Baseline

Progressionsfreies Überleben (%)hatten 37,1 % der Patienten mindestens einen Tumor mit einem längsten Durchmesser von ≥ 5 cm,72,6 % hatten Extranodalbefall, darunter 50,8 % mit Befall des Knochenmarks. Der vereinfachte MIPI-

Score (der Alter, ECOG-Score sowie Laktatdehydrogenase und Leukozytenzahl zur Baselineberücksichtigt) lag bei 43,5 % der Patienten im mittleren und bei 16,9 % im hohen Bereich.

Tabelle 15. ORR und DOR bei Patienten mit MCL der ACE-LY-004 Studie bei finaler

Analyse nach 54 Monaten

Prüfarzt-Bewertung nach 54 Monaten

N = 124n (%) (95 %-KI*)

Gesamtansprechrate (ORR)

Gesamtansprechrate 101 (81,5 %) (73,5; 87,9)

Komplettes Ansprechen 59 (47,6 %) (38,5; 56,7)

Partielles Ansprechen 42 (33,9 %) (25,6; 42,9)

Nicht-auswertbar† 3 (2,4 %) (0,5; 6,9)

Ansprechdauer (DoR)

Median (Monate) 28,6 (17,5; 39,1)

KI = Konfidenzintervall

*95% exaktes binomiales Konfidenzintervall.†Schließt Personen ohne angemessene Krankheitsbeurteilung nach Studienbeginn ein.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Calquence eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung reifer B-Zell-

Neoplasien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik (PK) von Acalabrutinib und seinem aktiven Metaboliten, ACP-5862, wurde beigesunden Probanden und Patienten mit B-Zell-Malignomen untersucht. Acalabrutinib weist Dosis-

Proportionalität auf. Sowohl Acalabrutinib als auch ACP-5862 weisen eine annähernd lineare PK ineinem Dosisbereich von 75 bis 250 mg auf. Populationsbezogene pharmakokinetische Modelle deutendarauf hin, dass die PK von Acalabrutinib und ACP-5862 bei Patienten mit unterschiedlichen B-Zell-

Malignomen ähnlich ist. Bei der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich bei Patienten mit

B-Zell-Malignomen (einschließlich CLL) betrug der geometrische Mittelwert der Fläche pro Tag unterder Plasmakonzentrations-Zeitkurve (area under curve, AUC24h) und der maximalen Plasmakonzentration(Cmax) für Acalabrutinib im Steady-State 1679 ng*h/ml bzw. 438 ng/ml und für ACP-5862 jeweils4166 ng*h/ml bzw. 446 ng/ml.

Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) betrug bei Acalabrutinib 0,5-1,5 Stunden und bei

ACP-5862 1,0 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Calquence betrug 25 %.

Einfluss von Nahrung auf Acalabrutinib

Bei gesunden Probanden führte die Gabe einer Einzeldosis von 75 mg Acalabrutinib mit einer fettreichen,kalorienreichen Nahrung (etwa 918 Kalorien, 59 g Kohlenhydrate, 59 g Fett und 39 g Protein) zu keiner

Veränderung der mittleren AUC im Vergleich zu einer Dosierung auf nüchternen Magen. Dieresultierende Cmax verringerte sich um 69 % und die Tmax verzögerte sich um 1-2 Stunden.

Die reversible Bindung an humanes Plasmaprotein betrug bei Acalabrutinib 99,4 % und bei ACP-586298,8 %. Das mittlere Blut/Plasma-Verhältnis in vitro betrug 0,8 für Acalabrutinib und 0,7 für ACP-5862.

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) betrug für Acalabrutinib etwa 34 l.

Biotransformation/Metabolisierung

In vitro wird Acalabrutinib vor allem über CYP3A-Enzyme metabolisiert sowie in geringerem Maße über

Glutathionkonjugation und Amidhydrolyse. ACP-5862 wurde als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert.

Dieser wurde vor allem über eine CYP3A-vermittelte Oxidation weiter metabolisiert, mit einemgeometrischen Mittelwert der Exposition (AUC), der etwa 2- bis 3-mal höher war als die Expositiongegenüber Acalabrutinib. ACP-5862 ist um etwa 50 % weniger wirksam als Acalabrutinib in Bezug aufdie BTK-Inhibition.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Acalabrutinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein

Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 oder UGT2B7 istund wahrscheinlich keine Auswirkungen auf die Clearance von Substraten dieser CYP hat.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass ACP-5862 in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitorvon CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A 4/5, UGT1A1 oder UGT2B7ist und wahrscheinlich keine Auswirkungen auf die Clearance von Substraten dieser CYP hat.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Acalabrutinib und ACP-5862 Substrate von P-gp und BCRPsind. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung mit BCRP-Inhibitoren zuklinisch relevanten Wechselwirkungen führt. Eine gleichzeitige Anwendung mit einem OATP1B1/1B3-

Inhibitor (Einzeldosis von 600 mg Rifampicin) führte zu einer Erhöhung der Cmax und AUC von

Acalabrutinib um das 1,2- bzw. 1,4-Fache (n = 24 gesunde Probanden). Die Werte sind nicht klinischrelevant.

Acalabrutinib und ACP-5862 sind in klinisch relevanter Konzentration keine Inhibitoren von P-gp,

OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 und MATE2-K. Acalabrutinib kann BCRP im Darmhemmen, während ACP-5862 in klinisch relevanter Konzentration ein Inhibitor von MATE1 sein kann(siehe Abschnitt 4.5). Acalabrutinib ist kein Inhibitor von MATE1, während ACP-5862 in klinischrelevanter Konzentration kein Inhibitor von BCRP ist.

Nach einer Einzeldosis von 100 mg Acalabrutinib peroral betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit(t1/2) von Acalabrutinib 1 bis 2 Stunden. Die t1/2 des aktiven Metaboliten ACP-5862 betrug ungefähr7 Stunden.

Der Mittelwert der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) betrug 134 l/h für Acalabrutinib und 22 l/h für

ACP-5862 bei Patienten mit B-Zell-Malignomen.

Nach Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg radioaktiv markiertem [14C]-Acalabrutinib bei gesunden

Probanden wurden 84 % der Dosis in den Fäzes und 12 % im Urin wiedergefunden. Weniger als 2 % der

Dosis wurden als unverändertes Acalabrutinib ausgeschieden.

Populationsbezogene pharmakokinetische Untersuchungen zeigten, dass Alter (> 18 Jahre), Geschlecht,

Ethnie (Kaukasier, Afroamerikaner) und Körpergewicht keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die

PK von Acalabrutinib und seinem aktiven Metaboliten ACP-5862 haben.

Bei Patienten unter 18 Jahren wurden keine Studien zur Pharmakokinetik mit Calquence durchgeführt.

Acalabrutinib wird minimal über die Niere ausgeschieden. Eine pharmakokinetische Studie mit Patientenmit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht durchgeführt.

In populationsbezogenen pharmakokinetischen Untersuchungen wurden keine relevanten Unterschiedebei 408 Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR zwischen 60 und 89 ml/min/1,73 m2,

Berechnung nach MDRD-Formel) und 109 Probanden mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFRzwischen 30 und 59 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zu 192 Probanden mit normaler Nierenfunktionfestgestellt (eGFR größer oder gleich 90 ml/min/1,73 m2). Es liegen keine Untersuchungen der

Pharmakokinetik von Acalabrutinib bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR kleinerals 29 ml/min/1,73 m2) oder dialysepflichtigen Nierenfunktionsstörungen vor. Patienten mit Kreatinin-

Spiegeln größer als dem 2,5-Fachen des institutionellen ULN (upper limit of normal) wurden nicht in dieklinischen Studien aufgenommen (siehe Abschnitt 4.2).

Acalabrutinib wird in der Leber metabolisiert. In Studien speziell mit Patienten mit

Leberfunktionsstörungen erhöhte sich die Acalabrutinib-Exposition (AUC) im Vergleich zu Patienten mitnormaler Leberfunktion (n = 6) bei Patienten mit leichter (n = 6, Child-Pugh-Stadium A), mäßiger (n = 6,

Child-Pugh-Stadium B) bzw. schwerer Leberfunktionsstörung (n = 8, Child-Pugh-Stadium C) um dasjeweils 1,9-, 1,5- bzw. 5,3-Fache. Patienten aus der Gruppe mit mäßiger Leberfunktionsstörung warenjedoch nicht signifikant betroffen in Bezug auf Marker, die für die Eliminationsfähigkeit von

Arzneimitteln relevant sind. Deshalb war der Effekt einer mäßigen Leberfunktionsstörungmöglicherweise in dieser Studie unterschätzt worden. Populationsbezogene pharmakokinetische Datenzeigten keinen klinisch relevanten Unterschied zwischen Patienten mit leichter (n = 79) bzw. mäßiger(n = 6) Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin zwischen dem 1,5- bis 3-Fachen des ULN und beliebiger

AST) im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion (n = 613, Gesamtbilirubin und ASTinnerhalb des ULN) (siehe Abschnitt 4.2).

Studien zur Karzinogenität von Acalabrutinib wurden nicht durchgeführt.

Genotoxizität/Mutagenität/Phototoxizität

Acalabrutinib war weder im Rückmutationstest an Bakterien noch im In-vitro-Chromosomen-

Aberrationstest oder im In-vivo-Mikronukleus-Test an Knochenmark von Mäusen mutagen.

Basierend auf Phototoxizitäts-Assays unter Verwendung der 3T3-Zelllinie in vitro wird davonausgegangen, dass Acalabrutinib ein niedriges Phototoxizitätsrisiko beim Menschen aufweist.

Bei Ratten wurden bei allen Dosisstufen mikroskopische Befunde minimalen bis leichten Schweregradsim Pankreas beobachtet (Blutung/Pigmentierung/Entzündung/Inselzellfibrose). Minimale bis leichte

Befunde ohne Nebenwirkungen wurden in den Nieren (Basophilie der Tubuli, Regeneration der Tubuliund Entzündung) im Rahmen von Studien mit bis zu 6-monatiger Dauer bei Ratten beobachtet, wobei der

NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) 30 mg/kg/Tag betrug. Die mittlere Exposition (AUC) beim

NOAEL bei männlichen und weiblichen Ratten entsprach dem 0,6- bzw. 1-Fachen der klinischen

Exposition bei der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich. Der LOAEL (Lowest Observed

Adverse Effect Level), bei dem in der chronischen Studie an Ratten reversible Befunde von Nieren(mäßiggradige Degeneration der Tubuli) und Leber (Nekrose einzelner Hepatozyten) beobachtet wurden,betrug 100 mg/kg/Tag und entsprach einem Expositionsgrenzwert vom 4,2-Fachen der klinischen

Exposition bei der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich. In Studien von 9 Monaten Dauer an

Hunden betrug der NOAEL 10 mg/kg/Tag, was einer Exposition vom 3-Fachen der klinischen AUC beider empfohlenen klinischen Dosis entspricht. Eine minimale tubuläre Degeneration in der Niere, leichte

Abnahme des Gewichts der Milz und vorübergehende minimale bis leichte Abnahme der Masse an

Erythrozyten und Erhöhungen von ALT und ALP wurden bei Hunden bei 30 mg/kg/Tag (dem 9-Fachender klinischen AUC) beobachtet. Kardiale Toxizitäten wurden bei Ratten (Myokardblutung, -entzündung,

- nekrose) und Hunden (perivaskuläre/vaskuläre Entzündung) lediglich bei Tieren beobachtet, die währendder Studie bei Dosierungen über der maximal tolerierten Dosis (MTD) verendeten. Die Exposition der

Ratten und Hunde mit kardiologischen Befunden betrug mindestens das 6,8-Fache bzw. 25-Fache derklinischen AUC. Die Reversibilität der Herzbefunde konnte nicht untersucht werden, da die Befunde erstbei Dosierungen über der MTD beobachtet wurden.

Bei Expositionen, die etwa dem 10- bzw. 9-Fachen der klinischen AUC der empfohlenen Dosisentsprachen, wurden bei männlichen bzw. weiblichen Ratten keine Auswirkungen auf die Fertilitätfestgestellt.

Bei Expositionen, die etwa dem 9-Fachen der AUC der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglichfür Patienten betrugen, wurden bei trächtigen Ratten keine Auswirkungen auf die embryofetale

Entwicklung und das Überleben festgestellt. In zwei Reproduktionsstudien an Ratten wurde Dystokie(schwieriger/langwieriger Geburtsverlauf) bei Expositionen, die dem >2,3-Fachen der klinischen

Exposition bei 100 mg zweimal täglich entsprachen, beobachtet. Acalabrutinib und sein aktiver Metabolitwurden im Plasma von Rattenfeten nachgewiesen. Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit wurden in der

Milch säugender Ratten nachgewiesen.

In einer embryofetalen Studie an trächtigen Kaninchen wurden bei Expositionen, die zu einermütterlichen Toxizität führten und 2,4-fach höher waren als die AUC beim Menschen unter derempfohlenen Dosis, ein verringertes fötales Körpergewicht und eine verzögerte Ossifikation beobachtet.

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Magnesiumstearat (E470b)

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Indigocarmin (E132)

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Propylenglycol (E1520)

Ammoniak-Lösung

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aluminium/Aluminiumblisterpackungen mit Sonne-/Mond-Symbolen, die entweder 6 oder 8 Hartkapselnenthalten. Packungen mit 56 oder 60 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/20/1479/001

EU/1/20/1479/002

Datum der Erteilung der Zulassung: 5. November 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.