BUSILVEX 6mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Busilvex 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Ein ml Konzentrat enthält 6 mg Busulfan (60 mg in 10 ml).

Nach Verdünnung: 1 ml Lösung enthält 0,5 mg Busulfan.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare, farblose Lösung.

Busilvex, gefolgt von Cyclophosphamid (BuCy2), wird bei erwachsenen Patienten zur

Konditionierung vor einer konventionellen hämatopoetischen Stammzelltransplantation angewendet,wenn die Kombination als die bestgeeignete Behandlungsmöglichkeit erachtet wird.

Fludarabin, gefolgt von Busilvex (FB), wird bei erwachsenen Patienten zur Konditionierung vor einerhämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) angewendet, wenn die Patienten für einintensitätsreduziertes Konditionierungsregime (RIC) in Frage kommen.

Busilvex, gefolgt von Cyclophosphamid (BuCy4) oder Melphalan (BuMel), wird bei Kindern und

Jugendlichen zur Konditionierung vor einer konventionellen hämatopoetischen

Stammzelltransplantation angewendet.

Die Anwendung von Busilvex soll unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der mit der Konditionierungvor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation Erfahrung hat.

Busilvex wird vor der hämatopoetischen Stammzelltransplantation angewendet (HSCT).

Busilvex in Kombination mit Cyclophosphamid oder Melphalan

Das empfohlene Dosierungsschema ist:

- 0,8 mg/kg Körpergewicht Busulfan als zweistündige Infusion in Abständen von 6 Stunden übereinen Zeitraum von 4 aufeinanderfolgenden Tagen in insgesamt 16 Dosen,

- gefolgt von Cyclophosphamid mit einer Dosis von 60 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von2 Tagen, beginnend nicht vor Ablauf von mindestens 24 Stunden nach Abschluss der 16. Dosisvon Busilvex (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche (0-17 Jahre)

Für Busilvex wird folgende Dosierung empfohlen:

Aktuelles Körpergewicht (kg) Busilvexdosierung (mg/kg)< 9 1,09 bis < 16 1,216 bis 23 1,1> 23 bis 34 0,95> 34 0,8gefolgt von:

- 4 Zyklen mit 50 mg/kg Körpergewicht Cyclophosphamid (BuCy4) oder

- einer Gabe von 140 mg/m² Melphalan (BuMel)beginnend nicht vor Ablauf von mindestens 24 Stunden nach Abschluss der 16. Dosis von

Busilvex (siehe Abschnitt 4.5).

Busilvex wird als zweistündige Infusion in Abständen von 6 Stunden über einen Zeitraum von4 aufeinanderfolgenden Tagen, d.h. insgesamt 16 Dosen, vor der Cyclophosphamid- bzw. Melphalan-

Gabe und der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) verabreicht.

Patienten älter als 50 Jahre (n=23) wurden erfolgreich ohne Dosisanpassung mit Busilvex behandelt.

Jedoch stehen für Patienten älter als 60 Jahre nur begrenzte Daten zur sicheren Anwendung von

Busilvex zur Verfügung. Für ältere Patienten soll die gleiche Dosis wie für Erwachsene (< 50 Jahre)angewandt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Busilvex in Kombination mit Fludarabin (FB)

Die empfohlene Dosis und das empfohlene Dosierungsschema sind:

- Fludarabin als tägliche einstündige Einzelinfusion mit 30 mg/m² über einen Zeitraum von5 aufeinanderfolgenden Tagen oder 40 mg/m² über einen Zeitraum von4 aufeinanderfolgenden Tagen.

- Busilvex wird in einer Dosis von 3,2 mg/kg als tägliche dreistündige Einzelinfusionunmittelbar nach Fludarabin verabreicht; insgesamt 2 oder 3 aufeinanderfolgende Tagen.

Kinder und Jugendliche (0-17 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von FB bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Die Anwendung des FB-Schemas wurde bei älteren Patienten nicht eigens untersucht. Allerdingswurde in Publikationen über mehr als 500 Patienten im Alter von ≥ 55 Jahren berichtet, die

FB-Konditionierungsregimes erhalten haben und ähnliche Wirksamkeitsergebnisse aufwiesen wiejüngere Patienten. Eine Dosisanpassung wurde für nicht erforderlich erachtet.

Übergewichtige Patienten

Bei übergewichtigen Patienten soll eine Dosierung nach adjustiertem Idealgewicht (AIBW) erfolgen.

Das Idealgewicht (IBW) wird wie folgt berechnet:

IBW Männer(kg)=50+0,91x (Größe in cm -152);

IBW Frauen(kg)=45+0,91x (Größe in cm -152).

Das adjustierte Idealgewicht (AIBW) wird wie folgt berechnet:

AIBW=IBW+0,25x (tatsächliches Körpergewicht - IBW).

Das Arzneimittel wird bei übergewichtigen Kindern und Jugendlichen mit einem Body Mass Index

Körpergewicht (kg)/Körperoberfläche (m²) > 30 kg/m² nicht empfohlen, solange keine weiteren

Erfahrungen vorliegen.

Es wurden keine Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Da Busulfanjedoch nur in geringen Mengen im Urin ausgeschieden wird, wird eine Dosisanpassung für diese

Patienten nicht empfohlen.

Dennoch ist besondere Vorsicht angezeigt bei der Behandlung dieser Patienten (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.2).

Weder Busilvex noch Busulfan wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht.

Vorsicht ist angezeigt, insbesondere bei der Behandlung von Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung oder der Anwendung des Arzneimittels

Busilvex muss vor Anwendung verdünnt werden. Es soll eine Endkonzentration von etwa 0,5 mg/ml

Busulfan erreicht werden. Busilvex muss intravenös über einen zentralen Venenkatheter verabreichtwerden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Busilvex darf nicht als schnelle intravenöse Bolus- oder periphere Injektion gegeben werden.

Alle Patienten sollen mit Antikonvulsiva vorbehandelt werden, um Krampfanfälle, die unter der

Behandlung mit hochdosiertem Busulfan berichtet wurden, zu vermeiden.

Es wird empfohlen, ab 12 h vor der Gabe von Busilvex bis 24 h nach der letzten Busilvex-Gabe

Antikonvulsiva zu verabreichen.

In Studien mit Erwachsenen sowie mit Kindern und Jugendlichen erhielten die Patienten entweder

Phenytoin oder Benzodiazepine zur Krampfanfall-Prophylaxe (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Antiemetika sollen vor der ersten Behandlung mit Busilvex verabreicht und während der gesamten

Behandlungsdauer nach einem festgelegten Schema und gemäß der üblichen klinischen

Vorgehensweise gegeben werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Die Folge der Behandlung mit Busilvex mit der empfohlenen Dosis im empfohlenen

Behandlungsschema ist eine schwere Myelosuppression bei allen Patienten. Eine schwere

Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie können alleine oder in Kombination auftreten. Das

Blutbild einschließlich des Differentialblutbildes und der Thrombozytenzahl sollte während der

Behandlung und bis zur Normalisierung des Blutbildes häufig kontrolliert werden.

Die prophylaktische oder empirische Verwendung von Antiinfektiva (antibakteriell, fungizid,antiviral) sollte zur Prävention und Behandlung von Infektionen für die Dauer der Neutropenieerwogen werden. Thrombozyten- und Bluttransfusionen sowie Wachstumsfaktoren, wie der

Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktor (G-CSF), sollten, wenn medizinisch indiziert, zum

Einsatz kommen.

Erwachsene: Absolutwerte der neutrophilen Granulozyten von < 0,5x109/l fanden sich bei 100% aller

Patienten im Median 4 Tage nach Durchführung der Transplantation und normalisierten sich im

Median am Tag 10 bzw. Tag 13 nach autologer bzw. allogener Transplantation (mediane Dauer der

Neutropenie 6 bzw. 9 Tage). Eine Thrombozytopenie (< 25x109/l bzw.

Thrombozytentransfusionsbedürftigkeit) trat im Median nach 5-6 Tagen bei 98 % der Patienten auf.

Eine Anämie (Hämoglobin < 8,0 g/dl) trat bei 69 % der Patienten auf.

Kinder und Jugendliche: Absolutwerte der neutrophilen Granulozyten von < 0,5x109/l fanden sich bei100 % aller Patienten im Median 3 Tage nach Durchführung der Transplantation und normalisiertensich nach 5 bzw. 18,5 Tagen bei autolog bzw. allogen transplantierten Patienten. Bei Kindern trat eine

Thrombozytopenie (< 25x109/l bzw. Thrombozytentransfusionsbedürftigkeit) bei 100 % der Patientenauf. Eine Anämie (Hämoglobin < 8,0 g/dl) trat bei 100 % der Patienten auf.

Bei Kindern < 9 kg kann ein therapeutisches Drug-Monitoring im Einzelfall gerechtfertigt sein,insbesondere bei sehr jungen Kindern und Neugeborenen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Fanconi-Anämie-Zellen sind gegenüber Vernetzungsmitteln überempfindlich. Bei der Anwendungvon Busulfan als ein Bestandteil einer Konditionierung vor einer HSCT bei Kindern mit einer

Fanconi-Anämie gibt es begrenzte klinische Erfahrung. Deshalb sollte Busilvex bei diesen Patientenmit Vorsicht angewendet werden.

Busilvex und Busulfan wurden nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht. Da

Busulfan hauptsächlich durch die Leber metabolisiert wird, ist Vorsicht bei der Behandlung von

Patienten mit bereits bestehenden Leberfunktionsstörungen, insbesondere bei schweren

Leberfunktionsstörungen, geboten. Um eine Hepatotoxizität frühzeitig erkennen zu können, wird beider Behandlung dieser Patienten eine regelmäßige Überprüfung der Serumtransaminasen, deralkalischen Phosphatase und des Bilirubins während 28 Tagen nach Transplantation empfohlen.

Eine venookklusive Erkrankung ist eine wesentliche Komplikation, die während der Behandlung mit

Busilvex auftreten kann. Ein erhöhtes Risiko besteht für Patienten, die vorausgehend eine

Strahlentherapie, 3 oder mehr Zyklen Chemotherapie oder eine hämatopoetische

Stammzelltransplantation erhalten haben (siehe Abschnitt 4.8).

Wegen einer möglichen Abnahme der Busulfan-Metabolisierung ist bei Einnahme von Paracetamolvor (weniger als 72 Stunden) oder gleichzeitig mit der Anwendung von Busilvex Vorsicht geboten(siehe Abschnitt 4.5).

Wie in klinischen Studien dokumentiert, trat bei keinem der behandelten Patienten eine mit der

Busilvex-Therapie in Zusammenhang stehende Herzbeuteltamponade oder eine andere spezifischekardiale Toxizität auf. Jedoch sollen die kardialen Funktionen bei Patienten, die Busilvex erhalten,regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

In den klinischen Studien zu Busilvex wurde bei einem Patient, der verstarb, über eine akuterespiratorische Insuffizienz mit nachfolgendem Atemstillstand verbunden mit einer interstitiellenpulmonalen Fibrose berichtet, wobei die Todesursache nicht eindeutig festgestellt werden konnte.

Weiterhin kann Busulfan eine pulmonale Toxizität verursachen, die die Lungentoxizität andererzytotoxischer Arzneimittel verstärken kann. Daher soll bei Patienten mit mediastinaler oderpulmonaler Bestrahlung in der Vorgeschichte diese pulmonale Auswirkung berücksichtigt werden(siehe Abschnitt 4.8).

Die Nierenfunktion soll während der Therapie mit Busilvex regelmäßig überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Unter der Behandlung mit hochdosiertem Busulfan wurde über Krampfanfälle berichtet. Besondere

Vorsicht ist geboten, wenn die empfohlene Dosis von Busilvex bei Patienten mit Krampfanfällen inder Vorgeschichte angewendet wird. Die Patienten sollen eine entsprechende antikonvulsive

Prophylaxe erhalten. In Studien mit Erwachsenen und Kindern wurden die Daten zu Busilvex unter

Anwendung einer Begleitmedikation mit Phenytoin oder Benzodiazepinen zur

Krampfanfall-Prophylaxe erhoben. Die Wirkung dieser antikonvulsiven Arzneimittel auf die

Pharmakokinetik von Busulfan wurde in einer Phase-II-Studie untersucht (siehe Abschnitt 4.5).

Der Patient sollte über das Risiko des Auftretens eines sekundären Malignoms aufgeklärt werden. Aufder Grundlage von Human-Daten hat die IARC (International Agency for Research on Cancer)

Busulfan als humankarzinogen eingestuft. Die Welt-Gesundheits-Organisation ist zu dem Schlussgekommen, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Busulfan-Exposition und Krebs besteht.

Leukämiepatienten, die mit Busulfan behandelt wurden, entwickelten viele verschiedene zytologische

Abnormitäten und einige entwickelten Karzinome. Man vermutet, dass Busulfan Leukämie auslöst.

Busulfan kann die Fertilität beeinträchtigen. Männern, die mit Busilvex behandelt werden, wird daherempfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Weiterhinwird empfohlen, sich über die Möglichkeit der Kryokonservierung von Spermien vor der Behandlungberaten zu lassen, da es durch die Behandlung mit Busilvex zu einer irreversiblen Infertilität kommenkann.

Bei prämenopausalen Patientinnen kommt es häufig zur Ovulationshemmung und Amenorrhö mitklimakterischen Symptomen. Bei einem vorpubertären Mädchen wurde das Einsetzen der Pubertätaufgrund ovarialer Insuffizienz verhindert.

Bei männlichen Patienten wurde über Impotenz, Sterilität, Azoospermie und Hodenatrophie berichtet.

Das Lösungsmittel Dimethylacetamid (DMA) kann ebenfalls die Fertilität beeinträchtigen. DMA setztdie Fertilität bei männlichen und weiblichen Nagetieren herab (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT),auch mit tödlichem Ausgang, wurden bei hochdosierten Konditionierungsregimen berichtet, in denen

Busulfan in Kombination mit einer anderen Behandlung zur Konditionierung angewendet wurde.

Es wurden keine klinischen Studien zur Bewertung der Wechselwirkung zwischen intravenösem

Busulfan und Itraconazol oder Metronidazol durchgeführt. In den veröffentlichten Studien mit

Erwachsenen wird beschrieben, dass die Anwendung von Itraconazol bei Patienten, die Busulfanhochdosiert erhalten, zu einer Verringerung der Busulfan-Clearance führen kann. Es wurden auch

Fallberichte veröffentlicht, in denen es nach Anwendung von Metronidazol zu einer Erhöhung der

Plasmaspiegel von Busulfan kam. Patienten, die gleichzeitig mit Busulfan und Itraconazol oder

Metronidazol behandelt werden, müssen engmaschig auf Anzeichen einer Busulfan-Toxizitätüberwacht werden.

Bei der Kombination von Busulfan mit Fluconazol (Antimykotikum) wurde keine Wechselwirkungbeobachtet.

In veröffentlichten Studien mit Erwachsenen wird beschrieben, dass Ketobemidon (Analgetikum) in

Zusammenhang mit hohen Busulfan-Plasmaspiegeln stehen könnte. Bei der Kombination beider

Präparate empfiehlt sich daher besondere Vorsicht.

Bei Erwachsenen wurde für das BuCy2 Schema berichtet, dass das Zeitintervall zwischen der letztenoralen Busulfan- und der ersten Cyclophosphamid-Gabe die Entstehung von Toxizitäten beeinflussenkann. Eine Verringerung der Häufigkeit von venookklusiven Lebererkrankungen und anderer, durchdas Regime bedingter Toxizitäten wurde bei Patienten beobachtet, wenn zwischen der letzten oralen

Busulfan- und der ersten Cyclophosphamid-Gabe ein Abstand von mehr als 24 Stunden lag.

Es existiert kein gemeinsamer Stoffwechselweg für Busulfan und Fludarabin.

In publizierten Studien wurden für das FB-Schema bei Erwachsenen keine gegenseitigen

Arzneimittelwechselwirkungen von intravenös verabreichtem Busulfan und Fludarabin berichtet.

Bei Kindern und Jugendlichen wurde für das BuMel Schema berichtet, dass die Gabe von Melphalaninnerhalb von 24 Stunden nach der letzten Busulfan-Gabe einen Einfluss auf die Entstehung von

Toxizitäten haben kann.

Weiterhin wird beschrieben, dass Paracetamol die Glutathion-Spiegel in Blut und Gewebe vermindertund daher bei einer Kombination mit Busulfan auch die Busulfan-Clearance vermindert werden kann(siehe Abschnitt 4.4).

In den klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Busulfan wurde(n) den Patienten entweder

Phenytoin oder Benzodiazepine zur Krampfanfall-Prophylaxe gegeben (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige systemische Verabreichung von Phenytoin bei Patienten, dieoral verabreichtes Busulfan in einer hohen Dosierung erhielten, aufgrund einer Induktion der

Glutathion-S-Transferase zu einer gesteigerten Busulfan-Clearance führt; dagegen wurden für den

Einsatz von Benzodiazepinen wie Diazepam, Clonazepam oder Lorazepam zur

Krampfanfall-Prophylaxe bei hoch-dosierter Busulfantherapie keine Interaktionen berichtet.

Aus den Daten zu Busilvex ergaben sich keine Hinweise auf einen induzierenden Effekt durch

Phenytoin. Um den Einfluss der Behandlung zur Krampfanfall-Prophylaxe auf die Pharmakokinetikdes intravenös verabreichten Busulfan zu ermitteln, wurde eine klinische Phase-II-Studiedurchgeführt. In dieser Studie wurden 24 erwachsene Patienten mit Clonazepam(0,025 - 0,03 mg/kg/Tag als i.v. Dauerinfusion) als antikonvulsive Therapie behandelt und diepharmakokinetischen Daten dieser Patienten mit historischen Daten Phenytoin-behandelter Patientenverglichen. Eine populations-pharmakokinetische Datenanalyse ergab im Hinblick auf die Clearancedes intravenös verabreichten Busulfan keinen Unterschied zwischen einer Phenytoin- und

Clonazepam-basierten Therapie; entsprechend wurden, unabhängig von der Art der Krampfanfall-

Prophylaxe, ähnliche Busulfan-Plasma-Expositionen erreicht.

Bei der Kombination von Busulfan mit 5-HT3 Antiemetika wie Ondansetron und Granisetron wurdekeine Wechselwirkung beobachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Busulfan und Deferasirox wurde ein Anstieg der Busulfan-

Exposition beobachtet. Der Mechanismus bezüglich dieser Wechselwirkung ist nicht vollständiggeklärt. Bei Patienten, die kürzlich mit Deferasirox behandelt wurden oder derzeit damit behandeltwerden, wird empfohlen, die Busulfan-Plasmakonzentrationen regelmäßig zu überwachen undgegebenenfalls die Busulfan-Dosis anzupassen.

HSCT ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert; folglich ist Busilvex während der Schwangerschaftkontraindiziert. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (embryofetale

Letalität und Missbildungen; siehe Abschnitt 5.3).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Busulfan und DMAbei Schwangeren vor. Über einige Fälle von kongenitalen Anomalien wurde unter der Gabe vonniedrigdosiertem oralem Busulfan berichtet, die aber nicht unbedingt mit dem Wirkstoff in

Zusammenhang stehen. Eine Exposition im letzten Trimenon kann das intrauterine Wachstumbeeinträchtigen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Busulfan und DMA in die Muttermilch übergehen. Aufgrund der für Busulfanin klinischen Studien an Menschen und in Tierversuchen nachgewiesenen potentiellen Kanzerogenität,soll das Stillen während der Behandlung mit Busulfan unterbleiben.

Busulfan und DMA können die Fruchtbarkeit bei Männern und Frauen beeinträchtigen. Deshalb wirdempfohlen, während und bis 6 Monate nach der Behandlung keine Kinder zu zeugen und sichaufgrund der möglichen irreversiblen Unfruchtbarkeit vor der Behandlung über Kryokonservierungvon Spermien beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht zutreffend.

Busilvex in Kombination mit Cyclophosphamid oder Melphalan

Daten zu unerwünschten Ereignissen stammen aus 2 klinischen Studien (n=103) zu Busilvex.

Schwerwiegende Toxizitäten, die das hämatologische, hepatische und respiratorische Systembetreffen, wurden als Folge der Konditionierung und des Transplantationsvorgangs erwartet. Dieseschließen Infektionen und Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) ein, die, obwohl nicht in direktem

Kausalzusammenhang mit der Konditionierungsbehandlung stehend, vor allem bei allogenerhämatopoetischer Stammzelltransplantation die Hauptursache von Morbidität und Mortalität sind.

Die angestrebten therapeutischen Wirkungen der Konditionierungsbehandlung waren Myelo- und

Immunsuppression. Dementsprechend trat bei allen Patienten eine schwere Zytopenie auf:

Leukozytopenie 96 %, Thrombozytopenie 94 % und Anämie 88 %. Die mittlere Dauer bis zum

Auftreten der Neutropenie betrug sowohl für die autolog als auch für die allogen transplantierten

Patienten 4 Tage. Sie dauerte im Mittel bei autolog transplantierten Patienten 6 und bei allogentransplantierten Patienten 9 Tage an.

Die Daten zur Häufigkeit der akuten GVHD wurden in der OMC-BUS-4 Studie (allogen, n=61)gesammelt. Insgesamt entwickelten 11 Patienten (18%) eine akute GVHD. Die Häufigkeit einerakuten GVHD Grad I-II betrug 13 % (8/61), während die Häufigkeit einer akuten GVHD Grad III-IV5 % (3/61) betrug. Bei 3 Patienten wurde die akute GVHD als schwerwiegend eingestuft. Überchronische GVHD wurde berichtet, wenn sie schwerwiegend war oder zum Tode führte: Bei3 Patienten wurde eine chronische GVHD als Todesursache angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:39 % der Patienten (40/103) erlitten eine Infektion oder mehrere Infektionsepisoden, die bei 83 %(33/40) als leicht oder mäßig eingestuft wurde(n).

Pneumonie war bei 1 % (1/103) der Patienten tödlich und bei 3 % der Patienten lebensbedrohlich.

Andere Infektionen wurden bei 3 % der Patienten als schwer eingestuft. Bei 87 % der Patienten wurdeüber Fieber, das in 84 % der Fälle als leicht/mäßig und bei 3 % der Patienten als schwer eingestuftwurde, berichtet. Bei 47 % der Patienten kam es zu leichtem/mäßigem (46 %) und zu schwerem (1 %)

Schüttelfrost.

Leber- und Gallenerkrankungen:15 % der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse betrafen die Lebertoxizität. Die venookklusive

Erkrankung der Leber ist als mögliche Komplikation der Konditionierungstherapie nach einer

Transplantation anerkannt. 6 von 103 Patienten (6 %) erlitten eine venookklusive Erkrankung der

Leber. Diese venookklusive Erkrankung der Leber ereignete sich bei 8,2 % (5/61) der allogentransplantierten Patienten (in 2 Fällen mit tödlichem Ausgang) und bei 2,5 % (1/42) der autologtransplantierten Patienten. Erhöhte Bilirubin- (n=3) und AST- (n=1) Werte wurden ebenfallsbeobachtet. 2 der 4 oben genannten Patienten mit schwerwiegend erhöhten Leberwerten waren unterden Patienten, bei denen eine venookklusive Erkrankung der Leber diagnostiziert wurde.

Ein Patient aus den klinischen Studien zu Busilvex erlitt eine tödliche akute respiratorische

Insuffizienz mit nachfolgendem Atemstillstand verbunden mit einer interstitiellen pulmonalen Fibrose.

Die Angaben zu den Nebenwirkungen beziehen sich auf eine klinische Studie in der Pädiatrie (n=55).

Schwerwiegende Toxizitäten, die das hepatische und das respiratorische System betrafen, wurden alserwartete Komplikation der Konditionierungstherapie und der Transplantation bewertet.

Die Angaben zur Inzidenz der akuten GVHD wurden bei allogen transplantierten Patienten (n=28)gesammelt. Insgesamt entwickelten 14 Patienten (50 %) eine akute GVHD. Die Inzidenz einer akuten

GVHD Grad I-II betrug 46,4 % (13/28) während die Inzidenz einer akuten GVHD Grad III-IV 3,6 %(1/28) betrug. Eine chronische GVHD wurde nur als Todesursache berichtet: 1 Patient starb13 Monate nach der Transplantation.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:89 % der Patienten (49/55) erlitten eine Infektion (dokumentierte und nicht dokumentierte febrile

Neutropenien). Leichtes oder mäßiges Fieber wurde bei 76 % der Patienten berichtet.

Eine Transaminasenerhöhung Grad 3 wurde bei 24 % der Patienten berichtet.

Eine venookklusive Erkrankung (VOD) der Leber ereignete sich bei 15 % (4/27) der autologtransplantierten und 7 % (2/28) der allogen transplantierten Patienten.

Die beobachteten venookklusiven Erkrankungen waren nicht schwerwiegend, hatten keinen tödlichen

Ausgang und waren in allen Fällen reversibel.

Busilvex in Kombination mit Fludarabin (FB)

Das Sicherheitsprofil von Busilvex in Kombination mit Fludarabin (FB) wurde durch eine

Auswertung der unerwünschten Ereignisse beurteilt, über die in publizierten Daten aus klinischen

Studien zu intensitätsreduzierten Konditionierungsregimes berichtet wurde. In diesen Studien erhielteninsgesamt 1.574 Patienten FB als intensitätsreduziertes Konditionierungsregime (RIC) vor derhämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Da Myelosuppression und Immunsuppression die erwünschten therapeutischen Wirkungen des

Konditionierungsregimes waren, wurden diese Wirkungen nicht als unerwünschte Ereignissebetrachtet.

Das Auftreten von Infektionsepisoden oder die Reaktivierung opportunistischer infektiöser Erregerspiegelt hauptsächlich den Immunstatus von Patienten wider, die eine Konditionierungsbehandlungerhalten.

Die häufigsten Nebenwirkungen in Form von Infektionen waren Cytomegalovirus(CMV)-

Reaktivierung [Spanne: 30,7 %-80,0 %], Epstein-Barr-Virus(EBV)-Reaktivierung [Spanne:2,3 %-61 %], bakterielle Infektionen [Spanne: 32,0 %-38,9 %] und Virusinfektionen [Spanne:1,3 %-17,2 %].

Die größte Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen betrug 59,1 % und die größte Häufigkeit von

Stomatitis betrug 11 %.

Es wurde postuliert, dass Fludarabin enthaltende Konditionierungsregime angesichts derimmunsuppressiven Wirkung von Fludarabin mit einer höheren Inzidenz opportunistischer Infektionennach der Transplantation assoziiert waren. Eine späte hämorrhagische Zystitis, die 2 Wochen nach der

Transplantation auftritt, ist wahrscheinlich auf eine Virusinfektion/Reaktivierung zurückzuführen.

Über hämorrhagische Zystitis einschließlich hämorrhagischer Zystitis infolge einer Virusinfektionwurde mit einer Häufigkeit im Bereich von 16 % bis 18,1 % berichtet.

Eine VOD wurde mit einer Spanne zwischen 3,9 % und 15,4 % berichtet.

Die bis zu Tag +100 nach Transplantation berichtete behandlungsbedingte Mortalität/rezidivfreie

Mortalität (TRM/NRM) wurde ebenfalls durch eine Auswertung der publizierten Daten aus klinischen

Studien beurteilt. Es handelte sich um Todesfälle, die auf sekundäre Nebenwirkungen nach der HSCTzurückgeführt werden konnten und nicht mit einer Rezidivierung/Progression der zugrunde liegendenhämatologischen malignen Erkrankungen in Verbindung standen.

Die häufigsten Gründe für die berichtete TRM/NRM waren Infektion/Sepsis, GVHD,

Lungenerkrankungen und Organversagen.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung gemeldete Nebenwirkungen wurden in die

Tabellen mit aufgenommen und mit der Häufigkeit 'nicht bekannt“ gekennzeichnet.

Busilvex in Kombination mit Cyclophosphamid oder Melphalan

Die bei Erwachsenen sowie bei Kindern und Jugendlichen aufgetretenen Nebenwirkungen sind, außerwenn es sich um Einzelfälle handelte, in nachfolgender Tabelle nach Systemorganklassen und

Häufigkeit geordnet aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklassen Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Infektionen und Rhinitisparasitäre Pharyngitis

Erkrankungen

Erkrankungen des Neutropenie

Blutes und des Thrombozytopenie

Lymphsystems Febrile Neutropenie

Panzytopenie

Erkrankungen des Allergische Reaktionen

Immunsystems

Endokrine Hypogonadism

Erkrankungen us **

Stoffwechsel- und Anorexie Hyponatriämie

Ernährungsstörungen Hyperglykämie

Hypokalzämie

Hypokaliämie

Hypomagnesiämie

Hypophosphatämie

Psychiatrische Angst Verwirrtheit Delirium

Erkrankungen Depression Nervosität

Schlaflosigkeit Halluzination

Agitiertheit

Erkrankungen des Kopfschmerzen Krampfanfall

Nervensystems Schwindel Enzephalopathie

Hirnblutung

Augenerkrankungen Katarakt,

Hornhautver-dünnung,

Erkrankungender Linse***

Herzerkrankungen Tachykardie Arrhythmie Ventrikuläre

Vorhofflimmern Extrasystolen

Kardiomegalie Bradykardie

Perikarderguss

Perikarditis

Gefäßerkrankungen Hypertonie Thrombose der

Hypotonie Arteria

Thrombose femoralis

Vasodilatation Capillary-leak-

Syndrom

Erkrankungen der Dyspnoe Hyperventilation Hypoxie Interstitielle

Atemwege, des Epistaxis Respiratorische Lungen-

Brustraums und Husten Insuffizienz erkrankung**

Mediastinums Schluckauf alveoläre Blutung

Asthma

Atelektase

Pleuraerguß

Erkrankungen des Stomatitis Hämatemesis Gastro- Hypoplasie der

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Ileus intestinale Zähne**

Abdominelle Schmerzen Ösophagitis Blutung

Übelkeit

Dyspepsie

Aszites

Anus Beschwerden

Leber- und Hepatomegalie Venookklusive

Gallenerkrankungen Gelbsucht Erkrankung der

Leber*

Erkrankungen der Exanthem Desquamation

Haut und des Juckreiz Erythem

Unterhautzellgewebes Alopezie Pigmentations-störungen

Skelettmuskulatur- Myalgie

Bindegewebs- und Rückenschmerzen

Knochen- Anthralgieerkrankungen

Erkrankungen der Dysurie Hämaturie

Nieren und Harnwege Oligurie mäßige Nieren-insuffizienz

Erkrankungen der Vorzeitige

Geschlechtsorgane Menopause,und der Brustdrüse Ovarielle

Insuffizienz**

Allgemeine Asthenie

Erkrankungen und Schüttelfrost

Beschwerden am Fieber

Verabreichungsort Thorakale Schmerzen

Ödeme

Ödeme, generalisiert

Schmerz oder

Entzündung an der

Injektionsstelle

Mukositis

Untersuchungen Transaminasenerhöhung Erhöhung des

Bilirubinerhöhung Blut-Harnstoff-

GGT-Erhöhung Stickstoffwertes

Erhöhung der Verminderung deralkalischen Ejektionsfraktion

Phosphatasen

Atemgeräusch-anomalien

Kreatininerhöhung

* Eine Venookklusive Erkrankung der Leber tritt bei Kindern und Jugendlichen häufiger auf.

** Nach Markteinführung zu intravenös verabreichtem Busulfan berichtet

*** Nach Markteinführung zu oral verabreichtem Busulfan berichtet

Busilvex in Kombination mit Fludarabin (FB)

Die Inzidenz der in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten einzelnen Nebenwirkungen wurdeentsprechend der in publizierten klinischen Studien bei intensitätsreduzierten

Konditionierungsregimes beobachteten höchsten Inzidenz definiert, in denen die Population unter

Behandlung mit FB eindeutig identifiziert wurde, unabhängig vom Schema der Busulfananwendungund von den Endpunkten. Nachfolgend sind Nebenwirkungen, außer wenn es sich um Einzelfällehandelte, nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgelistet.

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Nicht bekannt*

Infektionen und Virusinfektion Invasive Pilzinfektion Gehirnabszessparasitäre CMV-Reaktivierung Pulmonale Infektion Zellulitis

Erkrankungen EBV-Reaktivierung Sepsis

Bakterielle Infektion

Erkrankungen des Febrile Neutropenie

Blutes und des

Lymphsystems

Stoffwechsel- und Hypoalbuminämie Anorexie

Ernährungs- Elektrolytstörungstörungen Hyperglykämie

Psychiatrische Agitiertheit

Erkrankungen Verwirrungszustand

Halluzinationen

Erkrankungen des Kopfschmerzen Zerebrale Blutung

Nervensystems Erkrankungen des Enzephalopathie

Nervensystems[anderenorts nichtklassifiziert]

Herzerkrankungen Vorhofflimmern

Gefäßerkrankungen Hypertonie

Erkrankungen der Pulmonale Blutung Respiratorisches Versagen

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit Gastrointestinale Blutung

Gastrointestinal- Erbrechen Hypoplasie der Zähne*trakts Diarrhoe

Stomatitis

Leber- und Venookklusive Ikterus

Gallenerkrankungen Lebererkrankung Lebererkrankungen

Erkrankungen der Hautausschlag

Haut und des

Unterhautzell-gewebes

Erkrankungen der Hämorrhagische Nierenerkrankung Oligurie

Nieren und Zystitis**

Harnwege

Allgemeine Asthenie

Erkrankungen und Mukositis Ödem

Beschwerden am Schmerzen

Verabreichungsort

Untersuchungen Transaminasen erhöht Kreatinin erhöht Lactatdehydrogenase im

Bilirubin erhöht Blut erhöht

Alkalische Phosphatasen Harnsäure im Blut erhöhterhöht Harnstoff im Blut erhöht

GGT erhöht

* nach Markteinführung berichtet

** einschließlich hämorrhagischer Zystitis durch eine Virusinfektion

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Der hauptsächliche toxische Effekt ist eine schwere Myeloablation und eine Panzytopenie. Jedochkönnen auch das Zentralnervensystem, die Leber, die Lunge und der Gastrointestinaltrakt betroffensein.

Mit Ausnahme einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation ist kein Antidot für Busilvexbekannt. Entfällt die hämatopoetische Stammzelltransplantation, würde die Verabreichung derempfohlenen Busilvex-Dosis eine Überdosierung an Busulfan bedeuten. Der hämatologische Statusmuss eng überwacht und, wenn medizinisch indiziert, müssen entsprechende unterstützende

Maßnahmen eingeleitet werden.

Es gibt zwei Berichte über die Dialysierbarkeit von Busulfan. Daher sollte eine Dialyse im Falle einer

Überdosierung erwogen werden. Da Busulfan durch Konjugation mit Glutathion metabolisiert wird,könnte auch die Gabe von Glutathion in Betracht gezogen werden.

Es muss beachtet werden, dass eine Überdosierung mit Busilvex auch eine erhöhte DMA Expositionzur Folge hat. Hepatotoxizität und Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) waren diehauptsächlichen toxischen Effekte beim Menschen. Veränderungen des Zentralnervensystems gehenjeder sehr schwerwiegenden Nebenwirkung voran. Es ist kein spezifisches Antidot für eine DMA

Überdosierung bekannt. Im Fall einer Überdosierung sollen allgemeine symptomatische Maßnahmenergriffen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Alkylsulfonate, ATC-Code: L01AB01

Busulfan ist eine potente zytotoxische Substanz und ein bifunktionelles Alkylanz. In wässrigem

Medium entstehen durch die Freisetzung der Methansulfonatgruppen Carbonium Ionen, die DNAalkylieren können. Dies ist vermutlich ein wichtiger biologischer Mechanismus zur Erklärung deszytotoxischen Effekts von Busulfan.

Busilvex in Kombination mit Cyclophosphamid

Der Dokumentation zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Busilvex in Kombination mit

Cyclophosphamid als BuCy2-Schema vor einer konventionellen allogenen oder autologenhämatopoetischen Stammzelltransplantation liegen zwei klinische Studien (OMC-BUS-4 und

OMC-BUS-3) zugrunde.

Zwei prospektive, einarmige, offene, nicht kontrollierte Phase II-Studien wurden bei Patienten mithämatologischen Erkrankungen durchgeführt. Bei den meisten dieser Patienten war die Erkrankung imfortgeschrittenen Stadium.

Es handelte sich dabei um folgende Erkrankungen: akute Leukämie nach erster Remission, im erstenoder in nachfolgenden Rezidiven, in der ersten Remission (hohes Risiko) oder nach

Induktionsversagen; chronisch myeloische Leukämie in der chronischen Phase oderfortgeschritteneren Stadien; primär refraktäres oder therapieresistentes, rezidivierendes Hodgkin- oder

Non-Hodgkin-Lymphom und myelodysplastisches Syndrom.

Die Patienten erhielten insgesamt 16 Infusionen, jeweils in einer Dosierung von 0,8 mg/kg Busulfanalle 6 Stunden. Danach wurde an zwei Tagen Cyclophosphamid, jeweils 60 mg/kg einmal pro Tag,verabreicht (BuCy2-Schema).

Die primären Wirksamkeitsparameter in diesen Studien waren Myeloablation, Wiederaufbau der

Myelopoese, Rezidive und Überleben.

In beiden Studien bekamen alle Patienten eine Therapie mit 16 der 16 geplanten Busilvex Dosen. Kein

Patient unterbrach die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Busilvex.

Bei allen Patienten trat eine ausgeprägte Myelosuppression auf. Ein Absolutwert der neutrophilen

Granulozyten von mehr als 0,5 x 109/l wurde bei den allogen transplantierten Patienten (OMC-BUS 4)nach 13 Tagen (Spannweite: 9-29 Tage) und bei den autolog transplantierten Patienten (OMC-BUS 3)nach 10 Tagen (Spannweite: 8-19 Tage) erreicht. Bei allen auswertbaren Patienten wurde eine

Transplantation durchgeführt. Es gibt keine primären oder sekundären Transplantatabstoßungen. Die

Gesamtmortalität bzw. die rezidivfreie Mortalität mehr als 100 Tage nach der Transplantation betrugbei den allogen transplantierten Patienten 13 % (8/61) bzw. 10 % (6/61). Bei den autologtransplantierten Patienten gab es innerhalb dieses Zeitraumes keinen Todesfall.

Der Dokumentation zur Sicherheit und Wirksamkeit von Busilvex in Kombination mit

Cyclophosphamid als BuCy4-Schema oder mit Melphalan als BuMel-Schema vor einerkonventionellen allogenen und/oder autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation liegt dieklinische Studie F60002 IN 101 G0 zugrunde.

Die Patienten erhielten die Dosierung, die im Abschnitt 4.2 notiert ist.

Alle Patienten zeigten eine ausgeprägte Myelosuppression. Ein Absolutwert der neutrophilen

Granulozyten von mehr als 0,5x109/l wurden bei den allogen transplantierten Patienten nach 21 Tagen(Spanne 12-47 Tage) und bei den autolog transplantierten Patienten nach 11 Tagen (Spanne10-15 Tage) erreicht. Bei allen Kindern wurde eine Transplantation durchgeführt. Es gibt keineprimären oder sekundären Transplantatabstoßungen. 93 % der allogen transplantierten Patientenzeigten einen kompletten Chimärismus. In den ersten 100 Tagen und bis zu einem Jahr nach

Transplantation wurden keine mit der Behandlung im Kausalzusammenhang stehenden Todesfälleberichtet.

Busilvex in Kombination mit Fludarabin (FB)

Der Dokumentation zur Sicherheit und Wirksamkeit von Busilvex in Kombination mit Fludarabin(FB) vor allogener HSCT liegt eine Literaturauswertung von 7 publizierten Studien mit 731 Patientenmit myeloischen und lymphatischen malignen Erkrankungen zugrunde, bei denen über die

Anwendung von Busulfan als intravenöse Infusion einmal täglich anstatt viermal täglich berichtetwurde.

Die Patienten erhielten ein Konditionierungsregime auf Grundlage einer Gabe von Fludarabin,unmittelbar gefolgt von einer täglichen Einzeldosis von 3,2 mg/kg Busulfan, über einen Zeitraum von2 oder 3 aufeinanderfolgenden Tagen. Die Gesamtdosis von Busulfan je Patient lag zwischen6,4 mg/kg und 9,6 mg/kg.

Die FB-Kombination ermöglichte eine ausreichende Myeloablation, moduliert durch die Intensität des

Konditionierungsregimes über eine Variation der Anzahl von Tagen mit Busulfan-Infusion. In denmeisten Studien wurde bei 80-100 % der Patienten über ein schnelles und vollständiges Engraftmentberichtet. In den meisten Publikationen wurde bei 90-100 % der Patienten ein kompletter

Spenderchimärismus an Tag +30 angegeben. Die langfristigen Ergebnisse bestätigten, dass die

Wirksamkeit ohne unerwartete Wirkungen beibehalten wurde.

Es liegen Daten einer vor kurzem abgeschlossenen prospektiven multizentrischen Studie der Phase 2mit 80 Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren mit verschiedenen hämatologischen malignen

Erkrankungen vor, die sich einer allogenen HCT mit einem FB-Regime (3 Tage Busilvex) mitintensitätsreduzierter Konditionierung unterzogen haben. In dieser Studie war das Transplantat beiallen bis auf einen Patienten im Median 15 (Spanne 10-23) Tage nach der allogenen HCTangewachsen. Die kumulative Inzidenz der der Neutrophilenregeneration an Tag 28 betrug 98,8 %(95 %-KI: 85,7-99,9 %). Das Anwachsen der Thrombozyten trat im Median 9 (Spanne: 1-16) Tagenach der allogenen HCT auf.

Das zweijährige Gesamtüberleben betrug 61,9 % (95 %-KI: 51,1-72,7 %). Nach 2 Jahren betrug diekumulative Inzidenz der rezidivfreien Mortalität 11,3 % (95 %-KI: 5,5-19,3 %), und die kumulative

Inzidenz eines Rezidivs oder einer Progression nach der allogenen HCT 43,8 % (95 %-KI:31,1-55,7 %). Die Kaplan-Meier-Schätzung des krankheitsfreien Überlebens nach 2 Jahren betrug49,9 % (95 %-KI: 32,6-72,7).

Die Pharmakokinetik von Busilvex wurde untersucht. Die Daten zu Biotransformation und

Elimination basieren auf der Anwendung von oralem Busulfan.

Pharmakokinetik bei Erwachsenen

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von intravenösem Busulfan wurden anhand von 124auswertbaren Patienten untersucht, die über vier Tage insgesamt 16 intravenöse Infusionen über die

Dauer von 2 Stunden erhalten hatten. Nach intravenöser Infusion von Busulfan steht die Dosis sofortund vollständig zur Verfügung. Ein Vergleich der Plasmakonzentrationen bei erwachsenen Patientenunter oral (1 mg/kg) bzw. intravenös (0,8 mg/kg) verabreichtem Busulfan hat gezeigt, dass ähnliche

Wirkstoffkonzentrationen im Blut erreicht werden.

Anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse von Daten von 102 Patienten wurde gezeigt,dass hinsichtlich der Busulfan-Exposition eine geringe inter- und intraindividuelle Variabilität(CV = 21 % bzw. 12 %) besteht.

Das terminale Verteilungsvolumen Vz lag in einem Bereich zwischen 0,62 und 0,85 l/kg. Die

Konzentrationen von Busulfan in der Zerebrospinalflüssigkeit sind mit denjenigen im Plasmavergleichbar, wenngleich diese für eine antineoplastische Aktivität wahrscheinlich unzureichend sind.

Die reversible Bindung an Plasmaproteine lag bei etwa 7 %, wogegen die irreversible Bindung −vornehmlich an Albumin − etwa 32 % betrug.

Busulfan wird hauptsächlich durch Konjugation mit Glutathion metabolisiert (spontan und mittels

Glutathion-S-Transferase). Das Glutathion-Konjugat wird anschließend durch Oxidation in der Leberweiter metabolisiert. Vermutlich trägt keiner der Metaboliten in signifikantem Maße zur Wirksamkeitoder Toxizität bei.

Die gesamte Clearance im Plasma lag in einem Bereich von 2,25 - 2,74 ml/min/kg. Die terminale

Halbwertszeit betrug 2,8 - 3,9 Stunden.

Etwa 30 % der verabreichten Dosis wurden über einen Zeitraum von 48 Stunden über den Urinausgeschieden − etwa 1 % als unverändertes Busulfan. Die Elimination über die Fäzes istunwesentlich. Die unvollständige Wiederfindung lässt sich eventuell durch die irreversible

Proteinbindung erklären. Ein Beitrag durch lange verweilende Metabolite wird nicht ausgeschlossen.

Nach intravenöser Anwendung von Busulfan in Dosen bis zu 1 mg/kg hat sich ein dosisproportionaler

Anstieg der Busulfankonzentration gezeigt.

Gegenüber dem Schema mit viermal täglicher Anwendung zeichnet sich das Schema mit einmaltäglicher Anwendung durch eine höhere Spitzenkonzentration, das Fehlen einer

Arzneimittelkumulation und eine Auswaschphase (ohne zirkulierende Busulfan-Konzentration)zwischen aufeinanderfolgenden Gaben aus. Die Literaturauswertung gestattet einen Vergleich vonseriellen PK-Untersuchungen entweder innerhalb einer Studie oder zwischen verschiedenen Studienund zeigte unabhängig von der Dosierung oder dem Anwendungsschema unveränderte dosisabhängige

PK-Parameter. Offenbar führte die empfohlene intravenöse Busulfan-Dosis, entweder als

Einzelinfusion (3,2 mg/kg) oder in Form von 4 aufgeteilten Infusionen (0,8 mg/kg), zu äquivalententäglichen Plasmaexpositionen mit einer ähnlichen inter- und intraindividuellen Variabilität.

Demzufolge wird das Monitoring der AUC von intravenösem Busulfan innerhalb des therapeutischen

Fensters nicht modifiziert, und für die beiden Schemata wurde ein ähnliches Erreichen des Zielfenstersbelegt.

In der Literatur über Busulfan wird hinsichtlich der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve(AUC) von einem therapeutischen Fenster zwischen 900 und 1500 µmol/L*min pro Verabreichung(entsprechend einer täglichen Exposition von 3.600 bis 6.000 µmol/L*min) ausgegangen. Im Verlaufvon klinischen Studien mit intravenöser Anwendung von Busulfan, verabreicht in einer Dosis von0,80 mg/kg viermal täglich, lag die AUC bei 90 % der Patienten unterhalb der oberen AUC-Grenze(1500 µmol/L*min) und bei mindestens 80 % der Patienten innerhalb des vorgesehenentherapeutischen Fensters (900 - 1500 µmol/L*min). Das Zielfenster wird bei einer täglichen

Exposition von 3.600 - .000 µmol/L*min nach intravenöser Anwendung von Busulfan in einer Dosisvon 3,2 mg/kg einmal täglich in ähnlicher Weise erreicht.

Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Verfügbarkeit von intravenösem Busulfanwurden nicht untersucht. Ebenso wenig wurden die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen aufdie Verfügbarkeit von intravenösem Busulfan untersucht. Ungeachtet dessen könnte das Risiko einer

Lebertoxizität in dieser Patientengruppe erhöht sein.

Die vorhandenen Daten zur intravenösen Anwendung von Busulfan bei Patienten im Alter über60 Jahren liefern keine Belege für altersspezifische Effekte auf die Clearance von Busulfan.

Für Kinder < 6 Monate bis 17 Jahre ist eine durchgängige Schwankung der Clearance im Bereich von2,52 bis 3,97 ml/min/kg bekannt. Die terminale Halbwertszeit betrug 2,24 bis 2,5 Stunden.

Die inter- und intraindividuelle Variabilität der Plasmakonzentration betrug bei den Patienten wenigerals 20 % bzw. 10 %.

Eine pharmakokinetische Kohortenstudie an einem Kollektiv von 205 Kindern wurde durchgeführt.

Das Kollektiv zeigte eine adäquate Verteilung bezüglich Körpergewicht (3,5 bis 62,5 kg) sowiebezüglich biologischer und krankheitsbezogener Charakteristika (maligne und nicht-maligne) und istdaher repräsentativ für die ausgeprägte Heterogenität HSCT-behandelter Kinder. Diese Studie zeigte,dass das Körpergewicht - vor Körperoberfläche oder Alter - die Hauptkovariable zur Erklärung derpharmakokinetischen Variabilität von Busulfan bei Kindern ist.

Die für Kinder empfohlene Dosis (wie detailliert in Abschnitt 4.2 beschrieben) ermöglichte es, dassüber 70 % und bis zu 90 % der Kinder mit einem Körpergewicht ≥ 9 kg das therapeutische Fenster(900 - 1500 µmol/l*min) erreichten. Eine höhere Variabilität wurde jedoch bei Kindern mit einem

Körpergewicht < 9 kg beobachtet, was bei 60 % der Kinder zur Erreichung des therapeutischen

Fensters (900 - 1500 µmol/l*min) führte. Bei den 40 % der Kinder mit einem Körpergewicht von< 9 kg, die Werte außerhalb des Zielbereiches zeigten, lagen die AUC-Werte gleichmäßig verteiltentweder oberhalb oder unterhalb der Werte des Zielbereiches; das heißt jeweils 20 % lagen nach

Anwendung von 1 mg/kg bei Werten < 900 bzw. > 1500 µmol/l*min. Aus diesem Grund ist zuerwarten, dass bei Kindern mit einem Körpergewicht von < 9 kg ein Monitoring des Busulfan-

Plasmaspiegels zur Dosisanpassung (therapeutisches Drug-Monitoring) das Erreichen des Zielbereichsverbessern kann, insbesondere bei sehr jungen Kindern und Neugeborenen.

Der erfolgreiche Wiederaufbau der Myelopoese, der bei allen Patienten während der Phase-II-Studienerreicht wurde, bestätigt die Richtigkeit der angestrebten AUC-Werte. Das Auftreten dervenookklusiven Erkrankung der Leber stand nicht mit einer überhöhten Exposition in Zusammenhang.

Ein Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Zusammenhang wurde bei autolog transplantierten Patientenzwischen Stomatitis und AUC und in einer kombinierten Analyse von autolog und allogentransplantierten Patienten zwischen Bilirubinanstieg und AUC beobachtet.

Busulfan ist mutagen und clastogen. Bei Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster und beider Gerste hat Busulfan mutagene Wirkungen gezeigt. Busulfan induzierte sowohl in vitro (Zellen von

Nagetieren und Menschen) als auch in vivo (Nagetiere und Menschen) Chromosomenaberrationen. In

Zellen von Patienten, denen orales Busulfan verabreicht wurde, konnten verschiedene

Chromosomenaberrationen beobachtet werden.

Busulfan gehört zu einer Substanzklasse, die aufgrund ihrer Wirkmechanismen potentiell karzinogenwirkt. Auf der Grundlage von Human-Daten hat die IARC Busulfan als humankarzinogen eingestuft.

Die WHO ist zu dem Schluss gekommen, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Busulfan-

Exposition und Krebs besteht. Die bei Tieren gesammelten Daten untermauern das karzinogene

Potential von Busulfan. Die intravenöse Anwendung von Busulfan bei Mäusen erhöhte signifikant die

Inzidenz von Thymus- und Ovarialtumoren.

Busulfan ist bei Ratten, Mäusen und Kaninchen teratogen. Missbildungen und Anomalien umfasstensignifikante Veränderungen des Muskel-Skelett-Systems, der Gewichtszunahme und der Körpergröße.

Bei trächtigen Ratten führte Busulfan sowohl bei der männlichen als auch bei der weiblichen

Nachkommenschaft zu Sterilität, da in Testes und Ovarien keine Keimzellen vorhanden waren. Eskonnte gezeigt werden, dass Busulfan bei Nagern Sterilität verursacht. Busulfan führte in weiblichen

Ratten zu einer Reduktion der Oozyten und induzierte Sterilität in männlichen Ratten und Hamstern.

Die wiederholte Verabreichung von DMA erzeugte Zeichen von Hepatotoxizität, wobei das erste

Zeichen in einem Anstieg der Serumenzyme bestand, gefolgt von histopathologischen Veränderungender Hepatozyten. Höhere Dosen können zu Lebernekrosen führen, und nach einmaliger, hochdosierter

Exposition können Leberschäden beobachtet werden.

DMA hat bei Ratten teratogene Wirkungen. Die Anwendung von DMA in Dosen von 400 mg/kg/Tagwährend der Organogenese induzierte signifikante Entwicklungsanomalien. Die Missbildungenumfassten schwerwiegende Herz- und/oder erhebliche Gefäßanomalien: Truncus arteriosus communisund kein Ductus arteriosus, Koarktation des Lungenarterienstamms und der Pulmonalarterien,intraventrikuläre Herzfehler. Andere häufig anzutreffende Anomalien bestanden in Gaumenspalten,

Anasarka sowie Skelettanomalien der Wirbel und Rippen. Bei männlichen und weiblichen Nagetierenführt DMA zu einer verminderten Fertilität. Eine an Tag 4 der Gestation verabreichte subkutane

Einmaldosis von 2,2 g/kg führte beim Hamster in 100 % der Versuchstiere zum Ende der Trächtigkeit.

Bei Ratten induzierte die tägliche Anwendung von DMA mit einer Tagesdosis von 450 mg/kg übereinen Zeitraum von 9 Tagen eine inaktive Spermatogenese.

Dimethylacetamid

Macrogol 400

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter

Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Verwenden Sie aufgrund von Inkompatibilitäten keine Infusionskomponenten, die Polycarbonatenthalten, zusammen mit Busilvex.

Durchstechflaschen: 3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch und Verdünnung in 5%iger Glucoselösungzu Injektionszwecken oder 0,9%iger Natriumchloridlösung (9 mg/ml) zu Injektionszwecken wurdenachgewiesen für:

- 8 Stunden (Infusionszeit eingeschlossen) nach Verdünnung bei 20 °C ± 5 °C

- 12 Stunden nach Verdünnung bei 2 °C-8 °C und anschließend 3 Stunden (Infusionszeiteingeschlossen) bei 20 °C ± 5 °C

Nach mikrobiologischen Gesichtspunkten soll das Arzneimittel unmittelbar nach Verdünnungverwendet werden. Wird die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauerder Aufbewahrung und die Lagerungsbedingungen nach Anbruch bis zur Verwendung verantwortlich.

Die Verdünnung muss unter kontrollierten und aseptischen Bedingungen erfolgen und die obengenannten Bedingungen für die Haltbarkeit und die Lagerung müssen eingehalten werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Verdünnte Lösung nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in durchsichtigen Glasdurchstechflaschen(Typ I) mit einem Stopfen aus Butylgummi, der mit einer violetten flip-off

Aluminiumversiegelungskappe bedeckt ist.

Bündelpackung mit 8 (2 x 4) Durchstechflaschen.

Vorbereitung von Busilvex

Entsprechende Vorschriften zum Umgang mit und zur Entsorgung von Zytostatika müssen beachtetwerden.

Alle Transferschritte erfordern ein strikt aseptisches Vorgehen, vorzugsweise unter einem

Sicherheitsabzug mit senkrechter Laminarströmung.

Wie mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln muss mit der Busilvex-Lösung und deren Zubereitungvorsichtig umgegangen werden:

- Das Tragen von Handschuhen und Schutzkleidung wird empfohlen.

- Falls Busilvex oder verdünnte Busilvex Lösung mit der Haut oder Schleimhaut in Berührungkommt, muss die Haut oder Schleimhaut sofort gründlich mit Wasser gespült werden.

Berechnung der Menge an Busilvex zur Verdünnung und der Menge an Verdünnungsmittel:

Busilvex muss vor Infusion mit 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchloridlösung zu Injektionszwecken odermit 5%iger Glucoselösung zu Injektionszwecken verdünnt werden. Die Menge des

Verdünnungsmittels muss das 10fache Volumen von Busilvex betragen, um sicherzustellen, dass die

Endkonzentration von Busilvex etwa 0,5 mg/ml beträgt.

Für einen Patienten mit einem Körpergewicht von Y kg würden sich die einzusetzenden Mengen an

Busilvex und Verdünnungsmittel wie folgt errechnen lassen:

* Menge an Busilvex:

Y [kg] x D [mg/kg]= A ml Busilvex zur Verdünnung6 [mg/ml]

Y: Körpergewicht des Patienten in kg

D: Busilvex-Dosis (siehe Abschnitt 4.2)

* Menge an Verdünnungsmittel:

(A ml Busilvex) x (10) = B ml Verdünnungsmittel

Um die endgültige Infusionslösung zuzubereiten, müssen (A) ml Busilvex zu (B) ml

Verdünnungsmittel (9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchloridlösung zu Injektionszwecken oder 5%iger

Glucoselösung zu Injektionszwecken) hinzugegeben werden.

Zubereitung der Infusionslösung:

Busilvex muss von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden.

* Spritze mit Nadel (keine Polykarbonatspritze) verwenden.

- Das berechnete Volumen an Busilvex ist der Durchstechflasche zu entnehmen.

- Den Inhalt der Spritze in einen Infusionsbeutel (oder eine Perfusorspritze) injizieren, derbereits die berechnete Menge an ausgewähltem Verdünnungsmittel enthält. Busilvex mussimmer zum Verdünnungsmittel gegeben werden, nie das Verdünnungsmittel zu Busilvex.

Busilvex nur in den Infusionsbeutel geben, wenn dieser 9 mg/ml (0,9%ige)

Natriumchloridlösung zu Injektionszwecken oder 5%ige Glucoselösung zu

Injektionszwecken enthält.

* Die Lösung gründlich durch mehrmaliges Wenden des Infusionsbeutels mischen.

1 ml Infusionslösung enthält nach Verdünnung 0,5 mg Busulfan.

Das verdünnte Busilvex ist eine klare, farblose Lösung.

Spülen Sie vor und nach jeder Infusion den Dauerkatheterschlauch mit ca. 5 ml der 9 mg/ml(0,9%igen) Natriumchloridlösung zu Injektionszwecken oder der 5%igen Glucoselösung zu

Injektionszwecken.

Arzneimittelreste dürfen nicht als schnelle Infusion von Busilvex in das Infusionsbesteck gespültwerden, da diese noch nicht geprüft und nicht empfohlen ist.

Die gesamte zur Verabreichung vorgesehene Menge an Busilvex soll je nach Konditionierungsregimeüber zwei oder drei Stunden infundiert werden.

Geringe Mengen können unter Verwendung von Spritzenpumpen über 2 Stunden verabreicht werden.

In diesem Fall sollten Infusionssysteme mit minimalem Totraumvolumen (z.B. 0,3 - 0,6 ml)verwendet werden, die vor Beginn der eigentlichen Busilvex-Infusion mit Arzneimittellösung gefülltund nach der Infusion mit 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchloridlösung zu Injektionszwecken oder5%iger Glucoselösung zu Injektionszwecken gespült werden.

Busilvex darf nicht gleichzeitig mit anderen intravenösen Lösungen infundiert werden.

Es dürfen keine Infusionskomponenten mit Busilvex verwendet werden, die Polycarbonat enthalten.

Nur für die einmalige Anwendung bestimmt. Nur eine klare Lösung frei von Partikeln darf verwendetwerden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenfür zytotoxische Arzneimittel zu beseitigen.

PIERRE FABRE MEDICAMENT

Les Cauquillous81500 Lavaur

Frankreich

EU/1/03/254/002

ZULASSUNG

Datum der ersten Zulassung: 9. Juli 2003

Datum der letzten Verlängerung: 8. Juli 2008

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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.