BUCCOLAM 5mg buccopharyngeale lösung merkblatt medikamente

BUCCOLAM 2,5 mg Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle

BUCCOLAM 5 mg Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle

BUCCOLAM 7,5 mg Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle

BUCCOLAM 10 mg Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle

BUCCOLAM 2,5 mg Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle

Jede vorgefüllte Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen enthält 2,5 mg Midazolam(als Hydrochlorid) in 0,5 ml Lösung.

BUCCOLAM 5 mg Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle

Jede vorgefüllte Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen enthält 5 mg Midazolam (als

Hydrochlorid) in 1 ml Lösung.

BUCCOLAM 7,5 mg Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle

Jede vorgefüllte Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen enthält 7,5 mg Midazolam(als Hydrochlorid) in 1,5 ml Lösung.

BUCCOLAM 10 mg Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle

Jede vorgefüllte Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen enthält 10 mg Midazolam (als

Hydrochlorid) in 2 ml Lösung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle

Klare, farblose LösungpH-Wert 2,9 bis 3,7

Behandlung länger anhaltender, akuter Krampfanfälle bei Säuglingen, Kleinkindern, Kindern und

Jugendlichen (zwischen 3 Monaten und < 18 Jahren).

BUCCOLAM darf von Eltern/Betreuungspersonen nur dann verabreicht werden, wenn bei dem

Patienten Epilepsie diagnostiziert wurde.

Bei Säuglingen im Alter von 3 bis 6 Monaten sollte die Behandlung in einer Klinik erfolgen, in der

Überwachungsmöglichkeiten und eine entsprechende Reanimationsausrüstung vorhanden sind. Siehe

Abschnitt 4.2.

Die Standarddosen sind unten angegeben:

Altersbereich Dosis Farbe des Etiketts3 bis 6 Monate in der 2,5 mg Gelb

Klinik> 6 Monate bis < 1 Jahr 2,5 mg Gelb1 Jahr bis < 5 Jahre 5 mg Blau5 Jahre bis < 10 Jahre 7,5 mg Violett10 Jahre bis < 18 Jahre 10 mg Orange

Die Betreuungspersonen dürfen nur eine einzige Midazolam-Dosis verabreichen. Wenn sich der

Krampfanfall nicht innerhalb von 10 Minuten nach Anwendung von Midazolam legt, muss die

Rettungsleitstelle angerufen und die leere Applikationsspritze dem Arzt bzw. medizinischen

Fachpersonal zur Information über die vom Patienten erhaltene Dosis übergeben werden.

Eine zweite bzw. Wiederholungsdosis bei erneutem Auftreten von Krampfanfällen nach initialem

Ansprechen darf nicht ohne vorherigen ärztlichen Rat gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich; bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollte

BUCCOLAM jedoch mit Vorsicht angewendet werden, da die Elimination von Midazolam verzögertsein kann und die Wirkungen länger anhalten können (siehe Abschnitt 4.4).

Bei eingeschränkter Leberfunktion kommt es zu einer Abnahme der Clearance von Midazolam undeiner nachfolgenden Verlängerung der terminalen Halbwertszeit. Daher können die klinischen

Wirkungen stärker und länger anhaltend sein, so dass sich nach Verabreichung von Midazolam an

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine sorgfältige Überwachung der klinischen Wirkungenund der Vitalparameter empfiehlt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist BUCCOLAM kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Midazolam bei Kindern im Alter von 0 bis 3 Monaten ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

BUCCOLAM ist zur Anwendung in der Mundhöhle vorgesehen. Die gesamte Menge der Lösungsollte langsam in den Zwischenraum zwischen Zahnfleisch und Wange eingebracht werden. Zur

Verhinderung einer versehentlichen Aspiration der Lösung ist eine laryngotracheale Applikation zuvermeiden. Falls erforderlich (bei größeren Volumina und/oder kleineren Patienten), sollte etwa die

Hälfte der Dosis langsam in die eine Seite der Mundhöhle und die andere Hälfte anschließend in dieandere Seite eingebracht werden.

Nähere Hinweise zur Anwendung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.6.

Auf die Applikationsspritze darf keine Nadel aufgesetzt werden und die Spritze darf nicht mit

Infusionsleitungen oder sonstigen Vorrichtungen für eine parenterale Anwendung verbunden werden.

BUCCOLAM darf nicht intravenös angewendet werden.

Zur Vermeidung eines Erstickungsrisikos muss die Kappe der Applikationsspritze vor der Anwendungentfernt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

Myasthenia gravis

Schwere respiratorische Insuffizienz

Schlafapnoe-Syndrom

Stark eingeschränkte Leberfunktion

Respiratorische Insuffizienz

Midazolam sollte bei Patienten mit chronischer respiratorischer Insuffizienz mit Vorsicht angewendetwerden, da Midazolam die Atmung weiter dämpfen kann.

Kinder im Alter von 3 bis 6 Monaten

Aufgrund des bei jüngeren Kindern höheren Metabolit/Muttersubstanz-Quotienten kann in der

Altersgruppe von Säuglingen zwischen 3 und 6 Monaten eine verzögert auftretende Atemdepressioninfolge hoher aktiver Metabolitenkonzentrationen nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte die

Anwendung von BUCCOLAM in der Altersgruppe von Säuglingen zwischen 3 und 6 Monaten nurunter ärztlicher Aufsicht und in einer Einrichtung erfolgen, in der eine entsprechende

Reanimationsausrüstung vorhanden ist und in der die Atemfunktion überwacht werden kann und im

Bedarfsfall Geräte zur Atmungsunterstützung vorhanden sind.

Veränderte Elimination von Midazolam

Midazolam sollte bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz oder eingeschränkter Leber- oder

Herzfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Midazolam kann bei Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz oder eingeschränkter Leberfunktion kumulieren, während es bei Patienten miteingeschränkter Herzfunktion zu einer verminderten Clearance von Midazolam kommen kann.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Benzodiazepinen

Geschwächte Patienten sind gegenüber den ZNS-Wirkungen von Benzodiazepinen anfälliger, so dassunter Umständen niedrigere Dosen erforderlich sind.

Vorgeschichte mit Alkohol- oder Drogenabusus

Die Anwendung von Midazolam sollte bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Alkohol- oder

Drogenabusus vermieden werden.

Amnesie

Midazolam kann eine anterograde Amnesie verursachen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Applikationsspritze für

Zubereitungen zum Einnehmen, d.h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Midazolam wird durch CYP3A4 metabolisiert. CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren besitzen das

Potential, die Plasmakonzentrationen und in der Folge die Wirkungen von Midazolam zu erhöhenbzw. zu vermindern und machen daher entsprechende Dosisanpassungen erforderlich. Diepharmakokinetischen Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren bzw. -Induktoren sind bei oraler

Gabe von Midazolam ausgeprägter als bei Anwendung in der Mundhöhle oder parenteraler

Anwendung, da CYP3A4-Enzyme auch im oberen Magen-Darm-Trakt vorhanden sind. Nach

Anwendung in der Mundhöhle ist nur die systemische Clearance betroffen. Nach einmaliger

Anwendung von Midazolam in der Mundhöhle wirkt sich eine CYP3A4-Hemmung auf denmaximalen klinischen Effekt nur geringfügig aus, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann.

Daher empfiehlt sich bei der Anwendung von Midazolam zusammen mit einem CYP3A4-Inhibitorselbst nach nur einmaliger Gabe eine sorgfältige Überwachung der klinischen Wirkungen und

Vitalparameter.

Anästhetika und Analgosedativa

Fentanyl kann die Clearance von Midazolam verringern.

Die gleichzeitige Anwendung mit Midazolam kann eine verstärkte Sedierung oder Atem- oder Herz-

Kreislauf-Depression verursachen. Midazolam kann mit anderen in der Leber abgebauten

Arzneimitteln, z. B. Phenytoin, in Wechselwirkung treten und zu einer Wirkungsverstärkung führen.

Calciumkanalblocker

Diltiazem und Verapamil verringern nachweislich die Clearance von Midazolam und anderen

Benzodiazepinen und können deren Wirkungen verstärken.

Zur Ulkusabheilung eingesetzte Arzneimittel

Cimetidin, Ranitidin und Omeprazol verringern nachweislich die Clearance von Midazolam undanderen Benzodiazepinen und können deren Wirkungen verstärken.

Xanthine

Die Metabolisierung von Midazolam und anderen Benzodiazepinen wird durch Xanthine beschleunigt.

Dopaminerge Arzneimittel

Midazolam kann eine Hemmung von Levodopa hervorrufen.

Muskelrelaxantien

Zum Beispiel Baclofen. Midazolam kann eine Wirkungsverstärkung von Muskelrelaxantien mitausgeprägteren ZNS-dämpfenden Wirkungen verursachen.

Nabilon

Die gleichzeitige Anwendung mit Midazolam kann eine verstärkte Sedierung oder Atem- und Herz-

Kreislauf-Depression verursachen.

Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen

Die Arzneimittel-Wechselwirkungen nach Anwendung von Midazolam in der Mundhöhle sindwahrscheinlich eher den nach intravenöser Midazolam-Gabe und weniger den nach oraler Anwendungbeobachteten ähnlich.

Nahrungsmittel

Grapefruitsaft vermindert die Clearance von Midazolam und verstärkt seine Wirkung.

Azol-Antimykotika

Ketoconazol erhöhte die Plasmakonzentrationen von intravenös angewendetem Midazolam um das5-Fache, während sich die terminale Halbwertszeit um etwa das 3-Fache verlängerte.

Voriconazol erhöhte die Exposition gegenüber intravenös angewendetem Midazolam um das 3-Fache,während sich seine Eliminationshalbwertszeit um etwa das 3-Fache verlängerte.

Fluconazol und Itraconazol erhöhten beide die Plasmakonzentrationen von intravenös angewendetem

Midazolam um das 2- bis 3-Fache, und dies ging mit einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeitum das 2,4-Fache bei Itraconazol bzw. um das 1,5-Fache bei Fluconazol einher.

Posaconazol erhöhte die Plasmakonzentrationen von intravenös angewendetem Midazolam um etwadas 2-Fache.

Macrolid-Antibiotika

Erythromycin bewirkte einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von intravenös angewendetem

Midazolam um etwa das 1,6- bis 2-Fache, und dies ging mit einer Verlängerung der terminalen

Halbwertszeit von Midazolam um das 1,5- bis 1,8-Fache einher.

Clarithromycin erhöhte die Plasmakonzentrationen von intravenös angewendetem Midazolam um dasbis zu 2,5-Fache, und dies ging mit einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit um das 1,5- bis2-Fache einher.

HIV-Proteasehemmer

Die gleichzeitige Anwendung mit Proteasehemmern (z. B. Saquinavir und andere HIV-

Proteasehemmer) kann einen starken Anstieg der Midazolamkonzentration hervorrufen. Beigleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir-geboostertem Lopinavir stiegen die Plasmakonzentrationenvon intravenös angewendetem Midazolam um das 5,4-Fache an, und dies ging mit einer ähnlichen

Verlängerung der terminalen Halbwertszeit einher.

Calciumkanalblocker

Eine Einzeldosis Diltiazem erhöhte die Plasmakonzentrationen von intravenös angewendetem

Midazolam um etwa 25 % und verlängerte die terminale Halbwertszeit um 43 %.

Verschiedene Arzneimittel

Atorvastatin bewirkte einen 1,4-fachen Anstieg der Plasmakonzentrationen von intravenösangewendetem Midazolam im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren

Rifampicin7 Tage einmal täglich 600 mg verminderte die Plasmakonzentrationen von intravenös angewendetem

Midazolam um etwa 60 %. Die terminale Halbwertszeit nahm um etwa 50 - 60 % ab.

Pflanzliche Arzneimittel

Johanniskraut bewirkte eine Abnahme der Plasmakonzentrationen von Midazolam um ungefähr20 - 40 %, die mit einer Verkürzung der terminalen Halbwertszeit um ungefähr 15 - 17 % einherging.

In Abhängigkeit vom jeweiligen Johanniskrautextrakt kann der CYP3A4-induzierende Effektunterschiedlich ausfallen.

Pharmakodynamische Arzneimittel-Wechselwirkungen (DDI)

Die gleichzeitige Anwendung von Midazolam mit anderen Sedativa/Hypnotika und ZNS-dämpfenden

Substanzen, einschließlich Alkohol, bewirkt wahrscheinlich eine verstärkte Sedierung und

Zu den Beispielen gehören Opiatderivate (wenn sie als Analgetika, Antitussiva oder in der

Substitutionstherapie eingesetzt werden), Antipsychotika, andere Benzodiazepine angewendet als

Anxiolytika oder Hypnotika, Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat; sedierende Antidepressiva,ältere H1-Antihistaminika und zentral wirkende Antihypertensiva.

Alkohol (einschließlich alkoholhaltiger Arzneimittel) kann die sedierende Wirkung von Midazolamdeutlich verstärken. Bei Anwendung von Midazolam sollte Alkoholgenuss unbedingt vermiedenwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Midazolam senkt die minimale alveoläre Konzentration (MAC) von Inhalationsanästhetika.

Die Wirkung von CYP3A4-Inhibitoren kann bei Säuglingen stärker ausfallen, da ein Teil der durch

Anwendung in der Mundhöhle verabreichten Dosis wahrscheinlich geschluckt und im Magen-Darm-

Trakt resorbiert wird.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Midazolam bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung in

Bezug auf eine Reproduktionstoxizität, aber wie bei anderen Benzodiazepinen wurde beim Menscheneine Fetotoxizität beobachtet. Für die beiden ersten Trimester der Schwangerschaft liegen keine Datenzu exponierten Schwangerschaften vor.

Bei Anwendung hoher Dosen von Midazolam im letzten Trimenon der Schwangerschaft oder währendder Geburt wurde über die Auslösung maternaler oder fetaler Nebenwirkungen berichtet(Aspirationsgefahr von Flüssigkeiten und Mageninhalt während der Geburt bei der Mutter,

Unregelmäßigkeiten der fetalen Herzfrequenz, Hypotonie, Saugschwäche, Hypothermie und

Atemdepression beim Neugeborenen).

Midazolam kann während der Schwangerschaft bei zwingender Indikation angewendet werden. Bei

Anwendung von Midazolam im letzten Trimenon sollte das Risiko für die Neugeborenenberücksichtigt werden.

Midazolam wird in geringen Mengen (zu 0,6 %) in die Muttermilch ausgeschieden. Daher muss nach

Gabe einer einmaligen Dosis Midazolam unter Umständen nicht abgestillt werden.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Midazolam hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Sedierung, Amnesie, beeinträchtigte Aufmerksamkeit und gestörte Muskelfunktionen können die

Fähigkeit ein Fahrzeug zu führen (gilt auch für Fahrrad fahren) und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen negativ beeinflussen. Nachdem ein Patient Midazolam erhalten hat, sollte er daraufhingewiesen werden, dass er kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen darf, bis er sichvollständig erholt hat.

Nach veröffentlichten klinischen Studien wurde Midazolam etwa 443 Kindern mit Krampfanfällendurch Anwendung in der Mundhöhle verabreicht. Atemdepression tritt mit einer Rate von bis zu 5 %auf; allerdings besteht nicht nur ein Zusammenhang mit der Anwendung von Midazolam, sondern eshandelt sich dabei auch um eine bekannte Komplikation von Krampfanfällen. Eine Pruritus-Episodewar möglicherweise auf die Anwendung von Midazolam in der Mundhöhle zurückzuführen.

In nachfolgender Tabelle sind die Nebenwirkungen aufgeführt, über deren Auftreten bei Anwendungvon Midazolam in der Mundhöhle bei Kindern im Rahmen klinischer Studien und aus der Erfahrungnach dem Inverkehrbringen berichtet wurde.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wird folgendermaßen klassifiziert:

Häufig: ≥ 1/100, < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100

Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Systemorganklasse Häufigkeit: Unerwünschte Arzneimittelwirkung

Psychiatrische Erkrankungen Sehr selten:

Aggressivität**, Agitiertheit**, Zornausbrüche**,

Verwirrtheit**, euphorische Stimmung**,

Halluzinationen**, Feindseligkeit**, Bewegungsstörung**,tätlicher Angriff**

Erkrankungen des Nervensystems Häufig:

Sedierung, Somnolenz, Bewusstseinstrübung,

Sehr selten:

Anterograde Amnesie**, Ataxie**, Schwindel**,

Kopfschmerzen**, Krampfanfälle**, paradoxe Reaktionen**

Herzerkrankungen Sehr selten:

Bradykardie**, Herzstillstand**, Blutdruckabfall**,

Vasodilatation**

Erkrankungen der Atemwege, des Sehr selten:

Brustraums und Mediastinums Apnoe**, Dyspnoe**, Laryngospasmus**, Atemstillstand**

Erkrankungen des Häufig:

Gastrointestinaltrakts Übelkeit und Erbrechen

Sehr selten:

Obstipation**, Mundtrockenheit**

Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich:

Unterhautzellgewebes Pruritus, Hautausschlag und Urtikaria

Nicht bekannt:

Angioödem*

Allgemeine Erkrankungen und Sehr selten:

Beschwerden am Müdigkeit**, Schluckauf**

Verabreichungsort

** Diese Nebenwirkungen, die bei Anwendung in der Mundhöhle relevant sein könnten, wurden bei

Injektion von Midazolam bei Kindern und/oder Erwachsenen berichtet.

* In der Überwachung nach dem Inverkehrbringen gemeldete UAW

Bei älteren mit Benzodiazepinen behandelten Patienten ist ein erhöhtes Sturz- und Frakturrisikobekannt.

Mit lebensbedrohlichen Zwischenfällen ist mit höherer Wahrscheinlichkeit zu rechnen bei Patientenmit vorbestehender respiratorischer Insuffizienz oder eingeschränkter Herzfunktion, insbesondere beihochdosierter Gabe (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Midazolam-Überdosierung kann bei Patienten mit vorbestehender respiratorischer oder kardialer

Insuffizienz oder in Kombination mit anderen ZNS-dämpfenden Mitteln (einschließlich Alkohol) einelebensbedrohliche Erscheinungdarstellen.

Eine Überdosis von Benzodiazepinen führt in der Regel zu verschieden stark ausgeprägter zentraler

Dämpfung, von Schläfrigkeit bis hin zum Koma. In leichten Fällen umfassen die Symptome

Schläfrigkeit, geistige Verwirrtheit und Lethargie. In schwerwiegenderen Fällen kann es auch zu

Ataxie, verringertem Muskeltonus, Blutdruckabfall und Atemdepression sowie selten zum Koma undsehr selten zu einem tödlichen Verlauf kommen.

Bei jedem Arzneimittel ist bei der Behandlung einer Überdosierung an die Möglichkeit einer

Mehrfachintoxikation zu denken.

Nach einer Überdosis von oral angewendetem Midazolam sollte Erbrechen induziert werden(innerhalb von einer Stunde), sofern der Patient wach ist, oder unter Schutz der Atemwege eine

Magenspülung durchgeführt werden, wenn der Patient bewusstlos ist. Wenn eine Magenentleerungnicht sinnvoll ist, sollte zur Verminderung der Resorption Aktivkohle verabreicht werden. Unter

Intensivbedingungen ist insbesondere auf die Atem- und Herz-Kreislauf-Funktionen zu achten.

Flumazenil kann als Antidot hilfreich sein.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, Benzodiazepin-Derivate, ATC-Code: N05CD08.

Midazolam ist ein Derivat der Imidazobenzodiazepin-Gruppe. Die freie Base ist eine lipophile

Substanz mit geringer Wasserlöslichkeit. Der basische Stickstoff an Position 2 des

Imidazobenzodiazepin-Ringsystems ermöglicht es Midazolam, mit Säuren das Hydrochloridsalz zubilden. Dieses ergibt eine stabile Lösung, die für die Anwendung in der Mundhöhle geeignet ist.

Die pharmakologische Wirkung von Midazolam ist aufgrund rascher Verstoffwechselung durch einekurze Dauer gekennzeichnet. Midazolam besitzt eine antikonvulsive Wirkung. Es entfaltet außerdemeine sedierende und schlafinduzierende Wirkung von hoher Intensität, sowie eine angstlösende undmuskelrelaxierende Wirkung.

In 4 Studien mit rektal angewendetem Diazepam als Kontrollbehandlung und einer Studie versusintravenös angewendetem Diazepam mit insgesamt 688 Kindern wurde bei 65 % bis 78 % der Kinder,die Midazolam durch Anwendung in der Mundhöhle erhielten, innerhalb von 10 Minuten ein Sistierensichtbarer Anzeichen der Krampfanfälle beobachtet. Darüber hinaus wurde in 2 der Studien bei 56 %bis 70 % der Kinder innerhalb von 10 Minuten ein Sistieren sichtbarer Anzeichen der Krampfanfälleohne Wiederauftreten innerhalb von 1 Stunde nach der Verabreichung beobachtet. Häufigkeit und

Schweregrad der im Rahmen der veröffentlichten klinischen Studien für Midazolam bei Anwendung inder Mundhöhle berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren vergleichbar mit denunerwünschten Arzneimittelwirkungen, über die in der Vergleichsgruppe berichtet wurde, welcherektal angewendetes Diazepam erhielt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für BUCCOLAM eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der pädiatrischen Altersklasse 'Säuglinge unter3 Monaten“ gewährt, weil das betreffende Arzneimittel bei diesen pädiatrischen Patienten gegenüberden bestehenden Behandlungsmöglichkeiten keinen nennenswerten Therapievorteil bietet.

Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Studie simulierte pharmakokinetische

Parameter für die empfohlene Dosierung bei Kindern zwischen 3 Monaten und unter 18 Jahren sindnachstehend in tabellarischer Form dargestellt:

Dosis Alter Parameter Mittelwert Standardabweichung (SD)2,5 mg 3 M. < 1 J. AUC0-inf (ng.h/ml) 168 98

Cmax (ng/ml) 104 465 mg 1 J. < 5 J. AUC0-inf (ng.h/ml) 242 116

Cmax (ng/ml) 148 627,5 mg 5 J. < 10 J. AUC0-inf (ng.h/ml) 254 136

Cmax (ng/ml) 140 6010 mg 10 J. < 18 J. AUC0-inf (ng.h/ml) 189 96

Cmax (ng/ml) 87 44

Nach Anwendung in der Mundhöhle wird Midazolam rasch resorbiert. Bei Kindern wird die maximale

Plasmakonzentration innerhalb von 30 Minuten erreicht. Bei Erwachsenen beträgt die absolute

Bioverfügbarkeit von Midazolam bei Anwendung in der Mundhöhle etwa 75 %. Die Bioverfügbarkeitvon in der Mundhöhle angewendetem Midazolam wurde bei Kindern mit schwerer Malaria und

Konvulsionen auf 87 % geschätzt.

Midazolam ist hochlipophil und verteilt sich extensiv. Das Verteilungsvolumen im Steady-State nach

Anwendung in der Mundhöhle wird auf 5,3 l/kg geschätzt.

Midazolam wird zu etwa 96 - 98 % an Plasmaproteine gebunden. Der Hauptanteil der

Plasmaproteinbindung geht auf Albumin zurück. Midazolam geht langsam und in unbedeutenden

Mengen in den Liquor cerebrospinalis über. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Midazolam die

Plazenta langsam passiert und in den fetalen Kreislauf gelangt. In der menschlichen Muttermilchwerden geringe Midazolam-Mengen gefunden.

Midazolam wird fast vollständig durch Biotransformation eliminiert. Der Anteil der Dosis, der überdie Leber eliminiert wird, wurde auf 30 - 60 % geschätzt. Midazolam wird vom Cytochrom P4503A4-

Isoenzym hydroxyliert, und der Hauptmetabolit im Urin und Plasma ist Alpha-Hydroxy-Midazolam.

Nach Anwendung in der Mundhöhle beträgt der AUC (Fläche unter der Kurve)-Quotient Alpha-

Hydroxy-Midazolam/Midazolam bei Kindern 0,46.

In einer populationspharmakokinetischen Studie zeigten sich bei jüngeren pädiatrischen Patientenhöhere Metabolitenspiegel als bei älteren, so dass diese bei Kindern wahrscheinlich relevanter sind alsbei Erwachsenen.

Die Plasma-Clearance von Midazolam bei Kindern nach Anwendung in der Mundhöhle beträgt30 ml/kg/min. Die initiale und terminale Eliminationshalbwertszeit liegt bei 27 bzw. 204 Minuten.

Midazolam wird vorwiegend renal ausgeschieden (60 - 80 % der injizierten Dosis) und als

Glucuronid-konjugiertes Alpha-Hydroxy-Midazolam wiedergefunden. Weniger als 1 % der Dosiswird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden.

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen

Adipöse Patienten

Bei adipösen Patienten ist die mittlere Halbwertszeit länger als bei nicht-adipösen (5,9 gegenüber 2,3

Stunden). Zurückzuführen ist dies auf eine etwa 50 %ige Zunahme des um das Körpergesamtgewichtkorrigierten Verteilungsvolumens. Die Clearance ist bei adipösen und nicht-adipösen Patienten nichtnennenswert verschieden.

Die Eliminationshalbwertszeit kann bei Zirrhosepatienten gegenüber gesunden Probanden verlängertund die Clearance vermindert sein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist der bei gesunden

Probanden vergleichbar.

Bei Schwerkranken ist die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam bis um das Sechsfacheverlängert.

Die Eliminationshalbwertszeit ist bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz länger als beigesunden Probanden (siehe Abschnitt 4.4).

Exposition nach einer zweiten Dosis während desselben Krampfanfalls

Simulierte Expositionsdaten zeigen, dass sich die Gesamt-AUC in etwa verdoppelt, wenn eine zweite

Dosis 10, 30 bzw. 60 Minuten nach der ersten Dosis angewendet wird. Eine 10 Minuten nach derersten Dosis verabreichte zweite Dosis bewirkt einen signifikanten Anstieg der mittleren Cmax um das1,7- bis 1,9-Fache. Bei Anwendung nach 30 bzw. 60 Minuten kam es bereits zu einer signifikanten

Elimination von Midazolam, so dass der Anstieg der mittleren Cmax weniger ausgeprägt ist, nämlichum das 1,3- bis 1,6-Fache bzw. das 1,2- bis 1,5-Fache (siehe Abschnitt 4.2).

Klinische Studien wurden an japanischen und nicht-japanischen Patientengruppen durchgeführt. Nach

Exposition gegenüber BUCCOLAM wurden keine Unterschiede im pharmakokinetischen Profilfestgestellt.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

In einer bei Ratten durchgeführten Fertilitätsstudie wurden bei Tieren, denen das bis zu Zehnfache derklinischen Dosis verabreicht wurde, keine negativen Wirkungen auf die Fertilität beobachtet.

Neben den bereits in anderen Abschnitten der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaufgeführten Informationen gibt es für den verordnenden Arzt keine weiteren relevanten präklinischen

Daten.

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung und Umwandlung von Midazolam in das Hydrochloridsalz)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Nicht zutreffend

BUCCOLAM 2,5 mg Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle18 Monate

BUCCOLAM 5 mg, 7,5 mg, 10 mg Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle2 Jahre.

Die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen im Kunststoff-Schutzröhrchenaufbewahren.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Braune, nadellose, vorgefüllte Applikationsspritze (Polypropylen) für Zubereitungen zum Einnehmenmit Kolben (Polypropylen) und Endkappe (Polyethylen hoher Dichte), verpackt in einem Kunststoff-

Schutzröhrchen mit Kappe.

Wirkstärke Volumen Spritzen- Altersbereich Farbe desder Lösung volumen Etiketts2,5 mg 0,5 ml 1 ml 3 Monate bis < 1 Jahr Gelb5 mg 1 ml 3 ml 1 Jahr bis < 5 Jahre Blau7,5 mg 1,5 ml 3 ml 5 Jahre bis < 10 Jahre Violett10 mg 2 ml 3 ml 10 Jahre bis < 18 Jahre Orange

BUCCOLAM steht in zwei Packungsgrößen zur Verfügung:

- Umkartons mit 2 Fertigspritzen

- Umkartons mit 4 Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Anwendung von BUCCOLAM

BUCCOLAM darf nicht intravenös angewendet werden.

Schritt 1

Verschlusskappe abziehen.

Applikationsspritze aus dem Röhrchennehmen.

Schritt 2

Rote Kappe von der Spitze der

Applikationsspritze abziehen und sicherentsorgen.

Schritt 3

Die Wange des Kindes vorsichtig mit

Zeigefinger und Daumen fassen undzurückziehen. Das Spritzenende in denhinteren Teil des Zwischenraums zwischen

Wange und Zahnfleisch des Unterkieferseinführen.

Schritt 4

Spritzenkolben langsam bis zum Anschlagherunterdrücken.

Die gesamte Menge der Lösung langsam inden Zwischenraum zwischen Zahnfleischund Wange (Mundhöhle) einbringen.

Falls erforderlich (bei größeren Voluminaund/oder kleineren Patienten), sollte etwa die

Hälfte der Dosis langsam in die eine Seiteder Mundhöhle und die andere Hälfteanschließend in die andere Seite eingebrachtwerden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Laboratorios Lesvi, S.L.

Avda. Barcelona 6908970 Sant Joan Despí - Barcelona

Spanien

BUCCOLAM 2,5 mg Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle

EU/1/11/709/001

EU/1/11/709/005

BUCCOLAM 5 mg Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle

EU/1/11/709/002

EU/1/11/709/006

BUCCOLAM 7,5 mg Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle

EU/1/11/709/003

EU/1/11/709/007

BUCCOLAM 10 mg Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle

EU/1/11/709/004

EU/1/11/709/ 008

Datum der Erteilung der Zulassung: 5. September 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26 Mai 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.