BYLVAY 600mcg kapseln merkblatt medikamente

Bylvay 200 Mikrogramm Hartkapseln

Bylvay 400 Mikrogramm Hartkapseln

Bylvay 600 Mikrogramm Hartkapseln

Bylvay 1200 Mikrogramm Hartkapseln

Bylvay 200 µg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Odevixibat 1,5 H2O entsprechend 200 Mikrogramm Odevixibat.

Bylvay 400 µg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Odevixibat 1,5 H2O entsprechend 400 Mikrogramm Odevixibat.

Bylvay 600 µg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Odevixibat 1,5 H2O entsprechend 600 Mikrogramm Odevixibat.

Bylvay 1200 µg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Odevixibat 1,5 H2O entsprechend 1200 Mikrogramm Odevixibat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel

Bylvay 200 µg Hartkapseln

Kapsel der Größe 0 (21,7 mm x 7,64 mm) mit lichtundurchlässigem elfenbeinweißen Kapseloberteilund lichtundurchlässigem weißen Kapselunterteil mit der Aufschrift 'A200“ in schwarzer Tinte.

Bylvay 400 µg Hartkapseln

Kapsel der Größe 3 (15,9 mm x 5,82 mm) mit lichtundurchlässigem orangefarbenen Kapseloberteilund lichtundurchlässigem weißen Kapselunterteil mit der Aufschrift 'A400“ in schwarzer Tinte.

Bylvay 600 µg Hartkapseln

Kapsel der Größe 0 (21,7 mm x 7,64 mm) mit lichtundurchlässigem elfenbeinweißen Kapselober- und

- unterteil mit der Aufschrift 'A600“ in schwarzer Tinte.

Bylvay 1200 µg Hartkapseln

Kapsel der Größe 3 (15,9 mm x 5,82 mm) mit lichtundurchlässigem orangefarbenen Kapselober- und -unterteil mit der Aufschrift 'A1200“ in schwarzer Tinte.

Bylvay wird angewendet zur Behandlung der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase(PFIC) bei Patienten im Alter ab 6 Monaten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Behandlung muss von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrung in der Behandlungder PFIC haben.

Die empfohlene Dosis von Odevixibat beträgt 40 µg/kg und wird einmal täglich morgens oralverabreicht. Odevixibat kann mit einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

Tabelle 1 zeigt die Stärke und Anzahl der Kapseln, die täglich entsprechend dem Körpergewichtverabreicht werden sollten, um eine Dosierung von ca. 40 µg/kg/Tag zu erreichen.

Tabelle 1: Anzahl der zum Erreichen der Nominaldosis von 40 µg/kg/Tag erforderlichen

Bylvay-Kapseln

Körpergewicht (kg) Anzahl an 200-µg-Kapseln Anzahl an 400-µg-Kapseln4 bis < 7,5 1 oder nicht zutreffend7,5 bis < 12,5 2 oder 112,5 bis < 17,5 3 oder nicht zutreffend17,5 bis < 25,5 4 oder 225,5 bis < 35,5 6 oder 335,5 bis < 45,5 8 oder 445,5 bis < 55,5 10 oder 5≥ 55,5 12 oder 6

Die durch Fettdruck hervorgehobene Kapselstärke/-anzahl wird basierend auf der prognostizierten

Anwenderfreundlichkeit empfohlen.

Dosiseskalation

Bei einigen Patienten kann nach Beginn der Behandlung mit Odevixibat allmählich eine Linderungdes Pruritus und eine Senkung des Gallensäurespiegels im Serum auftreten. Wenn nach 3-monatigerkontinuierlicher Therapie kein angemessenes klinisches Ansprechen erreicht wird, kann die Dosis auf120 µg/kg/Tag erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 2 zeigt die Stärke und Anzahl der Kapseln, die basierend auf dem Körpergewicht täglichverabreicht werden sollten, um eine Dosierung von ungefähr 120 µg/kg/Tag zu erreichen, wobei die

Tageshöchstdosis von 7200 µg/Tag nicht überschritten werden darf.

Tabelle 2: Anzahl der zum Erreichen der Nominaldosis von 120 µg/kg/Tag erforderlichen

Bylvay-Kapseln

Körpergewicht (kg) Anzahl an 600-µg-Kapseln Anzahl an 1200-µg-Kapseln4 bis < 7,5 1 oder nicht zutreffend7,5 bis < 12,5 2 oder 112,5 bis < 17,5 3 oder nicht zutreffend17,5 bis < 25,5 4 oder 225,5 bis < 35,5 6 oder 335,5 bis < 45,5 8 oder 445,5 bis < 55,5 10 oder 5≥ 55,5 12 oder 6

Die durch Fettdruck hervorgehobene Kapselstärke/-anzahl wird basierend auf der prognostizierten

Anwenderfreundlichkeit empfohlen.

Eine alternative Behandlung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, für die nach 6-monatigerkontinuierlicher täglicher Behandlung mit Odevixibat kein therapeutischer Nutzen nachgewiesenwerden kann.

Wenn eine Dosis Odevixibat versäumt wird, sollte der Patient die versäumte Dosis so schnell wiemöglich einnehmen, ohne die Menge von einer Dosis pro Tag zu überschreiten.

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich.

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Odevixibat bei Patienten mit mittelschwerer bisschwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (ESRD) vor(siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Für PFIC-Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Datenvor. Bei diesen Patienten kann eine zusätzliche Überwachung auf Nebenwirkungen gerechtfertigt sein,wenn Odevixibat angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Odevixibat bei Kindern im Alter von weniger als 6 Monaten istnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Bylvay ist zum Einnehmen. Das Arzneimittel ist morgens mit oder ohne Nahrung einzunehmen (siehe

Abschnitt 5.2).

Die größeren Kapseln mit 200 µg und 600 µg sind dazu bestimmt, geöffnet und auf Lebensmittelgestreut oder in eine Flüssigkeit gegeben zu werden, können aber auch im Ganzen geschluckt werden.

Die kleineren Kapseln mit 400 µg und 1200 µg sind dazu bestimmt, im Ganzen geschluckt zu werden,können aber auch geöffnet und auf Lebensmittel gestreut oder in eine Flüssigkeit gegeben werden.

Wird die Kapsel im Ganzen geschluckt, sollte der Patient angewiesen werden‚ sie morgens mit einem

Glas Wasser einzunehmen.

Einnahme zusammen mit Nahrung mit weicher Konsistenz

Beim Öffnen der Kapseln zum Verteilen des Inhalts auf Nahrung mit weicher Konsistenz sollte der

Patient angewiesen werden, wie folgt vorzugehen:

* eine kleine Menge (30 ml/2 Esslöffel) Nahrung mit weicher Konsistenz (Joghurt, Apfelmus,

Haferbrei, Bananenpüree, Karottenpüree, Schokoladenpudding oder Milchreis) in eine Schüsselgeben. Die Temperatur der Nahrung sollte der Raumtemperatur entsprechen oder darunterliegen;

* die Kapsel horizontal an beiden Enden anfassen, in entgegengesetzte Richtung drehen undauseinanderziehen, sodass die Pellets in die Schüssel mit der weichen Nahrung fallen. Klopfen

Sie vorsichtig auf die Kapsel, um sicherzustellen, dass alle Pellets rausfallen;

* den letzten Schritt wiederholen, wenn die Dosis mehr als eine Kapsel erfordert;

* die Pellets vorsichtig mit einem Löffel in die Nahrung mit weicher Konsistenz einrühren;

* die gesamte Dosis unmittelbar nach dem Einrühren einnehmen. Das Gemisch nicht zumspäteren Verzehr aufbewahren;

* nach Einnahme der Dosis ein Glas Wasser trinken;

* alle leeren Kapselhüllen entsorgen.

Einnahme in einer Flüssigkeit (erfordert eine Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen)

Beim Öffnen der Kapseln zum Verteilen des Inhalts in einer Flüssigkeit sollte die Betreuungspersonangewiesen werden, wie folgt vorzugehen:

* die Kapsel horizontal an beiden Enden halten, in entgegengesetzte Richtungen drehen undauseinanderziehen, sodass die Pellets in ein kleines Mischgefäß fallen. Klopfen Sie vorsichtigauf die Kapsel, um sicherzustellen, dass alle Pellets rausfallen;

* den vorherigen Schritt wiederholen, wenn die Dosis mehr als eine Kapsel erfordert;

* 1 Teelöffel (5 ml) einer altersgerechten Flüssigkeit (z. B. Muttermilch, Säuglingsnahrung oder

Wasser) zugeben. Die Pellets ungefähr 5 Minuten in der Flüssigkeit belassen, damit sie sichvollsaugen (die Pellets werden sich nicht auflösen);

* nach 5 Minuten die Spitze der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmenvollständig in das Mischgefäß eintauchen. Kolben der Spritze langsam herausziehen, um die

Mischung aus Flüssigkeit und Pellets in die Spritze aufzuziehen. Kolben vorsichtig wiederherunterdrücken, um die Mischung aus Flüssigkeit und Pellets wieder in das Mischgefäß zugeben. Diesen Vorgang 2- bis 3-mal wiederholen, um ein vollständiges Vermischen der Pelletsmit der Flüssigkeit sicherzustellen (die Pellets werden sich nicht auflösen);

* den gesamten Inhalt in die Spritze aufziehen, indem Sie den Kolben möglichst weit an das Endeder Spritze herausziehen;

* platzieren Sie die Spitze der Spritze vorne im Mund des Kindes zwischen Zunge und innerer

Wange und drücken Sie dann vorsichtig den Kolben herunter, um die Mischung aus Flüssigkeitund Pellets zwischen die Zunge und die innere Wange des Kindes zu spritzen. Die Mischungaus Flüssigkeit und Pellets nicht in den hinteren Rachenraum des Kindes spritzen, da dies zu

Würgen oder Verschlucken führen könnte;

* wenn ein Rest der Mischung aus Flüssigkeit und Pellets in dem Mischgefäß verbleibt, denvorherigen Schritt wiederholen, bis die gesamte Dosis verabreicht wurde. Die Mischung nichtzur späteren Verwendung aufbewahren.

* nach Einnahme der Dosis geben Sie Muttermilch, Säuglingsnahrung oder eine anderealtersgerechte Flüssigkeit;

* alle leeren Kapselhüllen entsorgen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Der Wirkmechanismus von Odevixibat setzt voraus, dass der enterohepatische Kreislauf von

Gallensäuren und der Gallensalztransport in die Gallenkanälchen erhalten bleibt. Zustände,

Medikamente oder chirurgische Eingriffe, die entweder die gastrointestinale Motilität oder denenterohepatischen Kreislauf der Gallensäuren beeinträchtigen, einschließlich des Transports der

Gallensalze in die Gallenkanälchen, können die Wirksamkeit von Odevixibat reduzieren. Aus diesem

Grund werden z. B. Patienten mit PFIC2, die ein vollständiges Fehlen oder eine mangelnde Funktiondes Proteins der Gallensalzexportpumpe (BSEP) aufweisen (d. h. Patienten mit dem BSEP3-Subtypvon PFIC2), nicht auf Odevixibat ansprechen.

Zu Odevixibat bei anderen PFIC-Subtypen als 1 und 2 liegen begrenzte bzw. keine klinischen Datenvor.

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurdenicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung solltenregelmäßige Leberfunktionstests in Betracht gezogen werden.

Diarrhö wurde als häufige Nebenwirkung bei der Einnahme von Odevixibat gemeldet. Diarrhö kannzu Dehydratation führen. Die Patienten sollten regelmäßig überwacht werden, um eine ausreichende

Hydration während Diarrhö-Episoden sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.8).

ALT- und AST-Erhöhungen wurden bei Patienten beobachtet, die Odevixibat erhielten (siehe

Abschnitt 4.8). Die Leberwerte sollten bei Patienten vor Beginn und während der Behandlung mit

Odevixibat überwacht werden.

Bei Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten sollte eine häufigere Überwachung in Betrachtgezogen werden.

Vor Beginn der Einnahme von Bylvay wird bei allen Patienten die Beurteilung der Spiegelfettlöslicher Vitamine (Vitamin A, D, E) und der International Normalised Ratio (INR) empfohlen; die

Überwachung sollte entsprechend der klinischen Standardpraxis erfolgen.

Die Behandlung mit Odevixibat kann die Resorption fettlöslicher Arzneimittel beeinflussen (siehe

Abschnitt 4.5).

Transporter-vermittelte Wechselwirkungen

Odevixibat ist ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glycoprotein (P-gp). Bei gesundenerwachsenen Studienteilnehmern erhöhte die gleichzeitige Anwendung des starken P-gp-Inhibitors

Itraconazol die Plasmaexposition einer Einzeldosis Odevixibat 7200 µg um etwa 50-60 %. Dieser

Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen. Es wurden keine weiteren potenziell relevanten

Transporter-vermittelten Wechselwirkungen in vitro festgestellt (siehe Abschnitt 5.2).

Cytochrom-P450-vermittelte Wechselwirkungen

In vitro induzierte Odevixibat keine CYP-Enzyme (siehe Abschnitt 5.2).

In In-vitro-Studien erwies sich Odevixibat als CYP3A4/5-Inhibitor (siehe Abschnitt 5.2).

Bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern verringerte die gleichzeitige Anwendung von

Odevixibat die Fläche unter der Kurve (AUC) von oralem Midazolam (einem CYP3A4-Substrat) um30 % und die 1-OH-Midazolam-Exposition um weniger als 20 %, was nicht als klinisch relevantangesehen wird.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit UDCA und Rifampicindurchgeführt.

In einer Studie an erwachsenen gesunden Frauen zur Erfassung von Wechselwirkungen mit einemlipophilen kombinierten oralen Kontrazeptivum, das Ethinylestradiol (0,03 mg) und Levonorgestrel(0,15 mg) enthält, hatte die gleichzeitige Anwendung von Odevixibat keine Auswirkungen auf die

AUC von Levonorgestrel und verminderte die AUC von Ethinylestradiol um 17 %, was als klinischnicht relevant erachtet wird. Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mitanderen lipophilen Arzneimitteln durchgeführt, weshalb eine Wirkung auf die Resorption andererfettlöslicher Arzneimittel nicht ausgeschlossen werden kann.

In klinischen Studien wurden bei einigen Patienten, die Odevixibat erhielten, reduzierte Spiegelfettlöslicher Vitamine beobachtet. Die Spiegel fettlöslicher Vitamine sollten überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichendurchgeführt. Es sind keine Unterschiede zwischen Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen zuerwarten.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, wenn sie mit

Bylvay behandelt werden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Odevixibat bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Bylvay während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Odevixibat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es gibt nurungenügende Informationen darüber, ob Odevixibat beim Tier in die Milch übergeht (siehe

Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidungdarüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Bylvayverzichtet werden soll/die Behandlung mit Bylvay zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzendes Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.

Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studienergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Auswirkungen auf die Fertilität oder Reproduktion(siehe Abschnitt 5.3).

Bylvay hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung war Diarrhö (bei 7 % der Patienten).

In der Tabelle sind die Nebenwirkungen aufgelistet, die in klinischen Studien an Patienten mit PFICim Alter von 4 Monaten bis 25 Jahren (Median: 3 Jahre 7 Monate) identifiziert wurden.

Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen eingeteilt und wie folgt klassifiziert: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10000,< 1/1000), sehr selten (< 1/10000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Tabelle 3: Häufigkeit der Nebenwirkungen bei PFIC-Patienten

MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Häufig Diarrhö,

Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerza‚hämorrhagische Diarrhö,weicher Stuhl

Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig ALT erhöht

Häufig Hepatomegalie

AST erhöhtaEinschließlich Schmerzen im Oberbauch

ALT = Alanin-Aminotransferase

AST = Aspartat-Aminotransferase

Gastrointestinale Nebenwirkungen traten bei mit Bylvay behandelten Patienten mit einer Häufigkeitvon 11 % auf. Die Nebenwirkungen Diarrhö, Abdominalschmerz und weicher Stuhl waren von kurzer

Dauer, wobei die meisten Ereignisse ≤ 5 Tage dauerten; der Median für den Zeitpunkt des ersten

Auftretens lag bei 16 Tagen. Alle gemeldeten Ereignisse waren von leichtem bis mittlerem

Schweregrad und nicht schwerwiegend. Zwei Patienten hatten klinisch signifikante Diarrhö als

Nebenwirkung. Diese wird definiert als Diarrhö, die ohne sonstige Ätiologie 21 oder mehr Tageandauerte und schwer war, stationäre Behandlung erforderte oder als wichtiges medizinisches Ereignisangesehen wurde, oder die mit einer Dehydratation einherging, die eine Behandlung mit oraler oderintravenöser Flüssigkeitstherapie und/oder andere Behandlungsmaßnahmen erforderte (siehe

Abschnitt 4.4). Bei 4 % der Patienten wurde von Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Diarrhöberichtet, und bei 1 % der Patienten wurde ein Abbruch der Anwendung von Bylvay aufgrund von

Diarrhö berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung kann zu Symptomen führen, die durch ein übermäßig starkes Auftreten derbekannten pharmakodynamischen Wirkungen des Arzneimittels bedingt sind. Diese sind vor allem

Diarrhö und gastrointestinale Wirkungen.

Die maximale Dosis, die gesunden Studienteilnehmern in klinischen Studien gegeben wurde, war

Odevixibat 10000 µg als Einzeldosis ohne unerwünschte Folgen.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient symptomatisch zu behandeln, und unterstützende

Maßnahmen sind nach Bedarf einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gallen- und Lebertherapie, andere Mittel zur Gallentherapie, ATC-

Code: A05AX05

Odevixibat ist ein reversibler, starker, selektiver Inhibitor des ilealen Gallensäuretransporters (IBAT).

Odevixibat wirkt lokal im distalen Ileum. Es verringert die Wiederaufnahme der Gallensäuren, erhöhtdie Clearance der Gallensäuren über den Dickdarm und reduziert so die Gallensäurekonzentration im

Serum. Das Ausmaß der Reduktion der Gallensäuren im Serum korreliert nicht mit der systemischen

Pharmakokinetik.

Die Wirksamkeit von Bylvay bei Patienten mit PFIC wurde in zwei Phase-III-Studien bewertet. Bei

Studie 1 handelte es sich um eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte

Studie, an der 62 Patienten mit bestätigter PFIC-Typ-1- oder PFIC-Typ-2-Diagnose teilnahmen. Die

Patienten wurden 1:1:1 randomisiert und erhielten Placebo oder 40 µg/kg/Tag Odevixibat oder120 µg/kg/Tag Odevixibat und wurden nach PFIC-Typ (1 oder 2) und Alter (6 Monate bis 5 Jahre, 6bis 12 Jahre und 13 bis ≤ 18 Jahre) stratifiziert. Patienten mit pathologischen Variationen des

ABCB11-Gens, die das vollständige Fehlen des BSEP-Proteins prognostizieren, und Patienten mit

ALT-Konzentrationen > 10 x ULN oder Bilirubin-Konzentrationen > 10 x ULN wurdenausgeschlossen. Bei 13 % der Patienten war zuvor eine biliäre Diversionsoperation durchgeführtworden. Patienten, die Studie 1 abgeschlossen hatten, konnten an Studie 2, einer 72-wöchigen offenen

Verlängerungsstudie, teilnehmen. Der primäre Endpunkt in Studie 1 war der Anteil an Patienten, beidenen der Gallensäurespiegel im Serum (nüchtern) um mindestens 70 % gesenkt wurde oder die in

Woche 24 einen Wert von ≤ 70 µmol/l erreichten.

Der Anteil der positiven Pruritus-Bewertungen auf Patientenebene über den 24-wöchigen

Behandlungszeitraum basierend auf einem von einem Beobachter festgestellten Ergebnis ('observer-reported outcome“, ObsRO) war ein sekundärer Endpunkt. Eine positive Pruritus-Bewertung war ein

Wert von ≤ 1 oder eine Verbesserung um mindestens 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert. Pruritus-

Bewertungen wurden morgens und abends mit einer 5-Punkte-Skala (0-4) durchgeführt. Weiteresekundäre Endpunkte umfassten Veränderungen des Wachstums, der Schlafparameter (per ObsRO)und der ALT-Konzentrationen vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung.

Das Medianalter (Spanne) der Patienten in Studie 1 betrug 3,2 (0,5 bis 15,9) Jahre; 50 % der Patientenwaren männlich und 84 % weiß. 27 % der Patienten wiesen einen PFIC-Typ 1 auf und 73 % hattenden PFIC-Typ 2. Zu Studienbeginn (Baseline) wurden 81 % der Patienten mit UDCA, 66 % mit

Rifampicin und 89 % mit UDCA und/oder Rifampicin behandelt. Die Baseline der

Leberbeeinträchtigung nach Child-Pugh-Klassifikation war bei 66 % der Patienten leicht und bei 34 %der Patienten mittelschwer. Der mittlere Ausgangswert (Standardabweichung) der eGFR betrug 164(30,6) ml/min/1,73 m². Die mittleren Ausgangswerte (Standardabweichung) der ALT-, AST- und

Bilirubin betrugen 99 (116,8) E/l, 101 (69,8) E/l bzw. 3,2 (3,57) mg/dl. Die mittlere Baseline(Standardabweichung) des Pruritus-Scores (Spanne: 0-4) und der Gallensäurespiegel im Serum warenbei den mit Odevixibat behandelten Patienten (2,9 [0,089] bzw. 252,1 [103,0] µmol/l) ähnlich wie beiden mit Placebo behandelten Patienten (3,0 [0,143] bzw. 247,5 [101,1] µmol/l).

Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse des Vergleichs der wichtigsten Wirksamkeitsdaten in Studie 1 zwischen

Odevixibat und Placebo. Diese Daten werden über die 24-wöchige Behandlungsdauer grafisch in

Abbildung 1 (Gallensäurespiegel im Serum) und Abbildung 2 (Pruritus-Scores) dargestellt.

Tabelle 4: Vergleich der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für Odevixibat und Placebowährend des 24-wöchigen Behandlungszeitraums bei Patienten mit PFIC in Studie 1

Odevixibat

Placebo 40 µg/kg/Tag 120 µg/kg/Tag Insgesamt

Wirksamkeitsendpunkt (N = 20) (N = 23) (N = 19) (N = 42)

Anteil der Patienten mit reduzierten Gallensäurespiegeln im Serum am Ende der Behandlungn (%) 0 10 (43,5) 4 (21,1) 14 (33,3)(95%-KI) (0,00, 16,84) (23,19, 65,51) (6,05, 45,57) (19,57, 49,55)

Relativer Unterschied im

Vergleich zu Placebo 0,44 0,21 0,33(95%-KI) (0,22, 0,66) (0,02, 0,46) (0,09, 0,50)

Einseitiger p-Werta 0,0015 0,0174 0,0015

Anteil der positiven Pruritus-Bewertungen während des Behandlungszeitraums

Anteil 28,74 58,31 47,69 53,51

Relativer Unterschied 28,23 (9,18) 21,71 (9,89) 24,97 (8,24)(SF) im Vergleich zu (9,83, 46,64) (1,87, 41,54) (8,45, 41,49)

Placebo (95%-KI)baBasiert auf dem nach PFIC-Typ stratifizierten Cochran-Mantel-Haenszel-Test. Die p-Werte für die

Dosisgruppen wurden hinsichtlich Multiplizität angepasst.bBasiert auf dem Kleinstquadrat-Mittelwert (least squares means) aus einer Kovarianzanalyse, wobeidie Baseline-Pruritus-Werte (Tag und Nacht) als Kovariaten und die Behandlungsgruppe und

Stratifikationsfaktoren (PFIC-Typ und Altersgruppe) als fixe Effekte eingestuft werden.

Abbildung 1: Mittlere Veränderung (± SF) der Gallensäurekonzentration im Serum (µmol/l)gegenüber der Baseline (µmol/l) im Laufe der Zeit

Placebo Odevixibat 40 µg/kg/Tag Odevixibat 120 µg/kg/Tag Odevixibat Alle Dosen

N=20 N=23 N=19 N=420 4 8 12 16 18 20 22 24

Woecehkesn

Anzahl der Patienten

Placebo 20 20 18 17 16 12 1140 µg/kg/Tag 23 21 21 20 15 14 17120 µg/kg/Tag 19 19 16 16 11 11 15

Alle Dosen 42 40 37 36 26 25 32

Abbildung 2: Mittlere (± SF) Veränderung des Schweregrads des Pruritus (Kratzen)gegenüber der Baseline im Laufe der Zeit

Placebo Odevixibat 40 µg/kg/Tag Odevixibat 120 µg/kg/Tag Odevixibat Alle Dosen0.5 N=20 N=23 N=19 N=420.0

- 0.5

- 1.0

- 1.5

- 2.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

WWoecehkesn

Anzahl der Patienten

Placebo 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 18 18 17 17 17 16 15 15 15 15 13 1240 µg/kg/Tag 23 23 23 23 23 23 23 22120 µg/kg/Tag 19 19 19 19 22 23 23 23 23 19 19 19 19 20 19 18 19 19 19 19 17

Alle Dosen 42 42 42 4219 19 19 19 19 18 18 18 18 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 15 1442 42 42 41 41 41 41 41 41 35 35 35 35 36 35 34 35 35 35 34 31

Entsprechend den Ergebnissen der Pruritus-Reduzierung (Kratzen) senkte Odevixibat denprozentualen Anteil der Tage, an denen die Patienten lindernde Mittel benötigten; zudem benötigtensie weniger Hilfe beim Einschlafen und es gab weniger Tage, an denen eine Betreuungsperson beiihnen schlafen musste. Unter der Behandlung mit Odevixibat verbesserten sich auch die

Leberfunktionswerte gegenüber der Baseline (Tabelle 5). Außerdem wird die Wirkung von Odevixibatauf die Wachstumsparameter über 24 Wochen dargestellt.

Mittlere (SF) Mittlere (SF)

Mean (SE) of Change MeaVne (rSäEnd) of ChangefrVoemrä Bnadseerluinneg from Baesruelning egegenüber der Baseline gegenüber der Baseline

Tabelle 5: Vergleich der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse in Bezug auf Wachstum undhepatische biochemische Parameter für Odevixibat und Placebo während des24-wöchigen Behandlungszeitraums bei Patienten mit PFIC in Studie 1

Odevixibat

Placebo 40 µg/kg/Tag 120 µg/kg/Tag Insgesamt

Wirksamkeitsendpunkt (N = 20) (N = 23) (N = 19) (N = 42)

Alanin-Aminotransferase (E/l) (Mittelwert [SF])

Baseline 76,9 (12,57) 127,7 (34,57) 89,1 (19,95) 110,2 (20,96)

Änderung bis Woche 24 3,7 (4,95) -27,9 (17,97) -25,3 (22,47) -26,7 (13,98)

Mittlere Differenz im -14,8 (16,63) -14,9 (17,25) -14,8 (15,05)

Vergleich zu Placebo (-48,3, 18,7) (-49,6, 19,9) (-45,1, 15,4)(95%-KI)a

Aspartat-Aminotransferase (E/l) (Mittelwert [SF])

Baseline 90,2 (11,59) 114,2 (17,24) 96,0 (16,13) 106,0 (11,87)

Änderung bis Woche 24 4,7 (5,84) -36,7 (12,21) -27,0 (19,42) -32,1 (11,02)

Gesamtbilirubin (µmol/l) (Mittelwert [SF])

Baseline 53,3 (12,97) 52,2 (10,13) 57,0 (18,05) 54,4 (9,75)

Änderung bis Woche 24 -9,6 (15,16) -23,7 (9,23) -19,3 (13,62) -21,7 (7,92)

Körpergröße z-Scores (Mittelwert [SF])

Baseline -2,26 (0,34) -1,45 (0,27) -2,09 (0,37) -1,74 (0,23)

Änderung bis Woche 24 -0,16 (0,10) 0,05 (0,11) 0,00 (0,16) 0,03 (0,09)

Mittlere Differenz im 0,32 (0,16) 0,15 (0,17) 0,24 (0,14)

Vergleich zu Placebo (0,00, 0,65) (-0,18, 0,48) (-0,05, 0,53)(95%-KI)a

Körpergewicht z-Scores (Mittelwert [SF])

Baseline -1,52 (0,32) -0,74 (0,27) -1,19 (0,35) -0,94 (0,21)

Änderung bis Woche 24 0,10 (0,10) 0,29 (0,11) 0,15 (0,12) 0,22 (0,08)

Mittlere Differenz im 0,28 (0,14) 0,08 (0,15) 0,18 (0,13)

Vergleich zu Placebo (-0,01, 0,57) (-0,22, 0,37) (-0,08, 0,44)(95%-KI)aaBasiert auf dem Kleinstquadrat-Mittelwert aus einem Mischmodell für Wiederholungsmessungen(MMRM) mit Baseline als Kovariate und Behandlungsgruppe, Besuch, Interaktion zwischen

Behandlung und Besuch, Interaktion zwischen Behandlung und Wert bei Baseline und

Stratifikationsfaktoren (PFIC-Typ und Altersgruppe) als fixe Effekte.

Bei Studie 2 handelt es sich um einen vorläufigen Datenausschnitt aus einer laufenden, 72-wöchigen,offenen Verlängerungsstudie bei PFIC-Patienten, die mit Bylvay 120 µg/kg/Tag behandelt wurden.

Bei den 79 Patienten (PFIC1 [22 %], PFIC2 [51 %], PFIC3 [5 %] oder PFIC6 [1 %]), die bis zu48 Wochen lang mit 120 µg/kg/Tag behandelt wurden, zeigte sich eine anhaltende Wirkung auf die

Senkung der Gallensäurespiegel im Serum sowie eine Verbesserung des Pruritus-Scores, der ALT-und AST-Werte und des Gesamtbilirubins. Von 79 Patienten wurden bei 45 Ergebnisse zu bzw. nach

Abschluss einer 48-wöchigen Behandlung mit Odevixibat ausgewertet, darunter 13, 30, 1 bzw.1 Patient mit PFIC1, PFIC2, PFIC3 bzw. PFIC6; 9, 21, 4 bzw. 0 Patienten hatten eine

Behandlungsdauer von 48 Wochen noch nicht erreicht und waren zum Stichtag des Datenausschnittsnoch in der laufenden Studie. Insgesamt hatten 7 Patienten mit PFIC2 die Behandlung mit Odevixibatvor Ablauf von 48 Wochen abgebrochen. Verbesserungen der z-Scores für Körpergröße und

Körpergewicht deuten darauf hin, dass die Wachstumsgeschwindigkeit gesteigert ist und dass aktivwachsende Kinder potenziell Wachstumsrückstand aufholen können.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Bylvay eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer Population von Kindern unter 6 Monaten gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Außergewöhnliche Umstände

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass esaufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem

Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, dieverfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmaledes Arzneimittels aktualisiert werden.

Odevixibat wird nach oraler Gabe minimal resorbiert; es liegen keine Daten zur absoluten

Bioverfügbarkeit beim Menschen vor, und die geschätzte relative Bioverfügbarkeit beträgt < 1 %. Diemaximale Plasmakonzentration von Odevixibat (Cmax) wird innerhalb von 1 bis 5 Stunden erreicht.

Simulierte Cmax-Werte in einer pädiatrischen PFIC-Patientenpopulation für die Dosen 40 µg/kg/Tagund 120 µg/kg/Tag betragen 0,211 ng/ml bzw. 0,623 ng/ml; die AUC-Werte betrugen 2,26 ng x h/mlbzw. 5,99 ng x h/ml. Es besteht nur eine minimale Akkumulation von Odevixibat nach einmaltäglicher Einnahme.

Auswirkungen von Nahrung

Die systemische Exposition von Odevixibat lässt keine Wirksamkeitsprognose zu. Daher wird keine

Dosisanpassung im Hinblick auf die Auswirkungen der Einnahme von Nahrung als notwendigerachtet. Die gleichzeitige Gabe einer fettreichen Mahlzeit (800-1000 Kalorien mit ca. 50 % desgesamten Kaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) führte im Vergleich zur Anwendung unter

Nüchternbedingungen zu einer Reduzierung der Cmax um ca. 72 % und der AUC0-24.um ca. 62 %.

Wenn Odevixibat auf Apfelmus gestreut wurde, wurden gegenüber der Gabe unter

Nüchternbedingungen eine Reduzierung der Cmax und der AUC0-24 um ca. 39 % bzw. 36 %beobachtet. Da keine PK/PD-Beziehung besteht und Odevixibat bei jüngeren Kindern auf die Nahrunggestreut werden muss, kann Odevixibat mit Nahrung eingenommen werden.

Odevixibat bindet zu über 99 % an humane Plasmaproteine. Das mittlere an das Körpergewichtangepasste apparente Verteilungsvolumen (V/F) beträgt bei pädiatrischen Patienten für die

Dosierungsschemata 40 µg/kg/Tag und 120 µg/kg/Tag 40,3 bzw. 43,7 l/kg.

Odevixibat wird bei Menschen minimal metabolisiert.

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 3000 µg radioaktiv markiertem Odevixibat an gesunde

Erwachsene betrug die durchschnittliche prozentuale Rückgewinnung der gegebenen Dosis 82,9 % im

Stuhl; weniger als 0,002 % wurden aus dem Urin wiedergewonnen. Es wurde ermittelt, dass über97 % der Radioaktivität im Stuhl auf unverändertes Odevixibat zurückzuführen war.

Die auf das mittlere Körpergewicht normalisierte apparente Gesamt-Clearance CL/F beträgt beipädiatrischen Patienten für die Dosierungsschemata 40 µg/kg/Tag und 120 µg/kg/Tag 26,4 l/kg/h bzw.23,0 l/kg/h, und die mittlere Halbwertszeit beträgt etwa 2,5 Stunden.

Die Cmax und AUC0-t steigen mit höheren Dosen dosisproportional an; jedoch kann die Dosis-

Proportionalität aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität von etwa 40 % nicht exaktgeschätzt werden.

Entsprechend dem Wirkmechanismus und dem Wirkort von Odevixibat im Gastrointestinaltrakt wirdkein Zusammenhang zwischen systemischer Exposition und klinischen Wirkungen beobachtet. Auchfür den untersuchten Dosisbereich von 10-200 µg/kg/Tag und die PD-Parameter C4 und FGF19konnte kein Zusammenhang zwischen Dosis und Wirkung nachgewiesen werden.

Basierend auf Alter, Geschlecht oder ethnischer Herkunft wurden keine klinisch signifikanten

Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Odevixibat beobachtet.

Die Mehrzahl der Patienten mit PFIC wies aufgrund dieser Erkrankung einen gewissen Grad an

Leberfunktionsstörung auf. Die Verstoffwechselung von Odevixibat in der Leber spielt bei der

Elimination von Odevixibat keine wesentliche Rolle. Die Auswertung der Daten aus einerplacebokontrollierten Studie an Patienten mit PFIC-Typ 1 und 2 zeigte keine klinisch bedeutende

Auswirkung einer leicht beeinträchtigten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) auf die

Pharmakokinetik von Odevixibat. Wenngleich bei pädiatrischen Patienten mit PFIC und Child-Pugh-

Klasse B die an das Körpergewicht angepassten CL/F-Werte niedriger und die an das Körpergewichtangepassten V/F-Werte höher waren als bei gesunden Studienteilnehmern, war das Sicherheitsprofilzwischen den Patientengruppen vergleichbar. Die Wirkung bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde nicht untersucht.

Es liegen keine klinischen Daten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor. Es ist jedoch zuerwarten, dass die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung gering sind, da die systemische

Exposition gering ist und Odevixibat nicht über den Urin ausgeschieden wird.

In In-vitro-Studien hemmte Odevixibat die CYP-Enzyme 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oder 2D6 beiklinisch relevanten Konzentrationen nicht; allerdings erwies es sich als CYP3A4/5-Inhibitor.

Odevixibat hemmt nicht die Transporter P-gp, Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP), organische

Anionentransporter (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), organische Kationentransporter (OCT2),

Multidrug- und Toxin-Extrusions-Transporter (MATE1 oder MATE2-K).

Odevixibat ist kein BCRP-Substrat.

Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach

Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für dieklinische Anwendung zu bewerten:

Bei trächtigen Kaninchen der Rasse Weiße Neuseeländer wurde bei zwei Kaninchen, die während des

Zeitraums der fetalen Organogenese Odevixibat erhielten, eine vorzeitige Entbindung/ein Abortbeobachtet; die Exposition war um einen Faktor ≥ 2,3 höher als die erwartete klinische Exposition(basierend auf der Odevixibat-AUC0-24 im Plasma insgesamt). In allen Dosisgruppen wurde ein

Rückgang des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme des Mutterkaninchens festgestellt(vorübergehend beim 1,1-Fachen der Exposition bei der erwarteten Dosis).

Ab dem 1,1-Fachen der humantherapeutischen Exposition (basierend auf der Odevixibat-AUC0-24 im

Plasma insgesamt) wurden bei 7 Föten (1,3 % aller gegenüber Odevixibat exponierten Föten) in allen

Dosisgruppen kardiovaskuläre Defekte (d. h. ventrikuläres Divertikel, kleiner Ventrikel und geweiteter

Aortenbogen) festgestellt. Bei Anwendung von Odevixibat bei trächtigen Ratten wurden keinederartigen Missbildungen beobachtet. Aufgrund der Erkenntnisse bei Kaninchen kann eine Wirkungvon Odevixibat auf die kardiovaskuläre Entwicklung nicht ausgeschlossen werden.

Odevixibat hatte in Studien bei Ratten bei dem 133-Fachen der erwarteten klinischen Exposition(basierend auf der Odevixibat-AUC0-24 im Plasma insgesamt), einschließlich bei Jungtieren (beim63-Fachen der zu erwartenden humantherapeutischen Exposition), keine Auswirkungen auf die

Fortpflanzungsleistung, Fertilität‚ embryofetale Entwicklung oder pränatale/postnatale Entwicklung.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Odevixibat beim Tier in die Milch übergeht.

Das Vorhandensein von Odevixibat in der Muttermilch wurde in tierexperimentellen Studien nichtgemessen. Die Exposition wurde an den Jungtieren von laktierenden Muttertieren in der Studie zurprä- und postnatalen Entwicklungstoxizität an Ratten nachgewiesen (3,2-52,1 % der Odevixibat-

Plasmakonzentration bei den laktierenden Muttertieren). Daher ist es möglich, dass Odevixibat in der

Muttermilch enthalten ist.

Mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Bylvay 200 µg und 600 µg Hartkapseln

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Bylvay 400 µg und 1200 µg Hartkapseln

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht über 25 ºC lagern.

Flasche aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) mit kindergesichertem Originalitätsverschluss aus

Polypropylen.

Packungsgröße: 30 Hartkapseln

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Ipsen Pharma65 quai Georges Gorse92100 Boulogne-Billancourt

Frankreich

EU/1/21/1566/001

EU/1/21/1566/002

EU/1/21/1566/003

EU/1/21/1566/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Juli 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.