CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL 2mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 ml Caelyx pegylated liposomal enthält 2 mg Doxorubicin-Hydrochlorid in einerpolyethylenglykolisierten, liposomalen Formulierung.

Caelyx pegylated liposomal enthält Doxorubicin-Hydrochlorid, das in Liposomen eingeschlossen undan deren Oberfläche Methoxypolyethylenglykol (MPEG) gebunden ist. Durch den Prozess der

Polyethylenglykolisierung werden die Liposomen vor der Erkennung durch das Monozyten-

Makrophagen-System geschützt, was ihre Kreislaufzirkulation verlängert.

Enthält vollhydriertes Phosphatidylcholin (aus Sojabohnen) - siehe Abschnitt 4.3.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat)

Die Dispersion ist steril, durchscheinend und rot.

Caelyx pegylated liposomal wird angewendet

- als Monotherapie bei Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom mit erhöhtemkardialen Risiko.

- zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom nach Versagen einerplatinhaltigen First-Line-Chemotherapie.

- in Kombination mit Bortezomib zur Behandlung des progressiven multiplen Myeloms bei

Patienten, die zumindest eine vorangegangene Therapie erhalten haben, und die sich bereitseiner Knochenmarkstransplantation unterzogen haben bzw. dafür ungeeignet sind.

- zur Behandlung von Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom (KS) mit niedrigen

CD4-Werten (< 200 CD4-Lymphozyten/mm³) und umfangreichem mukokutanem undviszeralem Befall.

Die Anwendung von Caelyx pegylated liposomal kann entweder als primäre systemische

Chemotherapie erfolgen oder als sekundäre Chemotherapie bei AIDS-KS-Patienten, bei denen die

Krankheit fortschreitet oder eine vorherige, systemische Kombinationschemotherapie mit mindestenszwei der folgenden Wirkstoffe - ein Vinca-Alkaloid, Bleomycin und Standard-Doxorubicin (odersonstige Anthrazykline) - nicht toleriert wurde.

Caelyx pegylated liposomal sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten, auf die Anwendung von

Zytotoxika spezialisierten Onkologen angewendet werden.

Caelyx pegylated liposomal zeigt eigene, besondere pharmakokinetische Eigenschaften und darfdeshalb nicht gegen andere Formulierungen mit Doxorubicin-Hydrochlorid ausgetauscht werden.

Mammakarzinom/Ovarialkarzinom

Caelyx pegylated liposomal wird in einer Dosis von 50 mg/m² einmal alle 4 Wochen intravenösverabreicht, solange die Krankheit nicht fortschreitet und die Patientin die Behandlung toleriert.

Multiples Myelom

Caelyx pegylated liposomal wird in einer Dosis von 30 mg/m2 an Tag 4 des dreiwöchigen

Bortezomib-Behandlungsschemas als einstündige Infusion unmittelbar nach der Bortezomib-Infusionappliziert. Das Bortezomib-Behandlungsschema besteht aus der Gabe von 1,3 mg/m2 alle drei

Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11. Die Dosis sollte beibehalten werden, solange die Patientenzufriedenstellend ansprechen und die Behandlung vertragen. Die für Tag 4 vorgesehene Anwendungbeider Arzneimittel kann je nach medizinischer Notwendigkeit um bis zu 48 Stundenhinausgeschoben werden. Zwischen den Anwendungen von Bortezomib sollten mindestens72 Stunden liegen.

AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom

Caelyx pegylated liposomal wird als intravenöse Infusion in einer Dosis von 20 mg/m² Doxorubicin-

Hydrochlorid alle zwei bis drei Wochen verabreicht. Kürzere Intervalle als 10 Tage sind zuvermeiden, da eine Akkumulation des Arzneimittels und eine erhöhte Toxizität nicht ausgeschlossenwerden können. Um einen therapeutischen Erfolg zu erreichen, wird eine Behandlung über zwei bisdrei Monate empfohlen. Die Behandlung ist so lange fortzusetzen, wie es zur Aufrechterhaltung destherapeutischen Erfolges erforderlich ist.

Für alle Patienten

Treten bei dem Patienten frühe Symptome oder Anzeichen an Reaktionen auf die Infusion auf (siehe

Abschnitt 4.4 und 4.8), so ist die Infusion sofort abzubrechen, entsprechende Prämedikationen zuverabreichen (Antihistaminika und/oder Kurzzeit-Corticoide) und mit einer verlangsamten Ratefortzufahren.

Richtlinien für die Dosismodifikation von Caelyx pegylated liposomal

Um Nebenwirkungen wie palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE), Stomatitis oder hämatologische

Toxizität zu kontrollieren, kann die Dosis reduziert oder verzögert werden. Richtlinien zur

Dosismodifikation von Caelyx pegylated liposomal als Folge dieser Nebenwirkungen sind in der

Tabelle unten aufgeführt. Der Toxizitätsgrad in diesen Tabellen basiert auf den allgemeinen

Toxizitätskriterien des National Cancer Institute (NCI-CTC).

Die Tabellen für PPE (Tabelle 1) und Stomatitis (Tabelle 2) enthalten die Anleitung, die zur

Dosismodifikation in klinischen Studien zur Behandlung des Mammakarzinoms oder des

Ovarialkarzinoms verwendet wurde (Modifikation des empfohlenen 4wöchigen Behandlungszyklus):

Treten diese Toxizitäten bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom auf, so kann derempfohlene 2- bis 3wöchige Behandlungszyklus entsprechend modifiziert werden.

Die Tabelle zur hämatologischen Toxizität (Tabelle 3) zeigt die Anleitung, die nur zur

Dosismodifikation in klinischen Studien zur Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom oder

Ovarialkarzinom verwendet wurde. Die Dosismodifikation bei Patienten mit AIDS-assoziiertem

Kaposi-Sarkom wird im Anschluss an Tabelle 4 beschrieben.

Tabelle 1. Palmar-Plantare Erythrodysästhesie

Woche nach vorhergehender Dosis von Caelyx pegylatedliposomal

Toxizitätsgrad nach Woche 4 Woche 5 Woche 6gegenwärtiger

Einschätzung

Grad 1 Unveränderte Dosis, Unveränderte Dosis, Dosis um 25%(leichtes Erythem, außer außer reduzieren; zu

Schwellung oder bei dem Patienten ist bei dem Patienten ist 4wöchigem

Hautschuppung, die eine vorherige eine vorherige Intervalltägliche Aktivitäten Grad 3 oder 4 Haut- Grad 3 oder 4 Haut- zurückkehrennicht beeinträchtigen) toxizität aufgetreten, toxizität aufgetreten,in diesem Fall ist in diesem Fall isteine weitere Woche eine weitere Wochezu warten zu warten

Grad 2 Eine zusätzliche Eine zusätzliche Dosis um 25%(Erythem, Woche abwarten Woche abwarten reduzieren; zu

Hautschuppung oder 4wöchigem

Schwellung, die Intervallnormale körperliche zurückkehren

Aktivitätenbeeinträchtigen,jedoch nichtausschließen; kleine

Blasen oder

Ulzerationen miteinem Durchmesservon weniger als 2 cm)

Grad 3 Eine zusätzliche Eine zusätzliche Therapieabbruch(Blasenbildung, Woche abwarten Woche abwarten

Ulzeration oder

Schwellung, die

Gehen oder normaletägliche Aktivitätenbeeinträchtigen;

Tragen von normaler

Kleidung ist nichtmöglich)

Grad 4 Eine zusätzliche Eine zusätzliche Therapieabbruch(diffuse oder lokale Woche abwarten Woche abwarten

Prozesse, die zuinfektiösen

Komplikationen,bettlägerigem Zustandoder Hospitalisierungführen)

Tabelle 2. Stomatitis

Woche nach vorhergehender Dosis von Caelyx pegylatedliposomal

Toxizitätsgrad nach Woche 4 Woche 5 Woche 6gegenwärtiger

Einschätzung

Grad 1 Unveränderte Dosis, Unveränderte Dosis, Dosis um 25%(schmerzloses außer außer reduzieren; zu

Geschwür, Erythem bei dem Patienten ist bei dem Patienten ist 4wöchigemoder leichtes eine vorherige eine vorherige Intervall

Wundsein) Grad 3 oder 4 Grad 3 oder 4 zurückkehren oder

Stomatitis Stomatitis Therapieabbruchaufgetreten; in aufgetreten; in gemäß ärztlichemdiesem Fall ist eine diesem Fall ist eine Ratweitere Woche zu weitere Woche zuwarten warten

Grad 2 Eine zusätzliche Eine zusätzliche Dosis um 25%(schmerzhaftes Woche abwarten Woche abwarten reduzieren; zu

Erythem, Ödem oder 4wöchigem

Geschwüre; kann Intervallessen) zurückkehren oder

Therapieabbruchgemäß ärztlichem

Rat

Grad 3 Eine zusätzliche Eine zusätzliche Therapieabbruch(schmerzhaftes Woche abwarten Woche abwarten

Erythem, Ödem oder

Geschwüre; kannnicht essen)

Grad 4 Eine zusätzliche Eine zusätzliche Therapieabbruch(parenterale oder Woche abwarten Woche abwartenenterale Unterstützungerforderlich)

Tabelle 3. Hämatologische Toxizität (absolute Neutrophilenzahl oder Thrombozyten) -

Kontrolle von Patientinnen mit Mammakarzinom oder Ovarialkarzinom

GRAD NEUTROPHILE THROMBOZY- MODIFIKATION

TEN

Grad 1 1.500 - 1.900 75.000 - 150.000 Behandlung ohne Dosisreduktionwieder aufnehmen.

Grad 2 1.000 - < 1.500 50.000 - < 75.000 Warten, bis die Neutrophilenzahl≥ 1.500 und die Thrombozytenzahl≥ 75.000; Wiederaufnahme ohne

Grad 3 500 - < 1.000 25.000 - < 50.000 Warten, bis die Neutrophilenzahl≥ 1.500 und die Thrombozytenzahl≥ 75.000; Wiederaufnahme ohne

Grad 4 < 500 < 25.000 Warten, bis die Neutrophilenzahl≥ 1.500 und die Thrombozytenzahl≥ 75.000; Dosis um 25% reduzierenoder mit voller Dosis mit

Wachstumsfaktor-Unterstützungfortfahren.

Für mit Caelyx pegylated liposomal in Kombination mit Bortezomib behandelte Patienten mitmultiplem Myelom, bei welchen eine PPE oder Stomatitis auftritt, sollte die Dosierung von Caelyxpegylated liposomal wie in den Tabellen 1 bzw. 2 beschrieben modifiziert werden. Tabelle 4 zeigt dasfür andere Dosismodifikationen in der klinischen Studie befolgte Schema bei der Behandlung von

Patienten mit multiplem Myelom, die mit der Kombinationstherapie mit Caelyx pegylated liposomalund Bortezomib behandelt wurden. Für genauere Informationen bezüglich Dosierung und

Dosismodifikation von Bortezomib ist die Fachinformation von Bortezomib zu beachten.

Tabelle 4. Dosisanpassung für die Kombinationsbehandlung mit Caelyx pegylatedliposomal und Bortezomib - Patienten mit multiplem Myelom

Zustand des Patienten Caelyx pegylated liposomal Bortezomib

Fieber ≥ 38○C und Im aktuellen Zyklus nicht Reduktion der nächsten Dosis

Neutrophilenzahl < 1.000/mm3 anwenden, bei Auftreten um 25%.

dieser Werte vor Tag 4; bei

Auftreten nach Tag 4

Reduktion der nächsten Dosisum 25%.

An einem beliebigen Tag der Im aktuellen Zyklus nicht Nicht anwenden; falls 2 oder

Anwendung nach Tag 1 jedes anwenden, bei Auftreten vor mehr Dosen in einem Zyklus

Zyklus: Tag 4; bei Auftreten nach nicht gegeben werden,

Thrombozytenzahl Tag 4 Reduktion der Dosis um Reduktion der Dosis um 25%< 25.000/mm3 25% in den folgenden Zyklen, in den folgenden Zyklen.

Hämoglobin < 8 g/dl falls Bortezomib wegen

Neutrophilenzahl < 500/mm3 hämatologischer Toxizitätreduziert wird.*

Nicht-hämatologische Nicht anwenden vor Rückgang Nicht anwenden vor

Toxizität Grad 3 oder 4, die auf Grad < 2 und anschließend Rückgang auf Grad < 2 undmit dem Arzneimittel in Reduktion der Dosis um 25% anschließend Reduktion der

Verbindung steht für alle nachfolgenden Dosis um 25% für alle

Anwendungen. nachfolgenden

Anwendungen.

Neuropathische Schmerzen Keine Dosismodifikation. Siehe Fachinformation füroder periphere Neuropathie Bortezomib.

* Für genauere Informationen zur Dosierung und Dosismodifikation von Bortezomib siehe auch Fachinformation von

Bortezomib

Bei AIDS-KS-Patienten, die mit Caelyx pegylated liposomal behandelt werden, kann hämatologische

Toxizität eine Dosisreduzierung, eine Unterbrechung oder einen Aufschub der Therapie erforderlichmachen. Die Therapie mit Caelyx pegylated liposomal ist bei Patienten, bei denen Neutrophilen-

Werte von < 1.000/mm³ und/oder Thrombozyten-Werte von < 50.000/mm³ vorliegen, vorübergehendzu unterbrechen. G-CSF (oder GM-CSF) kann als Begleittherapie zur Unterstützung der Blutbildungverabreicht werden, wenn die Neutrophilen-Werte in nachfolgenden Zyklen < 1.000/mm³ sind.

Die pharmakokinetischen Daten von Caelyx pegylated liposomal, die an einer kleinen Zahl von

Patienten mit erhöhtem Gesamtbilirubin erhoben worden sind, unterscheiden sich nicht von den

Werten bei Patienten mit normalen Gesamtbilirubinwerten. Jedoch sollte, bis weitere Erfahrungenvorliegen, die Dosis von Caelyx pegylated liposomal bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen,basierend auf den Erfahrungen aus den klinischen Studien zum Mammakarzinom und

Ovarialkarzinom wie folgt reduziert werden: Zu Beginn der Therapie wird die erste Dosis um 25%reduziert, wenn der Bilirubinwert zwischen 1,2 und 3,0 mg/dl liegt. Ist der Bilirubinwert > 3,0 mg/dl,wird die erste Dosis um 50% reduziert. Toleriert der Patient die erste Dosis ohne eine Erhöhung des

Serum-Bilirubinspiegels oder der Leberenzyme, so kann die Dosis für den Zyklus 2 auf die nächste

Dosisstufe erhöht werden, d.h. wurde die erste Dosis um 25% reduziert, Erhöhung auf die volle Dosisim Zyklus 2, wurde die erste Dosis um 50% reduziert, Erhöhung auf 75% der vollen Dosis im

Zyklus 2. Die Dosis kann auf die volle Dosis in den nachfolgenden Zyklen erhöht werden, sofern diestoleriert wird. Caelyx pegylated liposomal kann bei Patienten mit Lebermetastasen mit gleichzeitiger

Erhöhung von Bilirubin und der Leberenzyme bis zum 4fachen des oberen Grenzwertes der

Normwerte angewendet werden. Die Leberfunktion ist vor der Verabreichung von Caelyx pegylatedliposomal mit üblichen klinischen Labortests, wie z.B. Bestimmung der ALT/AST (GPT/GOT),alkalischen Phosphatase und Bilirubin, zu ermitteln.

Da Doxorubicin in der Leber metabolisiert und mit der Galle ausgeschieden wird, sollte keine

Dosierungsanpassung erforderlich sein. Populationspharmakokinetische Daten (bei denen die

Kreatininclearance im Bereich von 30 - 156 ml/min lag) zeigen, dass die Clearance von Caelyxpegylated liposomal nicht durch die Nierenfunktion beeinflusst wird. Es liegen keinepharmakokinetischen Daten an Patienten mit einer Kreatininclearance von kleiner als 30 ml/min vor.

AIDS-assoziierte KS-Patienten mit Splenektomie

Da keine Erfahrungen mit Caelyx pegylated liposomal bei Patienten, die eine Splenektomie hatten,vorliegen, wird eine Behandlung mit Caelyx pegylated liposomal nicht empfohlen.

Die Erfahrung bei Kindern ist begrenzt. Eine Behandlung mit Caelyx pegylated liposomal wird bei

Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Eine Bevölkerungsanalyse zeigt, dass ein Alter außerhalb der getesteten Grenzen (21 - 75 Jahre) die

Pharmakokinetik von Caelyx pegylated liposomal nicht signifikant verändert.

Caelyx pegylated liposomal wird als intravenöse Infusion angewendet. Für weitere Hinweise zur

Zubereitung und besondere Vorsichtsmaßnahmen zur Handhabung (siehe Abschnitt 6.6).

Caelyx pegylated liposomal darf niemals als Bolusinjektion oder als unverdünnte Dispersionverabreicht werden. Es wird empfohlen, die Infusionsleitung von Caelyx pegylated liposomal übereinen Seitenanschluss an eine intravenöse Infusionsleitung mit 5%iger (50 mg/ml) Glucoselösunganzuschließen, um eine weitere Verdünnung zu erzielen und um das Risiko einer Thrombose undeiner Extravasation auf ein Mindestmaß herabzusetzen. Die Infusion kann über eine periphere Veneverabreicht werden. Keine Inline-Sterilfilter verwenden. Caelyx pegylated liposomal darf nichtintramuskulär oder subkutan verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6).

Für Dosen < 90 mg: Caelyx pegylated liposomal in 250 ml 5%iger (50 mg/ml) Glucoselösung zur

Infusion verdünnen.

Für Dosen ≥ 90 mg: Caelyx pegylated liposomal in 500 ml 5%iger (50 mg/ml) Glucoselösung zur

Infusion verdünnen.

Mammakarzinom/Ovarialkarzinom/Multiples Myelom

Um das Risiko für Infusionsreaktionen zu minimieren, wird die Initialdosis mit einer Rate, die nichtgrößer ist als 1 mg/Minute, verabreicht. Tritt keine Infusionsreaktion auf, so können nachfolgende

Infusionen von Caelyx pegylated liposomal in einem Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden.

Bei Patienten, die eine Infusionsreaktion zeigen, ist die Gabe der Infusion wie folgt zu modifizieren:

Innerhalb der ersten 15 Minuten sind langsam 5% der Gesamtdosis zu infundieren. Tritt keine

Infusionsreaktion auf, kann die Infusionsrate für die folgenden 15 Minuten verdoppelt werden. Tritterneut keine Reaktion auf, kann die Infusion innerhalb der nächsten Stunde beendet werden, so dassdie Gesamt-Infusionszeit 90 Minuten beträgt.

AIDS-assoziiertes KS

Die Dosis von Caelyx pegylated liposomal wird mit 250 ml 5%iger (50 mg/ml) Glucose-

Infusionslösung verdünnt und intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten infundiert.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Erdnuss oder Soja, oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Caelyx pegylated liposomal darf nicht bei AIDS-KS-Patienten angewendet werden, die erfolgreichmit lokaler Therapie oder systemischer α-Interferon-Therapie behandelt werden können.

Aufgrund der Unterschiede im pharmakokinetischen Profil und in den Dosierungsschemata soll

Caelyx pegylated liposomal nicht gegen andere Formulierungen mit Doxorubicin-Hydrochloridausgetauscht werden.

Kardiale Toxizität

Es wird empfohlen, dass bei allen Patienten, die Caelyx pegylated liposomal verabreicht bekommen,häufig routinemäßige EKG-Kontrollen durchgeführt werden. Transitorische EKG-Veränderungen,wie beispielsweise Abflachung der T-Kurve, S-T-Segment-Depression und benigne Arrhythmiensollten nicht zwingend Anlass zur Unterbrechung einer Therapie mit Caelyx pegylated liposomal sein.

Eine Reduktion des QRS-Komplexes wird jedoch als Anzeichen einer Kardiotoxizität gewertet. Wenndiese Veränderung auftritt, muss die Durchführung des aussagekräftigsten Tests einer Anthrazyklin-induzierten Myokard-Schädigung, die Endomyokard-Biopsie, in Erwägung gezogen werden.

Spezifischere Methoden als die EKG-Messung zur Evaluierung und Überwachung der Herzfunktionsind die Messung der linksventrikulären Auswurffraktion durch Echokardiographie odervorzugsweise durch die quantitative Radionuklidventrikulographie/Herzbinnenraumszintigraphie(MUGA). Diese Methoden müssen routinemäßig vor Therapiebeginn mit Caelyx pegylated liposomalangewendet und regelmäßig während der Behandlung wiederholt werden. Die Bewertung derlinksventrikulären Funktion ist vor jeder weiteren Verabreichung von Caelyx pegylated liposomalzwingend vorgeschrieben, sobald ein Patient eine über die Lebenszeit kumulative Dosis Anthrazyklinvon 450 mg/m² überschreitet.

Die oben genannten Tests und Methoden zur Kontrolle der Herzfunktion während einer Therapie miteinem Anthrazyklin, wie Doxorubicin-HCl, sollten in der folgenden Reihenfolge angewendet werden:

EKG-Kontrolle, Messung der linksventrikulären Auswurffraktion, Endomyokard-Biopsie.

Falls ein Testergebnis eine - möglicherweise mit der Therapie von Caelyx pegylated liposomalzusammenhängende - Herzschädigung anzeigt, muss der Nutzen einer Weiterführung der Behandlungsorgfältig gegen das Risiko einer Myokard-Schädigung abgewogen werden.

Patienten mit behandlungsbedürftigen kardiovaskulären Erkrankungen dürfen Caelyx pegylatedliposomal nur erhalten, wenn der Nutzen für den Patienten gegenüber dem Risiko überwiegt.

Vorsicht ist bei Patienten mit Herzfunktionsstörungen geboten, die Caelyx pegylated liposomalerhalten.

Bei Verdacht auf Kardiomyopathie, d.h., wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion relativ im

Vergleich zu den Werten vor der Behandlung abgefallen ist und/oder die linksventrikuläre

Auswurffraktion niedriger ist als ein prognostisch relevanter Wert (z.B. < 45%), sollte eine

Endomyokard-Biopsie erwogen und der Vorteil einer Weiterführung der Behandlung sorgfältig mitdem Risiko der Entwicklung einer irreversiblen Herzschädigung abgewogen werden.

Eine Herzinsuffizienz aufgrund einer Kardiomyopathie kann plötzlich, ohne vorherige

EKG-Veränderungen, und auch einige Wochen nach Abschluss der Therapie auftreten.

Vorsicht ist bei Patienten geboten, die andere Anthrazykline erhalten haben. Bei der Ermittlung der

Gesamtdosis von Doxorubicin-HCl muss auch jegliche frühere (oder begleitende) Therapie mitkardiotoxischen Verbindungen, wie z.B. anderen Anthrazyklinen/Anthrachinonen oder 5-Fluorouracilin Betracht gezogen werden. Eine kardiale Toxizität kann auch bei kumulativen Anthrazyklin-Dosenunter 450 mg/m² bei Patienten mit früherer mediastinaler Bestrahlung oder bei Patienten mitgleichzeitiger Cyclophosphamid-Therapie auftreten.

Das kardiale Verträglichkeitsprofil für das sowohl beim Mammakarzinom als auch beim

Ovarialkarzinom empfohlene Dosierungsschema (50 mg/m2 ) ähnelt dem Profil bei 20 mg/m2 bei

Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom (siehe Abschnitt 4.8).

Bei vielen mit Caelyx pegylated liposomal behandelten Patienten besteht bereits eine

Myelosuppression aufgrund ihrer HIV-Krankheit, umfangreicher Begleitmedikation, früherer

Medikation oder aufgrund von Tumoren, die das Knochenmark betreffen. In der Pivotal-Studie an

Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die Dosen von 50 mg/m² erhielten, war die Myelosuppression im

Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt, reversibel und war nicht mit Episoden an neutropenischen

Infektionen oder Sepsis assoziiert. Darüber hinaus war die Häufigkeit einer therapieinduzierten

Sepsis, in einer kontrollierten, klinischen Studie mit Caelyx pegylated liposomal vs. Topotecan, beiden mit Caelyx pegylated liposomal behandelten Patientinnen mit Ovarialkarzinom wesentlichgeringer, als bei der mit Topotecan behandelten Gruppe. Eine ähnlich niedrige Häufigkeit an

Myelosuppression wurde bei Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom beobachtet, die

Caelyx pegylated liposomal in einer klinischen Studie zur First-line-Therapie erhielten. Im Gegensatzzu den Erfahrungen bei Patientinnen mit Mammakarzinom oder Ovarialkarzinom scheint

Myelosuppression bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom die dosislimitierende

Nebenwirkung zu sein (siehe Abschnitt 4.8). Aufgrund der Möglichkeit einer

Knochenmarkssuppression muss eine periodische Überwachung des Blutbildes während der

Behandlung mit Caelyx pegylated liposomal durchgeführt werden. Diese sollte jedoch mindestens vorjeder Dosisverabreichung von Caelyx pegylated liposomal durchgeführt werden.

Eine anhaltende schwere Myelosuppression kann zu einer Superinfektion oder Hämorrhagie führen.

In kontrollierten, klinischen Studien bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom, in denengegen ein Behandlungsschema mit Bleomycin/Vincristin verglichen wurde, traten unter Behandlungmit Caelyx pegylated liposomal opportunistische Infektionen häufiger auf. Patienten und Ärztemüssen von dieser höheren Inzidenz wissen und gegebenenfalls Maßnahmen ergreifen.

Sekundäre hämatologische Malignome

Wie bei anderen DNS-schädigenden, antineoplastischen Substanzen auch, wurde nach Erhalt einer

Kombinationstherapie mit Doxorubicin, über das Auftreten einer sekundären, akuten myeloischen

Leukämie und Myelodysplasien bei Patienten berichtet. Daher sollte jeder Patient, der mit

Doxorubicin behandelt wird, unter hämatologischer Aufsicht stehen.

Sekundäre orale Neoplasien

Bei Patienten mit einer Langzeit-Exposition von Caelyx pegylated liposomal (länger als ein Jahr) oderdie eine Caelyx pegylated liposomal-Gesamtdosis von mehr als 720 mg/m2 erhielten wurden sehrseltene Fälle von sekundärem Mundhöhlenkarzinom berichtet. Fälle von sekundärem

Mundhöhlenkarzinom wurden sowohl während der Behandlung mit Caelyx pegylated liposomal alsauch bis zu 6 Jahre nach Erhalt der letzten Dosis diagnostiziert. Patienten müssen in regelmäßigen

Intervallen auf orale Ulzerationen oder andere orale Beschwerden, die auf ein sekundäres

Mundhöhlenkarzinom hinweisen könnten, untersucht werden.

Mit der Infusion einhergehende Reaktionen

Schwerwiegende und manchmal lebensbedrohliche, mit der Infusion einhergehende Reaktionenkönnen innerhalb einiger Minuten nach Beginn der Infusion von Caelyx pegylated liposomalauftreten. Diese sind charakterisiert durch allergieartige oder anaphylaktoide Reaktionen,einschließlich Symptomen wie Asthma, Hautrötung, urtikariaartiger Hautausschlag, Schmerzen im

Brustkorb, Fieber, Hypertonie, Tachykardie, Pruritus, Schwitzen, Kurzatmigkeit, Gesichtsödeme,

Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Engegefühl im Brustkorb oder im Hals und/oder Hypotonie. Sehrselten wurden auch Krampfanfälle in Zusammenhang mit infusionsbedingten Reaktionen beobachtet.

Eine vorübergehende Unterbrechung der Infusion behebt meist ohne eine zusätzliche Therapie diese

Symptome. Jedoch sollten zur Behandlung dieser Symptome Arzneimittel (wie Antihistamine,

Corticosteroide, Adrenalin und Antikonvulsiva) sowie eine Notfallausrüstung für einen sofortigen

Gebrauch zur Verfügung stehen. Nachdem alle Symptome behoben sind, kann bei den meisten

Patienten die Behandlung ohne ein erneutes Wiederauftreten fortgesetzt werden. Mit der Infusioneinhergehende Reaktionen treten nach dem ersten Behandlungszyklus selten wieder auf. Um das

Risiko für mit der Infusion einhergehende Reaktionen zu minimieren, sollte die Anfangsdosis miteiner Rate verabreicht werden, die nicht höher als 1 mg/Minute ist (siehe Abschnitt 4.2).

Palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE)

Die PPE ist durch schmerzhafte, gerötete makulare Hauteruptionen charakterisiert. Wird bei Patientendiese Nebenwirkung beobachtet, tritt sie in der Regel nach zwei oder drei Behandlungszyklen auf.

Eine Besserung erfolgt in der Regel innerhalb von 1-2 Wochen; in einigen Fällen kann es bis zu4 Wochen oder länger bis zur völligen Rückbildung dauern. Pyridoxin in einer Dosis von 50-150 mgpro Tag und Corticosteroide wurden zur Prophylaxe und Behandlung der PPE eingesetzt, jedochwurden diese Therapien nicht in Phase-III-Studien evaluiert. Andere Möglichkeiten, eine PPE zuverhindern und zu behandeln, umfassen das Kühlhalten von Händen und Füßen durch Eintauchen inkaltes Wasser (Duschen, Bäder oder Schwimmen), die Vermeidung von intensiver Hitze und heißem

Wasser und das Unbedeckthalten von Händen und Füßen (keine Socken, Handschuhe oderenganliegende Schuhe). Die PPE scheint primär vom Dosierungsschema abzuhängen und kann durchdie Verlängerung des Dosierungsintervalls um 1-2 Wochen (siehe Abschnitt 4.2) vermindert werden.

Jedoch kann die Hautreaktion für einige Patienten schwer und schwächend sein und zu einem

Abbruch der Behandlung führen (siehe Abschnitt 4.8).

Extravasation

Obwohl über eine lokale Nekrose nach einer Extravasation nur sehr selten berichtet wurde, wird

Caelyx pegylated liposomal als lokal reizend eingestuft. Tierexperimentelle Studien weisen daraufhin, dass die Anwendung von Doxorubicin HCl als Liposomen-Formulierung das Potenzial einer

Extravasationsschädigung verringert. Bei jeglichen Anzeichen oder Symptomen einer Extravasation(z. B. Brennen, Erythem) muss die Infusion sofort abgebrochen werden und über eine andere Veneerneut begonnen werden. Die lokale Therapie der Extravasationsstelle mit Eis über einen Zeitraumvon ungefähr 30 Minuten kann nützlich sein, um die lokale Reaktion zu lindern. Caelyx pegylatedliposomal darf nicht intramuskulär oder subkutan verabreicht werden.

Diabetiker

Es muss beachtet werden, dass jede Durchstechflasche Caelyx pegylated liposomal Saccharoseenthält und dass Caelyx pegylated liposomal mit einer 5%igen (50 mg/ml) Glucose-Infusionslösungverabreicht wird.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Für häufige Nebenwirkungen, die eine Modifikation der Dosis oder Unterbrechung der Behandlungnotwendig machen siehe Abschnitt 4.8.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Caelyx pegylatedliposomal durchgeführt, obwohl Phase-II-Kombinationsstudien mit konventionellen,chemotherapeutischen Arzneimitteln bei Patientinnen mit gynäkologischen, bösartigen Erkrankungendurchgeführt wurden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist,dass sie mit Standard-Doxorubicin-HCl Wechselwirkungen zeigen, ist Vorsicht geboten. Caelyxpegylated liposomal kann unter Umständen, wie andere Doxorubicin-HCl-Präparate, die Toxizitätanderer zytostatischer Therapien vergrößern. Während klinischer Studien an Patienten mit soliden

Tumoren (einschließlich Mamma- und Ovarialkarzinom), die begleitend Cyclophosphamid oder

Taxane erhalten haben, wurden keine zusätzlichen Toxizitäten beobachtet. Bei Patienten mit AIDSwurde über Verschlimmerung der Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis und

Verstärkung der Hepatotoxizität von 6-Mercaptopurin bei Standard-Doxorubicin-HCl berichtet. Beigleichzeitiger Verabreichung anderer Zytostatika, insbesondere bei myelotoxischen Substanzen, ist

Vorsicht geboten.

Von Doxorubicin-Hydrochlorid wird angenommen, dass es, wenn es während der Schwangerschaftangewendet wird, schwere konnatale Defekte verursachen kann. Daher darf Caelyx pegylatedliposomal nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutigerforderlich.

Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden, eine Schwangerschaft so lange zu vermeiden, wiesie oder ihr männlicher Partner Caelyx pegylated liposomal erhalten und darüber hinaus bis zu sechs

Monate nach Abschluss der Therapie von Caelyx pegylated liposomal (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist nicht bekannt, ob Caelyx pegylated liposomal in die Muttermilch übergeht. Mütter müssen vor

Beginn der Behandlung das Stillen einstellen, da viele Arzneimittel, einschließlich Anthrazykline, indie Muttermilch übergehen und auf Grund des Potentials schwerwiegender Nebenwirkungen durch

Caelyx pegylated liposomal für gestillte Kinder. Gesundheitsexperten empfehlen HIV-infizierten

Frauen, ihre Säuglinge auf keinen Fall zu stillen, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden.

Der Einfluss von Doxorubicin-Hydrochlorid auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht(siehe Abschnitt 5.3).

Caelyx pegylated liposomal hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch wurde in bisherigenklinischen Studien selten (< 5%) Schwindelgefühl und Schläfrigkeit im Zusammenhang mit der

Verabreichung von Caelyx pegylated liposomal beobachtet. Patienten, die an diesen Nebenwirkungenleiden, dürfen nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen und keine Maschinen bedienen.

Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen (≥ 20%) waren Neutropenie, Übelkeit, Leukopenie,

Anämie und Müdigkeit.

Schwere Nebenwirkungen (Nebenwirkungen der Grade 3/4, die bei ≥ 2% der Patienten auftraten)waren Neutropenie, PPE, Leukopenie, Lymphopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Stomatitis,

Müdigkeit, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Pyrexie, Dyspnoe und Pneumonie. Weniger häufigaufgetretene schwere Nebenwirkungen waren Pneumocystis jirovecii-Pneumonien,

Abdominalschmerzen, Infektionen durch Zytomegalievirus einschließlich Zytomegalievirus-

Chorioretinitis, Asthenie, Herzstillstand, Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz,

Lungenembolie, Thrombophlebitis, Venenthrombosen, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide

Reaktion, toxisch epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson Syndrom.

In Tabelle 5 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen zusammengefasst, welche bei4.231 Patienten auftraten, die Caelyx pegylated liposomal zur Behandlung des Mammakarzinoms, des

Ovarialkarzinoms, des multiplen Myeloms sowie des AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkoms erhielten.

Nebenwirkungen nach Markteinführung sind ebenfalls berücksichtigt, wobei diese mit 'b“gekennzeichnet sind. Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig: (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitskategorie sind, wenn relevant, die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 5: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Caelyx pegylated liposomal behandelt wurden

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und Häufig Sepsisparasitäre Pneumonie

Erkrankungen Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

Infektion durch Zytomegalievirus einschließlich

Zytomegalievirus-Chorioretinitis

Infektion durch Mycobacterium avium

Candidiasis

Herpes zoster

Harnwegsinfektion

Infektion der oberen Atemwegeorale Candidose

Follikulitis

Pharyngitis

Nasopharyngitis

Gelegentlich Herpes simplex

Pilzinfektion

Selten opportunistische Infektion (einschließlich

Aspergillus, Histoplasma, Isospora,

Legionellen, Microsporidium, Salmonellen,

Staphylokken, Toxoplasma, Tuberkulose)a

Gutartige, bösartige Nicht bekannt akute myeloische Leukämiebund unspezifische Myelodysplastisches Syndromb

Neubildungen orale Neoplasienb(einschl. Zystenund Polypen)

Erkrankungen des Sehr häufig Leukopenie

Blutes und des Neutropenie

Lymphsystems Lymphopenie

Anämie (einschließlich hypochrome Anämie)

Häufig Thrombozytopeniefebrile Neutropenie

Gelegentlich Panzytopenie

Thrombozytose

Selten Knochenmarksinsuffizienz

Erkrankungen des Gelegentlich Überempfindlichkeit

Immunsystems anaphylaktische Reaktion

Selten anaphylaktoide Reaktion

Stoffwechsel- und Sehr häufig verminderter Appetit

Ernährungs- Häufig Kachexiestörungen Dehydrierung

Hypokaliämie

Hypokalzämie

Gelegentlich Hyperkaliämie

Hypomagnesiämie

Psychiatrische Häufig Verwirrtheit

Erkrankungen Angstgefühl

Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Häufig periphere Neuropathie

Nervensystems periphere sensorische Neuropathie

Neuralgie

Parästhesie

Hypoästhesie

Dysgeusie

Lethargie

Schwindel

Gelegentlich Polyneuropathie

Synkope

Dysästhesie

Somnolenz

Augen- Häufig Konjunktivitiserkrankungen Gelegentlich verschwommenes Sehen

Tränenfluss

Selten Retinitis

Herzerkrankungena Häufig Tachykardie

Gelegentlich Palpitationen

Herzstillstand

Herzinsuffizienzkongestive Herzinsuffizienz

Kardiomyopathie

Selten ventrikuläre Arrhythmien

Rechtsschenkelblock

Überleitungsstörungatrioventrikulärer Block

Zyanose

Gefäß- Häufig Hypertonieerkrankungen Hypotonie

Hitzewallungen

Gelegentlich Lungenembolie

Nekrose an der Injektionsstelle (einschließlich

Nekrose der Weichteile und Nekrose der Haut)

Phlebitisorthostatische Hypotonie

Selten Thrombophlebitis

Venenthrombosen

Vasodilatation

Erkrankungen der Häufig Dyspnoe

Atemwege, des Belastungsdyspnoe

Brustraums und Epistaxis

Mediastinums Husten

Gelegentlich Asthma

Brustbeschwerden

Selten Engegefühl im Hals

Erkrankungen des Sehr häufig Stomatitis

Gastrointestinal- Übelkeittrakts Erbrechen

Häufig Gastritisaphtöse Stomatitis

Mundulzera

Dyspepsie

Dysphagie

Oesophagitis

Abdominalschmerzenobere Abdominalschmerzenorale Schmerzen

Mundtrockenheit

Gelegentlich Flatulenz

Gingivitis

Selten Glossitis

Lippengeschwür

Erkrankungen der Sehr häufig Palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE)a

Haut und des Hautausschlag (einschließlich erythematöser,

Unterhaut- makulopapulöser und papulöser Hautausschlag)zellgewebes Alopezie

Häufig Hautabschuppung

Blasen

Hauttrockenheit

Erythem

Hyperhidrose

Hyperpigmentierung der Haut

Gelegentlich Dermatitisexfoliative Dermatitis

Akne

Hautgeschwürallergische Dermatitis

Urtikaria

Hautverfärbungen

Petechien

Pigmentstörung

Störung des Nagels

Selten toxische epidermale Nekrolyse

Erythema multiformebullöse Dermatitislichenoide Keratose

Nicht bekannt Stevens-Johnson Syndromb

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Skelett-/Muskelschmerzen (einschließlich

Bindegewebs- und Skelett-/Muskelschmerzen im Brustkorb,

Knochen- Rückenschmerzen, Schmerzen in denerkrankungen Extremitäten)

Häufig Muskelkrämpfe

Myalgie

Gelegentlich Muskelschwäche

Erkrankungen der Häufig Dysurie

Nieren und

Harnwege

Erkrankungen der Gelegentlich Schmerzen in der Brust

Geschlechtsorganeund der Brustdrüse Selten Vaginitisskrotales Erythem

Allgemeine Sehr häufig Pyrexie

Erkrankungen und Müdigkeit

Beschwerden am Häufig infusionsassoziierte Reaktionen

Verabreichungsort Schmerzen

Brustschmerzengrippeartige Erkrankung

Schüttelfrost

Schleimhautentzündung

Asthenie

Malaise

Ödemperiphere Ödeme

Gelegentlich Extravasation an der Injektionsstelle

Reaktion an der Injektionsstelle

Gesichtsödem

Hyperthermie

Selten Störung der Schleimhaut

Untersuchungen Häufig Gewichtsverlust

Gelegentlich verminderte Auswurffraktion

Selten anormale Leberfunktionswerte (einschließlich

Erhöhung des Serum-Bilirubinspiegels, erhöhte

Alanin-Aminotransferasewerte und erhöhte

Aspartat-Aminotransferasewerte)erhöhter Kreatininspiegel im Blut

Verletzung, Gelegentlich Radiation-Recall-Phänomena

Vergiftung unddurch Eingriffebedingte

Komplikationena siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“b Nebenwirkung nach Markteinführung

Palmar-plantare Erythrodysästhesie

Die am häufigsten aufgetretene Nebenwirkung, die in klinischen Studien zum Mammakarzinom bzw.

Ovarialkarzinom berichtet wurde, war die palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE). Die

Gesamtinzidenz der PPE betrug 41,3% bzw. 51,1%. Die Ausprägung war meist mild, über schwere

Fälle (Grad 3) wurde bei 16,3% bzw. 19,6% der Patientinnen berichtet. Die Inzidenzlebensbedrohlicher Ausprägungen (Grad 4) wurde mit < 1% berichtet. Gelegentlich führte die PPE zueinem dauerhaften Therapieabbruch (1,9% und 10,8%). Eine PPE wurde bei 16% der Patienten mitmultiplem Myelom beobachtet, die mit einer Kombinationstherapie von Caelyx pegylated liposomalund Bortezomib behandelt wurden. Eine PPE 3. Grades trat bei 5% der Patienten auf. Es wurde keine

PPE 4. Grades beobachtet. Die PPE-Rate war bei AIDS-KS-Patienten wesentlich niedriger (1,3% aller

Grade; 0,4% PPE Grad 3; keine PPE Grad 4) (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen, die die Atmungsorgane betreffen, traten in klinischen Studien mit Caelyx pegylatedliposomal häufig auf und können mit opportunistischen Infektionen (OI) bei AIDS-Patienten in

Verbindung stehen. Opportunistische Infektionen wurden bei KS-Patienten nach der Anwendung von

Caelyx pegylated liposomal beobachtet und traten häufig bei Patienten mit HIV-induzierter

Immunschwäche auf. Die am häufigsten in klinischen Studien beobachteten opportunistischen

Infektionen waren Candidiasis, Infektionen durch Zytomegalievirus, Herpes simplex, Pneumocystisjirovecii-Pneumonie und Infektionen durch Mycobacterium avium.

Kardiale Toxizität

Ein häufigeres Auftreten einer Herzinsuffizienz ist mit einer Doxorubicin-Therapie in einerkumulativen Lebenszeitdosis von > 450 mg/m² oder bei niedrigeren Dosen bei Patienten mit kardialen

Risikofaktoren verbunden. Endomyokard-Biopsien zeigen bei neun von zehn AIDS-KS-Patienten, diekumulative Dosen von Caelyx pegylated liposomal von mehr als 460 mg/m² erhalten, keine

Anzeichen einer Anthrazyklin-induzierten Kardiomyopathie. Die empfohlene Dosis von Caelyxpegylated liposomal für AIDS-KS-Patienten beträgt 20 mg/m² alle zwei bis drei Wochen. Diekumulative Dosis, ab der die Kardiotoxizität für diese AIDS-KS-Patienten klinisch signifikant seinkann (> 400 mg/m²), würde erfordern, dass mehr als 20 Behandlungen mit Caelyx pegylatedliposomal über einen Zeitraum von 40 bis 60 Wochen vorgenommen werden müssten.

Darüber hinaus wurden an 8 Patientinnen mit soliden Tumoren Endomyokard-Biopsien durchgeführt,die kumulative Anthrazyklin-Dosen von 509 mg/m² bis 1.680 mg/m² erhalten hatten. Der Bereich des

Billingham-Kardiotoxizitäts-Index betrug Grad 0-1,5. Diese Werte entsprechen keiner oder einerleichten Kardiotoxizität.

In der Pivotal-Phase-III-Studie im Vergleich mit Doxorubicin entsprachen 58/509 (11,4%) derrandomisierten Patientinnen (10 wurden mit einer Dosis von 50 mg/m2 alle 4 Wochen mit Caelyxpegylated liposomal behandelt im Vergleich zu 48 mit Doxorubicin behandelten Patientinnen beieiner Dosis von 60 mg/m2 alle 3 Wochen) den durch das Protokoll definierten Kriterien bezüglich

Kardiotoxizität während der Behandlung und/oder der Nachbeobachtungsphase. Die Kardiotoxizitätwar definiert zum einen als ein um 20 Punkte oder höherer Abfall im Vergleich zu den

Ausgangswerten, sofern der verbleibende LVEF-Wert innerhalb der normalen Grenzen verblieb, zumanderen als ein um 10 Punkte oder höherer Abfall, sofern der LVEF-Wert anormale Werte annahm(weniger als die Untergrenze des Normalwertes). Keine der 10 Caelyx pegylated liposomal -

Patientinnen, die Kardiotoxizität nach den LVEF-Kriterien zeigten, entwickelte Anzeichen und

Symptome einer CHF. Im Gegensatz hierzu entwickelten 10 von 48 mit Doxorubicin behandelten

Patientinnen, die Kardiotoxizität nach den LVEF-Kriterien zeigten, auch Anzeichen und Symptomeeiner CHF.

Bei Patienten mit soliden Tumoren, einschließlich einer Untergruppe von Patientinnen mit Mamma-und Ovarialkarzinom, die mit einer Anthrazyklin-Dosis von 50 mg/m²/Zyklus mit kumulativen

Lebenszeitdosen von bis zu 1.532 mg/m² behandelt wurden, war die Häufigkeit an klinischsignifikanter Herzfunktionsstörung gering. Von den 418 Patienten, die mit einer Caelyx pegylatedliposomal-Dosis von 50 mg/m²/Zyklus behandelt wurden und bei denen vor der Behandlung die

Ausgangswerte der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) und mindestens eine Follow-up-

Messung durch MUGA-Scans durchgeführt wurde, hatten 88 Patienten kumulative Anthrazyklin-

Dosen von > 400 mg/m², eine Gesamtdosis, die mit einem erhöhten Risiko an kardiovaskulärer

Toxizität für konventionelle Doxorubicin-Zubereitungen verbunden ist. Nur 13 vondiesen 88 Patienten (15%) hatten mindestens eine klinisch signifikante Änderung in ihrer LVEF,definiert als ein LVEF-Wert kleiner als 45% oder eine Abnahme von mindestens 20 Punkten vom

Ausgangswert. Darüber hinaus brach nur 1 Patient (kumulative Anthrazyklin-Dosis von 944 mg/m²)die Studien-Behandlung aufgrund von klinischen Symptomen einer Herzinsuffizienz ab.

Radiation-Recall-Phänomen

Gelegentlich traten Hautreaktionen, die durch vorhergehende Strahlentherapie bedingt waren, im

Zusammenhang mit der Verabreichung von Caelyx pegylated liposomal wieder auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine akute Überdosierung mit Doxorubicin-HCl verschlimmert die toxischen Wirkungen hinsichtlich

Mukositis, Leukopenie und Thrombozytopenie. Die Behandlung einer akuten Überdosierung bestehtdarin, den hochgradig myelosupprimierten Patienten ins Krankenhaus einzuweisen, ihn mit

Antibiotika, Thrombozyten- und Granulozyten-Transfusionen zu versorgen und die Mukositissymptomatisch zu behandeln.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatika (Anthrazykline und verwandte Substanzen), ATC-Code:

L01DB01.

Der wirksame Bestandteil von Caelyx pegylated liposomal ist Doxorubicin-HCl, ein zytotoxisches

Anthrazyklin-Antibiotikum, das aus Streptomyces peucetius var. caesius gewonnen wird. Der genaueantitumorale Wirkungsmechanismus von Doxorubicin ist nicht bekannt. Es wird allgemeinangenommen, dass die Hemmung der DNS-, RNS- und Proteinsynthese für die Mehrheit derzytotoxischen Wirkungen verantwortlich ist. Das ist wahrscheinlich die Folge der Interkalierung des

Anthrazyklins zwischen benachbarte Basenpaare der DNS-Doppelhelix, wodurch die Entfaltung zur

Replikation verhindert wird.

Eine randomisierte Phase-III-Studie von Caelyx pegylated liposomal im Vergleich mit Doxorubicin an

Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom wurde bei 509 Patientinnen durchgeführt. Dasim Protokoll spezifizierte Studienziel, die Nicht-Unterlegenheit zwischen Caelyx pegylated liposomalund Doxorubicin zu zeigen, wurde erreicht. Das relative Risiko (HR) für das progressionsfreie

Überleben (PFS) betrug 1,00 (95% CI für HR=0,82-1,22). Das an prognostizierte Variablenangepasste relative Risiko der Behandlung für das progressionsfreie Überleben war identisch mit dem

PFS für die ITT-Gruppe.

Die primäre Analyse der Kardiotoxizität zeigte, dass das Risiko einer kardialen Nebenwirkung in

Abhängigkeit von der kumulativen Anthrazyklin-Dosis mit Caelyx pegylated liposomal signifikantniedriger war als mit Doxorubicin (HR=3,16, p < 0,001). Bei kumulativen Dosen über 450 mg/m2traten unter Caelyx pegylated liposomal keine kardialen Ereignisse auf.

Eine Phase-III-Vergleichsstudie von Caelyx pegylated liposomal gegen Topotecan bei Patientinnenmit epithelialem Ovarialkarzinom nach dem Versagen einer platinhaltigen First-Line-Chemotherapiewurde mit 474 Patientinnen durchgeführt. Es zeigte sich ein Vorteil im Gesamtüberleben für die mit

Caelyx pegylated liposomal behandelten Patientinnen gegenüber den mit Topotecan behandelten

Patientinnen, gekennzeichnet durch ein relatives Risiko (HR) von 1,216 (95% CI: 1,000; 1,478),p=0,050. Die Überlebensraten nach 1, 2 und 3 Jahren betrugen 56,3%, 34,7% und 20,2% für Caelyxpegylated liposomal verglichen mit 54,0%, 23,6% und 13,2% bei Topotecan.

In der Untergruppe mit Patientinnen mit einer Platin-sensitiven Erkrankung war der Unterschiedgrößer: HR von 1,432 (95 % CI: 1,066; 1,923), p=0,017. Die Überlebensraten nach 1, 2 und 3 Jahrenbetrugen 74,1%, 51,2% und 28,4% für Caelyx pegylated liposomal verglichen mit 66,2%, 31,0% und17,5% bei Topotecan.

Die Behandlungsergebnisse waren ähnlich in der Untergruppe mit Patientinnen mit einer Platin-refraktären Erkrankung: HR von 1,069 (95 % CI: 0,823; 1,387), p=0,618. Die Überlebensraten nach 1,2 und 3 Jahren betrugen 41,5%, 21,1% und 13,8% für Caelyx pegylated liposomal verglichen mit43,2%, 17,2% und 9,5% bei Topotecan.

In einer offenen, randomisierten, multizentrischen Parallelgruppen-Studie der Phase III mit646 Patienten, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten hatten und die während einer

Anthracyclin-basierten Therapie keine Progression zeigten, wurden die Verträglichkeit und

Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Caelyx pegylated liposomal und Bortezomib mit einer

Bortezomib-Monotherapie verglichen. Im Vergleich zu den mit Bortezomib-Monotherapiebehandelten Patienten ergab sich eine signifikante Verbesserung des primären Endpunkts'Progressionsfreie Zeit“ (Time to Progression, TTP) für Patienten, die mit der Kombinationstherapieaus Caelyx pegylated liposomal und Bortezomib behandelt wurden, wie die Risiko-Reduktion (RR)von 35% (95% CI: 21-47%), p < 0,0001 auf der Basis von 407 TTP-Ereignissen zeigt. Die mediane

TTP betrug 6,9 Monate bei Patienten mit Bortezomib-Monotherapie verglichen mit 8,9 Monaten bei

Patienten mit Kombinationstherapie aus Caelyx pegylated liposomal und Bortezomib. Eine im

Prüfplan festgelegte Zwischenanalyse (basierend auf 249 TTP-Ereignissen) führte aufgrund der

Wirksamkeit zur vorgezogenen Beendigung der Studie. Diese Zwischenanalyse zeigte eine

Risikoreduktion im Bereich der TTP von 45% (95% CI: 29-57%), p < 0,0001. Die mediane TTPbetrug 6,5 Monate für Patienten unter Bortezomib-Monotherapie verglichen mit 9,3 Monaten für

Patienten unter der Kombinationstherapie aus Caelyx pegylated liposomal und Bortezomib. Diese

Ergebnisse, obwohl nicht endgültig, begründeten die im Prüfplan definierte finale Analyse. Die finale

Analyse des Gesamtüberlebens (OS), die nach einem medianen Follow-up von 8,6 Jahrendurchgeführt wurde, zeigte keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben zwischen denbeiden Behandlungsarmen. Das mediane Gesamtüberleben betrug 30,8 Monate (95% CI:25,2-36,5 Monate) bei den Patienten mit Bortezomib als Monotherapie und 33 Monate (95% CI:28,9-37,1 Monate) bei den Patienten, die Caelyx pegylated liposomal plus Bortezomib als

Kombinationstherapie erhielten.

Caelyx pegylated liposomal ist eine polyethylenglykolisierte Liposomen-Formulierung von

Doxorubicin-HCl mit einer langen Zirkulationszeit. Die polyethylenglykolisierten Liposomenenthalten an der Oberfläche gebundene hydrophile Methoxypolyethylenglykol (MPEG)-Ketten. Dieselinearen MPEG-Ketten ragen aus der Liposomenoberfläche heraus und schaffen so eine

Schutzschicht, die die Wechselwirkungen zwischen der Lipid-Doppelmembran und

Plasmabestandteilen vermindert. Hierdurch können die Caelyx pegylated liposomal-Liposomen längerim Blutkreislauf zirkulieren. Die polyethylenglykolisierten Liposomen sind so klein(durchschnittlicher Durchmesser von ungefähr 100 nm), dass sie intakt durch die geschädigten

Blutgefäße der Tumoren hindurchtreten (extravasieren) können. Der Nachweis, dasspolyethylenglykolisierte Liposomen aus Blutgefäßen in Tumoren eindringen und sich dortansammeln, konnte bei Mäusen mit C-26 Colon-Karzinomen und bei transgenen Mäusen mit KS-ähnlichen Läsionen geführt werden. Die polyethylenglykolisierten Liposomen besitzen darüber hinauseine Lipidmatrix mit geringer Permeabilität und ein wässriges Puffersystem im Inneren, diegemeinsam dafür sorgen, dass Doxorubicin-HCl während der Zirkulationszeit in den Liposomeneingeschlossen bleibt.

Die Pharmakokinetik von Caelyx pegylated liposomal beim Menschen unterscheidet sich signifikantvon der in der Fachliteratur angegebenen Pharmakokinetik üblicher Doxorubicin-HCl-Präparate. Beiniedrigeren Dosierungen (10 mg/m² bis 20 mg/m²) zeigt Caelyx pegylated liposomal eine lineare

Pharmakokinetik. Über einen Dosisbereich von 10 mg/m² bis 60 mg/m² zeigt Caelyx pegylatedliposomal eine nicht-lineare Pharmakokinetik. Standard-Doxorubicin-HCl zeigt eine ausgeprägte

Gewebeverteilung (Verteilungsvolumen: 700 bis 1100 l/m²) und eine schnelle Eliminations-Clearance(24 bis 73 l/h/m²). Im Gegensatz hierzu weist das pharmakokinetische Profil von Caelyx pegylatedliposomal darauf hin, dass Caelyx pegylated liposomal überwiegend auf das Flüssigkeitsvolumen der

Gefäße beschränkt bleibt und die Clearance von Doxorubicin aus dem Blut vom Liposomen-Trägerabhängt. Doxorubicin wird verfügbar, nachdem die Liposomen aus den Gefäßen ausgetreten und indas Gewebekompartiment eingetreten sind.

Bei vergleichbaren Dosen sind die Plasmakonzentration und die AUC-Werte von Caelyx pegylatedliposomal, welches größtenteils liposomal eingeschlossenes polyethylenglykolisiertes Doxorubicin-

HCl enthält (90% bis 95% der Gesamtmenge des Doxorubicins), bedeutend höher als jene Werte, diemit Standard-Doxorubicin-HCl-Präparaten erzielt werden.

Caelyx pegylated liposomal ist nicht im Austausch mit anderen Doxorubicinhydrochlorid-

Formulierungen anzuwenden.

Populations-Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Caelyx pegylated liposomal wurde an 120 Patienten von 10 verschiedenenklinischen Studien mit Hilfe der Methode zur Bestimmung der Pharmakokinetik in größeren

Patienten-Kollektiven erhoben. Die Pharmakokinetik von Caelyx pegylated liposomal über einen

Dosisbereich von 10 mg/m² bis 60 mg/m² wurde am besten durch ein nicht-lineares Zwei-

Kompartiment-Modell nullter Ordnung und Michaelis-Menten-Elimination beschrieben. Die mittlereintrinsische Clearance von Caelyx pegylated liposomal betrug 0,030 l/h/m²(Bereich 0,008 bis 0,152 l/h/m²) und das mittlere zentrale Verteilungsvolumen betrug 1,93 l/m²(Bereich 0,96 bis 3,85 l/m²), wobei dies annähernd dem Plasmavolumen entsprach. Die Halbwertzeitlag zwischen 24 und 231 Stunden bei einem Mittelwert von 73,9 Stunden.

Patientinnen mit Mammakarzinom

Die Pharmakokinetik von Caelyx pegylated liposomal, die an 18 Patientinnen mit Mammakarzinombestimmt wurde, war der Pharmakokinetik in der größeren Population von 120 Patienten mitverschiedenen Karzinomen ähnlich. Die mittlere intrinsische Clearance betrug 0,016 l/h/m²(Bereich 0,008 bis 0,027 l/h/m²) und das mittlere zentrale Verteilungsvolumen betrug 1,46 l/m²(Bereich 1,10 bis 1,64 l/m²). Die mittlere Halbwertzeit betrug 71,5 Stunden(Bereich 45,2 bis 98,5 Stunden).

Patientinnen mit Ovarialkarzinom

Die Pharmakokinetik von Caelyx pegylated liposomal, die an 11 Patientinnen mit Ovarialkarzinombestimmt wurde, war der Pharmakokinetik in der größeren Population von 120 Patienten mitverschiedenen Karzinomen ähnlich. Die mittlere intrinsische Clearance betrug 0,021 l/h/m²(Bereich 0,009 bis 0,041 l/h/m²) und das mittlere zentrale Verteilungsvolumen betrug 1,95 l/m²(Bereich 1,67 bis 2,40 l/m²). Die mittlere Halbwertzeit betrug 75,0 Stunden(Bereich 36,1 bis 125 Stunden).

AIDS-assoziierte KS-Patienten

Die Pharmakokinetik von Caelyx pegylated liposomal im Plasma wurde bei 23 Patienten mit KSausgewertet, denen Einzeldosen von 20 mg/m² Doxorubicin-Hydrochlorid in einer 30minütigen

Infusion verabreicht wurden. Die pharmakokinetischen Parameter von Caelyx pegylated liposomal(größtenteils liposomal eingeschlossenes polyethylenglykolisiertes Doxorubicin-HCl und geringe

Anteile an nicht eingeschlossenem Doxorubicin-HCl), die nach Dosen von 20 mg/m² festgestelltwurden, sind in Tabelle 6 zusammengestellt.

Tabelle 6. Pharmakokinetische Parameter bei mit Caelyx pegylated liposomal behandelten

AIDS-KS-Patienten

Mittelwert ± Standardabweichung

Parameter 20 mg/m² (n=23)

Max. Plasmakonzentration* (µg/ml) 8,34 ± 0,49

Plasma-Clearance (l/h/m²) 0,041 ± 0,004

Verteilungsvolumen (l/m²) 2,72 ± 0,120

AUC (µg/ml*h) 590 ± 58,7t1/2(λ1) (h) 5,2 ± 1,4t1/2(λ2) (h) 55,0 ± 4,8

*Gemessen am Ende einer 30minütigen Infusion

In Studien mit wiederholter Verabreichung bei Tieren zeigte sich, dass das Toxizitätsprofil von

Caelyx pegylated liposomal bei Tieren dem Toxizitätsprofil einer Dauerinfusion mit Standard-

Doxorubicin-Hydrochlorid beim Menschen sehr ähnlich ist. Bei Caelyx pegylated liposomal, in dem

Doxorubicin-Hydrochlorid in polyethylenglykolisierten Liposomen eingeschlossen vorliegt, treten die

Effekte jedoch wie im Folgenden beschrieben unterschiedlich stark auf:

Studien mit Kaninchen haben gezeigt, dass die Kardiotoxizität von Caelyx pegylated liposomal im

Vergleich zu der bei konventionellen Doxorubicin-HCl-Formulierungen herabgesetzt ist.

Dermatologische Toxizität

In Studien mit wiederholter Verabreichung von Caelyx pegylated liposomal in klinisch relevanten

Dosen bei Ratten und Hunden wurden schwerwiegende Hautentzündungen und Ulzerationenbeobachtet. In der Studie mit Hunden wurden Auftreten und Schweregrad dieser Läsionen durch

Reduzierung der Dosis oder Verlängerung der Dosisintervalle verringert. Ähnliche Hautläsionen, dieals palmar-plantare Erythrodysästhesie bezeichnet werden, wurden auch bei Patienten nachintravenöser Dauerinfusion beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Anaphylaktoide Reaktion

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung bei Hunden wurde nach Verabreichung vonpolyethylenglykolisierten Liposomen als Placebo eine akute Reaktion beobachtet, die sich durch

Blutdruckabfall, blasse Schleimhäute, Speichelfluss, Erbrechen und Phasen der Überaktivität - gefolgtvon herabgesetzter Aktivität - und Lethargie äußerte. Eine ähnliche aber weniger heftige Reaktionwurde bei Hunden, die mit Caelyx pegylated liposomal und Standard-Doxorubicin behandelt wurden,beobachtet.

Das Ausmaß der blutdrucksenkenden Reaktion wurde durch eine Vorbehandlung mit Antihistaminenherabgesetzt. Diese Reaktion war jedoch nicht lebensbedrohlich und die Hunde erholten sich schnellnach Absetzen der Behandlung.

Lokale Toxizität

Subkutane Verträglichkeits-Studien weisen darauf hin, dass Caelyx pegylated liposomal nach einermöglichen Extravasation im Vergleich zu Standard-Doxorubicin-Hydrochlorid geringere Reizungenoder Schädigungen des Gewebes verursacht.

Mutagenität und Karzinogenität

Obwohl keine Studien mit Caelyx pegylated liposomal durchgeführt wurden, ist Doxorubicin-HCl,der pharmakologisch wirksame Bestandteil von Caelyx pegylated liposomal, als mutagen undkarzinogen bekannt. Polyethylenglykolisierte, wirkstofffreie Liposomen sind weder mutagen nochgenotoxisch.

Caelyx pegylated liposomal verursachte eine geringfügige bis mäßige Ovar- und Hoden-Atrophie bei

Mäusen nach einer Einmaldosis von 36 mg/kg. Vermindertes Hodengewicht und Hypospermiewurden bei Ratten nach wiederholten Dosen von ≥ 0,25 mg/kg/Tag festgestellt. Bei Hundenbeobachtete man eine diffuse Degeneration der Samenkanälchen und eine markante Abnahme der

Spermatogenese nach wiederholten Dosen von 1 mg/kg/Tag (siehe Abschnitt 4.6).

Nierentoxizität

Eine Studie hat gezeigt, dass Caelyx pegylated liposomal bei einer einmaligen intravenösen Dosis vonmehr als der doppelten klinischen Dosis renale Toxizität bei Affen hervorruft. Bei Ratten und

Kaninchen wurde renale Toxizität sogar bei niedrigeren einmaligen Dosen von Doxorubicin HClbeobachtet. Da eine Auswertung der post-marketing Sicherheitsdatenbank für Caelyx pegylatedliposomal bei Patienten keinen signifikanten Hinweis auf eine durch Caelyx pegylated liposomalverursachte Nierentoxizität ergeben hat, mögen diese Ergebnisse bei Affen keine Relevanz auf die

Risikobewertung für Patienten haben.

α-(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)-ω-methoxypoly(oxyethylen)-40 Natriumsalz (MPEG-DSPE)vollhydriertes Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (HSPC)

Cholesterol

Ammoniumsulfat

Histidin

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

20 Monate.

- Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für einen Zeitraumvon 24 Stunden bei 2°C bis 8°C gezeigt.

- Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu verwenden. Wird es nicht sofortangewendet, liegen die Aufbrauchfristen und die Aufbewahrungsbedingungen vor der

Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht länger als 24 Stundenbei 2°C-8°C sein.

- Der Inhalt von teilweise aufgebrauchten Durchstechflaschen muss vernichtet werden.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflaschen aus Glas vom Typ I mit einem grauen silikonisierten Brombutylstopfen undeinem Aluminiumverschluss, mit einem entnehmbaren Volumen von 10 ml (20 mg) oder 25 ml(50 mg).

Caelyx pegylated liposomal wird als Einzelpackung oder Zehnerpackung angeboten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Verwenden Sie keine Lösungen, die Niederschläge oder andere Partikel aufweisen.

Die Handhabung von Caelyx pegylated liposomal-Dispersion muss mit Vorsicht erfolgen. Dabeimüssen Handschuhe getragen werden. Wenn Caelyx pegylated liposomal mit Haut oder Schleimhautin Kontakt kommt, müssen die Flächen sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden.

Caelyx pegylated liposomal muss auf die Weise gehandhabt und vernichtet werden, die auch fürandere Arzneimittel gegen Krebs üblich ist, entsprechend den lokalen Anforderungen.

Bestimmen Sie die zu verabreichende Dosis von Caelyx pegylated liposomal (gemäß der empfohlenen

Dosis und der Körperoberfläche des Patienten). Entnehmen Sie der Durchstechflasche dasentsprechende Volumen von Caelyx pegylated liposomal mit einer sterilen Spritze. Aseptische

Bedingungen müssen unbedingt eingehalten werden, da Caelyx pegylated liposomal keine

Konservierungsmittel oder bakteriostatischen Hilfsstoffe enthält. Die entsprechende Dosis muss vorder Verabreichung mit 5%iger (50 mg/ml) Glucose-Infusionslösung verdünnt werden. Für Dosen< 90 mg wird Caelyx pegylated liposomal in 250 ml und für Dosen ≥ 90 mg in 500 ml verdünnt. Dieskann dann über eine Dauer von 60 oder 90 Minuten infundiert werden wie unter Abschnitt 4.2genauer beschrieben.

Die Benutzung eines anderen Verdünnungsmittels als 5%ige (50 mg/ml) Glucose-Infusionslösungoder die Zugabe eines bakteriostatischen Hilfsstoffs, wie Benzylalkohol, kann einen Niederschlag mit

Caelyx pegylated liposomal herbeiführen.

Es wird empfohlen, die Caelyx pegylated liposomal-Infusionsleitung über einen Seitenanschluss aneine Infusion mit 5%iger (50 mg/ml) Glucoselösung zur intravenösen Infusion anzuschließen. Die

Infusion kann über eine periphere Vene verabreicht werden. Keine Inline-Sterilfilter verwenden.

Baxter Holding B.V.

Kobaltweg 49,3542 CE Utrecht,

Niederlande

EU/1/96/011/001

EU/1/96/011/002

EU/1/96/011/003

EU/1/96/011/004

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Juni 1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Mai 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.