BRUKINSA 160mg filmtabletten merkblatt medikamente

BRUKINSA 160 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 160 mg Zanubrutinib

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Jede 160-mg-Filmtablette enthält 312,2 mg Lactose-Monohydrat.

Filmtablette (Tablette).

Ovale, blaue Filmtabletten von 16 mm Länge und 7,8 mm Breite mit der Prägung 'zanu“ auf einer

Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Tablette kann in zwei gleiche Hälften geteiltwerden.

Eine BRUKINSA-Monotherapie wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus

Waldenström (MW), die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben, oder zur

Erstlinientherapie bei Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.

Eine BRUKINSA-Monotherapie wird zur Behandlung erwachsener Patienten mit

Marginalzonenlymphom (MZL) angewendet, die mindestens eine vorherige Therapie mit einem Anti-

CD20-Antikörper erhalten haben.

Eine BRUKINSA-Monotherapie wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mitchronischer lymphatischer Leukämie (CLL).

BRUKINSA wird in Kombination mit Obinutuzumab angewendet zur Behandlung von erwachsenen

Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem follikulärem Lymphom (FL), die mindestens zweivorherige systemische Therapien erhalten haben.

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der

Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebsbehandlung hat.

Die empfohlene Gesamttagesdosis von Zanubrutinib beträgt 320 mg. Die Tagesdosis kann entwedereinmal täglich (zwei Tabletten mit 160 mg einmal täglich) oder zweimal täglich (eine Tablette mit160 mg zweimal täglich) eingenommen werden. Die Behandlung sollte bis zum Fortschreiten der

Krankheit oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab

Zanubrutinib muss vor der Obinutuzumab-Infusion verabreicht werden. Die empfohlene Dosis von

Obinutuzumab beträgt an den Tagen 1, 8 und 15 von Zyklus 1 und an Tag 1 jedes 28-tägigen Zyklusab Zyklus 2 und bis Zyklus 6 1 000 mg intravenös. Nach Ermessen des Arztes darf Obinutuzumabauch folgendermaßen verabreicht werden: 100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 2 von Zyklus 1 anstatt1 000 mg an Tag 1 von Zyklus 1. Eine Obinutuzumab-Erhaltungstherapie (bis zu zwei Jahre lang eine

Infusion alle zwei Monate) kann verschrieben werden. In der Fachinformation von Obinutuzumabfinden Sie weitere Informationen zur Dosierung, einschließlich der Prämedikation vor jeder Infusion.

Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen

Empfohlene Dosisanpassungen für Zanubrutinib bei Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher sind in

Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Nebenwirkung Auftreten der Dosisanpassung

Nebenwirkung (Anfangsdosis: 320 mg einmal täglichoder 160 mg zweimal täglich)

Nicht-hämatologische Toxizitäten Zum ersten Behandlung mit BRUKINSA≥ Grad 3 Mal unterbrechen

Sobald die Toxizität auf ≤ Grad 1 oder

Febrile Neutropenie ≥ Grad 3 zum Ausgangswert abgeklungen ist:

Wiederaufnahme mit 320 mg einmal

Thrombozytopenie Grad 3 mit täglich oder 160 mg zweimal täglichsignifikanten Blutungen Zum zweiten Behandlung mit BRUKINSA

Mal unterbrechen

Neutropenie Sobald die Toxizität auf ≤ Grad 1 oder

Grad 4 (anhaltend > 10 aufeinander zum Ausgangswert abgeklungen ist:folgende Tage) Wiederaufnahme mit 160 mg einmaltäglich oder 80 mg zweimal täglich

Thrombozytopenie Zum dritten Behandlung mit BRUKINSA

Grad 4 (anhaltend > 10 aufeinander Mal unterbrechenfolgende Tage) Sobald die Toxizität auf ≤ Grad 1 oderzum Ausgangswert abgeklungen ist:

Wiederaufnahme mit 80 mg einmaltäglich

Zum vierten BRUKINSA absetzen

Mal

Eine asymptomatische Lymphozytose sollte nicht als Nebenwirkung betrachtet werden und diese

Patienten sollten BRUKINSA weiterhin einnehmen.

Siehe die Obinutuzumab-Fachinformation für Anpassungen der Obinutuzumab-Dosis bei

Nebenwirkungen.

Dosisanpassungen bei Begleittherapie

Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren (siehe

Abschnitt 4.4, 4.5 und 5.2):

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen

Arzneimitteln

CYP3A Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Empfohlene Dosis

Inhibition Starker CYP3A-Inhibitor (z. B. Posaconazol, 80 mg einmal täglich

Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol,

Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir,

Telaprevir)

Mäßiger CYP3A-Inhibitor (z. B. Erythromycin, 160 mg einmal täglich oder

Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, 80 mg zweimal täglich

Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft,

Bitterorangen)

Induktion Starker CYP3A-Induktor (z. B. Carbamazepin, Vermeiden Sie die

Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut) gleichzeitige Anwendung;erwägen Sie die

Mäßiger CYP3A-Induktor (z. B. Bosentan, Anwendung alternativer

Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) Arzneimittel mit geringerer

CYP3A-Induktion

Es darf keine doppelte Dosis eingenommen werden, um eine versäumte Dosis nachzuholen. Wenneine Dosis nicht zur vorgesehenen Zeit eingenommen wird, sollte die nächste Dosis gemäß demüblichen Einnahmeschema eingenommen werden.

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 30 ml/min, geschätzt nach

Cockcroft-Gault) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Es liegen nur begrenzte Daten bei Patientenmit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz vor (n = 12). Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) oder Dialysepatienten sollten auf

Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh

Klasse B) sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Patienten mit leichter oder mäßiger

Leberfunktionsstörung wurden in klinischen Studien mit BRUKINSA behandelt. Die empfohlene

Dosis von BRUKINSA für Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh

Klasse C) beträgt 80 mg oral zweimal täglich. Die Sicherheit von BRUKINSA wurde bei Patientenmit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Diese Patienten sollten engmaschig auf

Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRUKINSA bei Kindern und Jugendlichen im Alterunter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

BRUKINSA ist zum Einnehmen bestimmt. Die Filmtabletten können mit oder ohne Nahrungsmitteleingenommen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Tabletten mit Wassereinzunehmen und sie nicht zu zerkauen oder zu zerkleinern. Die Tabletten können in zwei gleiche

Hälften geteilt werden, wenn eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwerwiegende und tödlich verlaufende Blutungsereignisse traten bei Patienten auf, die mit

BRUKINSA behandelt wurden. Blutungsereignisse vom Grad 3 oder höher, einschließlichintrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, Hämaturie und Hämothorax wurden bei Patientenberichtet (siehe Abschnitt 4.8). Blutungsereignisse jeglichen Grades, einschließlich Purpura und

Petechien, traten bei Patienten mit hämatologischen Malignomen auf. Der Mechanismus, der den

Blutungen zugrunde liegt, ist nicht vollständig geklärt.

BRUKINSA kann das Risiko für Blutungen bei Patienten, die eine Therapie mit

Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien erhalten, erhöhen. Patienten sollten auf

Anzeichen von Blutungen überwacht werden. Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher können

Dosisanpassungen wie empfohlen (siehe Abschnitt 4.2) erforderlich machen. Warfarin oder andere

Vitamin-K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit BRUKINSA angewendet werden. Patientensollten auf Anzeichnen und Symptome von Blutungen überwacht und das große Blutbild kontrolliertwerden. Die Risiken und Nutzen einer Therapie mit Antikoagulanzien oder

Thrombozytenaggregationshemmern, die gleichzeitig mit BRUKINSA angewendet wird, solltengegeneinander abgewogen werden. Der Nutzen und das Risiko einer Unterbrechung der Anwendungvon Zanubrutinib für 3 bis 7 Tage vor und nach einer Operation sollten abhängig von der Art des

Eingriffs und des Blutungsrisikos gegeneinander abgewogen werden.

Infektionen mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang (einschließlich bakterielle, virale,

Pilzinfektionen oder Sepsis) und opportunistische Infektionen (z. B. mit Herpesvirus, Kryptokokken,

Aspergillus und Pneumocystis jiroveci) traten bei Patienten auf, die mit BRUKINSA behandeltwurden. Infektionen vom Grad 3 oder höher traten bei Patienten auf (siehe Abschnitt 4.8). Die amhäufigsten aufgetretene Infektion vom Grad 3 oder höher war Pneumonie. Es traten auch Infektionenaufgrund einer Hepatitis B-Virus (HBV)-Reaktivierung auf. Vor Beginn der Behandlung mit

BRUKINSA sollte der HBV-Status des Patienten erhoben werden. Bei Patienten, die positiv auf HBVgetestet werden oder eine positive Hepatitis B-Serologie aufweisen, wird vor Beginn der Behandlungdie Konsultation eines Spezialisten für Lebererkrankungen empfohlen. Die Patienten sollten gemäßden medizinischen Standards zur Vermeidung einer Hepatitis B-Reaktivierung überwacht undbehandelt werden.

Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Infektionen ist eine Prophylaxe gemäß

Behandlungsstandard in Betracht zu ziehen. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer

Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden.

Zytopenien vom Grad 3 oder 4, einschließlich Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie anhandvon Laborwerten, wurden bei Patienten berichtet, die mit BRUKINSA behandelt wurden (siehe

Abschnitt 4.8). Das große Blutbild sollte während der Behandlung monatlich kontrolliert werden(siehe Abschnitt 4.2).

Sekundäre Primärmalignome, einschließlich Karzinomen, die nicht die Haut betrafen, traten bei

Patienten auf, die mit BRUKINSA behandelt wurden. Die häufigsten sekundären Primärmalignomewaren Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelzellkarzinom der Haut). Patienten sollten aufdie Anwendung von Sonnenschutz hingewiesen werden.

Vorhofflimmern und -flattern

Vorhofflimmern und Vorhofflattern trat bei Patienten auf, die mit BRUKINSA behandelt wurden,insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie und akuten Infektionen, sowiebei älteren Patienten (≥ 65 Jahre). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von

Vorhofflimmern und Vorhofflattern überwacht und entsprechend behandelt werden.

Die Anwendung einer Zanubrutinib-Monotherapie kann gelegentlich zum Tumorlysesyndrom führen,insbesondere bei Patienten, die wegen chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) behandelt wurden(siehe Abschnitt 4.8). Relevante Risiken (z. B. hohe Tumorlast oder Harnsäurespiegel im Blut) solltenbewertet und geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Die Patienten sollten engmaschigüberwacht und entsprechend behandelt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Anwendung von BRUKINSA eine hochwirksame

Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Zanubrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Enzym 3A (CYP3A) metabolisiert.

Wirkstoffe, die die Zanubrutinib-Plasmakonzentration erhöhen können

Die gleichzeitige Anwendung von BRUKINSA und Arzneimitteln, die CYP3A stark oder mäßighemmen, kann die Zanubrutinib-Exposition erhöhen.

Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen von Itraconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor)bei gesunden Freiwilligen erhöhte die Cmax von Zanubrutinib um das 2,6-fache und die AUC umdas 3,8-fache.

Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen der starken CYP3A-Inhibitoren Voriconazolund Clarithromycin bei Patienten mit B-Zell-Malignomen führte bei der dosisnormalisierten AUC0-24 hzu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Zanubrutinib um das 3,30-fache bzw. 1,92-fache und beider dosisnormalisierten Cmax zu einer Erhöhung um das 3,29-fache bzw. 2,01-fache.

Wenn ein starker CYP3A-Inhibitor (z. B. Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin,

Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Telaprevir) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSAfür den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 80 mg (eine halbe Tablette) zu reduzieren.

Patienten sollten engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungenzur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).

Mäßige CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen der moderaten CYP3A-Inhibitoren Fluconazolund Diltiazem bei Patienten mit B-Zell-Malignomen führte bei der dosisnormalisierten AUC0-24 h zueiner Erhöhung der Exposition gegenüber Zanubrutinib um das 1,88-fache bzw. 1,62-fache und bei derdosisnormalisierten Cmax zu einer Erhöhung um das 1,81-fache bzw. das 1,62-fache.

Wenn ein mäßiger CYP3A-Inhibitor (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron,

Fluconazol, Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft, Bitterorangen) angewendet werden muss,ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 160 mg (eine

Tablette) zu reduzieren. Die Patienten sollten engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei

Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).

Schwache CYP3A-Inhibitoren

Simulationen unter nüchternen Bedingungen wiesen darauf hin, dass die schwachen

CYP3A-Inhibitoren (z. B. Cyclosporin und Fluvoxamin) die AUC von Zanubrutinib umdas < 1,5-Fache erhöhen können. In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassungerforderlich. Die Patienten sollten engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die

Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten.

Wirkstoffe, die die Zanubrutinib-Plasmakonzentration verringern können

Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren kanndie Plasmakonzentration von Zanubrutinib verringern.

Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Rifampicin (ein starker CYP3A-Induktor)verringerte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um 92 % und die AUC um 93 %. Diegleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin,

Johanniskraut) und mäßigen CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil,

Nafcillin) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die gleichzeitige Anwendung mehrerer

Dosen von Rifabutin (mäßiger CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax von

Zanubrutinib um 48 % und die AUC um 44 %. Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib mitstarken oder mäßigen CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Schwache

CYP3A-Induktoren können mit Vorsicht während der Behandlung mit BRUKINSA angewendetwerden.

Magensäurereduzierende Wirkstoffe

Bei gleichzeitiger Anwendung mit magensäurereduzierenden Wirkstoffen (Protonenpumpenhemmer,

H2-Rezeptor-Antagonisten) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der

Pharmakokinetik von Zanubrutinib beobachtet.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Zanubrutinib verändert werden kann.

Zanubrutinib ist ein schwacher Induktor von CYP3A und CYP2C19. Die gleichzeitige Anwendungvon Zanubrutinib kann die Plasmakonzentration dieser Substrate verringern.

CYP3A-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von

Midazolam (ein CYP3A-Substrat) um 30 % und die AUC von Midazolam um 47 %. Arzneimittel mitgeringer therapeutischer Breite, die durch CYP3A metabolisiert werden (z. B. Alfentanil, Cyclosporin,

Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Quinidin, Sirolimus und Tacrolimus), sollten mit

Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringernkann.

CYP2C19-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von

Omeprazol (ein CYP2C19-Substrat) um 20 % und die AUC von Omeprazol um 36 %. Arzneimittelmit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. S-Mephenytoin),sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittelverringern kann.

Gleichzeitige Anwendung mit Transporter-Substraten/Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Zanubrutinib erhöhte die Cmax von Digoxin (ein

P-gp-Substrat) um 34 % und die AUC von Digoxin um 11 %. Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Zanubrutinib wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von

Rosuvastatin (ein BCRP-Substrat) beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung mit oralen P-gp-Substraten- mit geringer therapeutischer Breite (z. B.

Digoxin) sollte mit Vorsicht erfolgen, da Zanubrutinib deren Konzentrationen erhöhen kann.

Basierend auf Befunden bei Tieren kann BRUKINSA zur Schädigung des Fötus führen, wenn es beischwangeren Frauen angewendet wird (siehe Abschnitt 5.3). Frauen müssen während der Anwendungvon BRUKINSA und bis zu einem Monat nach Behandlungsende eine Schwangerschaft vermeiden.

Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Anwendung von BRUKINSA und bis zueinem Monat nach der Beendigung der Behandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Derzeit ist nicht bekannt, ob Zanubrutinib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringernkann. Aus diesem Grund müssen Frauen, die hormonelle Verhütungsmethoden anwenden, zusätzlicheine Barrieremethode anwenden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird vor Beginn der Therapie ein

Schwangerschaftstest empfohlen.

BRUKINSA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es liegen keine

Erfahrungen mit der Anwendung von Zanubrutinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studienhaben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist nicht bekannt, ob Zanubrutinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und eswurden keine präklinischen Studien durchgeführt. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nichtausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit BRUKINSA unterbrochenwerden.

Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten beobachtet,bei 300 mg/kg/Tag wurden jedoch morphologische Spermienanomalien und ein erhöhter

Postimplantationsverlust beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

BRUKINSA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten, die BRUKINSA einnahmen, wurdeüber Müdigkeit, Schwindel und Asthenie berichtet. Dies soll berücksichtigt werden, wenn die

Verkehrstüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten beurteilt wird.

Zanubrutinib-Monotherapie

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) einer Zanubrutinib-Monotherapie waren Infektionen deroberen Atemwege§ (36 %), Blutergüsse§ (32 %), Blutungen/Hämatome§ (30 %), Neutropenie§ (30 %),

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems§ (27 %), Ausschlag§ (25 %), Pneumonie§ (24 %),

Durchfall§ (21 %) und Husten§ (21 %) (Tabelle 3).

Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher (> 3 %) einer Zanubrutinib-Monotherapiewaren Neutropenie§ (21 %), Pneumonie§ (14 %), Hypertonie§ (8 %), Thrombozytopenie§ (6 %),

Anämie (6 %) und Blutungen/Hämatome§ (4 %).

Von den 1550 Patienten, die mit Zanubrutinib behandelt wurden, brachen 4,8 % der Patienten die

Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigste Nebenwirkung, die zum

Behandlungsabbruch geführt hat, war Pneumonie§ (2,6 %). Bei 5,0 % der Patienten kam es zu

Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten.

Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) von Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab waren

Thrombozytopenie§ (37 %), Neutropenie§ (31 %) und Erschöpfung§ (27 %) (Tabelle 4).

Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher (> 3 %) von Zanubrutinib in Kombinationmit Obinutuzumab waren Neutropenie§ (25 %), Thrombozytopenie§ (16 %), Pneumonie§ (15 %) und

Anämie (5 %).

Von den 143 Patienten, die mit Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden,brachen 4,9 % der Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigste

Nebenwirkung, die zum Behandlungsabbruch geführt hat, war Pneumonie§ (4,2 %). Bei 7,0 % der

Patienten kam es zu Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten.

Eine Verringerung der Blutplättchenzahl† (basierend auf Laborwerten) wurde bei 65 % (alle Grade)und 12 % (Grad 3 oder 4) bei Patienten beobachtet, die Zanubrutinib in Kombination mit

Obinutuzumab erhielten; im Vergleich dazu wurde dies bei 43 % (alle Grade) und 11 % (Grad 3 oder4) bei Patienten beobachtet, die Obinutuzumab erhielten. Eine Verringerung der Blutplättchenzahlaller Grade und von Grad 3 oder 4 wurde bei 39 % bzw. 7,8 % der Patienten berichtet, die eine

Zanubrutinib-Monotherapie erhielten.

Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 1550 Patienten mit B-Zell-Malignomen,darunter Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (N = 938), Morbus Waldenström(N = 249), Mantelzell-Lymphom (N = 140), Marginalzonenlymphom (N = 93), follikulärem

Lymphom (N = 59) und anderen B-Zell-Malignomen (N = 71), die mit BRUKINSA in klinischen

Studien mit einer medianen Expositionsdauer von 34,41 Monaten behandelt wurden.

Das Sicherheitsprofil von Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab basiert auf Daten der

ROSEWOOD-Studie von 143 Patienten mit FL, die mit BRUKINSA in Kombination mit

Obinutuzumab behandelt wurden und eine mediane Exposition von 12,35 Monaten hatten.

Nebenwirkungen bei Patienten, deren B-Zell-Malignome mit BRUKINSA als Monotherapie oder in

Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, sind in Tabelle 3 bzw. Tabelle 4 nach

Systemorganklasse und Häufigkeitsgruppe aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten(≥ 1/10.000, < 1/1.000)), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen der Zanubrutinib-Monotherapie, die bei Patienten mit B-Zell-

Malignomen in klinischen Studien berichtet wurden (n = 1 550)

Systemorganklassen Grad 3 odergemäß MedDRA MedDRA-Begriffe Alle Grade* (%) höher (%)

Infektion der oberen

Atemwege§ Sehr häufig (36) 2

Pneumonie§ # Sehr häufig (24) 14

Pneumonie Sehr häufig (15) 8

Infektionen und Infektion derparasitäre Erkrankungen unteren Atemwege Häufig (5) < 1

Harnwegsinfektion Sehr häufig (14) 2

Bronchitis Häufig (4) < 1

Hepatitis-B-

Reaktivierung Gelegentlich (< 1) < 1

Neutropenie§ Sehr häufig (30) 21

Erkrankungen des Blutes Thrombozytopenie§ Sehr häufig (18) 6und des Lymphsystems Febrile Neutropenie Häufig (2) 2

Anämie§ Sehr häufig (16) 6

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen Tumorlysesyndrom§# Gelegentlich (< 1) < 1

Erkrankungen des

Nervensystems Schwindel§ Sehr häufig (12) < 1

Herzerkrankungen Vorhofflimmern und -flattern Häufig (5) 2

Blutergüsse§ Sehr häufig (32) < 1

Prellung Sehr häufig (20) 0

Petechien Häufig (7) < 1

Purpura Häufig (5) < 1

Ekchymose Häufig (3) < 1

Gefäßerkrankungen Blutungen/Hämatome§ # Sehr häufig (30) 3

Hämaturie Sehr häufig (11) < 1

Epistaxis Häufig (8) < 1

Gastrointestinale

Blutungen Gelegentlich (< 1) < 1

Hypertonie§ Sehr häufig (17) 8

Systemorganklassen MedDRA-Begriffe Alle Grade* (%) Grad 3 odergemäß MedDRA höher (%)

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums Husten§ Sehr häufig (21) < 1

Erkrankungen des Durchfall Sehr häufig (21) 2

Gastrointestinaltrakts Verstopfung Sehr häufig (14) < 1§

Erkrankungen der Haut Hautausschlag Sehr häufig (25) < 1und des Pruritus Häufig (8) < 1

Unterhautzellgewebes Generalisierte exfoliative

Dermatitis Nicht bekannt Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Schmerzen des Muskel-§

Bindegewebs- und und Skelettsystems Sehr häufig (27) 2

Knochenerkrankungen Arthralgie Sehr häufig (15) < 1

Rückenschmerzen Sehr häufig (12) < 1

Allgemeine Erschöpfung§ Sehr häufig (18) 1

Erkrankungen und Erschöpfung Sehr häufig (14) 1

Beschwerden am Asthenie Häufig (4) < 1

Verabreichungsort peripheres Ödem Häufig (9) < 1

Verringerung der

Neutrophilenzahl†± Sehr häufig (52) 22

Untersuchungen† Verringerung der

Blutplättchenzahl†± Sehr häufig (39) 8

Verringerter

Hämoglobinspiegel†± Sehr häufig (26) 4

* Die Bewertung des Grades erfolgte gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National

Cancer Institutes (NCI) (NCI-CTCAE) Version 4.03.† Anhand von Laborwerten± Die Prozentwerte basieren auf der Anzahl an Patienten, für die eine Baseline-Beurteilung sowie mindestens eine

Beurteilung nach der Baseline verfügbar sind.§ Schließt mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.# Schließt Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.

Tabelle 4: Nebenwirkungen von Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab, die in der

ROSEWOOD-Studie (BGB-3111-212) bei Patienten mit follikulärem Lymphomberichtet wurden (n = 143)

Systemorganklassengemäß MedDRA MedDRA-Begriffe Alle Grade* (%) Grad 3 oderhöher (%)

Infektion der oberen

Atemwege§ Sehr häufig (14) < 1

Infektionen und Pneumonie§# Sehr häufig (20) 15parasitäre Pneumonie Sehr häufig (13) 11

Erkrankungen Infektion derunteren Atemwege Häufig (4) < 1

Harnwegsinfektion§ Häufig (10) 2

Bronchitis Häufig (2) 0

Erkrankungen des Thrombozytopenie§ Sehr häufig (37) 16

Blutes und des Neutropenie§ Sehr häufig (31) 25

Lymphsystems Anämie§ Sehr häufig (12) 5

Erkrankungen des §

Nervensystems Schwindel Häufig (4) 0

Herzerkrankungen Vorhofflimmern und -flattern§ Häufig (3) 1

Gefäßerkrankungen Blutungen/Hämatome§ Sehr häufig (16) < 1

Systemorganklassengemäß MedDRA MedDRA-Begriffe Alle Grade* (%) Grad 3 oderhöher (%)

Epistaxis Häufig (5) 0

Hämaturie Häufig (< 1) 0

Blutergüsse§ Sehr häufig (15) 0

Prellung Sehr häufig (8) 0

Petechien Häufig (6) 0

Purpura Häufig (2) 0

Ekchymose Häufig (1) 0

Hypertonie§ Häufig (4) < 1

Erkrankungen der Husten§ Sehr häufig (13) 0

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Durchfall Sehr häufig (19) 3

Gastrointestinaltrakts Verstopfung Sehr häufig (13) 0

Erkankungen der Haut Hautausschlag§ Sehr häufig (10) 0und des Pruritus Häufig (7) 0

Unterhautgewebes generalisierte exfoliative

Dermatitis Nicht bekannt Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Schmerzen des Muskel-

Bindegewebs- und und Skelettsystems§ Sehr häufig (18) 2

Knochenerkrankungen Rückenschmerzen Sehr häufig (11) < 1

Arthralgie Häufig (4) 0

Allgemeine Erschöpfung§ Sehr häufig (27) 1

Erkrankungen und Erschöpfung Sehr häufig (15) 0

Beschwerden am Asthenie Häufig (12) < 1

Verabreichungsort peripheres Ödem Häufig (2) 0

Verringerung der

Blutplättchenzahl†± Sehr häufig (65) 12

Untersuchungen† Verringerung der

Neutrophilenzahl†± Sehr häufig (48) 18

Verringerter

Hämoglobinspiegel†± Sehr häufig (31) < 1

* Die Bewertung des Grades erfolgte gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National

Cancer Institutes (NCI) (NCI-CTCAE) Version 5.0.† Anhand von Laborwerten§ Schließt mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.# Schließt Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.± Die Prozentwerte basieren auf der Anzahl an Patienten, für die eine Baseline-Beurteilung sowie mindestens eine

Beurteilung nach der Baseline verfügbar sind.

Von den 1550 Patienten, die mit einer BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden,waren 61,3 % 65 Jahre alt oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher warbei älteren Patienten, die mit Zanubrutinib behandelt wurden, leicht höher (69,9 % der Patienten im

Alter von ≥ 65 Jahren gegenüber 62,7 % der Patienten im Alter von < 65 Jahren). Im Hinblick auf die

Sicherheit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und jüngerenbeobachtet.

Von den 143 Patienten, die mit BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden,waren 42,0 % 65 Jahre alt oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher warbei älteren Patienten, die mit Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden,leicht höher (70,0 % der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren gegenüber 62,7 % der Patienten im Altervon < 65 Jahren). Im Hinblick auf die Sicherheit wurden keine klinisch relevanten Unterschiedezwischen Patienten ≥ 65 Jahre und jüngeren beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt kein spezifisches Antidot für BRUKINSA. Patienten, bei denen es zu einer Überdosierungkommt, sollten engmaschig überwacht werden und eine angemessene, unterstützende Behandlungerhalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren,

ATC-Code: L01EL03.

Zanubrutinib ist ein Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor. Zanubrutinib bildet eine kovalente

Bindung mit einem Cysteinrest im aktiven Zentrum der BTK, was zu einer Hemmung der

BTK-Aktivität führt. BTK ist ein Signalmolekül im Signalweg des B-Zell-Antigen-Rezeptors (BCR)und des Zytokin-Rezeptors. In B-Zellen führt die BTK-Signalübertragung zur Aktivierung von

Signalwegen, die für die Proliferation, Migration, Chemotaxis und Adhäsion von B-Zellen notwendigsind.

BTK-Rezeptorbesetzung in PBMC und Lymphknotenbiopsien

Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen und einer Gesamttagesdosis von 320 mg blieb der mediane

Steady State der BTK-Rezeptorbelegung in peripheren mononukleären Blutzellen über 24 Stundenbei 100 %. Der mediane Steady State der BTK-Rezeptorbesetzung in Lymphknoten betrug nach derempfohlenen Dosierung 94 % bis 100 %.

Einfluss auf das QT/QTc-Intervall und die kardiale Elektrophysiologie

Bei den empfohlenen Dosen (320 mg einmal täglich oder 160 mg zweimal täglich) traten keineklinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall auf. Bei einer Einzeldosis des 1,5-Fachen dermaximal empfohlenen Dosis (480 mg) führte Zanubrutinib zu keiner klinisch relevanten Verlängerung(d. h. ≥ 10 ms) des QT-Intervalls.

Patienten mit Morbus Waldenström (MW)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRUKINSA bei MW wurden in einer randomisierten, offenen,multizentrischen Studie mit Zanubrutinib im Vergleich zu Ibrutinib bei BTK-Inhibitor-naiven

Patienten beurteilt (ASPEN-Studie, BGB-3111-302). Geeignete Patienten waren mindestens 18 Jahrealt mit einer klinischen und histologisch eindeutigen Diagnose eines rezidivierten/refraktären MWoder nicht vorbehandelt, wenn diese Patienten durch ihren behandelnden Arzt als nicht geeignet fürstandardmäßige Chemo-Immuntherapie-Regime erachtet wurden. Die Patienten mussten mindestensein Behandlungskriterium gemäß den Consensus Panel Criteria des Seventh International Workshopon Waldenström’s Macroglobulinemia (IWWM) erfüllen und eine messbare Erkrankung, definiert als

IgM-Spiegel im Serum > 0,5 g/dl, aufweisen. Patienten mit MYD88-Mutation (MYD88MUT) wurden

Kohorte 1 (N = 201) zugewiesen. Sie wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhieltenentweder 160 mg Zanubrutinib zweimal täglich (Arm A) oder 420 mg Ibrutinib einmal täglich(Arm B) bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Patienten, bei denen durch

Gensequenzierung ein Wildtyp-MYD88 (MYD88WT) festgestellt wurde (geschätzt bei etwa 10 % deraufgenommenen Patienten), wurden in Kohorte 2 (N = 28) aufgenommen und erhielten 160 mg

Zanubrutinib zweimal täglich in einem dritten, nicht-randomisierten Studienarm (Arm C).

In Kohorte 1 (MYD88MUT) betrug das mediane Alter 70 Jahre (Bereich: 38 bis 90 Jahre),wobei 71 % bzw. 60 % der mit Ibrutinib bzw. Zanubrutinib behandelten Patienten > 65 Jahrewaren. 33 % der Patienten im Zanubrutinib-Arm und 22 % im Ibrutinib-Armwaren > 75 Jahre. 67 % waren männlich und 91 % waren weiße Europäer. Bei Studieneintrittwaren 44 % der Patienten im Ibrutinib-Arm und 46 % der Patienten im Zanubrutinib-Arm nach dem

International Prognostic Scoring System (IPSS) mit 'hoch“ eingestuft. Bei 164 Patienten lag einerezidivierte oder refraktäre Erkrankung vor; die mediane Anzahl der vorherigen Therapienbetrug 1 (Bereich: 1 bis 8).

Die primäre Ergebnismessgröße war die Rate des vollständigen Ansprechens (Complete Response,

CR) oder eines sehr guten partiellen Ansprechens (Very Good Partial Response, VGPR), bewertetdurch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) mit Anpassung andie beim Sixth IWWM aktualisierten Ansprechkriterien. Die sekundären Endpunkte für

Kohorte 1 beinhalten Rate des guten Ansprechens (Major Response Rate, MRR), Dauer des

Ansprechens, durch den Prüfarzt bestimmte CR oder VGPR-Rate und progressionsfreies Überleben(Progression-free Survival, PFS).

Für die Testung des primären Endpunkts, die VGPR- oder CR-Rate, auf Überlegenheit war vor der

Testung im ITT-Analyse-Set die Testung im Rezidivierten/refraktären-Analyse-Set erforderlich. Diemediane Nachbeobachtungsdauer betrug 19,4 Monate. Von den rezidivierten/refraktären Patientenerreichten 19,8 % bzw. 28,9 % im Ibrutinib- bzw. Zanubrutinib-Arm ein VGPR oder CR. Der primäre

Wirksamkeitsendpunkt war im Rezidivierten/refraktären-Analyseset nicht signifikant (zweiseitig,p = 0,1160). In Tabelle 5 ist das Ansprechen gemäß IRC für das Rezidivierte/refraktäre- und das

ITTAnalyse-Set zusammengefasst. In allen Subgruppen wurde mit Zanubrutinib ein Ansprechenbeobachtet, einschließlich MYD88WT-Patienten (Kohorte 2), die eine VGPR- oder CR-Ratevon 26,9 % und eine MRR von 50 % aufwiesen.

Tabelle 5: Primäranalyse des Krankheitsansprechens gemäß unabhängiger

Prüfungskommission (ASPEN-Studie)

Rezidiviert/refraktär ITT

Zanubrutini

Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib b

Ansprechkategorie N = 81 N = 83 N = 99 N = 102

Mediane 18,79 18,73 19,38 19,47

Nachbeobachtungsdauer, (0,5; 30,0) (0,4; 28,7) (0,5; 31,1) (0,4; 31,2)

Monate (Bereich)

Rezidiviert/refraktär ITT

Zanubrutini

Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib b

Ansprechkategorie N = 81 N = 83 N = 99 N = 102

CR 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)

VGPR 16 (19,8) 24 (28,9) 19 (19,2) 29 (28,4)

PR 49 (60,5) 41 (49,4) 58 (58,6) 50 (49,0)

VGPR- oder CR-Rate, n 19 (19,2) 29 (28,4)(%) 16 (19,8) 24 (28,9)95 %-KI a (11,7; 30,1) (19,5;39,9) (12,0; 28,3) (19,9; 38,2)

Risikodifferenz (%) b 10,7 10,295 %-KI a (-2,5; 23,9) (-1,5; 22,0)p-Wert c 0,1160

MRR (PR oder besser), n 65 65 77 79(%) (80,2) (78,3) (77,8) (77,5)95 %-KI a 69,9; 88,3 67,9; 86,6 68,3; 85,5 68,1; 85,1

Risikodifferenz (%) b -3,5 -0,595 %-KI (-16,0; 9,0) (-12,2; 11,1)

Dauer des guten

Ansprechens

Ereignisfreie Rate 85,6 87,0 87,9 85,2nach 18 Monaten, % (95 % (73,1; 92,6) (72,5; 94,1) (77,0; 93,8) (71,7; 92,6)

- KI)

Die Prozentsätze basieren auf der Anzahl (N).a Zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall nach Clopper-Pearson.b Allgemeine Risikodifferenz nach Mantel-Haenszel mit Berechnung des 95 %-Konfidenzintervalls unter Verwendung einer

Normalapproximation und des Standardfehlers nach Sato stratifiziert nach den Stratifizierungsfaktoren gemäß IRT (Strata

CXCR4-WT und -UNK kombiniert) und Altersgruppe (≤ 65 und > 65). Ibrutinib ist die Referenzgruppe.c Basierend auf CMH-Test, stratifiziert nach den Stratifizierungsfaktoren gemäß IRT (Strata CXCR4-WT und -UNKkombiniert) und Altersgruppe (≤ 65 und > 65)d Ereignisfreien Raten geschätzt mittels Kaplan-Meier--Methode mit 95 %-KI unter Verwendung der Greenwood-Formel.

Bei einer zusätzlichen Nachbeobachtung im Rahmen der Studie in Monat 30 betrug die ereignisfreie

Rate für das progressionsfreie Überleben basierend auf der Bewertung des Prüfarztes77,6 % vs. 84,9 in Monat 30 (Ibrutinib vs. Zanubrutinib) mit einer Gesamt-Hazard-Ratiovon 0,734 (95 %-KI: 0,380; 1,415).

Patienten mit Marginalzonenlymphom (MZL)

Die Wirksamkeit von Zanubrutinib wurde in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-

Studie an 68 MZL-Patienten untersucht, die mindestens eine vorherige anti-CD-20-basierte Therapieerhalten hatten (MAGNOLIA-Studie, BGB-3111-214). Sechsundzwanzig (38,2 %) Patienten hattenextranodales MZL, 26 (38,2 %) hatten nodales MZL, 12 (17,6 %) hatten splenisches

Marginalzonenlymphom, und bei 4 (6 %) Patienten war der Subtyp unbekannt. Zanubrutinib wurdeoral in einer Dosis von 160 mg zweimal täglich bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum

Auftreten einer unzumutbaren Toxizität verabreicht. Das mediane Alter betrug 70 Jahre (Bereich: 37bis 95), und 53 % der Patienten waren männlich. Die Zeit seit der Erstdiagnose betrug im Median61,5 Monate (Bereich: 2,0 bis 353,6). Die Anzahl der vorherigen Behandlungen war im Median 2(Bereich: 1 bis 6), wobei 27,6 % der Patienten 3 oder mehr systemische Therapielinien erhalten hatten;98,5 % (n = 67) der Patienten hatten zuvor eine Rituximab-basierte Chemotherapie erhalten und85,3 % (n = 58) der Patienten hatten eine Behandlung mit alkylierenden Substanzen erhalten; 5,9 %der Patienten (n = 4) hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. Dreiundsechzig (92,6 %)

Patienten hatten zu Beginn der Studie einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Bei zweiundzwanzig(32,4 %) Patienten lag bei Studienbeginn eine refraktäre Erkrankung vor. Das Tumoransprechenwurde nach der Lugano-Klassifikation von 2014 beurteilt, und der primäre Wirksamkeitsendpunkt wardie Gesamtansprechrate, die durch ein unabhängiges Beurteilungsgremium (Independent Review

Committee, IRC) beurteilt wurde (Tabelle 6).

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit MZL gemäß IRC-Beurteilung(MAGNOLIA-Studie)

Studie BGB-3111-214(N = 66)a

ORR (95 %-KI) 68 % (55,6; 79,1)

CR 26 %

PR 42 %

Mediane DoR in Monaten (95 %-KI) NE (25,0, NE)

DOR ereignisfreie Rateb nach 24 Monaten, % (95 %-

KI) 72,9 (54,4; 84,9)

Mediane Nachbeobachtungszeit in Monaten (Min,

Max) 28,04 (1,64; 32,89)a Zwei Patienten in BGB-3111-214 waren hinsichtlich der Wirksamkeit nicht auswertbar, da eine zentrale Bestätigung einer

Transformation von MZL in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom vorlag.b Die ereignisfreien Raten wurden nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, die 95%-KI nach der Greenwood-Formel.

ORR: Gesamtansprechrate (Overall Response Rate), CR: vollständiges Ansprechen (Complete Response), PR: partielles

Ansprechen (Partial Response), DoR: Dauer des Ansprechens (Duration of Response), KI: Konfidenzintervall, NE: nichtschätzbar (not estimable)

In BGB-3111-214 betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen 2,79 Monate (Bereich: 1,7 bis11,1 Monate). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,04 Monaten (Bereich: 1,64 bis32,89 Monate) wurde die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) gemäß IRC-Bewertung nichterreicht (95 %-KI 25,0 Monate bis NE), und insgesamt 72,9 % (95 %-KI 54,4 bis 84,9) der Responderwurden 24 Monate nach dem ersten Ansprechen als ereignisfrei eingeschätzt.

Die beobachteten Gesamtansprechraten waren bei drei verschiedenen MZL-Subtypen (extranodal,nodal und splenisch) vergleichbar.

Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)

Die Wirksamkeit von BRUKINSA bei Patienten mit CLL wurde in zwei randomisierten kontrollierten

Studien untersucht.

SEQUOIA-Studie (BGB-3111-304): Eine internationale, offene, randomisierte Phase-III-Studie mit

Zanubrutinib im Vergleich zu Bendamustin plus Rituximab (BR) bei Patienten mit zuvorunbehandelter CLL

Die SEQUOIA-Studie (BGB-3111-304) ist eine randomisierte, multizentrische, offene, aktivkontrollierte Phase-III-Studie mit Zanubrutinib-Monotherapie und Bendamustin in Kombination mit

Rituximab bei 479 Patienten mit zuvor unbehandelter CLL ohne 17p-Deletion (del(17p)) (Arm A und

B; Kohorte 1). Arm C (Kohorte 2) ist eine multizentrische, einarmige Studie mit Zanubrutinib-

Monotherapie bei 110 Patienten mit zuvor unbehandelter CLL mit zentral bestätigter del(17p).

In beiden Kohorten nahmen Patienten ab 65 Jahren sowie Patienten zwischen 18 und 65 Jahren teil,die für eine Chemoimmuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) nichtgeeignet waren.

Die demographischen Merkmale und Ausgangsmerkmale waren im Allgemeinen zwischen Arm A(Zanubrutinib) und Arm B (BR) der Kohorte 1 auswogen. In beiden Armen lag das Durchschnittsalterbei 70,0 Jahren, wobei der Anteil der Patienten ≥ 75 Jahre (26,1 %) in Arm A etwas höher war als in

Arm B (22,3 %) und der Anteil der Patienten im Alter von 65 bis 75 Jahren (55,2 %) in Arm A etwasniedriger als in Arm B (58,4 %). In Kohorte 1 hatten 92,7 % der Patienten einen ECOG-

Leistungsstatus von 0 oder 1 (93,7 % in Arm A und 91,6 % in Arm B). In Kohorte 2 (Arm C -

Zanubrutinib) hatten 87,3 % der Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 vor Beginn der

Auch die demographischen Merkmale und Ausgangsmerkmale waren im Allgemeinen zwischen

Arm A (Zanubrutinib) in Kohorte 1 und Arm C (Zanubrutinib) in Kohorte 2 vergleichbar.

In Kohorte 1 wurde die Randomisierung nach Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre), Binet-Stadium (C vs.

A oder B), Mutationsstatus des variablen Abschnitts der schweren Immunglobulinkette (IGHV)(mutiert vs. nicht mutiert) und geografischer Region (Nordamerika vs. Europa vs. Asien-Pazifik)stratifiziert. Insgesamt wurden 479 Patienten randomisiert (Intent-to-treat[ITT]-Analyseset), 241 füreine kontinuierliche Zanubrutinib-Monotherapie und 238 für 6 Zyklen Therapie mit Bendamustin und

Rituximab (BR).

In Kohorte 1 erhielten die Patienten im Zanubrutinib-Arm A zweimal täglich 160 mg bis zum

Fortschreiten der Krankheit oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität. In Arm B erhielten die Patienten

Bendamustin in einer Dosis von 90 mg/m2/Tag an den ersten beiden Tagen jedes Zyklus für 6 Zyklenund Rituximab in einer Dosis von 375 mg/m2 für Zyklus 1 und in einer Dosis von 500 mg/m2 für

Zyklus 2 bis 6. Jeder Behandlungszyklus umfasste etwa 28 Tage. In Kohorte 2 (Arm C) erhielten die

Patienten zweimal täglich 160 mg Zanubrutinib bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zueiner inakzeptablen Toxizität.

Für Kohorte 1 war der primäre Endpunkt das progressionsfreie Überleben (PFS), das von einerunabhängigen zentralen Prüfkommission (IRC) bewertet wurde. Zu den sekundären Endpunktengehörte die Gesamtansprechrate auf der Grundlage der IRC-Bewertung.

In Kohorte 1 betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung des PFS 25,0 Monate (Bereich: 0,0 bis41,4). Die PFS-Rate nach 24 Monaten war 85,5 % (95 %-KI: 80,1; 89,6) für Zanubrutinib und 69,5 %(95 %-KI: 62,4; 75,5) für BR. In Kohorte 2 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für das PFS27,9 Monate (Bereich: 1,0 bis 38,8) und die PFS-Rate nach 24 Monaten 88,9 % (95 %-KI: 81,3; 93,6).

Die von der IRC bewertete ORR war in Kohorte 2 90,0 % (95 %-KI: 82,8; 94,9). Die mediane Zeit biszum partiellen Ansprechen oder höher laut IRC-Bewertung war 2,89 Monate (Bereich: 1,8; 14,2) bzw.2,86 Monate (Bereich: 1,9; 13,9) im Zanubrutinib-Arm von Kohorte 1 und Kohorte 2.

Die Wirksamkeitsergebnisse für Kohorte 1 sind in Tabelle 7 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurven fürdas PFS beider Arme in Kohorte 1 sehen Sie in Abbildung 1.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse in der SEQUOIA-Studie

Kohorte 1*

Patientenohne Del(17p)

Endpunkt Zanubrutinib Bendamustine +

Rituximab(N = 241) (N = 238)

Progressionsfreies Überleben†

Anzahl Ereignisse, n (%) 36 (14,9) 71 (29,8)

Fortschreiten der 27 (11,2) 59 (24,8)

Erkrankung, n (%)

Tod, n (%) 9 (3,7) 12 (5,0)

Median (95 %-KI), Monate a NE (NE, NE) 33,7 (28,1, NE)

Hazard Ratio (95 %-KI) b 0,42 (0,28; 0,63)p-Wert c < 0,0001

Gesamtansprechrate† % 94,6 % 85,3 %(95 %-KI) (91,0; 97,1) (80,1; 89,5)

Gesamtansprechrate: CR+CRi+nPR+PR+PR-L, CR: vollständiges Ansprechen, CRi: vollständiges Ansprechen mitunvollständiger hämatopoetischer Regeneration, nPR: noduläres partielles Ansprechen, PR: partielles Ansprechen, PR-L:partielles Ansprechen mit Lymphozytom, KI: Konfidenzintervall, NE: nicht schätzbar, die mediane Nachbeobachtungszeitfür PFS war 25,0 Monate (95 %-KI: 24,6; 25,2).

* ITT-Analyseset† Bewertet von einer unabhängigen zentralen Prüfkommission.a Basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung.

b Basierend auf einem stratifizierten Cox-Regressionsmodell mit Bendamustin + Rituximab als Referenzgruppe.c Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.

In einer aktualisierten Ad-hoc-Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit für PFS von33,5 Monaten entsprach das vom Prüfarzt bewertete PFS weiterhin der primären Analyse mit einer HRvon 0,33 (95 %-KI: 0,22 bis 0,48, deskriptiver p < 0,0001) im Zanubrutinib-Arm im Vergleich zum

BR-Arm. Das mediane PFS wurde mit dem Zanubrutinib-Arm nicht erreicht und lag im BR-Arm bei39,2 Monaten. 36 Monate nach der Randomisierung wurden 83,6 % der mit Zanubrutinib und 55,1 %der mit BR behandelten Patienten als progressionsfrei und lebend eingeschätzt. Mit einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 35,8 Monaten wurde das mediane OS in keinem Arm erreicht; im

Zanubrutinib-Arm lag die Schätzung der 36-monatigen OS-Rate bei 90,9 % (95 %-KI: 86,3 bis 94,0)und im BR-Arm bei 89,5 % (95 %-KI: 84,2 bis 93,1).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des IRC-bewerteten PFS in der SEQUOIA-Studie

Kohorte 1 (ITT-Population)

ALPINE-Studie (BGB-3111-305): Eine randomisierte Phase-III-Studie mit Zanubrutinib im Vergleichzu Ibrutinib bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer (R/R) CLL

Die ALPINE-Studie (BGB-3111-305) ist eine randomisierte, multizentrische, offene, aktivkontrollierte Phase-III-Studie. An der Studie nahmen 652 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer

CLL nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie teil. Die Patienten wurden randomisierteiner Behandlung mit entweder zweimal täglich 160 mg Zanubrutinib oder einmal täglich 420 mg

Ibrutinib zugewiesen, die sie bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu inakzeptabler Toxizitäterhielten.

Die Randomisierung wurde nach Alter (< 65 Jahre versus ≥ 65 Jahre), geografischer Region (Chinaversus Nicht-China), Refraktärstatus (ja oder nein) und del(17p)/TP53-Mutationsstatus (liegt vor odernicht) stratifiziert.

Die demografischen Merkmale und Krankheitsmerkmale vor Behandlungsbeginn waren im ITT-

Analyseset und bei den ersten 415 randomisierten Patienten im Allgemeinen zwischen den

Behandlungsarmen ausgewogen.

Im ITT-Analyseset betrug das Durchschnittsalter 67,0 Jahre in der Zanubrutinib-Gruppe und68,0 Jahre in der Ibrutinib-Gruppe. Die Mehrheit der Patienten in beiden Armen hatte einen ECOG-PSvon 0 oder 1 (97,9 % im Zanubrutinib-Arm; 96,0 % im Ibrutinib-Arm). Die ersten 415 randomisierten

Patienten wiesen ähnliche demographische Merkmale und Ausgangsmerkmale auf. Die mediane

Anzahl der vorangegangenen systemischen Therapielinien ist 1,0 im Zanubrutinib-Arm (Bereich 1 bis6) und 1,0 im Ibrutinib-Arm (Bereich 1 bis 8) sowohl im ITT-Analyseset als auch bei den ersten 415randomisierten Patienten.

Patienten, die zuvor mit einem BTK-Inhibitor behandelt worden waren, wurden von der Studie 305ausgeschlossen, und es liegen nur begrenzte Daten für Zanubrutinib nach vorheriger Behandlung miteinem BCL-2-Inhibitor vor.

Von insgesamt 652 Patienten wurden 327 einer Zanubrutinib-Monotherapie und 325 einer Ibrutinib-

Monotherapie zugewiesen. Die Wirksamkeitsbeurteilung basiert auf der vorab festgelegten

Interimsanalyse der ersten 415 randomisierten Patienten der ITT-Population. Von diesen wurden 207auf eine Zanubrutinib-Monotherapie und 208 auf eine Ibrutinib-Monotherapie randomisiert. Die

Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.

Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR, definiert als partielles Ansprechen oderbesser).

Bei der vorab festgelegten ORR-Interimsanalyse der ersten 415 randomisierten Patienten zeigte

Zanubrutinib Nichtunterlegenheit (einseitiger p < 0,0001) und Überlegenheit (zweiseitiger p = 0,0006)gegenüber Ibrutinib in dem im Prüfplan festgelegten primären Endpunkt ORR, bewertet durch den

Prüfarzt. Das Ansprechen gemäß IRC-Beurteilung zeigte ebenfalls die Nichtunterlegenheit von

Zanubrutinib gegenüber Ibrutinib (einseitiger p < 0,0001). Bei der abschließenden ORR-Auswertungwar die vom Prüfarzt ermittelte ORR im Zanubrutinib-Arm weiterhin höher als im Ibrutinib-Arm(79,5 % gegenüber 71,1 %) (deskriptiver p = 0,0133); die von der IRC ermittelte ORR war im

Zanubrutinib-Arm ebenfalls signifikant höher als im Ibrutinib-Arm, was die Überlegenheit belegt(80,4 % beziehungsweise 72,9 %; zweiseitiger p = 0,0264).

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse in der ALPINE-Studie (vorab festgelegte Interimsanalyseder ersten 415 randomisierten Patienten) durch den Prüfarzt (im Prüfplandefinierter primärer Endpunkt) und IRC-Beurteilung

Vom Prüfarzt beurteilt Von der IRC beurteilt(im Prüfplan definierterprimärer Endpunkt)

Endpunkt Zanubrutinib Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib(N = 207) (N = 208) (N = 207) (N = 208)

Gesamtansprechrate§n (%) 162 (78,3) 130 (62,5) 158 (76,3) 134 (64,4)(95 %-KI) (72,0; 83,7) (55,5; 69,1) (69,9; 81,9) (57,5; 70,9)

Ansprechrate a (95 %-KI) 1,25 (1,10; 1,41) 1,17 (1,04; 1,33)

Nichtunterlegenheit b einseitiger p-Wert < 0,0001 einseitiger p-Wert < 0,0001

Überlegenheit c zweiseitiger p-Wert 0,0006 zweiseitiger p-Wert 0,0121

Dauer des Ansprechens d: 89,8 77,9 90,3 78,0

Ereignisfreie Rate nach 12 (78,1; 95,4) (64,7; 86,7) (82,3; 94,8) (66,1; 86,2)

Monaten% (95 %-KI)

Gesamtansprechrate: CR+CRi+nPR+PR, CR: vollständiges Ansprechen, CRi: vollständiges Ansprechen mit unvollständigerhämatopoetischer Regeneration, nPR: noduläres partielles Ansprechen, PR: partielles Ansprechen, KI: Konfidenzintervall

Die mediane Dauer des Ansprechens basierend auf der Bewertung des Prüfarztes wurde im Zanubrutinib-Arm bei derabschließenden Auswertung nicht erreicht. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Studie betrug 15,31 Monate (Bereich:0,1; 23,1) im Zanubrutinib-Arm und 15,43 Monate (Bereich: 0,1; 26,0) im Ibrutinib-Arm.§ Der Hypothesentest zur Nichtunterlegenheit der ORR zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse basiert nur auf den ersten415 randomisierten Patienten und hat ein einseitiges Signifikanzniveau von 0,005.a Ansprechrate: geschätztes Verhältnis der Gesamtansprechrate im Zanubrutinib-Arm dividiert durch jene im Ibrutinib-Arm.

b Stratifizierter Test gegen eine Null-Response-Rate von 0,8558.c Stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test.d Kaplan-Meier-Schätzung.

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen basierend auf der Bewertung des Prüfarztes lag in der ORR-

Interimsanalyse der ersten 415 randomisierten Patienten bei 5,59 Monaten (Bereich: 2,7; 14,1) im

Zanubrutinib-Arm und 5,65 Monaten (Bereich: 2,8; 16,7) im Ibrutinib-Arm. Die Ergebnisse der

Bewertung durch die IRC waren gleich (5,55 Monate und 5,63 Monate im Zanubrutinib- bzw. im

Ibrutinib-Arm). In der abschließenden ORR-Auswertung aller 652 randomisierten Patienten blieb diemediane Zeit bis zum Ansprechen unverändert (5,59 Monate und 5,65 Monate nach Bewertung durchden Prüfarzt sowie 5,52 Monate und 5,62 Monate nach Bewertung durch die IRC im Zanubrutinib-bzw. Ibrutinib-Arm).

Bei Patienten mit del(17p)-Mutation unter den ersten 415 randomisierten Patienten betrug die vom

Prüfarzt bewertete ORR 83,3 % (95 %-KI 62,5, 95,3; 20 von 24 Patienten) im Zanubrutinib-Arm und53,8 % (95 %-KI 33,4, 73,4; 14 von 26 Patienten) im Ibrutinib-Arm. Basierend auf der IRC-

Bewertung betrug die ORR 79,2 % (95 %-KI 57,8, 92,9; 19 von 24 Patienten) im Zanubrutinib-Armund 61,5 % (95 %-KI 40,6, 79,8; 16 von 26 Patienten) im Ibrutinib-Arm. Bei der abschließenden

ORR-Auswertung aller 652 randomisierten Patienten betrug die vom Prüfarzt bewertete ORR 86,7 %(95 %-KI 73,2, 94,9; 39 von 45 Patienten mit del(17p)-Mutation) im Zanubrutinib-Arm und 56,0 %(95 %-KI 41,3, 70,0; 28 von 50 Patienten mit del(17p)-Mutation) im Ibrutinib-Arm. Basierend auf der

IRC-Bewertung betrug die ORR 86,7 % (95 %-KI 73,2, 94,9; 39 von 45 Patienten mit del(17p)-

Mutation) im Zanubrutinib-Arm und 64,0 % (95 %-KI 49,2, 77,1; 32 von 50 Patienten mit del(17p)-

Mutation) im Ibrutinib-Arm.

Zum vordefinierten Zeitpunkt der endgültigen PFS-Analyse (Stichtag 8. August 2022) wareninsgesamt 652 Patienten eingeschlossen. Die mediane PFS-Nachbeobachtungszeit betrug 28,1 Monatenach Bewertung durch den Prüfarzt und 30,7 Monate nach Bewertung durch das IRC. Zanubrutinibzeigte eine Überlegenheit beim PFS gegenüber Ibrutinib, sowohl nach Bewertung durch den Prüfarztals auch durch das IRC. Die Wirksamkeitsergebnisse für das PFS sind in Tabelle 9 dargestellt, und ein

Kaplan-Meier-Diagramm nach Bewertung durch das IRC findet sich in Abbildung 2.

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse in der ALPINE-Studie (vordefinierte abschließende

PFS-Analyse aller 652 randomisierten Patienten) durch Prüfarzt- und

IRC-Beurteilung (Stichtag: 8. August 2022)

Vom Prüfarzt beurteilt Unabhängig beurteilt*

Endpunkt Zanubrutinib Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib(N = 327) (N = 325) (N = 327) (N = 325)

Progressionsfreies

Überleben

Ereignisse, n (%) 87 (26,6) 118 (36,3) 88 (26,9) 120 (36,9)

Hazard-Ratioa 0,65 (0,49; 0,86) 0,65 (0,49; 0,86)(95 %-KI)2-seitiger p-Wertb 0,0024 0,0024

* Von einem unabhängigen zentralen Prüfkomiteea Basierend auf einem stratifizierten Cox-Regressionsmodell mit Ibrutinib als Referenzgruppe.b Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Diagramm des progressionsfreien Überlebens nach ICR

Überprüfung (Stichtag: 8. August 2022)

Zanubrutinib

Ibrutinib

Zensiert

Anz. d. Risikopatienten Monate seit der Randomisierung

Bei Patienten mit del(17p)/TP53-Mutation betrug die Hazard Ratio für das progressionsfreie

Überleben nach Einschätzung des Prüfarztes 0,53 (95 % CI 0,31, 0,88). Nach unabhängiger

Überprüfung betrug die Hazard Ratio 0,52 (95 % KI 0,30, 0,88) (Abbildung 3).

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Diagramm des progressionsfreien Überlebens gemäßunabhängiger zentraler Prüfung für Patienten mit del(17p) oder TP53 (ITT)(Stichtag: 8. August 2022)

Zanubrutinib

Ibrutinib

Zensiert

Anz. d. Risikopatienten Monate seit der Randomisierung

Bei einer geschätzten medianen Nachbeobachtung von 32,8 Monate wurde die mediane

Gesamtüberlebenszeit in beiden Armen nicht erreicht, wobei bei 17 % der Patienten ein Ereignisauftrat.

Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens

Patienten mit follikulärem Lymphom (FL)

In der ROSEWOOD-Studie (BGB-3111-212), einer randomisierten, offenen, multizentrischen

Phase-II-Studie, wurde die Wirksamkeit von Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab im

Vergleich zu Obinutuzumab beurteilt. Insgesamt wurden 217 Patienten mit rezidiviertem (definiert als

Krankheitsprogression nach Abschluss der aktuellsten Therapie) oder refraktärem (definiert als

Versagen, ein CR oder PR in der aktuellsten Behandlung zu erreichen) follikulärem Lymphom (FL)

Grad 1-3a, die zuvor mindestens zwei vorherige systemische Therapien, einschließlich eines

Anti-CD20-Antikörpers und einer geeigneten Alkylans-basierten Kombinationstherapie, erhaltenhaben, in die Studie aufgenommen. Die Patienten wurden im Verhältnis 2 : 1 randomisiert zweimaltäglich 160 mg Zanubrutinib, die sie bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu inakzeptabler

Toxizität erhielten, in Kombination mit 1 000 mg intravenösem Obinutuzumab (Arm A) oder nur

Obinutuzumab (Arm B) zugewiesen. Obinutuzumab wurde an den Tagen 1, 8 und 15 des ersten

Zyklus und danach an Tag 1 von Zyklus 2-6 verabreicht. Jeder Zyklus war 28 Tage lang. Die

Patienten erhielten eine optionale Erhaltungstherapie mit Obinutuzumab: eine Infusion jeden zweiten

Zyklus, maximal 20 Dosen.

Für die in den Obinutuzumab-Arm randomisierten Patienten war ein Crossover möglich und siekonnten die Kombination aus Zanubrutinib und Obinutuzumab im Fall eines Fortschreitens der

Krankheit oder des Ausbleibens eines Ansprechens (definiert als stabile Erkrankung als bestes

Ansprechen) nach 12 Zyklen erhalten.

Die Randomisierung wurde nach Anzahl der vorherigen Therapielinien (2 bis 3 versus > 3),

Rituximab-Refraktärstatus (ja oder nein) und geografischer Region (China versus andere Länder)stratifiziert.

Die demografischen Merkmale und Krankheitsmerkmale vor Behandlungsbeginn waren bei den217 randomisierten Patienten im Allgemeinen zwischen dem Arm mit der Zanubrutinib-Kombinationund dem Arm mit der Obinutuzumab-Monotherapie ausgewogen. Das mediane Alter betrug 64 Jahre(Bereich: 31 bis 88), 49,8 % waren männlich und 64,1 % weiß. Die Mehrheit (97,2 %) der Patientenhatte einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 vor Behandlungsbeginn.

Die Erkrankung der meisten Patienten war beim Screening im Stadium III oder IV nach der Ann-

Arbor-Klassifikation (179 Patienten [82.5 %]). Achtundachtzig Patienten (40,6 %) hatten eine große

Tumormasse (definiert als > 1 Baseline-Zielläsion mit einem Durchmesser von > 5 cm).

Einhundertdreiundzwanzig Patienten (56,7 %) erfüllten die GELF-Kriterien.

Die mediane Anzahl der vorangegangenen Krebstherapien war 3 Therapielinien (Bereich 2 bis11 Linien). Alle 217 Patienten hatten > 2 vorherige Therapielinien, die eine Rituximab-Therapie (als

Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie) umfassten, erhalten; und 59 der 217 Patienten(27,7 %) hatten > 3 vorherige Therapielinien erhalten. Von den 217 Patienten waren 114 (52,5 %)gegenüber Rituximab refraktär (definiert als Versagen, auf ein vorheriges Rituximab enthaltendes

Regime [Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie] anzusprechen, oder ein Fortschreitender Erkrankung während eines solchen Regimes oder Fortschreitender Erkrankung innerhalb von6 Monaten nach der letzten Rituximab-Dosis oder während der Induktions- oder Erhaltungstherapie).

Zwölf (5,5 %) Patienten hatten zuvor Obinutuzumab erhalten.

Von insgesamt 217 Patienten wurden 145 dem Arm mit der Zanubrutinib-Kombination und 72 dem

Arm mit der Obinutuzumab-Monotherapie randomisiert zugewiesen. Die mediane Nachbeobachtungist in Tabelle 10 dargestellt. Die mediane Dauer der Zanubrutinib-Exposition betrug 12,4 Monate zum

Datenstichtag am 31. Dezember 2024.

Von den 72 Patienten, die randomisiert dem Arm mit der Obinutuzumab-Monotherapie zugewiesenwurden, wechselten 36 zur Kombinationstherapie.

Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (definiert als partielles Ansprechen odervollständiges Ansprechen) gemäß unabhängiger zentraler Bewertung mittels der Lugano-

Klassifikation für NHL. Die wichtigsten sekundären Endpunkte umfassten die Dauer des Ansprechens(DoR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 10 und Abbildung 4 dargestellt.

Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse gemäß unabhängiger zentraler Bewertung (ITT)(ROSEWOOD-Studie)

Zanubrutinib + Obinutuzumab Zanubrutinib +

Obinutuzumab (N = 72) Obinutuzumab Obinutuzumab(N = 145) n (%) (N = 145) (N = 72)n (%) n (%) n (%)

Datenstichtag 31DEZ2024 25JUN2022

Mediane Nachbeobachtungsdauer 36,83 31,52 20,21 20,40(Monate)

Gesamtansprechrate,n (%) 102 (70,3) 32 (44,4) 100 (69,0) 33 (45,8)(95 %-KIa) (62,2; 77,6) (32,7; 56,6) (60,8; 76,4) (34,0; 58,0)p-Wertb 0,0003 0,0012

CR 61 (42,1) 14 (19,4) 57 (39,3) 14 (19,4)

PR 41 (28,3) 18 (25,0) 43 (29,7) 19 (26,4)

Dauer des Ansprechens (Monate)

Median (95 %-KI)c 32,9 (19,6; 14,0 (9,2; NE (25,3, 14,0 (9,2;43,1) 26,5) NE) 25,1)

Progressionsfreies Überleben(Monate)

Median (95 %-KI)c 22,1 (16,1; 10,3 (6,5; 28,0 (16,1; 10,4 (6,5;34,0) 13,8) NE) 13,8)

Gesamtansprechrate: CR+PR, CR: vollständiges Ansprechen, PR: partielles Ansprechena Schätzung unter Verwendung der Clopper-Pearson-Methode.b Cochran-Mantel-Haenszel-Methode, stratifiziert nach Rituximab-Refraktärstatus, Anzahl vorheriger Therapielinien undgeografischer Region gemäß IRT.c Die Medianwerte wurden nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, die 95 %-KI nach der

Brookmeyer-Crowley-Methode.d Die DoR-Raten wurden nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, die 95 %-KI nach der Greenwood-Formel; die DoRwurde nicht hinsichtlich Fehler 1. Art kontrolliert und die KI waren nominal.

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Diagramm des progressionsfreien Überlebens gemäßunabhängiger zentraler Prüfung (ITT)

Arm A: Zanubrutinib + Obinutuzumab; Arm B: Obinutuzumab

Gesamtüberleben

Einundfünfzig Patienten (35,2 %) im Kombinationsarm und 33 Patienten (45,8 %) im Arm mit der

Obinutuzumab-Monotherapie starben bis zum 31. Dezember 2024. Die Gesamtüberlebensrate lag nach18 Monaten im Kombinationsarm bei 84,1 % (95 %-KI: 76,6; 89,3) und im Arm mit der

Obinutuzumab-Monotherapie bei 71,5 % (95 %-KI: 59,0; 80,8). Die OS-Analyse kann durch die36 Patienten (50,0 %), die vom Arm mit der Obinutuzumab-Monotherapie zum Kombinationsarmgewechselt haben, verzerrt sein.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für BRUKINSA eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung deslymphoplasmazytischem Lymphoms und bei der Behandlung von reifen B-Zell-Neoplasien gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Brukinsa ist als Hartkapseln (80 mg) und Filmtabletten (160 mg) erhältlich. Vergleichende

Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien zeigten, dass die Cmax unter Nüchternbedingungen 1,2-mal höher ist und die AUC für die Tablettenformulierung gegenüber der Kapselformulierungbioäquivalent ist. Postprandial war die Cmax bei der Tablettenformulierung 1,5- bis 1,8-fach höher unddie AUC 1,1- bis 1,2-fach höher als bei der Kapselformulierung. Die Expositions-Sicherheits-

Beziehung zeigte, dass die höhere Exposition bei der Tablettenformulierung nicht zu zusätzlichen

Sicherheitsproblemen führt.

Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Plasma-Wirkstoffkonzentrations-

Zeit-Kurve (AUC) von Zanubrutinib steigen proportional über einen Dosisbereich von 40 mgbis 320 mg (das 0,13- bis 1-fache der empfohlenen Tagesdosis). Nach wiederholter Anwendung von

Zanubrutinib für eine Woche wurde eine begrenzte systemische Akkumulation beobachtet.

Das geometrische Mittel (CV%) der täglichen AUC von Zanubrutinib im Steady Statebeträgt 2.099 (42 %) ng h/ml nach 160 mg zweimal täglich und 1.917 (59 %) ng h/ml nach 320 mgeinmal täglich. Das geometrische Mittel (CV%) der Cmax von Zanubrutinib im Steady-Statebeträgt 299 (56 %) ng/ml nach 160 mg zweimal täglich und 533 (55 %) ng/ml nach 320 mg einmaltäglich.

Die mediane tmax von Zanubrutinib beträgt 2 Stunden. Es wurden keine klinisch signifikanten

Unterschiede in der AUC oder der Cmax von Zanubrutinib nach einer fettreichen Mahlzeit(etwa 1.000 Kalorien mit 50 % des Gesamtkaloriengehalts als Fett) bei gesunden Probandenbeobachtet.

Das geometrische Mittel (CV%) des scheinbaren Verteilungsvolumens von Zanubrutinib im Steady-

State während der terminalen Phase (Vz/F) betrug 522 l (71 %). Die Plasmaproteinbindung von

Zanubrutinib beträgt ungefähr 94 % und der Blut/Plasma-Quotient betrug 0,7-0,8.

Zanubrutinib wird hauptsächlich durch Cytochrom-P450-(CYP) 3A metabolisiert.

Die mittlere Halbwertszeit (t½) von Zanubrutinib beträgt etwa 2 bis 4 Stunden nach einer oralen

Einzeldosis von Zanubrutinib von 160 mg oder 320 mg. Das geometrische Mittel (CV%) derscheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Zanubrutinib betrug während der terminalen

Phase 128 (61 %) l/h. Nach einer einzelnen radioaktiv markierten Dosis von Zanubrutinibvon 320 mg, verabreicht an gesunde Probanden, wurden etwa 87 % der Dosis im Stuhl(38 % unverändert) und 8 % im Urin (weniger als 1 % unverändert) zurückgewonnen.

Das Alter (19 bis 90 Jahre, mittleres Alter 65 ± 12,5) hatte basierend auf der populationsbezogenen

PK-Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib(N = 1291).

Das Geschlecht (872 Männer und 419 Frauen) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-

Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib.

Die ethnische Zugehörigkeit (964 weiß, 237 asiatisch, 30 schwarz und 25 kategorisiert als Andere)hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung aufdie Pharmakokinetik von Zanubrutinib.

Das Körpergewicht (36 bis 149 kg, mittleres Gewicht 76,5 ± 16,9 kg) hatte basierend auf derpopulationsbezogenen PK-Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetikvon Zanubrutinib (N = 1291).

Die renale Elimination von Zanubrutinib ist minimal. Eine leichte und mäßige Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 30 ml/min, geschätzt durch die Cockcroft-Gault-Formel) hattebasierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keinen Einfluss auf die Exposition zu

Zanubrutinib. Die Analyse beruhte auf 362 Patienten mit normaler Nierenfunktion, 523 mit leichter

Nierenfunktionsstörung, 303 mit mäßiger Nierenfunktionsstörung, 11 mit schwerer

Nierenfunktionsstörung und einem mit terminaler Niereninsuffizienz. Die Auswirkungen einerschweren Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) und der Dialyse auf die Pharmakokinetik von

Zanubrutinib sind nicht bekannt.

Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion war die Gesamt-AUC von Zanubrutinib bei

Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A) um 11 %, bei Patienten mitmäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um 21 % und bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) um 60 % erhöht. Im Vergleich zu Probanden mitnormaler Leberfunktion war die AUC von freiem Zanubrutinib bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A) um 23 %, bei Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um 43 % und bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) um 194 % erhöht. Es wurde eine signifikante

Korrelation zwischen den Child-Pugh-Scores, dem Serumalbumin-Ausgangswert, dem

Serumbilirubin-Ausgangswert, dem Prothrombinzeit-Ausgangswert und der AUC von ungebundenem

Zanubrutinib beobachtet.

CYP-Enzyme

Zanubrutinib ist ein schwacher Induktor von CYP2B6 und CYP2C8. CYP1A2 wird nicht durch

Zanubrutinib induziert.

Gleichzeitige Anwendung mit Transporter-Substraten/Inhibitoren

Zanubrutinib ist wahrscheinlich ein P-gp-Substrat. Zanubrutinib ist kein Substrat oder Inhibitor von

OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 oder OATP1B3.

In einer In-vitro-Studie wurde gezeigt, dass eine potenzielle pharmakodynamische Wechselwirkungzwischen Zanubrutinib und Rituximab gering ist und dass es unwahrscheinlich ist, dass Zanubrutinibmit der Anti-CD20-antikörperinduzierten ADCC-Wirkung interagiert.

In vitro, ex vivo und in tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Zanubrutinib keine oder nurminimale Auswirkungen auf die Thromobzytenaktivierung, Glykoproteinexpression und

Thrombusbildung hat.

Das allgemeine toxikologische Profil von Zanubrutinib wurde in Sprague-Dawley-Ratten über eine 6-monatige Behandlung und in Beagle-Hunden über eine 9-monatige Behandlung nach oraler

Verabreichung charakterisiert.

In 6-monatigen Studien mit wiederholter Verabreichung an Ratten wurde eine Testprodukt bezogene

Mortalität mit histologischen Befunden im Gastrointestinaltrakt bei einer Dosis von 1.000 mg/kg/Tag(das 81-fache der klinischen AUC) festgestellt. Andere Befunde wurden insbesondere im Pankreas(Atrophie, Fibroplasie, Blutungen und/oder Infiltration mit Entzündungszellen) bei Dosen von≥ 30 mg/kg/Tag (das 3-Fache der klinischen AUC), in der Haut um die Nase/den Mund/die Augen(Infiltration mit Entzündungszellen, Erosion/Ulcus) ab einer Dosis von 300 mg/kg/Tag (das 16-facheder klinischen AUC) und in den Lungen (Vorhandensein von Makrophagen in den Alveolen) bei einer

Dosis von 300 mg/kg/Tag festgestellt. Mit Ausnahme der Pankreasbefunde, die nicht als klinischrelevant angesehen wurden, waren alle diese Befunde nach einer 6-wöchigen Erholungszeitvollständig oder teilweise reversibel.

In 9-monatigen Studien mit wiederholter Verabreichung an Hunden traten Testprodukt bezogene

Befunde insbesondere im Gastrointestinaltrakt (weicher/wässriger/schleimiger Stuhl), der Haut(Hautausschlag, rote Verfärbung und Verdickung/Abschuppung) und in den Mesenterial-, Unterkiefer-und Bauchlymphknoten sowie in der Milz (lymphoide Depletion oder Erythrophagozytose) bei einer

Dosis von 10 mg/kg/Tag (3-fache der klinischen AUC) bis 100 mg/kg/Tag (18-fache der klinischen

AUC) auf. All diese Befunde waren nach einer 6-wöchigen Erholungszeit vollständig oder teilweisereversibel.

Karzinogenität/Genotoxizität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zu Zanubrutinib durchgeführt.

Zanubrutinib war in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) nicht mutagen und war weder ineinem Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen (CHO-Zellen) noch in einem

In-vivo-Mikrokerntest im Knochenmark von Ratten clastogen.

Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität

Eine kombinierte Studie zur männlichen und weiblichen Fertilität sowie zur frühen embryofetalen

Entwicklung wurde bei Zanubrutinib-Dosen von 30, 100 und 300 mg/kg/Tag oral an Rattendurchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt,jedoch wurden bei der höchsten getesteten Dosis morphologische Spermienanomalien und erhöhte

Postimplantationsverluste beobachtet. Die Dosis von 100 mg/kg/Tag beträgt etwa das 13-fache derhumantherapeutischen Exposition.

Toxizitätsstudien zur embryofötalen Entwicklung wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt.

Zanubrutinib wurde im Zeitraum der Organogenese in Dosen von 30, 75 und 150 mg/kg/Tag oral anträchtige Ratten verabreicht. Bei allen Dosisstufen wurden Herzmissbildungen (2- oder 3-kammerige

Herzen mit der Inzidenz von 0,3 %-1,5 %) in Abwesenheit von maternaler Toxizität beobachtet. Die

Dosis von 30 mg/kg/Tag beträgt etwa das 5-fache der humantherapeutischen Exposition.

Die Anwendung von 30, 70 und 150 mg/kg/Tag Zanubrutinib im Zeitraum der Organogenese führtebei trächtigen Kaninchen bei der höchsten Dosis zu Postimplantationsverlusten. Die Dosisvon 70 mg/kg beträgt etwa das 25-fache der humantherapeutischen Exposition und war mit maternaler

Toxizität assoziiert.

In einer Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten wurde Zanubrutinib von der

Implantation bis zur Entwöhnung in Dosen von 30, 75 und 150 mg/kg/Tag oral verabreicht. Die

Nachkommen der mittleren und hohen Dosisgruppen hatten vor der Entwöhnung ein verringertes

Körpergewicht und alle Dosisgruppen wiesen unerwünschte Augenbefunde (z. B. Katarakt,hervorstehendes Auge) auf. Die Dosis von 30 mg/kg/Tag beträgt etwa das 5-fache derhumantherapeutischen Exposition.

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Natriumdodecylsulfat (E487)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Povidon

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Triacetin

Brilliantblau FCF (E133)

Indigokarmin (E132)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

HDPE-Flaschen mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen. Jeder Umkarton enthälteine Flasche mit 60 Filmtabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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EU/1/21/1576/002

ZULASSUNG22 November 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.