CABOMETYX 40mg tablets merkblatt medikamente

CABOMETYX 20 mg Filmtabletten

CABOMETYX 40 mg Filmtabletten

CABOMETYX 60 mg Filmtabletten

CABOMETYX 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Cabozantinib-L-malat entsprechend 20 mg Cabozantinib.

Jede Filmtablette enthält 15,54 mg Lactose.

CABOMETYX 40 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Cabozantinib-L-malat entsprechend 40 mg Cabozantinib.

Jede Filmtablette enthält 31,07 mg Lactose.

CABOMETYX 60 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Cabozantinib-L-malat entsprechend 60 mg Cabozantinib.

Jede Filmtablette enthält 46,61 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

CABOMETYX 20 mg Filmtabletten

Die Tabletten sind gelb, rund, ohne Bruchkerbe und tragen die Prägung 'XL“ auf der einen und '20“auf der anderen Seite der Tablette.

CABOMETYX 40 mg Filmtabletten

Die Tabletten sind gelb, dreieckig, ohne Bruchkerbe und tragen die Prägung 'XL“ auf der einen und'40“ auf der anderen Seite der Tablette.

CABOMETYX 60 mg Filmtabletten

Die Tabletten sind gelb, oval, ohne Bruchkerbe und tragen die Prägung 'XL“ auf der einen und '60“auf der anderen Seite der Tablette.

CABOMETYX ist als Monotherapie bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) indiziert:

- für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko(siehe Abschnitt 5.1)

- bei Erwachsenen nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (vaskulärerendothelialer Wachstumsfaktor) (siehe Abschnitt 5.1)

CABOMETYX ist in Kombination mit Nivolumab für die Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen

Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Leberzellkarzinom (hepatocellular carcinoma, HCC)

CABOMETYX ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung des Leberzellkarzinoms (HCC) bei

Erwachsenen, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (differentiated thyroid carcinoma, DTC)

CABOMETYX ist als Monotherapie für die Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenemoder metastasiertem differenziertem Schilddrüsenkarzinom (DTC) indiziert, die refraktär gegenüber

Radiojod (RAI) sind oder dafür nicht in Frage kommen und bei denen während oder nach einervorherigen systemischen Therapie eine Progression aufgetreten ist.

Die Behandlung mit CABOMETYX sollte durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Anwendungvon Arzneimitteln gegen Krebs erfahren ist.

CABOMETYX Tabletten und Cabozantinib Kapseln sind nicht bioäquivalent und sollten nichtgegeneinander ausgetauscht werden (siehe Abschnitt 5.2).

CABOMETYX als Monotherapie

Bei RCC, HCC und DTC ist die empfohlene Dosis CABOMETYX 60 mg einmal täglich. Die

Behandlung soll so lange fortgesetzt werden, bis der Patient klinisch nicht mehr von der Behandlungprofitiert oder eine nicht akzeptable Toxizität auftritt.

CABOMETYX in Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem RCC

Die empfohlene Dosis ist 40 mg CABOMETYX, einmal täglich eingenommen, in Kombination mit240 mg Nivolumab alle 2 Wochen oder 480 mg Nivolumab alle 4 Wochen als intravenöse Infusion.

Die Behandlung sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler

Toxizität fortgesetzt werden. Nivolumab sollte fortgesetzt werden bis zur Progression der Erkrankung,nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Krankheitsprogression (für

Hinweise zur Dosierung siehe Fachinformation von Nivolumab).

Anpassung der Therapie

Zur Beherrschung vermuteter Nebenwirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung und/odereine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Tabelle 1). Wenn bei der Monotherapie eine

Dosisreduktion notwendig ist, empfiehlt sich eine Senkung zunächst auf 40 mg täglich, und danachauf 20 mg täglich.

Bei Kombination von CABOMETYX mit Nivolumab wird empfohlen, die Dosis von CABOMETYXauf 20 mg einmal täglich zu reduzieren, und danach auf 20 mg jeden zweiten Tag (Hinweise zur

Dosisanpassung von Nivolumab entnehmen Sie bitte der Nivolumab Fachinformation).

Dosisunterbrechungen werden zur Beherrschung von Toxizitäten des Grades 3 oder höher gemäß

CTCAE oder bei nicht tolerierbaren Toxizitäten des Grades 2 empfohlen. Dosisreduktionen werdenbei Ereignissen empfohlen, die im Fall ihres Fortbestehens zu einem schwerwiegenden oder nichttolerierbaren Zustand führen würden.

Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis versäumt, soll die versäumte Dosis nicht mehreingenommen werden, wenn der Zeitraum bis zur Einnahme der nächsten Dosis weniger als12 Stunden beträgt.

Tabelle 1: Empfohlene CABOMETYX-Dosisanpassungen beim Auftreten von Nebenwirkungen

Nebenwirkung und Schweregrad Anpassung der Behandlung

Grad-1- und Grad-2- Dosisanpassung ist normalerweise nicht erforderlich.

Nebenwirkungen, die tolerierbar und Supportive Maßnahmen einleiten, falls indiziert.leicht zu kontrollieren sind.

Grad-2-Nebenwirkungen, die nicht Die Behandlung unterbrechen, bis die Nebenwirkung auftolerierbar sind und mit Grad ≤1 abgeklungen ist.

Dosisreduktion oder supportiven Supportive Maßnahmen einleiten, falls indiziert.

Maßnahmen nicht kontrolliert werdenkönnen. Die Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis sollte erwogenwerden.

Grad-3-Nebenwirkungen Die Behandlung unterbrechen, bis die Nebenwirkung auf(ausgenommen sind klinisch nicht Grad ≤1 abgeklungen ist.relevante Laborwertabnormitäten) Supportive Maßnahmen einleiten, falls indiziert.

Die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen.

Grad-4-Nebenwirkungen Die Behandlung unterbrechen.(ausgenommen sind klinisch nicht Angemessene medizinische Versorgung anweisen.relevante Laborwertabnormitäten) Wenn die Nebenwirkung auf Grad ≤1 abgeklungen ist, die

Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen.

Wenn die Nebenwirkung nicht abklingt, die Behandlungdauerhaft absetzen.

Erhöhung der Leberenzymwerte bei

RCC Patienten, die mit

CABOMETYX und Nivolumabbehandelt werden

ALT oder AST > 3 x ULN aber CABOMETYX und Nivolumab unterbrechen bis 10 x ULN, ohne Gesamtbilirubin Nebenwirkungen auf Grad ≤ 1 zurückgegangen sind. 2 x ULN Eine Behandlung mit Kortikosteroiden kann in Betrachtgezogen werden, bei Verdacht auf eine immunvermittelte

Reaktion (siehe Fachinformation Nivolumab).

Wiederaufnahme der Behandlung mit einem Präparat odernacheinander mit beiden Präparaten nach Abklingen der

Nebenwirkungen möglich. Bei Wiederaufnahme von

Nivolumab siehe Fachinformation von Nivolumab.

ALT oder AST > 10 x ULN, CABOMETYX und Nivolumab dauerhaft absetzen. Eineoder > 3 x ULN mit Gesamtbilirubin Behandlung mit Kortikosteroiden kann in Betracht 2 x ULN gezogen werden, bei Verdacht auf eine immunvermittelte

Reaktion (siehe Fachinformation Nivolumab).

Hinweis: Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteriafor Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

ULN = oberer Normbereich (upper limit of normal)

ALT = Alanin-Aminotransferase

AST = Aspartat-Aminotransferase

Begleitmedikation

Begleitmedikationen, bei denen es sich um starke CYP3A4-Inhibitoren handelt, sind mit Vorsichtanzuwenden. Die begleitende Langzeitanwendung von starken CYP3A4-Induktoren sollte vermiedenwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die Wahl einer alternativen Begleitmedikation ohne oder mit einem nur minimalen Potenzial zur

Induktion oder Inhibition von CYP3A4 ist in Erwägung zu ziehen.

Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) wird für Cabozantinib keine spezielle Dosisanpassung empfohlen.

Es sind keine Dosisanpassungen aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit erforderlich (siehe Abschnitt5.2).

Cabozantinib sollte bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion mit

Vorsicht angewendet werden.

Cabozantinib wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktionempfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen sind.

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für

Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) können auf Basis derbegrenzt verfügbaren Daten keine Dosisempfehlungen gegeben werden. Es wird eine engmaschige

Überwachung allgemeiner Sicherheitsparameter dieser Patienten empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und5.2). Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) liegen keine klinischen

Erfahrungen vor, deshalb wird die Anwendung von Cabozantinib bei diesen Patienten nicht empfohlen(siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Herzfunktion

Über die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion liegen nur begrenzte Daten vor.

Daher können keine spezifischen Dosisempfehlungen gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabozantinib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von<18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8,5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

CABOMETYX ist zum Einnehmen. Die Tabletten sollen im Ganzen geschluckt und nicht zerdrücktwerden. Die Patienten müssen angeleitet werden, mindestens 2 Stunden vor der Einnahme und bis1 Stunde nach der Einnahme von CABOMETYX nichts zu essen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die meisten Nebenwirkungen treten früh im Verlauf der Behandlung auf, deshalb sollte der Arzt den

Patienten in den ersten acht Wochen der Behandlung engmaschig überwachen, um zu entscheiden, ob

Dosisanpassungen gerechtfertigt sind. Zu den Nebenwirkungen, die im Allgemeinen früh auftreten,gehören Hypokalzämie, Hypokaliämie, Thrombozytopenie, Hypertonie, palmar-plantares

Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES), Proteinurie und gastrointestinale (GI) Ereignisse (abdominale

Schmerzen, Schleimhautentzündung, Obstipation, Diarrhö, Erbrechen).

Das Nebenwirkungsmanagement kann eine vorübergehende Therapieunterbrechung oder

Dosisreduktion von Cabozantinib erfordern (siehe Abschnitt 4.2):

Bei RCC nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF traten Dosisreduktionen bzw.

Therapieunterbrechungen aufgrund eines unerwünschten Ereignisses bei 59,8 % bzw. 70 % der mit

Cabozantinib behandelten Patienten in der zulassungsrelevanten klinischen Studie (METEOR) auf.

Bei 19,3 % der Patienten waren zwei Dosisreduktionen erforderlich. Die mediane Zeit bis zur ersten

Dosisreduktion lag bei 55 Tagen, und bis zur ersten Therapieunterbrechung dauerte es 38 Tage.

Bei nicht vorbehandeltem RCC traten in der klinischen Studie (CABOSUN) Dosisreduktionen und

Therapieunterbrechungen bei 46 % bzw. 73 % der mit Cabozantinib behandelten Patienten auf.

Bei Kombination von Cabozantinib und Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des RCC in der klinischen

Studie (CA2099ER) traten bei 54,1 % eine Dosisreduktion und bei 73,4 % der Patienten eine

Dosisunterbrechung von Cabozantinib aufgrund eines unerwünschten Ereignisses auf. Bei 9,4 % der

Patienten waren zwei Dosisreduktionen erforderlich. Die mediane Zeit bis zur ersten Dosisreduktionbetrug 106 Tage und bis zur ersten Dosisunterbrechung 68 Tage.

Bei HCC nach vorangegangener systemischer Therapie traten Dosisreduktionen bzw.

Therapieunterbrechungen bei 62 % bzw. 84 % der mit Cabozantinib behandelten Patienten in der klinischen

Studie (CELESTIAL) auf. Bei 33 % der Patienten waren zwei Dosisreduktionen erforderlich. Die mediane

Zeit bis zur ersten Dosisreduktion lag bei 38 Tagen, und bis zur ersten Therapieunterbrechung dauerte es28 Tage. Eine strengere Überwachung wird bei Patienten mit leichter und mittelschwer eingeschränkter

Leberfunktion empfohlen.

Beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom traten Dosisreduktionen und Dosisunterbrechungen bei 67 %bzw. 71 % der mit Cabozantinib behandelten Patienten in der klinischen Studie (COSMIC-311) auf. Bei33 % der Patienten waren zwei Dosisreduktionen erforderlich. Die mediane Zeit bis zur ersten

Dosisreduktion betrug 57 Tage und bis zur ersten Dosisunterbrechung 38,5 Tage.

Abnorme Leberfunktionstests (Anstieg der Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-

Aminotransferase [AST] und des Bilirubins) wurden häufig bei mit Cabozantinib behandelten

Patienten beobachtet. Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn mit Cabozantinib

Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) durchzuführen und während der Behandlung streng zuüberwachen. Bei Patienten mit sich verschlechternden Leberfunktionstestergebnissen, die mit der

Behandlung mit Cabozantinib assoziiert werden, d. h. für die keine alternativen Ursachen vorliegen,sollten die Empfehlungen zur Dosisanpassung aus Tabelle 1 befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Kombination von Cabozantinib mit Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC wurden

ALT- und AST-Erhöhungen Grad 3 und 4 häufiger berichtet im Vergleich zur Cabozantinib

Monotherapie (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn sowie regelmäßig während einer Behandlung sollen

Leberenzymwerte überwacht werden. Die Anwendungshinweise für beide Arzneimittel sollen befolgtwerden (siehe Abschnitt 4.2 und Fachinformation von Nivolumab).

Es wurde über seltene Fälle des Vanishing-bile-duct-Syndroms berichtet. Alle Fälle traten bei

Patienten auf, die Immuncheckpoint-Inhibitoren entweder vor oder gleichzeitig mit einer

Cabozantinib-Behandlung erhalten haben.

Cabozantinib wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Eine strengere Überwachungallgemeiner Sicherheitsparameter wird bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer

Leberfunktionsstörung empfohlen (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.2). Ein verhältnismäßig größerer

Anteil der Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) entwickelte einehepatische Enzephalopathie unter Behandlung mit Cabozantinib. Cabozantinib wird nicht zur

Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) empfohlen, siehe

Abschnitt 4.2.

Hepatische Enzephalopathie

In der HCC-Studie wurde hepatische Enzephalopathie häufiger im Cabozantinib- als im Placebo-Armberichtet. Cabozantinib wurde mit Diarrhö, Erbrechen, Appetitabnahme und Elektrolytstörungen in

Verbindung gebracht. Bei HCC-Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion können diese nicht-hepatischen Effekte auslösende Faktoren für die Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie sein.

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer hepatischen Enzephalopathie überwacht werden.

Perforationen und Fisteln

Unter Cabozantinib wurden schwerwiegende Magen-Darm-Perforationen und Fisteln, manchmaltödlich, beobachtet. Patienten, die an einer entzündlichen Darmerkrankung (wie z. B. Morbus Crohn,

Colitis ulcerosa, Peritonitis, Divertikulitis oder Appendizitis) leiden, bei denen der Tumor den

Gastrointestinal (GI)-Trakt infiltriert hat, oder die unter Komplikationen eines vorausgegangenenchirurgischen Eingriffs im GI-Trakt leiden (insbesondere wenn diese mit Heilungsverzögerungen oderunvollständiger Heilung einhergehen), sollten vor Beginn der Cabozantinib-Therapie und in der Folgeengmaschig auf Symptome für Perforationen und Fisteln, inklusive Abszesse und Sepsis, überwachtwerden. Anhaltende bzw. wiederkehrende Diarrhö während der Behandlung kann ein Risikofaktor fürdie Entstehung von Analfisteln sein. Cabozantinib sollte bei Patienten mit einer Magen-Darm-

Perforation oder Fistel, die nicht angemessen behandelt werden kann, abgesetzt werden.

Gastrointestinale Störungen

Diarrhö, Übelkeit/Erbrechen, Appetitabnahme und Stomatitis/Schmerzen im Mund waren einige deram häufigsten berichteten gastrointestinalen Ereignissen (siehe Abschnitt 4.8). Es sollte unverzüglicheine medizinische Behandlung, inklusive einer unterstützenden Therapie mit Antiemetika,

Antidiarrhoika oder Antazida eingeleitet werden, um Dehydratation, Elektrolytstörungen und

Gewichtsverlust zu vermeiden. Eine Dosisunterbrechung oder -reduktion bzw. ein dauerhafter

Abbruch der Behandlung mit Cabozantinib sollten bei anhaltenden oder wieder auftretendensignifikanten gastrointestinalen Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 1).

Unter Cabozantinib wurden venöse Thromboembolien, inklusive Lungenembolie, und arterielle

Thromboembolien, manchmal tödlich, beobachtet. Cabozantinib sollte daher bei Patienten mit einem

Risiko für Thromboembolien oder entsprechenden Ereignissen in der Vorgeschichte mit Vorsichtangewendet werden. In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurden unter Cabozantinib

Pfortaderthrombosen beobachtet, einschließlich eines tödlichen Ereignisses. Patienten mit Invasion der

Pfortader in der Vorgeschichte, schienen ein höheres Risiko für die Entwicklung einer

Pfortaderthrombose zu haben. Bei Patienten, die einen akuten Myokardinfarkt oder eine andereklinisch signifikante thromboembolische Komplikation erleiden, muss Cabozantinib abgesetzt werden.

Unter Cabozantinib wurden schwere Blutungen, manchmal tödlich, beobachtet. Patienten mit einer

Vorgeschichte von schweren Blutungen müssen vor Einleitung der Behandlung mit Cabozantinibsorgfältig untersucht werden. Bei Patienten, die schwere Blutungen haben oder ein Risiko dafüraufweisen, soll Cabozantinib nicht angewendet werden.

In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurden Blutungen mit tödlichem Verlauf häufiger unter

Cabozantinib als unter Placebo berichtet. Prädisponierende Risikofaktoren für schwere Blutungenkönnen bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC Tumorinvasionen der wichtigsten Blutgefäßeeinschließen und das Vorliegen einer zugrunde liegenden Leberzirrhose, die zu Ösophagusvarizen,portaler Hypertonie und Thrombozytopenie führt. In der CELESTIAL-Studie waren Patienten mitgleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmerausgeschlossen. Patienten mit unbehandelten oder unvollständig behandelten Varizen mit Blutungenoder hohem Risiko für Blutungen waren ebenfalls von dieser Studie ausgeschlossen.

Die Studie mit Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab bei fortgeschrittenem RCC (CA2099ER)in der Erstlinientherapie schloss Patienten mit Antikoagulanzien in therapeutischen Dosen aus.

Aneurysmen und Arteriendissektion

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die

Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektion begünstigen. Vor Beginn der Behandlungmit Cabozantinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder

Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

In der HCC-Studie (CELESTIAL) und der DTC-Studie (COSMIC-311) wurde über

Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl berichtet. Die Thrombozyten-Spiegel solltenwährend der Behandlung mit Cabozantinib überwacht und die Dosis entsprechend der Schwere der

Thrombozytopenie angepasst werden (siehe Tabelle 1).

Unter Cabozantinib wurden Wundheilungsstörungen beobachtet. Die Behandlung mit Cabozantinibsollte nach Möglichkeit mindestens 28 Tage vor einem geplanten chirurgischen Eingriff, inklusivezahnärztlicher Eingriffe oder Operationen, beendet werden. Die Entscheidung zur Wiederaufnahmeder Cabozantinib-Therapie nach der Operation sollte sich auf die klinische Beurteilung zurangemessenen Wundheilung stützen. Bei Patienten mit behandlungsbedürftigen

Wundheilungsstörungen soll Cabozantinib abgesetzt werden.

Unter Cabozantinib wurde Hypertonie, einschließlich hypertensive Krise, beobachtet. Der Blutdrucksollte vor Beginn der Behandlung gut eingestellt sein. Nach Beginn der Behandlung mit Cabozantinibsollte der Blutdruck frühzeitig und regelmäßig überwacht und bei Bedarf mit einer geeignetenblutdrucksenkenden Therapie behandelt werden. Wenn die Hypertonie trotz antihypertensiver

Therapie fortbesteht, sollte die Behandlung mit Cabozantinib unterbrochen werden, bis der Blutdruckunter Kontrolle ist. Danach kann die Behandlung mit Cabozantinib mit einer reduzierten Dosis wiederaufgenommen werden.

Bei schwerer Hypertonie, die trotz Antihypertensiva-Therapie und Reduktion der Cabozantinib-Dosisfortbesteht, sollte Cabozantinib abgesetzt werden, ebenso bei Auftreten einer hypertensiven Krise.

Unter Cabozantinib wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers beobachtet. Vor Beginn sowieregelmäßig während einer Cabozantinib-Behandlung soll eine zahnärztliche Untersuchungdurchgeführt werden. Die Patienten müssen eine Unterweisung in Mundhygiene erhalten. Vorinvasiven zahnärztlichen Eingriffen oder geplanten zahnärztlichen Operationen soll die Cabozantinib-

Behandlung nach Möglichkeit mindestens 28 Tage ausgesetzt werden. Vorsicht ist bei Patientengeboten, die Arzneimittel erhalten, die mit Kieferosteonekrose assoziiert sind, wie z.B.

Bisphosphonate. Bei Auftreten einer Kieferosteonekrose muss Cabozantinib abgesetzt werden.

Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES)

Unter Cabozantinib wurden Fälle von palmar-plantarem Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES)beobachtet. Bei Auftreten eines schweren PPES sollte eine Unterbrechung der Cabozantinib-Therapiein Erwägung gezogen werden. Sobald das PPES auf Grad 1 abgeklungen ist, sollte die Cabozantinib-

Behandlung mit einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.

Unter Cabozantinib wurde Proteinurie beobachtet. Der Urin sollte während der Cabozantinib-

Behandlung regelmäßig auf Protein untersucht werden. Bei Patienten, die ein nephrotisches Syndromentwickeln, sollte Cabozantinib abgesetzt werden.

Das Auftreten eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) wurde unter

Cabozantinib beobachtet. Dieses Syndrom sollte bei jedem Patienten mit multiplen Symptomen,einschließlich Krampfanfällen, Kopfschmerzen, visuellen Störungen, Verwirrung oder veränderter

Mentalfunktion, in Betracht gezogen werden. Die Cabozantinib-Behandlung muss bei Patienten mit

PRES abgesetzt werden.

Cabozantinib sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit einem verlängerten QT-

Intervall in der Vorgeschichte, bei Patienten, die Antiarrhythmika einnehmen oder bei Patienten miteiner relevanten Vorerkrankung des Herzens, Bradykardie oder Elektrolytstörungen. Bei der

Anwendung von Cabozantinib ist eine regelmäßige Überwachung mittels EKG und

Elektrolytuntersuchungen (Calcium, Kalium und Magnesium im Serum) zu erwägen.

Funktionsstörung der Schilddrüse

Bei allen Patienten wird eine Laboruntersuchung der Schilddrüsenfunktion zu Beginn der Behandlungempfohlen. Patienten mit vorbestehender Hypothyreose oder Hyperthyreose sollen vor Beginn der

Cabozantinib-Behandlung entsprechend den medizinischen Leitlinien behandelt werden.

Alle Patienten sind während der Behandlung mit Cabozantinib engmaschig auf Anzeichen und

Symptome einer Schilddrüsenfunktionsstörung zu untersuchen. Patienten, bei denen eine

Schilddrüsenfunktionsstörung auftritt, sollen entsprechend den medizinischen Leitlinien behandeltwerden.

Biochemische Labortestabweichungen

Cabozantinib wurde mit einem erhöhten Auftreten von Elektrolytstörungen (einschließlich Hypo- und

Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie) in Verbindung gebracht.

Hypokalzämie wurde unter Cabozantinib bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs im Vergleich zu

Patienten mit anderen Krebsarten häufiger und/oder in höherem Schweregrad (einschließlich Grad 3und 4) beobachtet. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Cabozantinib, die biochemischen

Parameter zu überwachen und, falls erforderlich, eine geeignete Ersatztherapie nach klinischem

Standard einzuleiten. Dosisunterbrechung oder -reduktion bzw. dauerhaftes Absetzen von

Cabozantinib sollten bei anhaltenden oder wiederkehrenden signifikanten Abweichungen in Betrachtgezogen werden (siehe Tabelle 1).

CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren

Cabozantinib ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von Cabozantinib mit demstarken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol führte zu einem Anstieg des Cabozantinib-Plasmaspiegels.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Cabozantinib mit Substanzen, die starke CYP3A4-

Inhibitoren sind. Die gleichzeitige Anwendung von Cabozantinib mit dem starken CYP3A4-Induktor

Rifampicin führte zu einer Abnahme des Cabozantinib-Plasmaspiegels. Deshalb sollte die

Langzeitanwendung von starken CYP3A4-Induktoren mit Cabozantinib vermieden werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5).

P-Glykoprotein-Substrate

In einem bidirektionalen Assaysystem mit MDCK-MDR1-Zellen erwies sich Cabozantinib als

Inhibitor (IC50 = 7,0 μM), aber nicht als Substrat von P-Glykoprotein (P-gp)-Transportaktivitäten.

Daher kann Cabozantinib die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten P-gp-Substratenpotenziell erhöhen. Die Patienten sollten deshalb vor der Anwendung eines P-gp-Substrats (wie z. B.

Fexofenadin, Aliskiren, Ambrisentan, Dabigatranetexilat, Digoxin, Colchicin, Maraviroc,

Posaconazol, Ranolazin, Saxagliptin, Sitagliptin, Talinolol, Tolvaptan) während der Einnahme von

Cabozantinib gewarnt werden (siehe Abschnitt 4.5).

MRP2-Inhibitoren

Die Gabe von MRP2-Inhibitoren kann zu einem Anstieg der Cabozantinib-Plasmakonzentrationführen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von MRP2-Inhibitoren (wie z. B. Cyclosporin,

Efavirenz, Emtricitabin) mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Effekte anderer Arzneimittel auf Cabozantinib

CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren

Die Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol (400 mg täglich über 27 Tage) an gesunde

Probanden senkte die Cabozantinib-Clearance (um 29 %) und erhöhte die Cabozantinib-

Plasmaexposition (AUC) nach einer Einzeldosis um 38 %. Deshalb muss bei der gleichzeitigen

Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin,

Clarithromycin, Grapefruitsaft) vorsichtig vorgegangen werden.

Die Gabe des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (600 mg täglich über 31 Tage) an gesunde

Probanden erhöhte die Cabozantinib-Clearance (4,3-fach) und senkte die Cabozantinib-Exposition im

Plasma (AUC) nach Gabe einer Einzeldosis um 77 %. Die Anwendung von starken CYP3A4-

Induktoren (wie z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder pflanzlichen

Präparaten mit Johanniskraut [Hypericum perforatum]) zusammen mit Cabozantinib über einenlängeren Zeitraum sollte deshalb vermieden werden.

Arzneistoffe zur Regulierung des Magen-pH-Werts

Die gleichzeitige Anwendung des Protonenpumpenhemmers (PPI) Esomeprazol (40 mg täglich über6 Tage) mit einer einmaligen Dosis von 100 mg Cabozantinib bei gesunden freiwilligen Probandenführte zu keiner klinisch signifikanten Wirkung auf die Cabozantinib-Plasmaexposition (AUC). Eine

Dosisanpassung ist daher nicht angezeigt, wenn Arzneistoffe zur Regulierung des Magen-pH-Werts(wie z. B. PPI, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida) gleichzeitig mit Cabozantinib angewendetwerden.

MRP2-Inhibitoren

In-vitro-Daten zeigen, dass Cabozantinib ein Substrat von MRP2 ist. Daher kann die Anwendung von

MRP2-Inhibitoren zu einem Anstieg der Cabozantinib-Plasmakonzentrationen führen.

Arzneistoffe zur Bindung von Gallensalzen

Arzneistoffe zur Bindung von Gallensalzen wie Colestyramin und Cholestagel können zu

Wechselwirkungen mit Cabozantinib führen und die Resorption (oder Reabsorption) beeinträchtigen,sodass es möglicherweise zu einer verringerten Exposition kommt (siehe Abschnitt 5.2). Die klinische

Bedeutung dieser möglichen Wechselwirkungen ist nicht bekannt.

Effekt von Cabozantinib auf andere Arzneimittel

Die Wirkung von Cabozantinib auf die Pharmakokinetik von kontrazeptiven Steroiden wurde nichtuntersucht. Da nicht gewährleistet werden kann, dass die kontrazeptive Wirkung unbeeinflusst bleibt,wird die Anwendung einer zusätzlichen Empfängnisverhütungsmethode, wie beispielsweise einer

Barrieremethode, empfohlen.

Der Effekt von Cabozantinib auf die Pharmakokinetik von Warfarin wurde nicht untersucht. Eine

Wechselwirkung mit Warfarin ist möglich. Bei dieser Kombination sollten die INR (International

Normalized Ratio)-Werte kontrolliert werden.

P-Glykoprotein-Substrate

In einem bidirektionalen Assay-System mit MDCK-MDR1-Zellen erwies sich Cabozantinib als

Inhibitor (IC50 = 7,0 μM) aber nicht als Substrat von P-Glykoprotein (P-gp)-Transportaktivitäten.

Daher kann Cabozantinib die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten P-gp-Substratenpotenziell erhöhen. Die Patienten sollten deshalb zur Vorsicht geraten werden bei der Einnahme eines

P-gp-Substrats (wie z. B. Fexofenadin, Aliskiren, Ambrisentan, Dabigatranetexilat, Digoxin,

Colchicin, Maraviroc, Posaconazol, Ranolazin, Saxagliptin, Sitagliptin, Talinolol, Tolvaptan) währendder Anwendung von Cabozantinib.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung mit

Cabozantinib eine Schwangerschaft vermeiden müssen. Partnerinnen von männlichen Patienten, diemit Cabozantinib behandelt werden, müssen ebenfalls eine Schwangerschaft verhüten. Sowohlmännliche als auch weibliche Patienten sowie deren Partner/innen müssen während der Therapie undfür mindestens 4 Monate nach Abschluss der Therapie effektive Empfängnisverhütungsmethodenanwenden. Da orale Kontrazeptiva wahrscheinlich nicht ausreichend sicher wirksam sind, sollten siezusammen mit einer anderen Empfängnisverhütungsmethode, wie beispielsweise einer

Barrieremethode, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine Studien über die Anwendung von Cabozantinib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Untersuchungen haben embryo-fetale und teratogene Wirkungen gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. CABOMETYX darfwährend der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit

Cabozantinib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Es ist nicht bekannt, ob Cabozantinib und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Wegen der potenziellen Gefahr für den Säugling sollten Mütter während der Behandlung mit

Cabozantinib und für die Dauer von mindestens 4 Monate nach Abschluss der Therapie nicht stillen.

Über die Auswirkung auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Auf der Grundlage vonpräklinischen Studienergebnissen ist eine Beeinträchtigung der Fertilität von Mann und Frau durch die

Behandlung mit Cabozantinib wahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.3). Sowohl Männern als auch Frauensollte eine Beratung empfohlen werden. Vor Beginn der Behandlung ist eine Spermakonservierung in

Erwägung zu ziehen.

Cabozantinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Cabozantinib ist mit Nebenwirkungen wie Erschöpfung und Schwäche assoziiert. Daherwird beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen zur Vorsicht geraten.

Cabozantinib als Monotherapie

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen in der RCC-Population (Häufigkeit ≥1 %) sind

Pneumonie, abdominale Schmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Hypertonie, Embolie, Hyponatriämie,

Lungenembolie, Erbrechen, Dehydratation, Fatigue, Asthenie, Appetitabnahme, tiefe

Venenthrombose, Schwindel, Hypomagnesiämie und palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom(PPES).

Die häufigsten Nebenwirkungen jeden Grades (die bei mindestens 25 % der Patienten auftraten)umfassten in der RCC-Population Diarrhö, Fatigue, Übelkeit, Appetitabnahme, PPES, Hypertonie,

Gewichtsabnahme, Erbrechen, Dysgeusie, Obstipation und AST erhöht. Hypertonie wurde in der nichtvorbehandelten RCC-Population (67 %) häufiger beobachtet als bei RCC-Patienten nachvorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (37 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen in der HCC-Population (Häufigkeit ≥1 %) sindhepatische Enzephalopathie, Asthenie, Fatigue, PPES, Diarrhö, Hyponatriämie, Erbrechen,abdominale Schmerzen und Thrombozytopenie.

Die häufigsten Nebenwirkungen jeden Grades (bei mindestens 25 % der Patienten) umfassten in der

HCC-Population Diarrhö, Appetitabnahme, PPES, Fatigue, Übelkeit, Hypertonie und Erbrechen.

Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen in der DTC-Population (Häufigkeit≥1 %) sind Diarrhö, Pleuraerguss, Pneumonie, Lungenembolie, Hypertonie, Anämie, tiefe

Venenthrombose, Hypokalzämie, Kieferosteonekrose, Schmerzen, palmar-plantares

Erythrodysästhesie-Syndrom, Erbrechen und eingeschränkte Nierenfunktion.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Grades (die bei mindestens 25 % der Patientenauftraten) in der DTC-Population gehörten Diarrhö, PPES, Hypertonie, Fatigue, Appetitabnahme,

Übelkeit, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase und Hypokalzämie.

Nebenwirkungen, die im gepoolten Datensatz für Patienten erfasst wurden, die mit Cabozantinib als

Monotherapie bei RCC, HCC und DTC (n = 1128) behandelt wurden, oder die nach Markteinführungunter Behandlung mit Cabozantinib berichtet wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Diese

Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben werden alle Grade angegeben und es wird folgende Definition zugrundegelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Nebenwirkungen innerhalbjeder Häufigkeitsgruppe sind nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 2: In klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtete Nebenwirkungen bei

Patienten unter Behandlung mit Cabozantinib als Monotherapie

Häufig Abszess, Pneumonie

Sehr häufig Anämie, Thrombozytopenie

Häufig Neutropenie, Lymphopenie

Sehr häufig Hypothyreose*

Sehr häufig Appetitabnahme, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hypoalbuminämie

Häufig Dehydratation, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkaliämie,

Hyperbilirubinämie, Hyperglykämie, Hypoglykämie

Sehr häufig Dysgeusie, Kopfschmerzen, Schwindel

Häufig Periphere Neuropathiea

Gelegentlich Krämpfe, Schlaganfall, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

Erkrankungen von Ohr und Labyrinth

Häufig Tinnitus

Gelegentlich Akuter Myokardinfarkt

Sehr häufig Hypertonie, Hämorrhagieb*

Häufig Venöse Thrombosec

Gelegentlich Hypertensive Krise, arterielle Thrombose, arterielle Embolie

Nicht bekannt Aneurysmen und Arteriendissektion

Sehr häufig Dysphonie, Dyspnoe, Husten

Häufig Lungenembolie

Gelegentlich Pneumothorax

Sehr häufig Diarrhö*, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Obstipation, abdominale Schmerzen,

Dyspepsie

Häufig Gastrointestinale Perforation*, Pankreatitis, Fisteln*, gastroösophageale

Refluxkrankheit, Hämorrhoiden, Schmerzen im Mund, Mundtrockenheit, Dysphagie

Gelegentlich Glossodynie

Häufig Hepatische Enzephalopathie*

Gelegentlich Cholestatische Hepatitis

Sehr häufig Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Hautausschlag

Häufig Pruritus, Alopezie, trockene Haut, akneähnliche Dermatitis, Änderung der Haarfarbe,

Hyperkeratose, Erythem

Nicht bekannt Kutane Vaskulitis

Sehr häufig Schmerzen in den Extremitäten

Häufig Muskelkrämpfe, Arthralgie

Gelegentlich Kieferosteonekrose

Häufig Proteinurie

Sehr häufig Fatigue, Schleimhautentzündung, Asthenie, periphere Ödeme

Untersuchungen d

Sehr häufig Gewichtsabnahme, Anstieg der ALT-, AST-Serumspiegel

Häufig Anstieg der ALP-, Gamma-GT-, Kreatinin-, Amylase-, Lipase-Serumspiegel, Anstiegdes Cholesterin-Serumspiegels, Triglyzeride im Blut erhöht

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich Wundheilungsstörungene

* Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.a Einschließlich Polyneuropathie; periphere Neuropathie ist hauptsächlich sensorisch.b Einschließlich Epistaxis als am häufigsten gemeldete Nebenwirkung.c Alle Venenthrombosen einschließlich tiefer Venenthrombose.d Auf Grundlage berichteter Nebenwirkungen.e Verzögerte Heilung, Komplikation an der Inzisionsstelle und Wunddehiszenz.

Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des RCC

Bevor Sie eine Therapie mit Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab beginnen, beachten Sie die

Fachinformation von Nivolumab. Weitere Informationen zum Sicherheitsprofil einer Nivolumab-

Monotherapie entnehmen Sie bitte der Nivolumab Fachinformation.

Im Datensatz von 40 mg Cabozantinib einmal täglich in Kombination mit 240 mg Nivolumab allezwei Wochen bei RCC (n = 320) mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 16 Monaten sinddie häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥1 %) Durchfall, Pneumonitis, Lungenembolie,

Lungenentzündung, Hyponatriämie, Pyrexie, Nebenniereninsuffizienz, Erbrechen, Dehydratation.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥25 %) waren Durchfall, Fatigue, palmar-plantares

Erythrodysästhesiesyndrom, Stomatitis, muskuloskelettale Schmerzen, Hypertonie, Hautausschlag,

Hypothyreose, Appetitabnahme, Übelkeit und Bauchschmerzen. Die Mehrzahl der Nebenwirkungenwar leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2).

Nebenwirkungen, die in der klinischen Studie zu Cabozantinib in Kombination mit Nivolumabbeobachtet wurden, sind in Tabelle 3 gemäß MedDRA-Systemorganklassen und

Häufigkeitskategorien gelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben werden alle Grade angegeben, und es wird folgende Definition zugrundegelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten(≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Nebenwirkungen innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind nach abnehmendem Schweregraddargestellt.

T abelle 3: Nebenwirkungen von Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab

Sehr häufig Infekt der oberen Atemwege

Häufig Pneumonie

Häufig Eosinophilie

Häufig Überempfindlichkeit (einschließlich anaphylaktischer Reaktion)

Gelegentlich Infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktion

Sehr häufig Hypothyreose, Hyperthyreose

Häufig Nebenniereninsuffizienz

Gelegentlich Hypophysitis, Thyreoiditis

Sehr häufig Appetitabnahme

Häufig Dehydratation

Sehr häufig Dysgeusie, Schwindel, Kopfschmerzen

Häufig Periphere Neuropathie

Gelegentlich Autoimmune Enzephalitis, Guillain-Barré Syndrom, myasthenisches Syndrom

Erkrankungen von Ohr und Labyrinth

Häufig Tinnitus

Häufig trockenes Auge, verschwommenes Sehen

Gelegentlich Uveitis

Häufig Vorhofflimmern, Tachykardie

Gelegentlich Myokarditis

Sehr häufig Hypertonie

Häufig Thrombose a

Gelegentlich Arterielle Embolie

Sehr häufig Dysphonie, Dyspnoe, Husten

Häufig Pneumonitis, Lungenembolie, Epistaxis, Pleuraerguss

Gelegentlich Pneumothorax

Sehr häufig Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Stomatitis, Bauchschmerzen,

Dyspepsie

Häufig Colitis, Gastritis, Schmerzen im Mund, Mundtrockenheit, Hämorrhoiden

Gelegentlich Pankreatitis, Perforation des Dünndarms b, Glossodynie

Häufig Hepatitis

Nicht bekannt Vanishing-bile-duct-Syndrom c

Sehr häufig Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Hautausschlag d, Pruritus

Häufig Alopezie, trockene Haut, Erythem, Änderung der Haarfarbe

Gelegentlich Psoriasis, Urtikaria

Nicht bekannt Kutane Vaskulitis

Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzen e, Arthralgie, Muskelkrämpfe

Häufig Arthritis

Gelegentlich Myopathie, Kieferosteonekrose, Fisteln

Sehr häufig Proteinurie

Häufig Nierenversagen, akute Nierenschädigung

Gelegentlich Nephritis

Sehr häufig Fatigue, Pyrexie, Ödeme

Häufig Schmerzen, Thoraxschmerzen

Untersuchungen f

Sehr häufig ALT erhöht, AST erhöht, Hypophosphatämie, Hypokalzämie,

Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hyperglykämie, Lymphopenie, alkalische

Phosphatase erhöht, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, Thrombozytopenie,

Kreatinin erhöht, Anämie, Leukopenie, Hyperkaliämie, Neutropenie,

Hyperkalzämie, Hypoglykämie, Hypokaliämie, Gesamtbilirubin erhöht,

Hypermagnesiämie, Hypernatriämie, Gewichtsabnahme

Häufig Cholesterin erhöht, Hypertriglyzeridämie

Die in Tabelle 3 angegebenen Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf

Cabozantinib allein zurückzuführen, sondern können auch durch die Grunderkrankung oder die Kombination mit

Nivolumab bedingt sein.a Thrombose ist ein Sammelbegriff für Pfortaderthrombose, Lungenvenenthrombose, Lungenthrombose,

Aortenthrombose, arterielle Thrombose, tiefe Venenthrombose, Beckenvenenthrombose, Thrombose der

Vena cava, venöse Thrombose, venöse Thrombose einer Extremitätb Es wurden tödliche Fälle gemeldetc Bei vorheriger oder gleichzeitiger Exposition mit Immuncheckpoint-Inhibitorend Hautausschlag ist ein Sammelbegriff für Dermatitis, akneähnliche Dermatitis, bullöse Dermatitis,exfoliativen Hautausschlag, erythematösen Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag,makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag und Arzneimittelexanthem.

e Muskuloskelettale Schmerzen sind ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen,muskuloskelettale Schmerzen in der Brust, muskuloskelettale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen,

Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäulef Die Häufigkeit der Laborwerte spiegelt den Anteil der Patienten wider, bei denen eine Verschlechterunggegenüber den Ausgangslaborwerten festgestellt wurde, mit Ausnahme von Gewichtsabnahme, erhöhtem

Cholesterin und Hypertriglyzeridämie

Nachfolgende Ereignisse basieren auf Daten von Patienten, die oral einmal täglich 60 mg

CABOMETYX als Monotherapie erhielten in den zulassungsrelevanten Studien bei RCC nachvorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF und nicht vorbehandeltem RCC, bei HCCnach vorheriger systemischer Therapie, sowie bei DTC bei Patienten, die refraktär gegenüber

Radiojod (RAI) sind oder dafür nicht in Frage kommen und deren Krankheit während oder nach einervorherigen systemischen Behandlung fortgeschritten ist. Ferner basieren sie auf Daten von Patienten,die oral einmal täglich 40 mg CABOMETYX in Kombination mit Nivolumab in der

Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC erhielten (Abschnitt 5.1).

Gastrointestinale (GI) Perforation (siehe Abschnitt 4.4)

In der RCC-Studie nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (METEOR) wurden

GI-Perforationen bei 0,9 % (3/331) der mit Cabozantinib behandelten RCC-Patienten berichtet. Die

Ereignisse waren Grad 2 oder 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 10,0 Wochen.

In der RCC-Studie mit nicht vorbehandelten Patienten (CABOSUN) wurden GI-Perforationen bei 2,6 %(2/78) der mit Cabozantinib behandelten Patienten berichtet. Die Ereignisse waren Grad 4 und 5.

In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurden GI-Perforationen bei 0,9 % (4/467) der mit Cabozantinibbehandelten Patienten berichtet. Die Ereignisse waren Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten betrug 5,9 Wochen.

In der DTC-Studie (COSMIC-311) wurde bei einem Patienten (0,6 %) des Cabozantinib-Arms eine

Perforation des GI-Trakts Grad 4 berichtet, die nach 14 Wochen Behandlung auftrat.

Bei Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC (CA2099ER)betrug die Inzidenz von GI-Perforationen 1,3 % (4/320) der behandelten Patienten. Ein Ereignis war

Grad 3, zwei Ereignisse waren Grad 4 und ein Ereignis war Grad 5 (tödlich).

Perforationen mit tödlichem Ausgang sind im klinischen Programm von Cabozantinib aufgetreten.

Hepatische Enzephalopathie (siehe Abschnitt 4.4)

In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurde bei 5,6 % (26/467) der mit Cabozantinib behandelten

Patienten von hepatischer Enzephalopathie (hepatische Enzephalopathie, Enzephalopathie,hyperammonämische Enzephalopathie) berichtet; 2,8 % mit Grad 3-4 Ereignissen und ein (0,2 %)

Grad 5 Ereignis. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,9 Wochen. Es wurden keine Fälle vonhepatischer Enzephalopathie in den RCC-Studien (METEOR, CABOSUN und CA2099ER) und in der

DTC-Studie (COSMIC-311) berichtet.

Diarrhö (siehe Abschnitt 4.4)

In der RCC-Studie nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (METEOR) wurdebei 74 % (245/331) der mit Cabozantinib behandelten RCC-Patienten von Diarrhö berichtet; 11 % mit

Grad 3-4 Ereignissen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,9 Wochen.

In der RCC-Studie mit nicht vorbehandelten RCC-Patienten (CABOSUN) wurde bei 73 % (57/78) dermit Cabozantinib behandelten Patienten von Diarrhö berichtet; 10 % mit Grad 3-4 Ereignissen.

In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurde bei 54 % (251/467) der mit Cabozantinib behandelten

Patienten von Diarrhö berichtet; 9,9 % mit Grad 3-4 Ereignissen. Die mediane Zeit bis zum Auftretenbetrug 4,1 Wochen. Diarrhö führte bei 84/467 (18 %), 69/467 (15 %) bzw. 5/467 (1 %) der Patientenzu Dosismodifikationen, -unterbrechungen bzw. Behandlungsabbrüchen.

In der DTC-Studie (COSMIC-311) wurde bei 62 % der mit Cabozantinib behandelten Patienten(105/170) über Diarrhö berichtet; bei 7,6 % traten Ereignisse vom Grad 3-4 auf. Bei 24/170 (14 %) der

Probanden führte die Diarrhö zu einer Dosisreduktion, bei 36/170 (21 %) zum Abbruch der

Bei Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC (CA2099ER)wurde Diarrhö bei 64,7 % (207/320) der behandelten Patienten berichtet; 8,4 % (27/320) mit Grad 3-4

Ereignissen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 12,9 Wochen. Bei 26,3 % (84/320) der

Patienten war eine Dosisverzögerung oder -reduktion notwendig, bei 2,2 % (7/320) der Patientenwurde die Behandlung wegen Diarrhö abgebrochen.

Fisteln (siehe Abschnitt 4.4)

In der RCC-Studie nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (METEOR) wurden

Fisteln bei 1,2 % (4/331) der mit Cabozantinib behandelten Patienten berichtet, inklusive Analfistelnbei 0,6 % (2/331) der mit Cabozantinib behandelten Patienten. Mit Ausnahme eines Grad-3-

Ereignisses handelte es sich um Grad-2-Ereignisse. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug30,3 Wochen.

In der RCC-Studie mit nicht vorbehandelten Patienten (CABOSUN) wurden keine Fälle von Fistelnberichtet.

In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurde bei 1,5 % (7/467) der HCC-Patienten von Fisteln berichtet.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 14 Wochen.

In der DTC-Studie (COSMIC-311) wurden bei 1,8 % (3/170) der mit Cabozantinib behandelten

Patienten Fälle von Fisteln (zwei Anal- und eine Rachenfistel) berichtet.

Bei Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC (CA2099ER)wurden Fisteln bei 0,9 % (3/320) der behandelten Patienten berichtet; es handelte sich um Grad 1-

Ereignisse.

Im klinischen Programm mit Cabozantinib sind Fisteln mit tödlichem Verlauf aufgetreten.

In der RCC-Studie nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (METEOR) betrugdie Inzidenz schwerer hämorrhagischer Ereignisse (Grad ≥3) 2,1 % (7/331) bei den mit Cabozantinibbehandelten RCC-Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 20,9 Wochen.

In der RCC-Studie mit nicht vorbehandelten Patienten (CABOSUN) betrug die Inzidenz für schwerehämorrhagische Ereignisse (Grad ≥3) 5,1 % (4/78) bei mit Cabozantinib behandelten RCC-Patienten.

In der HCC-Studie (CELESTIAL) lag die Inzidenz schwerer hämorrhagischer Ereignisse (Grad ≥3)bei 7,3 % (34/467) für die mit Cabozantinib behandelten Patienten. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten betrug 9,1 Wochen.

Bei Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC (CA2099ER)betrug die Inzidenz an Grad ≥3 hämorrhagischen Ereignissen 1,9 % (6/320) bei behandelten Patienten.

In der DTC-Studie (COSMIC-311) lag die Inzidenz schwerer hämorrhagischer Ereignisse (Grad ≥ 3) bei2,4 % der mit Cabozantinib behandelten Patienten (4/170). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug80,5 Tage.

Im klinischen Programm mit Cabozantinib sind Blutungen mit tödlichem Verlauf aufgetreten.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) (siehe Abschnitt 4.4)

Es wurde kein Fall von PRES in den METEOR-, CABOSUN-, CA2099ER oder CELESTIAL-Studienberichtet. In der DTC-Studie (COSMIC-311) wurde PRES bei einem Patienten berichtet. In anderenklinischen Studien wurde selten von PRES berichtet (2/4.872 Patienten; 0,04 %).

Erhöhte Leberenzymwerte bei Kombination von Cabozantinib mit Nivolumab bei RCC

In der klinischen Studie mit unbehandelten RCC Patienten, die Cabozantinib in Kombinationmit Nivolumab erhielten, wurden Grad 3 und 4 Ereignisse von erhöhtem ALT (10,1 %) underhöhtem AST (8,2 %) häufiger beobachtet als mit Cabozantinib Monotherapie bei Patientenfortgeschrittenem RCC (erhöhte ALT bei 3,6 % und erhöhte AST bei 3,3 % in der METEOR-

Studie). Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST betrug10,1 Wochen (Bereich: 2 bis 106,6 Wochen, n=85). Bei Patienten mit Grad ≥2 erhöhtem ALToder AST gingen die Werte bei 91 % der Fälle auf Grad 0 bis 1 zurück. Die mediane Zeit biszum Abklingen betrug 2,29 Wochen (Bereich: 0,4 bis 108,1 Wochen). Unter den 45 Patientenmit Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST, die entweder mit Cabozantinib (n=10) oder Nivolumab (n=10)allein oder mit beiden Wirkstoffen (n = 25) erneut behandelt wurden, wurde ein Wiederauftreten einererhöhten ALT oder AST Grad ≥2 bei 4 Patienten beobachtet, die Cabozantinib erhielten, bei 3

Patienten, die Nivolumab erhielten, und bei 8 Patienten, die sowohl Cabozantinib als auch Nivolumaberhielten.

In der RCC-Studie nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (METEOR) betrugdie Inzidenz von Hypothyreose 21 % (68/331).

In der RCC-Studie mit nicht vorbehandelten Patienten (CABOSUN) betrug die Inzidenz von

Hypothyreose bei mit Cabozantinib behandelten Patienten 23 % (18/78).

In der HCC-Studie (CELESTIAL) betrug die Inzidenz von Hypothyreose 8,1 % (38/467) bei mit

Cabozantinib behandelten Patienten und Grad 3 Ereignisse traten bei 0,4 % (2/467) auf.

In der DTC-Studie (COSMIC-311) lag die Inzidenz der Hypothyreose bei 2,4% (4/170). Alle Fällewaren Grad 1-2 und erforderten keine Änderung der Behandlung.

In Kombination mit Nivolumab bei fortgeschrittenem RCC in der Erstlinienbehandlung (CA2099ER)betrug die Inzidenz von Hypothyreose 35,6 % (114/320) der behandelten Patienten.

Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 5.1)

In der Studie ADVL1211, einer Dosis-Eskalationsstudie mit limitierter Dosis von Cabozantinib beipädiatrischen und jugendlichen Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren,einschließlich ZNS-Tumoren, wurden folgende Ereignisse beobachtet: erhöhte Aspartat-

Aminotransferase (AST) (sehr häufig, 76,9 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) (sehr häufig,71,8 %), eine verringerte Lymphozytenzahl (sehr häufig, 48,7 %), eine verringerte Neutrophilenzahl(sehr häufig, 35,9 %) und eine erhöhte Lipase (sehr häufig, 33,3 %) wurden bei allen Probanden inallen Dosisgruppen der Sicherheitspopulation (N=39) im Vergleich zu Erwachsenen häufigerbeobachtet. Die erhöhten Raten für diese Preferred Terms (PTs) betreffen sowohl jeden Grad als auch

Grad 3/4 dieser unerwünschten Nebenwirkungen. Die gemeldeten unerwünschten Nebenwirkungenentsprechen qualitativ dem anerkannten Sicherheitsprofil von Cabozantinib in der

Erwachsenenpopulation. Die geringe Zahl der Probanden schließt jedoch eine abschließende

Bewertung von Trends und Häufigkeiten sowie einen weiteren Vergleich mit dem anerkannten

Sicherheitsprofil von Cabozantinib aus.

In der Studie ADVL1622 zu Cabozantinib bei Kindern und jungen Erwachsenen mit den folgendensoliden Tumorarten war das Sicherheitsprofil von mit Cabozantinib behandelten Kindern und jungen

Erwachsenen in allen Strata vergleichbar mit jenem, das bei mit Cabozantinib behandelten

Erwachsenen beobachteten wurde: Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom, Nicht-Rhabdomyosarkom-

Weichteilsarkome (NRSTS), Osteosarkom, Wilms-Tumor und andere seltene solide Tumoren (nichtstatistische Kohorte).

Bei Kindern mit offenen Wachstumsfugen wurde unter der Behandlung mit Cabozantinib eine

Verbreiterung der Epiphysenfuge beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung mit Cabozantinib und mögliche

Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt.

Im Fall einer vermuteten Überdosierung sollten Cabozantinib ausgesetzt und supportive Maßnahmeneingeleitet werden. Die Stoffwechselparameter sollten durch klinische Laboruntersuchungenmindestens einmal wöchentlich oder klinisch angemessen kontrolliert werden, um mögliche Hinweiseauf Veränderungen beurteilen zu können. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer

Überdosierung sollten symptomatisch behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastisches Mittel, Proteinkinase-Inhibitor,

ATC-Code: L01EX07

Cabozantinib ist ein niedermolekularer Wirkstoff, der mehrere Rezeptortyrosinkinasen (RTK) hemmt,die an Tumorwachstum und Angiogenese, am pathologischen Knochenumbau, an

Arzneimittelresistenz und der Entwicklung von Metastasen bei der Krebserkrankung beteiligt sind.

Die Hemmwirkung von Cabozantinib wurde an verschiedenen Kinasen untersucht. Cabozantinibwurde dabei als Inhibitor von MET (Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptorprotein)- und VEGF(vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)-Rezeptoren identifiziert. Darüber hinaus hemmt

Cabozantinib auch andere Tyrosinkinasen wie den GAS6-Rezeptor (AXL), RET, ROS1, TYRO3,

MER, den Stammzellfaktor-Rezeptor (KIT), TRKB, Fms-artige Tyrosinkinase-3 (FLT3) und TIE-2.

Cabozantinib führte dosisabhängig in einem breiten Spektrum präklinischer Tumormodelle zu einer

Hemmung des Tumorwachstums, zu einer Tumorregression und/oder einer Hemmung der

Metastasenbildung.

Ein Anstieg des korrigierten QT-Intervalls nach Fridericia (QTcF) um 10-15 ms gegenüber dem

Ausgangswert am Tag 29 (aber nicht am Tag 1) nach Beginn der Cabozantinib-Behandlung (mit einer

Dosis von 140 mg einmal täglich) wurde in einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mitmedullärem Schilddrüsenkarzinom beobachtet. Diese Wirkung war nicht mit einer Veränderung derkardialen Wellenformmorphologie oder neuen Rhythmen assoziiert. Keiner der in dieser Studie mit

Cabozantinib behandelten Patienten hatte ein QTcF >500 ms, das gilt auch für die mit Cabozantinib(60-mg-Dosis) behandelten Patienten der RCC- oder HCC-Studien.

Randomisierte Studie bei RCC-Patienten nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen

VEGF (METEOR)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von CABOMETYX wurde für die Behandlung von RCC nachvorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF in einer randomisierten, offenen,multizentrischen Phase-3-Studie (METEOR) untersucht. Patienten (N=658), die ein fortgeschrittenes

RCC mit einer Klarzellkomponente aufwiesen und die zuvor mindestens einen VEGF-Rezeptor-

Tyrosin-Kinase-Inhibitor (VEGFR TKI) erhalten hatten, wurden randomisiert (1:1) mit Cabozantinib(N=330) oder Everolimus (N=328) behandelt. Die Patienten konnten schon andere Vortherapien,einschließlich Zytokinen und Antikörper, die gegen VEGF oder den Programmed-Death-1(PD-1)-Rezeptor bzw. seine Liganden gerichtet sind, erhalten haben. Patienten mit behandelten

Hirnmetastasen waren zugelassen. Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde verblindet von einemunabhängigen radiologischen Expertengremium ausgewertet; die primäre Analyse wurde nach denersten 375 randomisierten Patienten durchgeführt. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten dieobjektive Ansprechrate (ORR) und das Gesamtüberleben (OS). Tumorbewertungen wurden alle8 Wochen für die ersten 12 Monate durchgeführt, im weiteren Verlauf alle 12 Wochen.

Die Ausgangswerte bezüglich Demographie und Krankheitsmerkmale waren zwischen den

Cabozantinib- und Everolimus-Armen ähnlich. In der Mehrzahl waren die Patienten männlich (75 %)mit einem Durchschnittsalter von 62 Jahren. 71 % erhielten nur eine VEGFR-TKI-Vortherapie; 41 %der Patienten erhielten Sunitinib als einzige VEGFR-TKI-Vortherapie. Gemäß der

Prognose-Risikofaktoren des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) wiesen 46 % einegünstige (0 Risikofaktoren), 42 % eine mittlere (1 Risikofaktor) und 13 % eine schlechte (2 oder3 Risikofaktoren) Prognose auf. Bei 54 % der Patienten lagen Metastasen in 3 oder mehr Organen vor,darunter Lunge (63 %), Lymphknoten (62 %), Leber (29 %) und Knochen (22 %). Die mittlere

Behandlungsdauer betrug 7,6 Monate (Bereich: 0,3 - 20,5) für Patienten, die Cabozantinib und4,4 Monate (Bereich: 0,21 - 18,9) für Patienten, die Everolimus erhielten.

Das PFS für Cabozantinib wies eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Everolimus(Abbildung 1 und Tabelle 4) auf. Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse wurde eine geplante

Zwischenanalyse zum OS durchgeführt; bei dieser wurde die Grenze zur statistischen Signifikanz(202 Ereignisse, HR=0,68 [0,51; 0,90], p=0,006) noch nicht erreicht. In einer nachfolgendenungeplanten Zwischenanalyse zum OS wurde im Vergleich zu Everolimus für die mit Cabozantinibrandomisiert behandelten Patienten eine statistisch signifikante Verbesserung nachgewiesen(320 Ereignisse, Median: 21,4 Monate gegenüber 16,5 Monate; HR=0,66 [0,53; 0,83], p=0,0003;

Abbildung 2). Vergleichbare Ergebnisse zum OS wurden mit einer Follow-up-Analyse (deskriptiv) bei430 Ereignissen beobachtet.

Explorative Analysen zu PFS und OS zeigten in der ITT-Population ebenfalls im Vergleich zu

Everolimus durchgehend Ergebnisse zu Gunsten von Cabozantinib über unterschiedliche Subgruppenhinweg, gemäß Alter (<65 vs. ≥65), Geschlecht, MSKCC-Risikogruppe (günstig, mittel, hoch),

ECOG-Status (0 vs. 1), Zeit von der Diagnose bis zur Randomisierung (<1 Jahr vs. ≥1 Jahr), MET-

Tumorstatus (hoch vs. niedrig vs. unbekannt), Knochenmetastasen (nicht vorhanden vs. vorhanden),viszerale Metastasen (nicht vorhanden vs. vorhanden), viszerale und Knochenmetastasen (nichtvorhanden vs. vorhanden), Anzahl der Vortherapien mit VEGFR-TKI (1 vs. ≥2) und Dauer der ersten

VEGFR-TKI-Vortherapie (≤6 Monate vs. >6 Monate).

Die Ergebnisse zur objektiven Ansprechrate sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben, bewertet von einemunabhängigen radiologischen Expertengremium bei RCC-Patienten nach vorangegangenerzielgerichteter Therapie gegen VEGF (für die ersten 375 Patienten nach Randomisierung)(METEOR)1,10. 00,09. 90,08. 80,07. 70,06. 60,05. 50,04. 40,03. 30,02. 2 CABOMETYX0,01. 1 Everolimus0,0 . 00 3 6 9 1 2 1 5 1 8

Anzahl mit Risiko: M o nMthosnate

No. at Risk

CACBAOBOMMETEYTXY X 187 152 92 68 20 6 2

EvEevreorloimlimusu s 188 99 46 29 10 2 0

Tabelle 4: Zusammenfassung der PFS-Beurteilung gemäß dem unabhängigen radiologischen

Expertengremium bei RCC-Patienten nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen

VEGF (METEOR)

Primäre PFS-Analysen-Population Intent-to-Treat-Population

Endpunkt CABOMETYX Everolimus CABOMETYX Everolimus

N=187 N=188 N=330 N=328

Medianes PFS 7,4 (5,6; 9,1) 3,8 (3,7; 5,4) 7,4 (6,6; 9,1) 3,9 (3,7; 5,1)(95 % KI), Monate

HR (95 % KI), 0,58 (0,45; 0,74), p<0,0001 0,51 (0,41; 0,62), p<0,0001p-Wert 11 stratifizierter Log-Rank-Test

Wahrscheinlichkeit desprogressionsfreien Überlebens

P ro b a b ility o f P ro g re s s io n -fre e S u rv iv a l

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben bei RCC-Patienten nachvorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (METEOR)11,0. 000,9. 900,8. 800,7. 700,6. 600,5. 500,4. 400,3. 3

CCAABBOOMMEETYTXY X00,2. 2

Evveeroroliml imusu s00,1. 100,0. 000 3 6 9 1 2 1 5 1 8 2 1 2 4 2 7 3 0

Anzahl mit Risiko: MMoonnatthes

CABOMETYX 330 318 296 264 239 178 105 41 6 3 0

Everolimus 328 307 262 229 202 141 82 32 8 1 0

Tabelle 5: Zusammenfassung der ORR-Bewertung gemäß dem unabhängigen radiologischen

Expertengremium (IRC) und gemäß Prüfarzt bei RCC-Patienten nach vorangegangenerzielgerichteter Therapie gegen VEGF

Primäre ORR Analyse (IRC) ORR Prüfarzt-Analyse

Intent-to-Treat-Population Intent-to-Treat-Population

Endpunkt CABOMETYX Everolimus CABOMETYX Everolimus

N=330 N=328 N=330 N=328

ORR (nur partielles 17 % (13 %, 22 %) 3 % (2 %, 6 %) 24 % (19 %, 29 %) 4 % (2 %, 7 %)

Ansprechen)(95 % KI)p-Wert 1 p<0,0001 p<0,0001

Partielles 17 % 3 % 24 % 4 %

Ansprechen

Mediane Zeit bis 1,91 (1,6; 11,0) 2,14 (1,9; 9,2) 1,91 (1,3; 9,8) 3,50 (1,8; 5,6)erstes Ansprechen,

Monate (95 % KI)

Stabile Erkrankung 65 % 62 % 63 % 63 %als bestes

Ansprechen

Fortschreiten der 12 % 27 % 9 % 27 %

Erkrankung alsbestes Ansprechen1 Chi-Quadrat-Test

Randomisierte Studie bei nicht vorbehandeltem RCC-Patienten (CABOSUN)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von CABOMETYX bei der Therapie des nicht vorbehandelten RCCwurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie (CABOSUN) untersucht. Patienten(N=157) mit nicht vorbehandeltem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC mit einer

Wahrscheinlichkeit des

Gesamtüberlebens

P ro b a b ility o f O v e ra ll S u rv iv a l

Klarzellkomponente wurden 1:1 randomisiert, um Cabozantinib (N=79) oder Sunitinib (N=78) zuerhalten. Die Patienten mussten ein mittleres oder hohes Risiko aufweisen, wie es gemäß den

Kategorien der Risikogruppen durch das International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC)definiert wurde. Die Patienten wurden anhand der IMDC-Risikogruppe und des Vorhandenseins von

Knochenmetastasen (ja/nein) stratifiziert. Vor Beginn der Behandlung hatten ca. 75 % der Patienteneine Nephrektomie.

Bei einer Erkrankung mit mittlerem Risiko waren ein oder zwei der folgenden Risikofaktorenvorhanden, während bei hohem Risiko drei oder mehr Faktoren vorlagen: Dauer ab Diagnose RCC bissystemische Behandlung <1 Jahr, HGB <LLN, korrigiertes Calcium >ULN, KPS <80 %,

Neutrophilenzahl >ULN und Thrombozytenzahl >ULN.

Der primäre Endpunkt war PFS. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren ORR und OS.

Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen durchgeführt.

Die Ausgangswerte bezüglich Demographie und Krankheitsmerkmale waren zwischen den

Cabozantinib- und Sunitinib-Armen ähnlich. In der Mehrzahl (78 %) waren die Patienten männlichmit einem mittleren Alter von 62 Jahren. Die Patientenverteilung auf die IMDC-Risikogruppen ergab81 % mit mittlerem Risiko (1-2 Risikofaktoren) und 19 % mit hohem Risiko (≥3 Risikofaktoren). Inder Mehrzahl (87 %) hatten die Patienten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1; 13 % hatteneinen ECOG-Performance-Status von 2. Knochenmetastasen wiesen 36 % der Patienten auf.

Basierend auf der retrospektiven, verblindeten IRC-Bewertung wurde für Cabozantinib verglichen mit

Sunitinib eine statistisch signifikante Verbesserung für PFS nachgewiesen (Abbildung 3 und Tabelle6). Die PFS-Ergebnisse der Prüfarzt- und IRC-ermittelten Analysen waren konsistent.

Patienten mit sowohl positivem als auch negativem MET-Status zeigten unter Cabozantinib einevorteilhafte Wirkung verglichen mit Sunitinib; bei Patienten mit einem positiven MET-Status war die

Wirksamkeit höher als bei Patienten mit einem negativen MET-Status (HR=0,32 (0,16; 0,63) vs.0,67 (0,37; 1,23)).

Die Cabozantinib-Behandlung war mit einem Trend für längeres Überleben assoziiert, verglichen mit

Sunitinib (Tabelle 6). Die Studie war nicht auf OS-Analysen ausgelegt, und die Daten sind vorläufig.

Die Ergebnisse zur objektiven Ansprechrate (ORR) sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben gem. IRC bei nichtvorbehandelten RCC-Patienten1,00,90,80,70,60,50,40,30,2

CABOMETYX0,1

Sunitinib0,0

Monate

Anzahl mit Risiko:

CABOMETYX 79 51 37 24 22 18 12 5 2 1 0

Sunitinib 78 36 21 12 9 5 3 2 1 0 0

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Behandlung bei nicht vorbehandelten RCC-

Patienten (ITT-Population, CABOSUN)

CABOMETYX Sunitinib(N=79) (N=78)

Progressionsfreies Überleben (PFS) gem. IRC a

Medianes PFS in Monaten (95 % KI) 8,6 (6,2; 14,0) 5,3 (3,0; 8,2)

HR (95 % KI); stratifiziert b, c 0,48 (0,32; 0,73)

Zweiseitiger log-rank p-Wert: stratifiziert b p=0,0005

Progressionsfreies Überleben (PFS) gem. Prüfarzt

Medianes PFS in Monaten (95 % KI) 8,3 (6,5; 12,4) 5,4 (3,4; 8,2)

HR (95 % KI); stratifiziert b, c 0,56 (0,37; 0,83)

Zweiseitiger log-rank p-Wert: stratifiziert b p=0,0042

Gesamtüberleben

Medianes OS in Monaten (95 % KI) 30,3 (14,6; NE) 21,0 (16,3; 27,0)

HR (95 % KI); stratifiziert b, c 0,74 (0,47; 1,14)

Objektive Ansprechrate N (%) gem. IRC

Komplettes Ansprechen 0 0

Partielles Ansprechen 16 (20) 7 (9)

ORR (nur partielles Ansprechen) 16 (20) 7 (9)

Stabile Erkrankung 43 (54) 30 (38)

Progressive Erkrankung 14 (18) 23 (29)

Objektive Ansprechrate N (%) gem. Prüfarzt

Komplettes Ansprechen 1 (1) 0

Partielles Ansprechen 25 (32) 9 (12)

ORR (nur partielles Ansprechen) 26 (33) 9 (12)

Stabile Erkrankung 34 (43) 29 (37)

Progressive Erkrankung 14 (18) 19 (24)a in Übereinstimmung mit EU-Zensierungb Stratifizierungsfaktoren gem. IxRS beinhalten die IMDC-Risikokategorien (mittleres Risiko, hohes Risiko) und

Knochenmetastasen (ja/nein).c Geschätzt mittels Cox-Proportional-Hazards-Modell, angepasst an Stratifizierungsfaktoren gem. IxRS. Hazard

Ratio <1 indiziert PFS zugunsten von Cabozantinib.

Wahrscheinlichkeit desprogressionsfreien Überlebens

Randomisierte Phase 3-Studie zu Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab vs. Sunitinib(CA2099ER)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabozantinib 40 mg, täglich eingenommen, in Kombination mit

Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen intravenös zur Erstlinienbehandlung desfortgeschrittenen/metastasierten RCC wurde in einer randomisierten, offenen Phase 3-Studie(CA2099ER) untersucht. In die Studie wurden Patienten (18 Jahre oder älter) mit fortgeschrittenemoder metastasiertem RCC mit klarzelliger Komponente, Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥70 %und messbarer Erkrankung nach RECIST v1.1 unabhängig von ihrem PD-L1-Status oder ihrer IMDC-

Risikogruppe eingeschlossen. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder anderen Erkrankungen,die eine systemische Immunsuppression erfordern, Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-

PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper behandelt worden waren,

Patienten mit schlecht kontrolliertem Bluthochdruck trotz antihypertensiver Therapie, Patienten mitaktiven Hirnmetastasen und Patienten mit unkontrollierter Nebenniereninsuffizienz waren von der

Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach prognostischem IMDC-Score, PD-L1-

Tumorexpression und Region stratifiziert.

Insgesamt wurden 651 Patienten randomisiert und erhielten entweder Cabozantinib 40 mg einmaltäglich oral in Kombination mit Nivolumab 240 mg (n = 323) intravenös alle 2 Wochen oder Sunitinib(n = 328) 50 mg täglich oral über 4 Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Einnahmepause. Die

Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Nivolumabwurde bis zu 24 Monate verabreicht. Eine Behandlung, über die vom Prüfarzt, gemäß RECIST v1.1-initial definierte, festgestellte Progression hinaus, war zulässig, wenn der Patient nach Einschätzungdes Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte und das Prüfpräparat vertragen wurde. Die erste

Tumorbewertung nach der Baseline wurde 12 Wochen (±7 Tage) nach der Randomisierungdurchgeführt. Nachfolgende Tumorbewertungen erfolgten alle 6 Wochen (±7 Tage) bis Woche 60,dann alle 12 Wochen (±14 Tage) bis zur radiografischen Progression, bestätigt durch eine verblindeteunabhängige zentrale Überprüfung (BICR; Blinded Independent Central Review). Der primäre

Wirksamkeitsendpunkt war PFS, bestimmt durch BICR. Zusätzliche wichtige Wirksamkeitsparameterumfassten OS und ORR als sekundäre Endpunkte.

Die Ausgangsmerkmale waren im Allgemeinen zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen. Dasmediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 28-90) mit 38,4 % im Alter von ≥65 Jahren und 9,5 % im

Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrheit der Patienten war männlich (73,9 %) und kaukasisch (81,9 %).

Acht Prozent der Patienten waren asiatisch, und 23,2 % bzw. 76,5 % der Patienten hatten einen

Baseline-KPS von 70 bis 80 % bzw. 90 bis 100 %. Nach IMDC-Kriterien hatten 22,6 % der Patientenein günstiges, 57,6 % ein intermediäres und 19,7 % ein ungünstiges Risikoprofil. In Bezug auf die PD-

L1-Tumorexpression hatten 72,5 % der Patienten eine PD-L1-Expression < 1 % oder unbestimmt und24,9 % der Patienten hatten eine PD-L1-Expression ≥1 %. Bei 11,5 % der Patienten hatten die Tumoresarkomatoide Merkmale. Die mediane Behandlungsdauer betrug 14,26 Monate (Bereich: 0,2-27,3

Monate) bei mit Cabozantinib und Nivolumab behandelten Patienten und 9,23 Monate (Bereich: 0,8-27,6 Monate) bei mit Sunitinib behandelten Patienten.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, OS und ORR für Patienten, dieauf Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Sunitinib.

Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der primären Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit von 10,6

Monaten, mediane Nachbeobachtungszeit 18,1 Monate) sind in Tabelle 7 dargestellt:

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit (CA2099ER)

Nivolumab + Cabozantinib Sunitinib(n = 323) (n = 328)

PFS gemäß BICR

Ereignisse 144 (44,6 %) 191 (58,2 %)

Hazard Ratioa 0,5195% KI (0,41, 0,64)p-Wertb, c < 0,0001

Median (95 % KI)d 16,59 (12,45; 24,94) 8,31 (6,97; 9,69)

OS

Ereignisse 67 (20,7 %) 99 (30,2 %)

Hazard Ratioa 0,6098,89 % KI (0,40; 0,89)p-Wertb, c, e 0,0010

Median (95 % KI) NE NE (22,6; NE)

Rate (95 % KI)

Nach 6 Monaten 93,1 (89,7; 95,4) 86,2 (81,9; 89,5)

ORR gemäß BICR(CR + PR) 180 (55,7 %) 89 (27,1 %)95% KI f (50,1; 61,2) (22,4; 32,3)

Differenz ORR (95% KI)g 28,6 (21,7, 35,6)p-Werth < 0,0001

Komplettes Ansprechen (CR) 26 (8,0 %) 15 (4,6 %)

Partielles Ansprechen (PR) 154 (47,7 %) 74 (22,6 %)

Stabile Erkrankung (SD) 104 (32,2 %) 138 (42,1 %)

Mediane Ansprechdauerd

Monate (Spanne) 20,17 (17,31; NE) 11,47 (8,31; 18,43)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen

Monate (Spanne) 2,83 (1,0-19,4) 4,17 (1,7-12,3)a stratifiziertes Cox-Modell für proportionale Hazards. Die Hazard Ratio bezieht sich auf Nivolumab und

Cabozantinib gegenüber Sunitinib.

b 2-seitiger p-Wert des stratifizierten regulären Log-Rank-Testc Log-Rank-Test stratifiziert nach IMDC-Risikogruppe (0, 1-2, 3-6), PD-L1-Tumorexpression ( 1 % vs.

< 1 % oder unbestimmt) und Region (USA/Kanada/Westeuropa/Nordeuropa vs. restliche Welt) gemäß

Einschluss in das IRT (Interactive Response Technology)-System.

d basierend auf Kaplan-Meier Schätzunge Grenze für statistische Signifikanz p-Wert < 0,0111.f KI basierend auf der Clopper-Pearson Methodeg Strata-berichtigter Unterschied der objektiven Ansprechrate (Nivolumab + Cabozantinib - Sunitinib)basierend auf DerSimonian und Lairdh 2-seitiger p-Wert des CMH (Cochran-Mantel-Haenszel)-Tests

NE = nicht abschätzbar (non-estimable)

Die primäre PFS-Analyse enthält eine Zensierung für neue Krebsbehandlungen (Tabelle 7).

PFS-Ergebnisse mit und ohne Zensierung für neue Krebsbehandlungen waren konsistent.

Ein Vorteil beim PFS wurde im Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab-Arm gegenüber

Sunitinib unabhängig von der PD-L1 Expression des Tumors beobachtet. Das mediane PFS betrug beieiner Tumor-PD-L1 Expression ≥ 1 % 13,08 Monate für Cabozantinib in Kombination mit

Nivolumab, und betrug 4,67 Monate im Sunitinib-Arm (HR = 0,45; 95 % KI: 0,29; 0,68). Bei einer

Tumor-PD-L1-Expression <1 % betrug das mediane PFS 19,84 Monate für Cabozantinib in

Kombination mit Nivolumab und 9,26 Monate für den Sunitinib-Arm (HR = 0,50; 95 % KI: 0,38;0,65).

Ein Vorteil beim PFS wurde im Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab-Arm vs. Sunitinibunabhängig von der IMDC-Risikogruppe beobachtet. Das mediane PFS in der günstigen Risikogruppewurde für Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab nicht erreicht und betrug 12,81 Monate im

Sunitinib-Arm (HR = 0,60; 95 % KI: 0,37; 0,98). Für die Gruppe mit intermediärem Risiko betrug dasmediane PFS 17,71 Monate für Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab und 8,38 Monate im

Sunitinib Arm (HR = 0,54; 95 % KI: 0,41; 0,73). Das mediane PFS für die ungünstige Risikogruppebetrug 12,29 Monate für Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab und 4,21 Monate im Sunitinib-

Arm (HR = 0,36; 95 % KI: 0,23; 0,58).

Eine aktualisierte PFS- und OS-Analyse wurde durchgeführt, als alle Patienten eine

Mindestnachbeobachtungszeit von 16 Monaten und eine mediane Nachbeobachtungszeit von 23,5

Monaten erreicht hatten (siehe Abbildungen 4 und 5). Die PFS-Hazard Ratio betrug 0,52 (95 % KI:0,43; 0,64). Die Hazard Ratio für das OS betrug 0,66 (95 % KI: 0,50; 0,87). Aktualisierte

Wirksamkeitsdaten (PFS und OS) in den Subgruppen für die IMDC-Risikokategorien und die PD-L1-

Expressionsniveaus bestätigten die ursprünglichen Ergebnisse. Mit der aktualisierten Analyse wird dasmediane PFS für die günstige Risikogruppe erreicht.

Abbildung 4: Kaplan-Meier Kurven zum PFS (CA2099ER)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Cabozantinib323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0

Sunitinib328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0

Nivolumab + Cabozantinib (Ereignisse: 175/323), Median und 95 % KI: 16.95 (12,58; 19,38)

Sunitinib (Ereignisse: 206/328), Median und 95 % KI: 8,31 (6,93; 9,69)

Abbildung 5: Kaplan Meier Kurven für OS (CA2099ER)

Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + Cabozantinib323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0

Sunitinib328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0

Nivolumab + Cabozantinib (Ereignisse: 86/323), Median und 95 % KI: NE

Sunitinib (Ereignisse: 116/328), Median und 95 % KI: 29,47 (28,35; NE)

Leberzellkarzinom

Kontrollierte Studie bei Patienten nach vorangegangener Sorafenib-Therapie (CELESTIAL)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von CABOMETYX wurden in einer randomisierten, doppelblinden,

Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie (CELESTIAL) untersucht. Patienten mit HCC (N=707), für dieeine kurative Therapie nicht geeignet ist und die zuvor Sorafenib gegen die fortgeschrittene

Erkrankung erhielten, wurden randomisiert (2:1) mit Cabozantinib (N=470) oder Placebo (N=237)behandelt. Die Patienten konnten zuvor eine andere systemische Therapie gegen die fortgeschrittene

Erkrankung, zusätzlich zu Sorafenib, erhalten haben. Die Randomisierung wurde nach Ätiologie der

Krankheit (HBV [mit oder ohne HCV], HCV [ohne HBV] oder andere), geographische Region (Asien,andere Regionen) und Vorliegen einer extrahepatischen Ausbreitung der Krankheit und/odermakrovaskulären Invasion (ja/nein) stratifiziert.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunktewaren das progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR), wie vom

Prüfarzt gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.1-Kriterien festgestellt.

Tumorbewertungen wurden alle 8 Wochen durchgeführt. Die Patienten setzten nach radiologischnachgewiesener Progression der Erkrankung die verblindete Studienbehandlung so lange fort, wie sieklinisch davon profitierten oder bis eine anschließende systemische oder lokale Leber-Krebs-Therapienotwendig wurde. Crossover von Placebo auf Cabozantinib war während der verblindeten

Behandlungsphase nicht erlaubt.

Demografie und Krankheitsmerkmale waren im Cabozantinib- und Placebo-Arm zum

Ausgangszeitpunkt vergleichbar und waren für alle randomisiert behandelten 707 Patienten wie folgt:

Die meisten Patienten waren männlich (82 %), das mediane Alter betrug 64 Jahre. Die Mehrzahl der

Patienten war kaukasisch (56 %), 34 % der Patienten waren Asiaten. Einen ECOG-Performance-Statusvon 0 hatten 53 %, bei 47 % betrug dieser 1. Fast alle Patienten (99 %) hatten einen Child Pugh-Status

A, Child Pugh-B lag bei 1 % der Patienten vor. Die HCC-Ätiologie war wie folgt: 38 % mit Hepatitis-

B-Virus (HBV), 21 % mit Hepatitis-C-Virus (HCV) und 40 % mit sonstiger Ätiologie (weder HBVnoch HCV). Eine makroskopische vaskuläre Invasion und/oder extrahepatische Tumorausbreitung warbei 78 % der Patienten vorhanden; 41 % hatten einen Alpha-Fetoprotein (AFP)-Spiegel ≥400 µg/l.

Therapieverfahren wie lokoregionale transarterielle Embolisation oder Chemoinfusion war bei 44 %durchgeführt worden, eine Strahlentherapie vor der Behandlung mit Cabozantinib hatten 37 % der

Patienten erhalten. Die mediane Dauer der Behandlung mit Sorafenib betrug 5,32 Monate. 72 % der

Patienten hatten ein vorangegangenes Therapieschema für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten,28 % erhielten zuvor zwei.

Für Cabozantinib konnte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung für OSgezeigt werden (Tabelle 8 und Abbildung 6).

Die PFS- und ORR-Ergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse zu HCC (ITT-Population, CELESTIAL)

CABOMETYX Placebo(N=470) (N=237)

Gesamtüberleben

Medianes OS in Monaten (95 % KI) 10,2 (9,1; 12,0) 8,0 (6,8; 9,4)

HR (95 % KI) 1,2 0,76 (0,63; 0,92)p-Wert1 p=0,0049

Progressionsfreies Überleben (PFS) 3

Medianes PFS in Monaten (95 % KI) 5,2 (4,0; 5,5) 1,9 (1,9; 1,9)

HR (95 % KI) 1 0,44 (0,36; 0,52)p-Wert1 p<0,0001

Kaplan-Meier-Schätzungen zu

Patienten (%), die 3 Monateereignisfrei sind% (95 % KI) 67,0 % (62,2 %; 71,3 %) 33,3 % (27,1 %; 39,7 %)

Objektive Ansprechrate N (%) 3

Komplettes Ansprechen (CR) 0 0

Partielles Ansprechen (PR) 18 (4) 1 (0,4)

ORR (CR+PR) 18 (4) 1 (0,4)p-Wert 1,4 p=0,0086

Stabile Erkrankung 282 (60) 78 (33)

Progressive Erkrankung 98 (21) 131 (55)1 2-seitiger stratifizierter Log-Rank-Test mit Ätiologie der Krankheit (HBV [mit oder ohne HCV],

HCV [ohne HBV] oder andere), geographische Region (Asien, andere Regionen) und Vorliegeneiner extrahepatischen Ausbreitung der Krankheit und/oder makrovaskulärer Invasion (ja/nein) als

Stratifizierungsfaktoren (gem. IVRS-Daten)2 geschätzt mittels Cox-Proportional-Hazards-Modell3 bewertet vom Prüfarzt gem. RECIST 1.14 stratifiziert gem. Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben (CELESTIAL)1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0

Anzahl mit Risiko:

CABOMETYX

Placebo

Wahrscheinlichkeit des

Gesamtüberlebens

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben (CELESTIAL)1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0

Anzahl mit Risiko:

CABOMETYX

Placebo

Der Anteil an Patienten, die unabhängig von einer Strahlentherapie oder anderen Lokaltherapie einenicht im Protokoll vorgeschriebene systemische antitumoröse Therapie (NPACT) erhielten, betrug26 % im Cabozantinib-Arm vs. 33 % im Placebo-Arm. Patienten, die diese Therapien erhielten,mussten die Studienbehandlung abbrechen. Eine explorative OS-Analyse, unter Ausschluss von

NPACT, unterstützte die primäre Analyse: Die an Stratifizierungsfaktoren (gem. IxRS) angepasste HRbetrug 0,66 (95 % KI: 0,52; 0,84; stratifizierter Log-Rank p-Wert = 0,0005). Die Kaplan-Meier-

Schätzungen für die mediane Dauer des OS waren 11,1 Monate im Cabozantinib-Arm vs. 6,9 Monateim Placebo-Arm; eine geschätzte Differenz der Mediane von 4,2 Monaten.

Die nicht-krankheitsspezifische Lebensqualität (QoL) wurde mit EuroQoL EQ-5D-5L als

Messinstrument bewertet. Während der ersten Behandlungswochen wurde für Cabozantinib vs.

Placebo eine vorübergehend negative Wirkung auf den EQ-5D-Index-Score beobachtet. Nach diesem

Zeitraum waren nur begrenzt QoL-Daten verfügbar.

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)

Placebo-kontrollierte Studie bei Patienten, die zuvor eine systemische Therapie erhalten haben undrefraktär gegenüber Radiojod (RAI) sind oder dafür nicht in Frage kommen (COSMIC-311)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von CABOMETYX wurde in der Studie COSMIC-311 untersucht,einer randomisierten (2:1), doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie bei

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem Schilddrüsenkrebs, beidenen nach bis zu zwei vorangegangenen VEGFR-gerichteten Therapien (einschließlich, aber nichtbeschränkt auf Lenvatinib oder Sorafenib) die Erkrankung fortgeschritten war und die refraktärgegenüber RAI waren oder nicht dafür in Frage kamen. Patienten mit messbarer Erkrankung unddokumentierter radiologischer Progression gemäß RECIST 1.1 (durch den Prüfarzt beurteilt), diewährend oder nach der Behandlung mit einem VEGFR-gerichteten TKI auftrat, wurden randomisiert(N=258) und erhielten einmal täglich Cabozantinib 60 mg (N=170) oder Placebo (N=88) zum

Einnehmen.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorheriger Einnahme von Lenvatinib (ja vs. nein) und

Alter (≤ 65 Jahre vs. > 65 Jahre). Patienten, die auf Placebo randomisiert waren, konnten im Fall einer

Wahrscheinlichkeit desprogressionsfreien Überlebens

Progression, welche durch ein verblindetes, unabhängiges radiologisches Prüfungskomitee (BIRC)bestätigte wurde, auf Cabozantinib umgestellt werden (cross over). Die Probanden setzten dieverblindete Studienbehandlung fort, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis eine inakzeptable

Toxizität auftrat. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS)in der ITT-Population und die objektive Ansprechrate (ORR) bei den ersten 100 randomisierten

Patienten, wie vom BIRC gemäß RECIST 1.1 bewertet. Während der ersten 12 Monate der Studiewurden alle 8 Wochen nach der Randomisierung Tumorbewertungen durchgeführt, danach alle 12

Wochen. Das Gesamtüberleben (OS) war ein zusätzlicher Endpunkt.

Die primäre Analyse des PFS umfasste 187 randomisierte Patienten, von denen 125 mit Cabozantinibund 62 mit Placebo behandelt wurden. Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale in beiden

Behandlungsgruppen waren zu Studienbeginn im Allgemeinen ausgewogen. Das mediane Alter betrug66 Jahre (Bereich: 32 - 85 Jahre), 51 % waren ≥ 65 Jahre alt, 13 % waren ≥ 75 Jahre alt. Die Mehrheitder Patienten war kaukasisch (70 %), 18 % der Patienten waren Asiaten und 55 % waren weiblich.

Histologisch wurde bei 55 % der Patienten ein papilläres Schilddrüsenkarzinom, bei 48 % einfollikuläres Schilddrüsenkarzinom und bei 17 % ein Hürthle-Zell-Karzinom diagnostiziert. Bei 95 %der Patienten lagen Metastasen vor: in der Lunge bei 68 %, in den Lymphknoten bei 67 %, in den

Knochen bei 29 %, in der Pleura bei 18 % und in der Leber bei 15 %. Fünf Patienten hatten zuvorkeine RAI-Behandlung erhalten, weil sie dafür nicht in Frage kamen. 63 % hatten zuvor Lenvatiniberhalten, 60 % hatten zuvor Sorafenib erhalten und 23% hatten sowohl Sorafenib als auch Lenvatiniberhalten. Der ECOG-Performance-Status lag zu Beginn bei 0 (48 %) oder 1 (52 %). Die mediane

Dauer der Behandlung betrug 4,4 Monate in der Cabozantinib-Gruppe und 2,3 Monate in der Placebo-

Gruppe.

Die Ergebnisse der primären Analyse (mit Datenschnitt am 19. August 2020 und einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 6,2 Monaten für das PFS) und der aktualisierten Analyse (mit Datenschnittam 8. Februar 2021 und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,1 Monaten für das PFS) sind in

Tabelle 9 dargestellt.

Die Studie zeigte keine statistisch signifikante Verbesserung der ORR für Patienten im Cabozantinib-

Arm (N=67) im Vergleich zu Placebo (N=33): 15 % vs. 0 %. Die Studie zeigte eine statistischsignifikante Verbesserung des PFS (mediane Nachbeobachtungszeit 6,2 Monate) bei den Patienten,die Cabozantinib (N=125) erhielten, im Vergleich zu Placebo (N=62).

Eine aktualisierte Analyse des PFS (mediane Nachbeobachtungszeit 10,1 Monate) wurde mit 258randomisierten Patienten durchgeführt, von denen 170 Cabozantinib und 88 Placebo erhielten.

Die Auswertung des Gesamtüberlebens wurde dadurch beeinflusst, dass mit Placebo behandelte

Patienten bei bestätigter Progression die Möglichkeit hatten, mit Cabozantinib weiterbehandelt zuwerden (cross over).

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse zu COSMIC-311

Primäre Analyse1 (ITT) Aktualisierte Analyse2(Komplette ITT)

CABOMETYX Placebo CABOMETYX Placebo(n=125) (n=62) (n=170) (n=88)

Progressionsfreies

Überleben*

Anzahl Ereignisse (%) 31 (25) 43 (69) 62 (36) 69 (78)

Progressive Erkrankung 25 (20) 41 (66) 50 (29) 65 (74)

Tod 6 (4,8) 2 (3,2) 12 (7,1) 4 (4,5)

Medianes PFS in Monaten(96% KI) NE (5,7; NE) 1,9 (1,8; 3,6) 11,0 (7,4; 13,8) 1,9 (1,9; 3,7)

Hazard Ratio (96 % KI)3 0,22 (0,13; 0,36) 0,22 (0,15; 0,32)p-Wert4 < 0,0001

Gesamtüberleben

Ereignisse, n (%) 17 (14) 14 (23) 37 (22) 21 (24)

Hazard Ratio3 (95 % KI) 0,54 (0,27; 1,11) 0,76 (0,45; 1,31)

Primäre Analyse1

Objektive Ansprechrate(ORR)5

CABOMETYX Placebo(n=67) (n=33)

Gesamtes Ansprechen (%) 10 (15) 0 (0)

Komplettes Ansprechen 0 0

Partielles Ansprechen 10 (15) 0

Stabile Erkrankung 46 (69) 14 (42)

Progressive Erkrankung 4 (6) 18 (55)

* Die primäre Analyse des PFS enthielt zensierte Daten für neue Antitumortherapien. Die Ergebnisse für das PFS waren mitund ohne Zensierung für neue Antitumortherapien konsistent.

KI = Konfidenzintervall; NE = nicht abschätzbar (not evaluable)1 Der Datenschnitt für die primäre Analyse erfolgte am 19. August 2020.2 Der Datenschnitt für die aktualisierte Analyse erfolgte 8. Februar 2021.3 Geschätzt mittels Cox-Modell für proportionale Hazards.4 Log-Rank-Test stratifiziert nach vorheriger Einnahme von Lenvatinib (ja vs. nein) und Alter (≤ 65 Jahre vs. > 65 Jahre) als

Stratifizierungsfaktoren (gemäß IxRS Daten).5 Grundlage waren die ersten 100 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden (n = 67 in der CABOMETYX-Gruppe, n= 33 in der Placebo-Gruppe), mit einer medianen Nachverfolgungszeit von 8,9 Monaten. Die Verbesserung des ORR warnicht statistisch signifikant.

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben in COSMIC-311(aktualisierte Analyse mit Datenschnitt zum 8. Februar 2021, N=258)

CABOMETYX

Placebo

Anzahl Patienten unter Risiko: Monate

CABOMETYX

Placebo

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von

Ergebnissen zu manchen Studien für CABOMETYX in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen für die Behandlung von soliden malignen Tumoren gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

ADVL 1211

Eine Phase-1-Studie (ADVL1211) zu Cabozantinib bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tumorenwurde von der Children Oncology Group (COG) durchgeführt. Die teilnahmeberechtigten Patientenwaren ≥2 Jahre und ≤18 Jahre alt. In diese Studie wurden Patienten in drei Dosisstufen aufgenommen:30 mg/m2, 40 mg/m2 und 55 mg/m2 einmal täglich nach einem kontinuierlichen Dosierungsschema(wöchentliche Dosierung nach BSA und auf die nächsten 20 mg gerundet). Cabozantinib wurde aufder Grundlage der Körperoberfläche (body surface area, BSA) gemäß einem Dosierungsnomogrammdosiert.

Ziel war es, dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) zu definieren, die empfohlene Phase-2-Dosis(RP2D) zu bestimmen, vorläufige Daten zur Pharmakokinetik bei Kindern zu erhalten und die

Wirksamkeit bei soliden Tumoren zu untersuchen. Es wurden einundvierzig Patienten eingeschlossen,von denen 36 vollständig auswertbar waren. Die Patienten hatten eine Vielzahl solider Tumore: MTC(n=5), Osteosarkom (n=2), EWS (n=4), Rhabdomyosarkom (RMS) (n=2), andere Weichteilsarkome(STS) (n=4), Wilms-Tumor (WT) (n=2), Hepatoblastom (n=2), HCC (n=2), RCC (n=3), Tumore deszentralen Nervensystems (ZNS) (n=9) und andere (n=6).

Von den 36 Probanden der auswertbaren Population hatten vier Probanden (11,1 %) als bestes

Gesamtansprechen ein partielles Ansprechen (PR) und acht Probanden (22,2 %) eine stabile

Erkrankung (SD) (mindestens 6 Zyklen lang). Von den 12 Probanden mit PR oder SD über ≥6 Zyklenbefanden sich 10 Probanden in der Cabozantinib 40 mg/m2- oder 55 mg/m2-Gruppe (sieben bzw. drei).

Die zentrale Überprüfung ergab, dass 2 der 5 Patienten mit MTC, ein Patient mit Wilms-Tumor undein Patient mit klarzelligem Sarkom ein partielles Ansprechen zeigten.

Wahrscheinlichkeit desprogressionsfreien Überlebens

ADVL1622

ADVL1622 untersuchte die Wirksamkeit von Cabozantinib bei ausgewählten pädiatrischen soliden

Tumoren. Diese multizentrische, offene, zweistufige Phase-2-Studie umfasste die folgenden soliden

Tumorstrata: Nicht-Osteosarkom [einschließlich Ewing-Sarkom, RMS, Nicht-Rhabdomyosarkom-

Weichteilsarkome (NRSTS) und Wilms-Tumor], Osteosarkom und seltene solide Tumore(einschließlich MTC, RCC, HCC, Hepatoblastom, Nebennierenrindenkarzinom und andere solide

Tumore). Cabozantinib wurde oral einmal täglich entsprechend einem kontinuierlichen

Dosierungsschema von 28-tägigen Zyklen in einer Dosis von 40 mg/m2/Tag verabreicht (kumulative

Wochendosis von 280 mg/m2 unter Verwendung eines Dosierungsnomogramms). Die Probandenwaren zum Zeitpunkt des Studieneintritts für alle Strata ≥2 und ≤30 Jahre alt, mit Ausnahme deroberen Altersgrenze von ≤18 Jahren für MTC, RCC und HCC.

Für die Strata mit Nicht-Osteosarkomen und seltenen Tumoren war der primäre Endpunkt dieobjektive Ansprechrate (ORR). Für das Osteosarkom-Stratum wurde ein zweistufiges Designverwendet, das duale Endpunkte umfasste: das objektive Ansprechen (CR +PR) auf der Grundlage von

RECIST Version 1.1 und der Behandlungserfolg, der durch eine SD über ≥4 Monate definiert ist. Die

PK von Cabozantinib bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten wurde untersucht (siehe Abschnitt5.2).

Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts (30. Juni 2021) hatten 108/109 Probanden mindestens eine Dosis

Cabozantinib erhalten. Jede statistische Kohorte der Nicht-Osteosarkom-Strata umfasste 13

Probanden. In diesen statistischen Kohorten wurde kein Ansprechen beobachtet. Das Osteosarkom-

Stratum umfasste insgesamt 29 Probanden, darunter 17 Kinder (im Alter von 9 bis 17 Jahren) und 12

Erwachsene (im Alter von 18 bis 22 Jahren).

Alle Probanden des Osteosarkom-Stratums hatten eine vorherige systemische Therapie erhalten. Eine

PR wurde bei einem Erwachsenen und einem Kind beobachtet. Die Disease Control Rate (DCR)betrug 34,5 % (95 % KI: 17,9; 54,3).

Nach oraler Gabe von Cabozantinib treten maximale Cabozantinib-Plasmakonzentrationen 3 bis4 Stunden nach der Einnahme auf. Die Plasmakonzentrations-Zeit-Profile zeigen einen zweiten

Resorptionsgipfel ungefähr 24 Stunden nach der Einnahme, was darauf schließen lässt, dass

Cabozantinib möglicherweise einem enterohepatischen Kreislauf unterliegt.

Bei wiederholter täglicher Gabe von 140 mg Cabozantinib über 19 Tage akkumuliert Cabozantinib im

Mittel auf das etwa 4- bis 5-Fache (auf Basis der AUC) im Vergleich zur Gabe einer Einzeldosis. Der

Steady-State ist etwa am Tag 15 erreicht.

Der Verzehr einer sehr fetthaltigen Mahlzeit führte bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von140 mg Cabozantinib oral erhalten hatten, zu einem moderaten Anstieg der Cmax und der AUC-Werte(41 % bzw. 57 %) im Vergleich zum nüchternen Zustand. Es liegen keine Informationen über dengenauen Einfluss einer Mahlzeit vor, wenn diese 1 Stunde nach Gabe von Cabozantinib verzehrt wird.

Es konnte keine Bioäquivalenz zwischen der Cabozantinib Kapsel- und der Tablettenformulierungnach Gabe einer Einzeldosis von 140 mg bei gesunden Probanden nachgewiesen werden. Ein Anstiegum 19 % wurde für Cmax bei der Tablettenformulierung im Vergleich zur Kapselformulierungbeobachtet. Der Unterschied in der AUC lag unter 10 % zwischen der Cabozantinib Tabletten- und

Kapsel-Formulierung.

Cabozantinib bindet in hohem Maße an menschliche Plasmaproteine mit einer in-vitro-

Plasmaproteinbindung von ≥99,7 %. Das auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen(PK) Modells ermittelte Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc/F) wird auf 212 lgeschätzt.

Cabozantinib wurde in vivo metabolisiert. Mit einer Plasmaexposition (AUC) von jeweils mehr als10 % der Muttersubstanz waren vier Metaboliten nachweisbar: XL184-N-Oxid, XL184-Amid-

Spaltungsprodukt, XL184-Monohydroxysulfat und das Sulfat eines 6-Desmethylamid-

Spaltungsprodukts. Die zwei nicht konjugierten Metaboliten (XL184-N-Oxid und XL184-Amid-

Spaltungsprodukt), die <1 % der inhibitorischen Potenz der Muttersubstanz Cabozantinib auf die Ziel-

Kinase besitzen, machen jeweils <10 % der gesamten arzneimittelbedingten Plasmaexposition aus.

Cabozantinib ist ein Substrat für den CYP3A4-Metabolismus in vitro, da ein neutralisierender

Antikörper gegen CYP3A4 die Bildung des Metaboliten XL184 N-Oxid in einer NADPHkatalysierten humanen Lebermikrosomen (HLM)-Inkubation um >80 % hemmte. Im Gegensatz dazuhatten neutralisierende Antikörper gegen CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19,

CYP2D6 und CYP2E1 keine Wirkung auf die Bildung von Cabozantinib-Metaboliten. Einneutralisierender Antikörper gegen CYP2C9 zeigte nur eine minimale Wirkung auf die

Metabolitenbildung von Cabozantinib (d. h. eine Reduktion um <20 %).

In einer Populations-PK-Analyse zu Cabozantinib mit Daten von 1.883 Patienten und 140 gesunden

Probanden lag die terminale Plasmahalbwertszeit von Cabozantinib nach oraler Gabeunterschiedlicher Dosen von 20 mg bis 140 mg bei etwa 110 Stunden. Die mittlere Clearance (CL/F)im Steady-State wurde auf ungefähr 2,48 l/h geschätzt. Innerhalb eines 48-tägigen Probenzeitraumsnach Gabe einer Einzeldosis von 14C-Cabozantinib wurden bei gesunden Probanden etwa 81 % derinsgesamt verabreichten Radioaktivität festgestellt, und zwar 54 % im Fäzes und 27 % im Urin.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

In einer Studie zur eingeschränkten Nierenfunktion, in der einmalig eine Dosis von 60 mg

Cabozantinib gegeben wurde, waren die Verhältnisse des geometrischen Mittels der kleinsten

Quadrate (LS) für Cabozantinib im Gesamtplasma für Cmax und AUC0-inf um 19 % bzw. 30 % höherfür Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (90 %-KI für Cmax 91,60 % bis 155,51 %;

AUC0-inf 98,79 % bis 171,26 %) bzw. 2 % und 6-7 % höher (90 %-KI für Cmax 78,64 % bis 133,52 %;

AUC0-inf 79,61 % bis 140,11 %) für Probanden mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion,verglichen mit nierengesunden Probanden. Das geometrische LS-Mittel für die im Plasmaungebundene Cabozantinib-AUC0-inf war bei Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion0,2 % höher (90 % KI 55,9 % bis 180 %) und bei jenen mit mittelschwer eingeschränkter

Nierenfunktion 17 % höher (90 % KI 65,1 % bis 209,7 %) im Vergleich zu Probanden mit normaler

Nierenfunktion. Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht in Studienuntersucht.

Basierend auf einer integrierten populationspharmakokinetischen Analyse zu Cabozantinib beigesunden Probanden und Krebspatienten (inklusive HCC) wurde bei Probanden mit normaler

Leberfunktion (N=1.425) und leichter Leberfunktionsstörung (N=558) kein klinisch signifikanter

Unterschied bzgl. mittlerer Plasmaexposition von Cabozantinib beobachtet. Es gibt nur begrenztverfügbare Daten zu Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (N=15) gem. NCI-ODWG(National Cancer Institut - Organ Dysfunction Working Group)-Kriterien. Die Pharmakokinetik von

Cabozantinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Eine Populations-PK-Analyse ergab keine klinisch relevanten PK-Unterschiede für Cabozantinib in

Bezug auf die ethnische Abstammung.

Daten aus Simulationen, die mit dem populationspharmakokinetischen Modell durchgeführt wurden,das anhand von gesunden Probanden sowie erwachsenen Patienten mit verschiedenen malignen

Erkrankungen entwickelt wurde, zeigen, dass bei jugendlichen Patienten ab 12 Jahren eine Dosis von40 mg Cabozantinib einmal täglich bei Patienten < 40 kg oder eine Dosis von 60 mg einmal täglich bei

Patienten ≥ 40 kg zu einer ähnlichen Plasmaexposition führt wie bei Erwachsenen, die mit 60 mg

Cabozantinib einmal täglich behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

In den beiden von der COG durchgeführten klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten mit soliden

Tumoren (ADVL1211 und ADVL1622) wurde Cabozantinib anhand eines Dosierungsnomogrammsauf der Grundlage der Körperoberfläche dosiert, wobei die für Erwachsene vorgesehenen Tablettenmit 20 mg und 60 mg verwendet wurden. Das mediane Alter der 55 Patienten betrug 13 Jahre(Bereich: 4 bis 18 Jahre). Anhand der in beiden Studien erhobenen PK-Daten wurde eine Populations-

PK-Analyse erstellt. Die PK von Cabozantinib wurde durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit

Eliminations- und Absorptionsprozessen erster Ordnung angemessen beschrieben. Es gab keine

Hinweise darauf, dass Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Zugehörigkeit und Tumorart die PK von

Cabozantinib bei Kindern und jugendlichen Patienten beeinflussen. Lediglich die Körperoberflächeerwies sich als signifikanter Prädiktor für die PK von Cabozantinib. Das entwickelte Modell zeigtekeine Dosisabhängigkeit über die drei getesteten Dosisstufen (30, 40 und 55 mg/m²). Die Expositionenbei Kindern und Jugendlichen nach Verabreichung einer Körperoberflächen-basierten Dosis von40 mg/m² sind ähnlich wie die Expositionen bei Erwachsenen mit einer festen Dosis von 60 mgeinmal täglich.

Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach

Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für dieklinische Anwendung zu bewerten:

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung über eine Dauer von bis zu 6 Monaten, die an Rattenund Hunden durchgeführt wurden, waren die Zielorgane für die Toxizität der GI-Trakt, das

Knochenmark, Lymphgewebe, die Nieren und das Nebennierengewebe sowie der Reproduktionstrakt.

Der NOAEL (no observed adverse effect level) für diese Befunde lag unter der klinischen Expositionin der vorgesehenen therapeutischen Dosis.

Cabozantinib zeigte in einer Standardbatterie von Genotoxizitätsassays kein mutagenes oderklastogenes Potenzial. Das kanzerogene Potential von Cabozantinib wurde in zwei Spezies untersucht;in rasH2-transgenen Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten. In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an

Ratten erhöhte Cabozantinib unabhängig vom Geschlecht die Inzidenz von gutartigen

Phäochromozytomen, allein oder in Kombination mit malignen Phäochromozytomen/komplexenmalignen Phäochromozytomen des Nebennierenmarks bei Expositionen deutlich unterhalb derhumantherapeutischen Exposition. Die klinische Relevanz der beobachteten neoplastischen

Veränderungen in Ratten ist unklar, aber wahrscheinlich gering.

Cabozantinib war in rasH2-Mausmodellen bei einer Exposition, die etwas über der beabsichtigtenhumantherapeutischen Exposition lag, nicht kanzerogen.

Fertilitätsstudien an Ratten zeigten eine Abnahme der männlichen und weiblichen Fertilität. Darüberhinaus wurde bei männlichen Hunden unterhalb der klinischen Exposition in der vorgesehenentherapeutischen Dosis eine Hypospermatogenese beobachtet.

Studien zur embryo-fetalen Entwicklung wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Bei Rattenführte Cabozantinib zu Postimplantationsverlust, fetalem Ödem, Gaumen-/Lippenspalten, dermaler

Aplasie und geknicktem oder rudimentärem Schwanz. Bei den Kaninchen verursachte Cabozantinibfetale Weichgewebeveränderungen (reduzierte Milzgröße, kleine oder fehlende

Lungenzwischenlappen) sowie eine erhöhte Inzidenz aller Missbildungen unter den Feten. Der

NOAEL für die embryo-fetale Toxizität und die teratogenen Befunde lag unter der klinischen

Exposition des Menschen im vorgesehenen therapeutischen Dosisbereich.

Juvenile Ratten (vergleichbar mit einer pädiatrischen Population älter als 2 Jahre) zeigten nach Gabevon Cabozantinib erhöhte Leukozytenparameter, eine verminderte Hämatopoese, ein im

Pubertätsstadium befindliches/unausgereiftes Fortpflanzungssystem bei weiblichen Tieren (ohneverzögerte Öffnung der Vagina), Zahnfehlstellungen, einen verringerten Knochenmineralgehalt undverminderte Knochendichte, Leberpigmentierung und Lymphknotenhyperplasie. Die Befunde an

Uterus/Eierstöcken sowie die verminderte Hämatopoese waren reversibel, die veränderten

Knochenparameter und die Leberpigmentierung nicht. Juvenile Ratten (vergleichbar mit einerpädiatrischen Population <2 Jahre) zeigten ähnliche behandlungsbedingte Befunde mit zusätzlichen

Befunden im männlichen Fortpflanzungssystem (Degeneration und/oder Atrophie der

Hodenkanälchen in den Hoden, verringerte Spermienzahl in den Nebenhoden), und schienen aber imvergleichbarem Dosisbereich sensitiver für die Cabozantinib-bedingte Toxizität zu sein.

Tabletteninhalt

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Hypromellose 2910

Titandioxid (E171)

Triacetin

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

HDPE-Flasche mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen, drei Silicagel-

Trocknungsmittel-Behälter und Füllstoff aus Polyester. Jede Flasche enthält 30 Filmtabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Ipsen Pharma70 rue Balard75015 Paris

Frankreich

CABOMETYX 20 mg Filmtabletten

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg Filmtabletten

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg Filmtabletten

EU/1/16/1136/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. September 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. April 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.