BYETTA 5mcg / dosis injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Byetta 5 Mikrogramm Injektionslösung in einem Fertigpen

Byetta 10 Mikrogramm Injektionslösung in einem Fertigpen

Jede Dosis enthält 5 Mikrogramm (µg) Exenatid in 20 Mikrolitern (µl) (0,25 mg Exenatid pro ml).

Jede Dosis enthält 10 Mikrogramm (µg) Exenatid in 40 Mikrolitern (µl) (0,25 mg Exenatid pro ml).

Byetta 5 µg: Jede Dosis enthält 44 µg Metacresol.

Byetta 10 µg: Jede Dosis enthält 88 µg Metacresol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare, farblose Lösung.

Byetta ist angezeigt zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus in Kombination mit

- Metformin

- Sulfonylharnstoffen

- Thiazolidindionen

- Metformin und einem Sulfonylharnstoff-Präparat

- Metformin und einem Thiazolidindion-Präparatbei Erwachsenen, bei denen mit der maximal verträglichen Dosis dieser oralen Therapien eineangemessene Blutzuckerkontrolle nicht erreicht werden konnte.

Byetta ist ebenfalls angezeigt als Kombinationstherapie mit Basalinsulin mit oder ohne Metforminund/oder Pioglitazon bei Erwachsenen, die mit diesen Arzneimitteln keine angemessene

Blutzuckerkontrolle erreicht haben.

Die Behandlung mit schnell freigesetztem Exenatid (Byetta) sollte mit einer Dosis von 5 µg Exenatidzweimal täglich begonnen und mindestens einen Monat beibehalten werden, um die Verträglichkeit zuverbessern. Danach kann die Exenatid-Dosis auf 10 µg zweimal täglich erhöht werden, um die

Blutzuckerkontrolle weiter zu verbessern. Eine Erhöhung der Dosis auf über 10 µg zweimal täglichwird nicht empfohlen.

Schnell freigesetztes Exenatid ist als Fertigpen erhältlich, der entweder 5 µg oder 10 µg Exenatid pro

Dosis abgibt.

Schnell freigesetztes Exenatid wird vor der Morgen- und der Abendmahlzeit (oder vor zwei

Hauptmahlzeiten während des Tages, die mindestens 6 Stunden auseinander liegen) gegeben und zwarzu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von 60 min vor der Mahlzeit. Schnell freigesetztes Exenatiddarf nicht nach einer Mahlzeit angewendet werden. Falls eine Injektion versäumt wurde, ist die

Behandlung mit der nächsten vorgesehenen Dosis fortzusetzen.

Schnell freigesetztes Exenatid wird für Patienten mit Typ-2-Diabetes empfohlen, die bereits mit

Metformin, einem Sulfonylharnstoff, Pioglitazon und/oder einem Basalinsulin behandelt werden. Die

Therapie mit schnell freigesetztem Exenatid kann auch bei zusätzlicher Gabe eines Basalinsulinsfortgesetzt werden. Wenn schnell freigesetztes Exenatid zusätzlich zu einer bestehenden Metformin-und/oder Pioglitazon-Therapie angewendet wird, kann die Metformin- und/oder Pioglitazon-Dosisunverändert bleiben, da im Vergleich zu einer alleinigen Metformin- und/oder Pioglitazon-Gabe keinerhöhtes Hypoglykämie-Risiko zu erwarten ist. Wird schnell freigesetztes Exenatid zusätzlich zueinem Sulfonylharnstoff-Präparat gegeben, muss eine Verringerung der Sulfonylharnstoff-Dosis in

Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Wird schnell freigesetztes Exenatid in Kombination mit einem Basalinsulin gegeben, ist die

Basalinsulin-Dosis zu überprüfen. Bei Patienten mit einem erhöhten Hypoglykämie-Risiko, sollte eine

Reduktion der Basalinsulin-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Eine tägliche Anpassung der Dosis von schnell freigesetztem Exenatid an den vom Patienten selbstgemessenen Blutzuckerspiegel ist nicht erforderlich. Eine Eigenkontrolle des Blutzuckers durch den

Patienten ist erforderlich, um die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins anzupassen. Dies giltinsbesondere bei Beginn der Behandlung mit Byetta und bei einer Reduktion der Insulindosis. Es wirdempfohlen, die Insulindosis schrittweise zu senken.

Schnell freigesetztes Exenatid sollte bei Patienten > 70 Jahren mit Vorsicht angewendet werden unddie Dosiseskalation von 5 µg auf 10 µg sollte konservativ erfolgen. Bei Patienten > 75 Jahren ist dieklinische Erfahrung sehr begrenzt.

Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min) istkeine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit einer mäßigen Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance30 - 50 ml/min) sollte die Dosiseskalation von 5 µg auf 10 µg konservativ erfolgen (siehe

Abschnitt 5.2).

Exenatid wird bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder einer schweren

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Wirksamkeit von Exenatid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nichtnachgewiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Jede Dosis ist als eine subkutane Injektion in Oberschenkel, Abdomen oder Oberarm zu geben.

Schnell freigesetztes Exenatid und Basalinsulin müssen getrennt in 2 Injektionen verabreicht werden.

Informationen zur Bedienung des Pens entnehmen Sie bitte Abschnitt 6.6 und der

Bedienungsanleitung, die der Gebrauchsinformation beiliegt.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Exenatid darf nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus oder zur Behandlung der diabetischen

Ketoazidose eingesetzt werden.

Exenatid ist kein Ersatz für Insulin. Es liegen Berichte über diabetische Ketoazidose beiinsulinabhängigen Patienten nach raschem Absetzen oder einer schnellen Dosisreduktion von Insulinvor (siehe Abschnitt 4.2).

Schnell freigesetztes Exenatid darf nicht intravenös oder intramuskulär gegeben werden.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz vergrößerten Einzeldosen von 5 µgschnell freigesetztem Exenatid Häufigkeit und Schweregrad gastrointestinaler Nebenwirkungen.

Schnell freigesetztes Exenatid wird bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder einerschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) nicht empfohlen. Die klinische

Erfahrung bei Patienten mit einer mäßigen Einschränkung der Nierenfunktion ist sehr begrenzt (siehe

Abschnitt 4.2).

Es gibt gelegentliche Spontanberichte über Veränderungen der Nierenfunktion, diese beinhalten eine

Erhöhung der Serumkreatininwerte, eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion, eine Verschlechterungeines chronischen Nierenversagens sowie ein akutes Nierenversagen, das in manchen Fällen eine

Hämodialyse erforderlich machte. Einige dieser Ereignisse traten bei Patienten auf, die gleichzeitigandere Vorkommnisse mit Auswirkung auf den Flüssigkeitshaushalt erlitten; dazu zählten Übelkeit,

Erbrechen, und/oder Diarrhoe und/oder die Gabe von Pharmaka, die bekanntermaßen die

Nierenfunktion/den Flüssigkeitshaushalt beeinflussen. Die gleichzeitig gegebenen Arzneimittelbeinhalteten ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorenblocker, nichtsteroidale Antiphlogistika und

Diuretika. Die beobachteten Änderungen der Nierenfunktion waren unter einer symptomatischen

Behandlung und einem Absetzen der potentiell das Ereignis auslösenden Arzneimittel, einschließlich

Exenatid, reversibel.

Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten wurde mit dem Risiko für das Auftreten einer akuten

Pankreatitis in Zusammenhang gebracht. Während der Behandlung mit Exenatid gab es

Spontanberichte über eine akute Pankreatitis. Ein Abklingen der Pankreatitis bei einersymptomatischen Behandlung wurde beobachtet, in sehr seltenen Fällen wurden jedochnekrotisierende oder hämorrhagische Pankreatitiden und/oder Todesfälle berichtet. Patienten solltenüber die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis (andauernde, schwere abdominale

Schmerzen) informiert werden. Besteht Verdacht auf Pankreatitis, muss Exenatid abgesetzt werden.

Wenn eine akute Pankreatitis bestätigt wird, darf die Behandlung mit Exenatid nicht wiederaufgenommen werden. Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Schwere gastrointestinale Erkrankungen

Exenatid wurde bei Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen, wie Gastroparese, nichtuntersucht. Die Behandlung ist häufig mit gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschließlich

Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, verbunden. Deshalb wird die Anwendung von Exenatid bei

Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen nicht empfohlen.

Wenn schnell freigesetztes Exenatid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff gegeben wurde, wardie Inzidenz von Hypoglykämien im Vergleich zur Gabe von Placebo in Kombination mit

Sulfonylharnstoff erhöht. In klinischen Studien hatten Patienten mit einer leichten Einschränkung der

Nierenfunktion, die in Kombination mit Sulfonylharnstoff behandelt wurden, im Vergleich zu

Patienten mit normaler Nierenfunktion eine erhöhte Hypoglykämie-Inzidenz. Um das mit dergleichzeitigen Gabe von Sulfonylharnstoff verbundene Risiko einer Hypoglykämie zu verringern,muss eine Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis in Betracht gezogen werden.

Schneller Gewichtsverlust

Bei etwa 5 % der Patienten in klinischen Studien, die mit Exenatid behandelt wurden, wurde ein

Gewichtsverlust von mehr als 1,5 kg wöchentlich beobachtet. Ein Gewichtsverlust in dieser Höhekann schädliche Folgen haben. Patienten mit raschem Gewichtsverlust sollten hinsichtlich Anzeichenund Symptome einer Cholelithiasis beobachtet werden.

Begleitende Arzneimittel

Die Wirkung von schnell freigesetztem Exenatid, die Magenentleerung zu verlangsamen, kann

Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption oral gegebener Arzneimittel verringern. Bei Patienten,die Arzneimittel einnehmen, die eine schnelle gastrointestinale Resorption erfordern oder eine engetherapeutische Breite haben, muss schnell freigesetztes Exenatid mit Vorsicht eingesetzt werden.

Genaue Empfehlungen bezüglich der Einnahme solcher Arzneimittel während einer Behandlung mitschnell freigesetztem Exenatid finden sich im Abschnitt 4.5.

Die gleichzeitige Gabe von schnell freigesetztem Exenatid mit D-Phenylalanin-Derivaten(Meglitiniden), alpha-Glucosidasehemmern, Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren oder anderen

GLP-1-Rezeptoragonisten wurde nicht untersucht und kann nicht empfohlen werden.

Dieses Arzneimittel enthält Metacresol, das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Die Wirkung von schnell freigesetztem Exenatid, die Magenentleerung zu verlangsamen, kann

Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption oral angewendeter Arzneimittel verringern. Patienten,die Arzneimittel erhalten, die eine geringe therapeutische Breite haben oder eine enge klinische

Überwachung erfordern, müssen sorgfältig kontrolliert werden. Solche Arzneimittel sollten bezüglichder Injektion von schnell freigesetztem Exenatid auf standardisierte Weise gegeben werden. Sollensolche Arzneimittel zusammen mit den Mahlzeiten eingenommen werden, sind Patienten anzuweisen,diese wenn möglich mit einer Mahlzeit einzunehmen, zu der schnell freigesetztes Exenatid nichtgegeben wird.

Bei oral anzuwendenden Arzneimitteln, deren Wirkung im besonderen Maße von einer

Mindestkonzentration abhängt, z. B. Antibiotika, sind Patienten anzuweisen, diese Arzneimittelmindestens 1 Stunde vor der Injektion von schnell freigesetztem Exenatid einzunehmen.

Magensaftresistente Zubereitungen, die Substanzen enthalten, die im Magen leicht abgebaut werdenkönnen, z. B. Protonenpumpenhemmer, sollten mindestens 1 Stunde vor oder 4 Stunden nach einer

Injektion von schnell freigesetztem Exenatid eingenommen werden.

Digoxin, Lisinopril und Warfarin

Wenn Digoxin, Lisinopril oder Warfarin 30 min nach Exenatid gegeben wurden, wurde eine tmax-

Verschiebung von etwa 2 h beobachtet. Es wurde keine klinisch relevante Veränderung von Cmax oder

AUC beobachtet. Nach Markteinführung wurden allerdings Spontanfälle von verlängerter

Thromboplastinzeit (erhöhter INR Wert) berichtet, die bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarinund Exenatid auftraten. Bei Patienten, die mit Warfarin und/oder Cumarinderivaten behandelt werden,sollte daher während des Beginns der Therapie sowie während der Erhöhung der Dosis von schnellfreigesetztem Exenatid die Thromboplastinzeit engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Metformin oder Sulfonylharnstoffe

Es ist nicht zu erwarten, dass schnell freigesetztes Exenatid eine klinisch relevante Wirkung auf die

Pharmakokinetik von Metformin oder Sulfonylharnstoffen ausübt. Dementsprechend hängt der

Zeitpunkt der Einnahme dieser Arzneimittel nicht von der Injektion von schnell freigesetztem

Exenatid ab.

Paracetamol

Paracetamol wurde beispielhaft als Arzneimittel benutzt, um die Wirkung von Exenatid auf die

Magenentleerung zu messen. Wurden 1 000 mg Paracetamol zusammen mit 10 µg schnellfreigesetztem Exenatid (0 h) sowie 1, 2 und 4 h nach der Injektion von schnell freigesetztem Exenatidgegeben, wurde die Bioverfügbarkeit (AUC) von Paracetamol um 21 %, 23 %, 24 % bzw. 14 %verringert. Cmax war um 37 %, 56 %, 54 % bzw. 41 % verringert; tmax erhöhte sich im

Kontrollzeitraum von 0,6 h auf 0,9 h, 4,2 h, 3,3 h bzw. 1,6 h. Die Werte für AUC, Cmax und tmaxänderten sich nicht signifikant, wenn Paracetamol 1 Stunde vor der Injektion von schnell freigesetztem

Exenatid gegeben wurde. Aufgrund dieser Studienergebnisse ist eine Anpassung der Paracetamol-

Dosis nicht erforderlich.

Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A (HMG CoA) Reduktase Inhibitoren

Wenn schnell freigesetztes Exenatid (10 µg zweimal täglich) zusammen mit einer Einzeldosis

Lovastatin (40 mg) gegeben wurde, waren im Vergleich zu alleiniger Lovastatin-Gabe AUC und Cmaxfür Lovastatin um etwa 40 % bzw. 28 % verringert und tmax um 4 Stunden verzögert. Während der 30-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien war die gleichzeitige Gabe von schnellfreigesetztem Exenatid und HMG-CoA-Inhibitoren nicht mit einheitlichen Veränderungen der

Blutfettwerte verbunden (siehe Abschnitt 5.1). Veränderungen der LDL- oder Gesamtcholesterolwertesind möglich, es ist jedoch keine vorher bestimmte Dosisanpassung erforderlich. Daher müssen die

Blutfettwerte in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Ethinylestradiol und Levonorgestrel

Bei Gabe eines oralen Kombinationskontrazeptivums (30 µg Ethinylestradiol plus 150 µg

Levonorgestrel) eine Stunde vor einer von zwei täglichen 10 µg Injektionen von schnell freigesetztem

Exenatid änderte sich weder für Ethinylestradiol noch für Levonorgestrel die Bioverfügbarkeit (AUC),

Cmax oder Cmin. Wird das orale Kontrazeptivum 30 Minuten nach der Injektion von schnellfreigesetztem Exenatid gegeben, ändert sich die Bioverfügbarkeit nicht, aber Cmax von Ethinylestradiolwird um 45 %, Cmax von Levonorgestrel um 27 - 41 % verringert. Durch die verzögerte

Magenentleerung kommt es zu einer Verschiebung von tmax um 2 - 4 Stunden. Der Rückgang von Cmaxhat nur begrenzte klinische Relevanz. Eine Dosisanpassung bei oralen Kontrazeptiva ist nichterforderlich.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Möchte eine Patientin schwanger werden, oder tritt eine Schwangerschaft ein, ist die

Exenatid-Behandlung abzubrechen.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Exenatid während der Schwangerschaft vor.

In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko fürden Menschen ist nicht bekannt. Exenatid sollte während der Schwangerschaft nicht angewendetwerden, hier ist die Anwendung von Insulin zu empfehlen.

Es ist nicht bekannt, ob Exenatid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Exenatid sollte vonstillenden Müttern nicht angewendet werden.

Es wurden keine Fertilitätsstudien beim Menschen durchgeführt.

Exenatid hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Wird Exenatid in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder einem Basalinsulinangewendet, müssen Patienten angewiesen werden, Maßnahmen zur Hypoglykämievermeidung beider Teilnahme am Straßenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen zu ergreifen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind überwiegend gastrointestinaler Natur (Übelkeit, Erbrechen und

Durchfall). Die am häufigsten berichtete einzelne Nebenwirkung war Übelkeit, die zu

Behandlungsbeginn auftrat und im Laufe der Behandlung abnahm. Es kann zu einer Hypoglykämiekommen, wenn schnell freigesetztes Exenatid zusammen mit einem Sulfonylharnstoff angewendetwird. Die Nebenwirkungen von schnell freigesetztem Exenatid waren meist leicht bis mäßig im

Schweregrad.

Nach der Markteinführung von schnell freigesetztem Exenatid wurden akute Pankreatitis mitunbekannter Häufigkeit und akutes Nierenversagen gelegentlich berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In Tabelle 1 sind Nebenwirkungen von schnell freigesetztem Exenatid aus klinischen Studien und

Spontanberichten (nicht beobachtet in klinischen Studien, Häufigkeit nicht bekannt) aufgeführt.

Hintergrundtherapien in klinischen Studien schlossen Metformin, einen Sulfonylharnstoff, ein

Thiazolidindion oder eine Kombination oraler blutzuckersenkender Arzneimittel ein.

Die Nebenwirkungen sind nachfolgend in MedDRA Terminologie nach Systemorganklasse undabsoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Patienten-Häufigkeit ist definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich ( 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen von schnell freigesetztem Exenatid, identifiziert durch klinische

Studien und Spontanberichte

Systemorganklasse/Bezeichnung Häufigkeit des Auftretensder Nebenwirkungsehr häufig gelegent- selten sehr nichthäufig lich selten bekannt

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Arzneimittelinduzierte X3

Anaphylaktische Reaktion X1

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Hypoglykämie (mit Metformin und X1einem Sulfonylharnstoff) 2

Hypoglykämie (mit einem X1

Sulfonylharnstoff)

Verminderter Appetit X1

Dehydration, üblicherweise zusammen X1mit Übelkeit, Erbrechen und/oder

Durchfall

Kopfschmerzen 2 X1

Schwindel X1

Geschmacksstörung X1

Schläfrigkeit X1

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Intestinale Obstruktion X1

Übelkeit X1

Erbrechen X1

Durchfall X1

Dyspepsie X1

Abdominale Beschwerden X1

Gastroösophagealer Reflux X1

Meteorismus X1

Akute Pankreatitis (siehe X3

Abschnitt 4.4)

Aufstoßen X1

Verstopfung X1

Blähungen X1

Verzögerte Magenentleerung X1

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Vermehrtes Schwitzen 2 X1

Haarausfall X1

Makulöses und papulöses Exanthem X3

Juckreiz und/oder Urtikaria X1

Angioneurotisches Ödem X3

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Veränderte Nierenfunktion, X1einschließlich akutem Nierenversagen,

Verschlechterung eines chronischen

Nierenversagens, Beeinträchtigung der

Nierenfunktion, erhöhtes

Serumkreatinin

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Gefühl der inneren Unruhe X1

Schwäche 2 X1

Reaktionen an der Injektionsstelle X1

Untersuchungen

Gewichtsverlust X1

Verlängerte Thromboplastinzeit bei X3gleichzeitiger Warfarin-Gabe,teilweise Berichte über Blutungen1 Häufigkeitsangabe basierend auf abgeschlossenen Langzeitstudien zur Wirksamkeit und Sicherheitvon schnell freigesetztem Exenatid mit insgesamt n= 5 763 (Patienten in Kombinationsbehandlung miteinem Sulfonylharnstoff n= 2 971).

2 In kontrollierenden Studien gegen Insulin, in denen gleichzeitig Metformin und Sulfonylharnstoffgegeben wurden, war die Inzidenz dieser Nebenwirkungen ähnlich für Insulin- und für mit schnellfreigesetztem Exenatid behandelte Patienten.

3 Daten von Spontanberichten (unbekannter Nenner)

Wenn schnell freigesetztes Exenatid in Kombination mit einer Basalinsulin-Therapie eingesetztwurde, waren Inzidenz und Art anderer beobachteter Nebenwirkungen ähnlich zu denen, die in denkontrollierten Studien mit Exenatid-Monotherapie, mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoffoder einem Thiazolidindion bzw. mit oder ohne Metformin auftraten.

Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie

Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie (drug-induced thrombocytopenia, DITP) mit

Exenatid-abhängigen Thrombozytenantikörpern ist nach Markteinführung berichtet worden. DITP isteine immunvermittelte Reaktion, die durch arzneimittelabhängige Thrombozyten-reaktive Antikörperverursacht wird. Diese Antikörper bewirken eine Zerstörung der Thrombozyten in Gegenwart dessensibilisierenden Arzneimittels.

In Studien, bei denen Patienten mit schnell freigesetztem Exenatid und einem Sulfonylharnstoff (mitoder ohne Metformin) behandelt wurden, stieg die Inzidenz einer Hypoglykämie im Vergleich zu

Placebo an (23,5 % und 25,2 % gegen 12,6 % und 3,3 %), anscheinend in Abhängigkeit sowohl vonder Dosis des schnell freigesetztem Exenatids als auch von der Sulfonylharnstoffdosis.

Im Vergleich zu Placebo gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Inzidenz oder Schwere der

Hypoglykämien unter Exenatid, wenn es zusammen mit einem Thiazolidindion-Präparat mit oderohne Metformin gegeben wurde. Hypoglykämien wurde bei 11 % der Exenatid und 7 % der Placebo-

Patienten berichtet.

Die meisten Hypoglykämien waren leicht bis mäßig und alle konnten durch orale Gabe von

Kohlenhydraten behoben werden.

In einer 30-wöchigen Studie, bei der schnell freigesetztes Exenatid oder Placebo zusätzlich zu einerbestehenden Basalinsulin-Therapie (Insulin glargin) gegeben wurde, wurde gemäß Prüfplan bei

Patienten mit einem HbA1c ≤ 8,0 % die Basalinsulin-Dosis um 20 % reduziert, um das Risiko einer

Hypoglykämie zu minimieren. In beiden Behandlungsarmen wurde titriert, um die angestrebten

Nüchternblutzuckerwerte zu erreichen (siehe Abschnitt 5.1). Vergleicht man die Gruppe, die schnellfreigesetztes Exenatid erhielt mit der Placebogruppe, ergibt sich kein klinisch signifikanter

Unterschied in der Hypoglykämie-Inzidenz (25 % bzw. 29 %). Es gab keine schwere Hypoglykämiein der Gruppe, die schnell freigesetztes Exenatid erhielt.

In einer 24-wöchigen Studie, bei der entweder Insulin lispro Protaminsuspension oder Insulin glarginzusätzlich zu einer bestehenden schnell freigesetztes Exenatid/Metformin oder schnell freigesetztes

Exenatid/Metformin/Thiazolidindion-Therapie gegeben wurde, betrug die Inzidenz von Patienten mitmindestens einer leichten Hypoglykämie 18 % bzw. 9 % und von einem Patienten wurde eine schwere

Hypoglykämie berichtet. Bei Patienten, bei denen die bestehende Therapie auch einen

Sulfonylharnstoff beinhaltete, betrug die Inzidenz von Patienten mit mindestens einer leichten

Hypoglykämie 48 % bzw. 54 %, von einem Patienten wurde eine schwere Hypoglykämie berichtet.

Übelkeit

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Übelkeit. 36 % der Patienten, die mit 5 µg oder10 µg schnell freigesetztem Exenatid behandelt wurden, berichteten über ein mindestens einmaliges

Auftreten von Übelkeit. Das Auftreten von Übelkeit war meist leicht bis mäßig sowie dosisabhängig.

Unter fortgesetzter Behandlung nahmen Häufigkeit und Schweregrad bei den meisten Patienten, beidenen zunächst Übelkeit auftrat, ab.

In kontrollierten Langzeitstudien über mindestens 16 Wochen lag die Häufigkeit eines

Studienabbruchs aufgrund von unerwünschten Ereignissen bei 8 % bei mit schnell freigesetztem

Exenatid behandelten, 3 % bei placebobehandelten und 1 % bei insulinbehandelten Patienten. Dieunerwünschten Ereignisse, die am häufigsten zu einem Studienabbruch führten, waren bei den mitschnell freigesetztem Exenatid behandelten Patienten Übelkeit (4 % der Patienten) und Erbrechen(1 %). Bei placebobehandelten oder insulinbehandelten Patienten brachen < 1 % wegen Übelkeit oder

Erbrechens ab.

In offenen Verlängerungsstudien berichteten mit schnell freigesetztem Exenatid behandelte Patientennach 82 Wochen über ähnliche unerwünschte Ereignisse, wie sie in kontrollierten Studien beobachtetworden waren.

In kontrollierten Langzeitstudien (über mindestens 16 Wochen) berichteten etwa 5,1 % der mit schnellfreigesetztem Exenatid behandelten Patienten über Reaktionen an der Injektionsstelle. Diese

Reaktionen waren üblicherweise gering ausgeprägt und führten normalerweise nicht zu einem

Absetzen von schnell freigesetztem Exenatid.

Entsprechend der potentiell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhaltigen

Arzneimitteln können Patienten aufgrund der Behandlung mit schnell freigesetztem Exenatid gegen

Exenatid gerichtete Antikörper bilden. Bei den meisten Patienten, die Antikörper entwickelten, gingendie Antikörpertiter im Laufe der Zeit zurück und blieben innerhalb des Beobachtungszeitraums von 82

Wochen niedrig.

Der Prozentsatz von antikörperpositiven Patienten war in allen Studien etwa gleich. Bei Patienten, diegegen Exenatid gerichtete Antikörper entwickelten, traten tendenziell mehr Reaktionen an der

Injektionsstelle auf (z. B. Hautrötung und Jucken), andererseits aber traten unerwünschte Ereignisse invergleichbarer Art und Häufigkeit auf wie bei Patienten ohne gegen Exenatid gerichtete Antikörper. Inden drei placebokontrollierten Studien (n= 963) hatten 38 % der Patienten nach 30 Wochen einenniedrigen Titer von gegen Exenatid gerichteten Antikörpern. Bei diesen Patienten war das Ausmaß der

Blutzuckerkontrolle (HbA1c) im Allgemeinen vergleichbar zu der bei Patienten ohne Antikörpertiter.

Zusätzlich hatten etwa 6 % der Patienten nach 30 Wochen höhere Antikörpertiter. Etwa die Hälftedieser 6 % (3 % aller mit schnell freigesetztem Exenatid behandelten Patienten in den kontrollierten

Studien) zeigte keine offensichtliche Verbesserung der glykämischen Antwort durch schnellfreigesetztes Exenatid. In drei kontrollierten Vergleichsstudien (n= 790) gegen Insulin waren

Wirksamkeit und beobachtete unerwünschte Ereignisse bei mit schnell freigesetztem Exenatidbehandelten Patienten unabhängig von den Antikörpertitern vergleichbar.

Die Untersuchung antikörperpositiver Proben aus einer unkontrollierten Langzeitstudie ergab keinesignifikante Kreuzreaktivität mit ähnlichen endogenen Peptiden (Glucagon oder GLP-1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zu den Anzeichen und Symptomen einer Überdosierung können schwere Übelkeit, schweres

Erbrechen und schnell sinkende Blutzuckerwerte gehören. Im Fall einer Überdosierung ist eineangemessene, unterstützende Behandlung (unter Umständen mit parenteraler Gabe) einzuleiten, diesich an der klinischen Symptomatik des Patienten orientiert.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten, ATC-Code:

A10BJ01.

Exenatid ist ein Glucagon-like-Peptide-(GLP-1)-Rezeptoragonist, das verschiedeneantihyperglykämische Wirkungen des Glucagon-like-Peptide-1 (GLP-1) zeigt.

Die Aminosäuresequenz von Exenatid ist teilweise mit der von humanem GLP-1 identisch. In in vitro

Untersuchungen wurde für Exenatid gezeigt, dass es an den bekannten humanen GLP-1-Rezeptorbindet und ihn aktiviert. Zyklisches AMP und/oder andere intrazelluläre Signalbahnen vermitteln die

Wirkung.

Exenatid erhöht glucoseabhängig die Sekretion von Insulin durch die Betazellen des Pankreas. Beisinkender Blutzuckerkonzentration geht dadurch die Insulinsekretion zurück. Wenn Exenatid allein in

Kombination mit Metformin gegeben wird, wurde im Vergleich zu Metformin plus Placebo kein

Anstieg der Hypoglykämieinzidenz beobachtet. Dies kann auf einen Glucose-abhängigeninsulinotropen Mechanismus zurückgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Exenatid unterdrückt die Glucagonsekretion, die beim Typ-2-Diabetes bekanntermaßen unangemessenerhöht ist. Geringere Glucagonkonzentrationen führen zu einer erniedrigten Glucoseabgabe der Leber.

Exenatid beeinträchtigt jedoch nicht die normale Glucagonwirkung und die Wirkung anderer

Hormone als Reaktion auf eine Hypoglykämie.

Exenatid verlangsamt die Entleerung des Magens und reduziert dadurch die Geschwindigkeit, in dermit der Nahrung aufgenommene Glucose in die Blutbahn gelangt.

Schnell freigesetztes Exenatid verbessert bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die Blutzuckerkontrollemittels eines Sofort- und Langzeiteffekts durch Senkung sowohl des postprandialen als auch des

Nüchternblutzuckers.

Studien mit schnell freigesetztem Exenatid und Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder beiden als

Ausgangstherapie

In die klinischen Studien waren 3 945 Personen eingeschlossen (davon wurden 2 997 mit Exenatidbehandelt), 56 % waren männlich und 44 % weiblich. 319 Personen waren älter als 70 Jahre (davonwurden 230 mit Exenatid behandelt). 34 Personen waren älter als 75 Jahre (davon wurden 27 mit

Exenatid behandelt).

Schnell freigesetztes Exenatid reduzierte HbA1c und Körpergewicht in drei placebokontrollierten

Studien bei 30 Wochen lang behandelten Patienten, unabhängig davon, ob schnell freigesetztes

Exenatid in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder einer Kombination von beidenangewendet wurde. Diese Verringerung der HbA1c-Werte wurden im Allgemeinen 12 Wochen nach

Behandlungsbeginn beobachtet. Siehe Tabelle 2. Die Verringerung der HbA1c-Werte sowie des

Körpergewichts hielten in der Untergruppe der Patienten, die zweimal täglich mit 10 µg schnellfreigesetztem Exenatid behandelt wurden, für mindestens 82 Wochen an. Dies gilt für Patienten, diean der Verlängerung der placebokontrollierten und nichtkontrollierten Studien teilgenommen haben(n= 137).

Tabelle 2: Kombinierte Ergebnisse der 30-wöchigen placebokontrollierten Studien ('intent totreat“-Patienten)

Placebo Schnell freigesetztes Schnell freigesetztes

Exenatid5 µg Exenatid 10 µgzweimal täglich zweimal täglich

N 483 480 483

HbA1c (%), 8,48 8,42 8,45

Ausgangswert

HbA1c (%), -0,08 -0,59 -0,89

Veränderung gegenüber

Ausgangswert

Anteil der Patienten 7,9 25,3 33,6(%), die HbA1c ≤ 7%erreichen

Anteil der Patienten 10,0 29,6 38,5(%), die HbA1c ≤ 7%erreichen (Patienten, diedas jeweilige

Studienprotokollvollständig durchliefen)

Körpergewicht (kg), 99,26 97,10 98,11

Ausgangswert

Veränderung des -0,65 -1,41 -1,91

Körpergewichtsgegenüber

Ausgangswert (kg)

In Studien gegen Insulin verbesserte schnell freigesetztes Exenatid (5 µg zweimal täglich über 4

Wochen, anschließend 10 µg zweimal täglich) in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoffstatistisch und klinisch signifikant die Blutzuckerkontrolle, was durch eine Abnahme des HbA1c-

Wertes gemessen wurde. Die Wirkung der Behandlung war in einer 26-wöchigen Studie der einer

Insulin-glargin-Behandlung vergleichbar (mittlere Insulindosis bei Studienende 24,9 IE/Tag bei einem

Bereich von 4 - 95 IE/Tag) sowie in einer 52-wöchigen Studie der einer Behandlung mit biphasischen

Insulin aspart (mittlere Insulindosis bei Studienende 24,4 IE/Tag bei einem Bereich von 3 -78 IE/Tag). Schnell freigesetztes Exenatid reduzierte den HbA1c-Wert von 8,21 % (n= 228) und 8,6 %(n= 222) um 1,13 und 1,01 %, während Insulin glargin diesen von 8,24 % (n= 227) um 1,10 % undbiphasisches Insulin aspart diesen von 8,67 % (n= 224) um 0,86 reduzierte. In der 26-wöchigen Studiewurde mit schnell freigesetztem Exenatid ein Gewichtsverlust von 2,3 kg (2,6 %) und in der 52-wöchigen Studie ein Gewichtsverlust von 2,5 kg (2,7 %) erreicht, während die Insulinbehandlung miteiner Gewichtszunahme verbunden war. Die Unterschiede bei der Behandlung (schnell freigesetztes

Exenatid minus Vergleichspräparat) betrugen -4,1 kg in der 26-wöchigen Studie und -5,4 kg in der 52-wöchigen Studie. Von Patienten selbstgemessene 7-Punkt Blutzuckerprofile (vor und nach den

Mahlzeiten und um 3 Uhr morgens) zeigten postprandial nach einer Injektion von schnellfreigesetztem Exenatid im Vergleich zu Insulin signifikant reduzierte Glucosewerte. Im Allgemeinenwaren die Blutzuckerkonzentrationen vor den Mahlzeiten bei den Insulinpatienten niedriger als beiden Patienten, die schnell freigesetztes Exenatid erhielten. Die mittleren täglichen

Blutzuckerkonzentrationen waren bei Insulin und schnell freigesetztem Exenatid ähnlich. In diesen

Studien war die Hypoglykämieinzidenz bei Behandlung mit schnell freigesetztem Exenatid und

Insulin-Behandlung ähnlich.

Studien mit schnell freigesetztem Exenatid und Metformin, einem Thiazolidindion oder beiden als

Ausgangstherapie

Zwei placebokontrollierte Studien wurden durchgeführt: Schnell freigesetztes Exenatid (n= 121 bzw.111) oder Placebo (n= 112 bzw. 54) wurden in einer 16-wöchigen und in einer 26-wöchigen Studiezusätzlich zu einer bestehenden Thiazolidindion-Behandlung mit oder ohne Metformin gegeben. Vonden Patienten, die schnell freigesetztes Exenatid erhielten, wurden 12 % mit einem Thiazolidindionund schnell freigesetztem Exenatid und 82 % mit einem Thiazolidindion, Metformin und schnellfreigesetztem Exenatid behandelt. Schnell freigesetztes Exenatid (5 µg zweimal täglich über4 Wochen, anschließend 10 µg zweimal täglich) bewirkte im Vergleich zu Placebo eine statistischsignifikante Reduktion des HbA1c-Ausgangswerts (-0,7 % gegen +0,1 %) sowie eine statistischsignifikante Abnahme des Körpergewichts (-1,5 kg gegen 0 kg) in der 16-wöchigen Studie. Die 26-wöchige Studie ergab ähnliche Ergebnisse mit einer im Vergleich zu Placebo statistisch signifikanten

Reduktion des HbA1c-Ausgangswerts (-0,8 % gegen -0,1 %). Ein signifikanter Unterschied bei der

Änderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert zwischen den Behandlungsgruppen warnicht gegeben (-1,4 gegen -0,8 kg).

Wenn schnell freigesetztes Exenatid in Kombination mit einem Thiazolidindion gegeben wurde, wardie Hypoglykämieinzidenz ähnlich zu der von Placebo in Kombination mit einem Thiazolidindion.

Bei Patienten > 65 Jahren sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Erfahrungbegrenzt. Die Inzidenz und Art anderer beobachteter Nebenwirkungen ähnelten denen, die in den 30-wöchigen kontrollierten Studien mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Metformin beobachtet wurden.

Studien mit schnell freigesetztem Exenatid in Kombination mit Basalinsulin

In einer 30-wöchigen Studie wurde entweder schnell freigesetztes Exenatid (5 µg zweimal täglich über4 Wochen, anschließend 10 µg zweimal täglich) oder Placebo zusätzlich zu Insulin glargin (mit oderohne Metformin oder Pioglitazon oder mit beiden Substanzen zusammen) gegeben. Während der

Studie wurde Insulin glargin innerhalb beider Behandlungsarme mit einem gängigen Algorithmus aufeinen Nüchternblutzucker von etwa 5,6 mmol/l titriert. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug59 Jahre, die mittlere Diabetesdauer 12,3 Jahre.

Am Ende der Studie zeigten die mit schnell freigesetztem Exenatid behandelten Patienten (n= 137) im

Vergleich zu den Placebo-Patienten (n= 122) eine statistisch signifikante Reduktion des HbA1c-Wertessowie des Gewichtes. Schnell freigesetztes Exenatid senkte den HbA1c um 1,7 % bei einem

Ausgangswert von 8,3 %, während Placebo den HbA1c um 1,0 % bei einem Ausgangswert von 8,5 %senkte. Der Anteil der Patienten, die einen HbA1c < 7 % sowie einen HbA1c ≤ 6,5 % erreichten betrug56 % bzw. 42 % mit schnell freigesetztem Exenatid und 29 % bzw. 13 % mit Placebo. Unter schnellfreigesetztem Exenatid wurde bei einem Ausgangsgewicht von 95 kg ein Gewichtsverlust von 1,8 kgbeobachtet, dem eine Gewichtszunahme bei Placebo in Höhe von 1,0 kg bei einem Ausgangsgewichtvon 94 kg gegenübersteht.

In der Gruppe, die schnell freigesetztes Exenatid erhielt, nahm die Insulindosis um 13 Einheitentäglich zu, im Vergleich zu 20 Einheiten täglich in der Placebo-Gruppe. Schnell freigesetztes Exenatidreduzierte den Nüchternblutzucker um 1,3 mmol/l, Placebo um 0,9 mmol/l. In der Gruppe, die schnellfreigesetztes Exenatid erhielt, gab es im Vergleich zu Placebo einen signifikant geringerenpostprandialen Blutzuckeranstieg nach dem Frühstück (- 2,0 versus - 0,2 mmol/l) und nach dem

Abendessen (- 1,6 versus + 0,1 mmol/l), es gab keine Unterschiede nach dem Mittagessen.

In einer 24-wöchigen Studie, bei der entweder Insulin lispro Protaminsuspension oder Insulin glarginzusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit schnell freigesetztem Exenatid in Kombination mit

Metformin, Metformin und Sulfonylharnstoff oder Metformin und Thiazolidindion gegeben wurde,wurde der HbA1c bei einem Ausgangswert von 8,2 % um 1,2 % (n= 170) bzw. um 1,4 % (n= 167)gesenkt. Eine Gewichtszunahme von 0,2 kg wurde bei mit Insulin lispro Protaminsuspensionbehandelten Patienten beobachtet (Ausgangsgewicht 102 kg) gegenüber einer Gewichtszunahme von0,6 kg bei Insulin glargin Patienten (Ausgangsgewicht 103 kg).

In einer 30-wöchigen, offenen, aktiv kontrollierten vergleichenden Nicht-Unterlegenheitsstudie wurdedie Sicherheit und Wirksamkeit von schnell freigesetztem Exenatid (n= 315) gegenüber titriertem

Insulin lispro dreimal täglich (n= 312) mit der Hintergrundtherapie von optimiertem Basalinsulinglargin und Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes bewertet.

Nach einer Phase zur Optimierung von Basalinsulin (basal insulin optimization, BIO) wurden

Patienten mit einem HbA1c  7,0 % randomisiert, entweder schnell freigesetztes Exenatid oder Insulinlispro zusätzlich zu ihrer bestehenden Therapie von Insulin glargin und Metformin anzuwenden. Inbeiden Behandlungsgruppen titrierten die Patienten ihre Insulin-glargin-Dosis gemäß einem

Algorithmus, der die aktuelle klinische Praxis widerspiegelt.

Alle Patienten im Arm mit schnell freigesetztem Exenatid erhielten zunächst für vier Wochen 5 µgzweimal täglich. Nach 4 Wochen wurde ihre Dosis auf 10 µg zweimal täglich erhöht. Patienten in dermit schnell freigesetztem Exenatid behandelten Gruppe mit einem HbA1c  8,0 % zum Ende der BIO-

Phase reduzierten ihre Insulin-glargin-Dosis um mindestens 10 %.

Schnell freigesetztes Exenatid senkte den HbA1c vom Ausgangswert 8,3 % um 1,1 % und Insulinlispro senkte den HbA1c vom Ausgangswert 8,2 % um 1,1 %. Es wurde die Nicht-Unterlegenheit vonschnell freigesetztem Exenatid gegenüber titriertem Insulin lispro gezeigt. Der Patientenanteil, dereinen HbA1c < 7 % erreichte, betrug bei schnell freigesetztem Exenatid 47,9 % und bei Insulin lispro42,8 %. Mit schnell freigesetztem Exenatid wurde ein Gewichtsverlust um 2,6 kg vom Ausgangswertvon 89,9 kg beobachtet, während mit Insulin lispro eine Gewichtszunahme um 1,9 kg vom

Ausgangswert von 89,3 kg beobachtet wurde.

Nüchternblutfette

Schnell freigesetztes Exenatid zeigte keine unerwünschten Effekte auf Lipidparameter. Ein Trend zur

Abnahme von Triglyceriden in Verbindung mit Gewichtsverlust wurde beobachtet.

Betazell-Funktion

Klinische Studien mit schnell freigesetztem Exenatid weisen auf eine verbesserte Betazellen-Funktionhin. Dabei wurden Messungen wie das homeostasis model assessment for beta-cell function (HOMA-

B) und das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin verwendet.

Eine pharmakodynamische Studie zeigte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (n= 13) eine

Wiederherstellung der ersten Phase der Insulinsekretion und eine verbesserte zweite Phase der

Insulinsekretion nach einem intravenösen Glucosebolus.

Mit schnell freigesetztem Exenatid behandelte Patienten zeigten eine vergleichbare Reduktion des

Körpergewichts, unabhängig vom Auftreten von Übelkeit, allerdings nahm die Gruppe, bei der

Übelkeit auftrat, in den kontrollierten Langzeitstudien von bis zu 52 Wochen stärker ab (mittlere

Abnahme 2,4 kg im Vergleich zu 1,7 kg).

Es wurde gezeigt, dass die Gabe von Exenatid die Nahrungsaufnahme über einen verringerten Appetitund ein erhöhtes Sättigungsgefühl reduziert.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von schnell freigesetztem Exenatid wurde in einer 28-wöchigenrandomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 120 Patienten im Alter von 10 bis17 Jahren mit Typ-2-Diabetes untersucht, die einen HbA1c-Wert von 6,5 % bis 10,5 % aufwiesen. Siewaren entweder Antidiabetika-naiv oder wurden mit Metformin allein, einem Sulfonylharnstoff alleinoder Metformin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff behandelt. Die Patienten erhielten28 Wochen lang eine zweimal tägliche Behandlung mit 5 µg schnell freigesetztem Exenatid, 10 µgschnell freigesetztem Exenatid oder einer äquivalenten Dosis eines Placebos. Der primäre

Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des HbA1c-Wertes vom Ausgangswert bis zur

Behandlungswoche 28; der Behandlungsunterschied (gepoolte Dosen) gegenüber Placebo warstatistisch nicht signifikant [-0,28 % (95 % KI: -1,01; 0,45)]. In dieser pädiatrischen Studie wurdenkeine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit identifiziert.

Nach subkutaner Gabe an Typ-2-Diabetiker erreicht Exenatid eine mediane

Spitzenplasmakonzentration nach 2 h. Die mittlere Spitzenkonzentration von Exenatid (Cmax) betrug211 pg/ml und die mittlere Bioverfügbarkeit (AUC0-) betrug 1036 pg h/ml nach einer subkutanen

Gabe von 10 g Exenatid. Die Bioverfügbarkeit von Exenatid erhöhte sich proportional über dietherapeutischen Dosisbereich von 5 g bis 10 g. Mit einer subkutanen Gabe von Exenatid in

Abdomen, Oberschenkel oder Arm erreicht man eine vergleichbare Bioverfügbarkeit.

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Exenatid nach subkutaner Gabe einer Einzeldosisbeträgt 28 l.

Nichtklinische Studien haben gezeigt, dass Exenatid hauptsächlich durch glomeruläre Filtration mitsich anschließender Proteolyse ausgeschieden wird. In klinischen Studien beträgt die mittlerescheinbare Clearance von Exenatid 9 l/h und die mittlere terminale Halbwertzeit 2,4 h. Diesepharmakokinetischen Eigenschaften von Exenatid sind dosisunabhängig.

Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min) bis mäßiger (Kreatinin-Clearance 30bis 50 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion war die Exenatid-Clearance im Vergleich zu

Patienten mit normaler Nierenfunktion nur leicht reduziert (13 %ige Reduktion bei leichter und36 %ige Reduktion bei mäßiger Nierenfunktionseinschränkung). Bei Dialysepatienten mit terminaler

Niereninsuffizienz war die Clearance signifikant um 84 % reduziert (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetische Studien bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Exenatidwird hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden, daher ist nicht zu erwarten, dass eine

Leberfunktionsstörung die Blutkonzentration von Exenatid beeinflusst.

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Exenatid.

Langzeitdaten zu älteren Patienten liegen nur begrenzt vor, sie lassen allerdings auch bei einemfortgeschrittenen Alter bis zu etwa 75 Jahren keine markanten Veränderungen der

Exenatid-Bioverfügbarkeit vermuten.

In einer Pharmakokinetik-Studie bei Typ-2-Diabetikern, führte die Gabe von 10 g Exenatid bei 15älteren Personen zwischen 75 und 85 Jahren im Vergleich zu 15 Personen zwischen 45 und 65 Jahrenzu einem mittleren Anstieg der Bioverfügbarkeit (AUC) um 36 %. Dies ist wahrscheinlich auf diereduzierte Nierenfunktion im höheren Alter zurückzuführen (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Pharmakokinetik Studie wurde 13 Typ-2-Diabetikern zwischen 12 und 16 Jahren eine

Einzeldosis von 5 g Exenatid verabreicht. Es zeigte sich eine leichte Verringerung der mittleren AUC(16 % niedriger) und Cmax (25 % niedriger) im Vergleich zu den bei Erwachsenen ermittelten Werten.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Bei weiblichen Ratten, denen Exenatid 2 Jahre lang gegeben wurde, kam es in der Gruppe mit derhöchsten Dosis, 250 g/kg/Tag, zu einer erhöhten Inzidenz von benignen C-Zelladenomen der

Schilddrüse. Diese Dosis führte zu einer Exenatid-Exposition, die 130-fach über der humanen

Exposition während Behandlung liegt. Adjustiert an das Überleben war diese Inzidenz statistisch nichtsignifikant. Es gab keine tumorerzeugende Antwort bei männlichen Ratten oder bei Mäusen beider

Geschlechter.

Tierstudien geben keine Hinweise auf direkte schädigende Wirkungen bezüglich Fruchtbarkeit oder

Schwangerschaft. Hohen Exenatid-Dosen während des mittleren Abschnitts der Tragzeit hatte bei

Mäusen Auswirkungen auf das Skelett und verringerte das Wachstum der Feten. Auch bei Kaninchenverringerte sich das Wachstum der Feten. Hohe Exenatid-Dosen im letzten Abschnitt der Tragzeit undwährend der Stillzeit reduzierten das neonatale Wachstum.

Mannitol

Essigsäure 99 %

Natriumacetat-Trihydrat

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Pen in Gebrauch:30 Tage

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Nicht über 25 ºC lagern.

Der Pen darf nicht mit aufgeschraubter Nadel aufbewahrt werden.

Die Schutzkappe sollte dem Pen wieder aufgesetzt werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Typ-I-Glaspatrone mit einem (Bromobutyl-)Gummikolben, einer Gummischeibe und einer

Aluminiumkappe. Die Patronen sind in einen Fertigpen eingebaut.

5 µg: Jeder Fertigpen enthält 60 Dosen (etwa 1,2 ml Lösung).10 µg: Jeder Fertigpen enthält 60 Dosen (etwa 2,4 ml Lösung).

Packungsgrößen zu 1 und 3 Pens. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den

Verkehr gebracht.

Injektionsnadeln sind nicht enthalten.

Für den Byetta-Pen eignen sich Nadeln der Firma Becton-Dickinson.

Der Patient ist anzuweisen, die Nadel nach jeder Injektion zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bedienungsanleitung

Der Byetta-Pen darf nur von einer Person angewendet werden.

Die der Gebrauchsinformation beiliegende Bedienungsanleitung für den Pen muss sorgfältig befolgtwerden.

Der Pen darf nicht mit aufgeschraubter Nadel aufbewahrt werden.

Byetta darf nicht verwendet werden, wenn Partikel zu erkennen sind, oder die Lösung trüb und/oderfarbig ist.

Verwenden Sie Byetta nicht, wenn es eingefroren war.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/06/362/001-4

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Nov. 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Juli 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.