BRIVIACT 100mg tablets merkblatt medikamente

Briviact 10 mg Filmtabletten

Briviact 25 mg Filmtabletten

Briviact 50 mg Filmtabletten

Briviact 75 mg Filmtabletten

Briviact 100 mg Filmtabletten

Briviact 10 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 10 mg Brivaracetam.

Briviact 25 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 25 mg Brivaracetam.

Briviact 50 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 50 mg Brivaracetam.

Briviact 75 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 75 mg Brivaracetam.

Briviact 100 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 100 mg Brivaracetam.

Briviact 10 mg Filmtabletten

Eine 10 mg-Filmtablette enthält 88 mg Lactose.

Briviact 25 mg Filmtabletten

Eine 25 mg-Filmtablette enthält 94 mg Lactose.

Briviact 50 mg Filmtabletten

Eine 50 mg-Filmtablette enthält 189 mg Lactose.

Briviact 75 mg Filmtabletten

Eine 75 mg-Filmtablette enthält 283 mg Lactose.

Briviact 100 mg Filmtabletten

Eine 100 mg-Filmtablette enthält 377 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Briviact 10 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, runde Filmtabletten mit einem Durchmesser von 6,5 mm und der Prägung'u10” auf einer Seite.

Briviact 25 mg Filmtabletten

Graue, ovale Filmtabletten mit den Maßen 8,9 mm x 5,0 mm und der Prägung 'u25” auf einer Seite.

Briviact 50 mg Filmtabletten

Gelbe, ovale Filmtabletten mit den Maßen 11,7 mm x 6,6 mm und der Prägung 'u50” auf einer Seite.

Briviact 75 mg Filmtabletten

Violette, ovale Filmtabletten mit den Maßen 13,0 mm x 7,3 mm und der Prägung 'u75” auf einer

Seite.

Briviact 100 mg Filmtabletten

Grün-graue, ovale Filmtabletten mit den Maßen 14,5 mm x 8,1 mm und der Prägung 'u100” auf einer

Seite.

Briviact wird angewendet zur Zusatzbehandlung fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre

Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren mit Epilepsie.

Der Arzt sollte die nach Körpergewicht und Dosis am besten geeignete Darreichungsform und Stärkeverordnen.

Die empfohlenen Dosierungen für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren sind in derfolgenden Tabelle zusammengefasst. Die Dosis soll zweimal täglich in zwei gleich großen Dosen miteinem Abstand von etwa 12 Stunden verabreicht werden.

Empfohlene Anfangsdosis Empfohlene Erhaltungsdosis Therapeutischer

Dosisbereich*

Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht ab 50 kg sowie Erwachsene50 mg/Tag (oder 100 mg/Tag)** 100 mg/Tag 50 - 200 mg/Tag

Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht ab 20 kg bis unter 50 kg1 mg/kg/Tag (bis zu 2 mg/kg/Tag)** 2 mg/kg/Tag 1 - 4 mg/kg/Tag

Kinder mit einem Körpergewicht ab 10 kg bis unter 20 kg1 mg/kg/Tag (bis zu 2,5 mg/kg/Tag)** 2,5 mg/kg/Tag 1 - 5 mg/kg/Tag

* Je nach Ansprechen des einzelnen Patienten kann die Dosis in diesem effektiven Dosisbereichangepasst werden.

** Basierend auf der ärztlichen Beurteilung der benötigten Anfallskontrolle

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt entweder 50 mg/Tag oder 100 mg/Tag, basierend auf derärztlichen Beurteilung der benötigten Anfallsreduktion unter Berücksichtigung möglicher

Nebenwirkungen. Je nach Ansprechen des einzelnen Patienten und der Verträglichkeit kann die Dosisim effektiven Dosisbereich von 50 mg/Tag bis 200 mg/Tag angepasst werden.

Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht ab 50 kg

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 mg/Tag. Basierend auf der ärztlichen Beurteilung derbenötigten Anfallskontrolle kann auch mit 100 mg Brivaracetam/Tag begonnen werden. Dieempfohlene Erhaltungsdosis beträgt 100 mg/Tag. Je nach Ansprechen des einzelnen Patienten kanndie Dosis im effektiven Dosisbereich von 50 mg/Tag bis 200 mg/Tag angepasst werden.

Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht ab 20 kg bis unter 50 kg

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg/kg/Tag. Basierend auf der ärztlichen Beurteilung derbenötigten Anfallskontrolle kann auch mit Dosen bis zu 2 mg Brivaracetam/kg/Tag begonnen werden.

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 2 mg/kg/Tag. Je nach Ansprechen des einzelnen Patientenkann die Dosis im effektiven Dosisbereich von 1 mg/kg/Tag bis 4 mg/kg/Tag angepasst werden.

Kinder mit einem Körpergewicht ab 10 kg bis unter 20 kg

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg/kg/Tag. Basierend auf der ärztlichen Beurteilung derbenötigten Anfallskontrolle kann auch mit Dosen bis zu 2,5 mg Brivaracetam/kg/Tag begonnenwerden. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 2,5 mg/kg/Tag. Je nach Ansprechen des einzelnen

Patienten kann die Dosis im effektiven Dosisbereich von 1 mg/kg/Tag bis 5 mg/kg/Tag angepasstwerden.

Wenn Patienten eine Dosis oder mehrere Dosen vergessen haben, wird empfohlen, dass sie - sobald esihnen wieder einfällt - eine Einzeldosis einnehmen und die darauf folgende Dosis zur gewohnten Zeitabends oder morgens einnehmen. Dadurch kann verhindert werden, dass die Brivaracetam-

Konzentration im Plasma unter den wirksamen Spiegel fällt und dass Durchbruchanfälle auftreten.

Beendigung der Therapie

Falls Brivaracetam bei Patienten ab 16 Jahren abgesetzt werden muss, sollte dies ausschleichenderfolgen, mit einer Verringerung der Tagesdosis um 50 mg pro Woche.

Falls Brivaracetam bei Patienten unter 16 Jahren abgesetzt werden muss, sollte die Dosis pro Wochemaximal um die Hälfte reduziert werden, bis eine Dosis von 1 mg/kg/Tag (bei Patienten mit einem

Körpergewicht unter 50 kg) beziehungsweise 50 mg/Tag (bei Patienten mit einem Körpergewicht ab50 kg) erreicht ist.

Nach einer Woche Behandlung mit 50 mg/Tag wird eine letzte Behandlungswoche mit einer Dosisvon 20 mg/Tag empfohlen.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die klinischen Erfahrungen mit Patienten ab einem Alter von 65 Jahren sind begrenzt.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2). Aufgrund fehlender Daten wird Brivaracetam bei Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz, die eine Dialysebehandlung erhalten, nicht empfohlen. Basierend auf Daten bei

Erwachsenen ist bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungnotwendig. Es liegen keine klinischen Daten für pädiatrische Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion vor.

Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung war die Brivaracetam-Konzentrationerhöht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in allen Stadien werden folgende angepasste

Dosen empfohlen, die aufgeteilt in 2 Dosen mit einem Abstand von etwa 12 Stunden eingenommenwerden sollen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2). Es liegen keine klinischen Daten für pädiatrische

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Alter und Körpergewicht Empfohlene Empfohlene maximale

Anfangsdosis Tagesdosis

Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht 50 mg/Tag 150 mg/Tagab 50 kg sowie Erwachsene

Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht 1 mg/kg/Tag 3 mg/kg/Tagab 20 kg bis unter 50 kg

Kinder mit einem Körpergewicht ab 10 kg bis 1 mg/kg/Tag 4 mg/kg/Tagunter 20 kg

Pädiatrische Patienten unter 2 Jahren

Die Wirksamkeit von Brivaracetam bei pädiatrischen Patienten jünger als 2 Jahre ist bisher noch nichterwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Brivaracetam Filmtabletten müssen zusammen mit Flüssigkeit eingenommen und als Ganzesgeschluckt werden. Die Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe

Abschnitt 5.2). Patienten, die die Tabletten nicht als Ganzes schlucken können, oder Patienten, für diedie passende Dosis nicht mit ganzen Tabletten zusammengestellt werden kann, sollten Briviact10 mg/ml Lösung zum Einnehmen verwenden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Pyrrolidon-Derivate oder einen der in Abschnitt6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Suizidgedanken und -verhalten

Suizidgedanken und -verhalten wurden bei Patienten berichtet, die mit Antiepileptika - einschließlich

Brivaracetam - für verschiedene Indikationen behandelt wurden. In einer Metaanalyse randomisierterplacebokontrollierter klinischer Studien mit Antiepileptika wurde ebenfalls ein leicht erhöhtes Risikofür Suizidgedanken und -verhalten festgestellt. Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht geklärt undanhand der vorliegenden Daten kann die Möglichkeit eines erhöhten Risikos unter Brivaracetam nichtausgeschlossen werden.

Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und -verhalten überwacht und einegeeignete Therapie sollte in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geratenwerden, ärztlichen Rat einzuholen, sollten Anzeichen von Suizidgedanken oder -verhalten auftreten.

Siehe hierzu auch die in Abschnitt 4.8 enthaltenen Daten zu pädiatrischen Patienten.

Es liegen begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Brivaracetam bei Patienten mit einervorbestehenden eingeschränkten Leberfunktion vor. Dosisanpassungen werden bei Patienten mit einereingeschränkten Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs)

Es wurden schwere kutane Nebenwirkungen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs),einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, im

Zusammenhang mit der Behandlung mit Brivaracetam berichtet. Die Patienten sollten zum Zeitpunktder Verschreibung über die Anzeichen und Symptome aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionenüberwacht werden. Beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf diese Reaktionenhindeuten, sollte Brivaracetam sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Erwägung gezogenwerden.

Brivaracetam Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Brivaracetam Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. sie sindnahezu 'natriumfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Gleichzeitige Behandlung mit Levetiracetam

In klinischen Studien wurde, obwohl die Zahl der Patienten begrenzt war, kein Nutzen von

Brivaracetam im Vergleich zu Placebo bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Levetiracetamerhielten. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheits- oder Verträglichkeitsprobleme beobachtet (siehe

Abschnitt 5.1).

Wechselwirkung mit Alkohol

In einer pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Wechselwirkungsstudie zwischen einer

Einzeldosis Brivaracetam 200 mg und einer Dauerinfusion von Ethanol 0,6 g/l bei gesunden

Probanden trat keine pharmakokinetische Wechselwirkung auf, aber Brivaracetam verdoppelte in etwadie Wirkung von Alkohol auf Psychomotorik, Aufmerksamkeit und Gedächtnis. Die gleichzeitige

Einnahme von Brivaracetam und Alkohol wird nicht empfohlen.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Brivaracetam

In-vitro-Untersuchungen legen nahe, dass Brivaracetam ein geringes Wechselwirkungspotenzial hat.

Der Hauptabbauweg von Brivaracetam erfolgt über eine CYP-unabhängige Hydrolyse. Ein zweiter

Abbauweg schließt eine Hydroxylierung ein, die über CYP2C19 vermittelt wird (siehe Abschnitt 5.2).

Brivaracetam-Plasmakonzentrationen können ansteigen, wenn Brivaracetam gleichzeitig mit starken

CYP2C19-Hemmern (z. B. Fluconazol, Fluvoxamin) angewendet wird. Das Risiko einer klinischbedeutsamen CYP2C19-vermittelten Wechselwirkung wird jedoch als gering betrachtet. Es gibtbegrenzte klinische Daten, die nahelegen, dass die gleichzeitige Gabe von Cannabidiol die

Brivaracetam-Plasmaexposition erhöhen kann. Dies geschieht möglicherweise durch die Hemmungvon CYP2C19, allerdings ist die klinische Relevanz unklar.

Die gleichzeitige Anwendung mit dem starken Enzyminduktor Rifampicin (600 mg/Tag über 5 Tage)reduzierte bei gesunden Probanden die Brivaracetam-AUC (= area under the plasma concentrationcurve) um 45 %. Wenn Patienten eine Behandlung mit Rifampicin beginnen oder beenden, sollte derbehandelnde Arzt eine Anpassung der Brivaracetam-Dosis in Erwägung ziehen.

Antiepileptika mit starker Enzyminduktion

Wenn Brivaracetam gleichzeitig mit stark enzyminduzierenden Antiepileptika (Carbamazepin,

Phenobarbital, Phenytoin) angewendet wird, sinkt die Brivaracetam-Plasmakonzentration. Eine

Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich (siehe Tabelle 1).

Andere Enzyminduktoren

Andere starke Enzyminduktoren (z. B. Johanniskraut (Hypericum perforatum)) können ebenfalls diesystemische Brivaracetam-Konzentration reduzieren. Daher sollte eine Behandlung mit Johanniskrautmit Vorsicht begonnen bzw. beendet werden.

Wirkungen von Brivaracetam auf andere Arzneimittel

Die Anwendung von 50 bzw. 150 mg Brivaracetam/Tag beeinflusste nicht die AUC von Midazolam(metabolisiert über CYP3A4). Das Risiko einer klinisch bedeutsamen CYP3A4-vermittelten

Wechselwirkung wird als gering betrachtet.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Brivaracetam die CYP450-Isoformen außer CYP2C19 nicht oderkaum hemmte. Brivaracetam kann die Plasmakonzentration von Arzneimitteln, die über CYP2C19metabolisiert werden (z. B. Lansoprazol, Omeprazol, Diazepam), erhöhen. Bei In-vitro-

Untersuchungen induzierte Brivaracetam nicht CYP1A1/2, aber CYP3A4 und CYP2B6. In vivo wurdekeine Induktion von CYP3A4 gefunden (siehe zuvor Midazolam). Eine Induktion von CYP2B6 wurdein vivo nicht untersucht. Brivaracetam kann die Plasmakonzentration von Arzneimitteln, die über

CYP2B6 metabolisiert werden (z. B. Efavirenz), erniedrigen. Studien zur Erfassung von

Wechselwirkungen zur Bestimmung der möglichen Hemmwirkungen auf Transporter ließen den

Schluss zu, dass es keine klinisch relevanten Wirkungen gab, außer für OAT3. In vitro hemmt

Brivaracetam OAT3 mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration, die 42-fach höher als die Cmaxder klinisch höchsten Dosis ist. Brivaracetam 200 mg/Tag kann die Plasmakonzentration von

Arzneimitteln, die über OAT3 transportiert werden, erhöhen.

Mögliche Wechselwirkungen zwischen Brivaracetam (50 mg/Tag bis 200 mg/Tag) und anderen

Antiepileptika wurden in einer zusammenfassenden Analyse von Plasma-Arzneimittelkonzentrationenaus sämtlichen Phase-2-3-Studien, in einer Analyse der Populations-Pharmakokinetik derplacebokontrollierten klinischen Phase-2-3-Studien und in Arzneimittelinteraktionsstudien (für die

Antiepileptika Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin und Topiramat) untersucht. Die

Wechselwirkungen auf die Plasmakonzentration sind in Tabelle 1 zusammengefasst (eine Zunahmewird dargestellt mit '↑“, eine Abnahme wird dargestellt mit '↓“, der Bereich unter der

Plasmakonzentration versus Zeitkurve wird dargestellt als 'AUC“, die maximal beobachtete

Konzentration wird dargestellt als Cmax).

Tabelle 1: Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Brivaracetam und anderen Antiepileptika

Gleichzeitig Einfluss des Antiepileptikums auf Einfluss von Brivaracetam auf dieangewendetes die Brivaracetam- Plasmakonzentration des

Antiepileptikum Plasmakonzentration Antiepileptikums

Carbamazepin AUC 29 % ↓ Carbamazepin - Kein Einfluss

Cmax 13 % ↓ Carbamazepin - Epoxid ↑ (siehe

Keine Dosisanpassung erforderlich unten)

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Clobazam Keine Daten verfügbar Kein Einfluss

Clonazepam Keine Daten verfügbar Kein Einfluss

Lacosamid Keine Daten verfügbar Kein Einfluss

Lamotrigin Kein Einfluss Kein Einfluss

Levetiracetam Kein Einfluss Kein Einfluss

Oxcarbazepin Kein Einfluss Kein Einfluss (Monohydroxy-

Derivat, MHD)

Phenobarbital AUC 19 % ↓ Kein Einfluss

Keine Dosisanpassung erforderlich

Phenytoin AUC 21 % ↓ Kein Einfluss

Keine Dosisanpassung erforderlich a AUC 20 % ↑a Cmax 20 % ↑

Pregabalin Keine Daten verfügbar Kein Einfluss

Topiramat Kein Einfluss Kein Einfluss

Valproinsäure Kein Einfluss Kein Einfluss

Zonisamid Keine Daten verfügbar Kein Einflussa Basierend auf einer Studie, welche die Anwendung einer über der therapeutisch liegenden Dosis von400 mg/Tag Brivaracetam einschloss.

Brivaracetam ist ein mittelstarker, reversibler Inhibitor der Epoxidhydrolase, was zu einer erhöhten

Konzentration von Carbamazepinepoxid - einem aktiven Metaboliten von Carbamazepin - führt. Inkontrollierten klinischen Studien stieg die Carbamazepinepoxid-Konzentration im Plasma bei geringer

Schwankungsbreite im Mittel um 37 %, 62 % und 98 % mit Brivaracetam-Dosen von jeweils50 mg/Tag, 100 mg/Tag bzw. 200 mg/Tag. Es wurden keine sicherheitsrelevanten Risiken beobachtet.

Ein additiver Effekt von Brivaracetam und Valproat auf die AUC von Carbamazepinepoxid lag nichtvor.

Die gleichzeitige Anwendung von Brivaracetam (100 mg/Tag) und einem oralen Kontrazeptivum mit

Ethinylestradiol (0,03 mg) und Levonorgestrel (0,15 mg) hatte keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik einer der beiden Substanzen. Wurde Brivaracetam gleichzeitig in einer Dosis von400 mg/Tag (zweifache empfohlene maximale Tagesdosis) mit einem oralen Kontrazeptivum mit

Ethinylestradiol (0,03 mg) und Levonorgestrel (0,15 mg) eingenommen, wurde eine Reduzierung der

AUC-Werte von Östrogen und Gestagen von 27 % bzw. 23 % ohne einen Einfluss auf die

Ovulationshemmung beobachtet. Allgemein wurde keine Veränderung im zeitlichen Verlauf der

Konzentrationsprofile der endogenen Marker Estradiol, Progesteron, LH (luteinisierendes Hormon),

FSH (Follikel stimulierendes Hormon) und SHBG (Sexualhormon-bindendes Globulin) beobachtet.

Ärzte sollten mit Frauen im gebärfähigen Alter, die Brivaracetam einnehmen, über deren

Familienplanung und Verhütungsmethoden sprechen (siehe Schwangerschaft).

Wenn eine Frau sich entscheidet, schwanger zu werden, muss die Anwendung von Brivaracetamerneut sorgfältig abgewogen werden.

Risiko in Bezug auf Epilepsie und Antiepileptika im Allgemeinen

Für alle Antiepileptika wurde gezeigt, dass bei behandelten Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von

Missbildungen bei Kindern zwei bis drei Mal höher ist als die entsprechende Zahl von etwa 3 % in der

Allgemeinbevölkerung. In der behandelten Gruppe wurde unter Polytherapie ein Anstieg an

Missbildungen festgestellt, es ist jedoch nicht geklärt, in welchem Ausmaß die Behandlung und/oderdie Grunderkrankung dafür verantwortlich ist. Das Absetzen einer antiepileptischen Behandlung kannzu einer Verschlimmerung der Erkrankung führen, die schädlich für die Mutter und das Ungeborenesein könnte.

Risiko in Bezug auf Brivaracetam

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Brivaracetam bei Schwangeren vor. Esliegen keine Erfahrungen zum Plazentatransfer beim Menschen vor, aber es wurde bei Ratten gezeigt,dass Brivaracetam die Plazenta leicht durchdringt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den

Menschen ist nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf ein teratogenes

Potenzial von Brivaracetam (siehe Abschnitt 5.3).

Brivaracetam wurde als Zusatzbehandlung in klinischen Studien eingesetzt und bei gleichzeitiger

Anwendung mit Carbamazepin führte es zu einer dosisabhängigen Zunahme des aktiven Metaboliten

Carbamazepinepoxid (siehe Abschnitt 4.5). Es liegen nur unzureichende Daten vor, um die klinische

Signifikanz dieser Wirkung auf die Schwangerschaft zu bestimmen.

Aus Vorsichtsgründen sollte Brivaracetam während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, essei denn, es ist klinisch erforderlich (z. B. wenn der Nutzen für die Mutter eindeutig das potenzielle

Risiko für den Fötus übersteigt).

Brivaracetam wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffenwerden, ob das Stillen zu unterbrechen oder ob die Behandlung mit Brivaracetam zu beenden ist.

Dabei ist der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen. Im Fall einer gleichzeitigen

Anwendung von Brivaracetam und Carbamazepin kann sich der Gehalt an Carbamazepinepoxid, derin die Muttermilch abgegeben wird, erhöhen. Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um dieklinische Signifikanz zu bestimmen.

Es liegen keine Humandaten zur Wirkung von Brivaracetam auf die Fertilität vor. Bei Ratten gab esunter Brivaracetam keine Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Brivaracetam hat einen geringen bzw. mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen.

Wegen möglicher Unterschiede der individuellen Empfindlichkeit können bei manchen Patienten

Somnolenz, Schwindel und andere Symptome des zentralen Nervensystems (ZNS) auftreten. Daher ist

Patienten zu raten, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder möglicherweise gefährliche

Maschinen zu bedienen, bis sie mit den Wirkungen von Brivaracetam auf ihre Fähigkeit, diese

Aktivitäten durchzuführen, vertraut sind.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 10 %) unter Brivaracetam-Behandlung waren:

Somnolenz (14,3 %) und Schwindel (11 %). Diese waren in der Regel leicht bis mäßig ausgeprägt.

Mit steigender Dosis wurden Somnolenz und Fatigue mit höherer Inzidenz berichtet.

Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 3,5 %, 3,4 % und 4,0 % bei Patienten, die

Brivaracetam randomisiert in der Dosis 50 mg/Tag, 100 mg/Tag bzw. 200 mg/Tag erhielten und 1,7 %bei den Patienten, denen Placebo randomisiert zugewiesen worden waren. Die Nebenwirkungen, dieam häufigsten zu einem Abbruch der Brivaracetam-Therapie führten, waren Schwindel (0,8 %) und

Konvulsion (0,8 %).

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen, die bei einer Überprüfung der

Sicherheitsdatenbank zu 3 placebokontrollierten klinischen Studien mit festgelegter Dosis für

Patienten im Alter von ≥ 16 Jahren festgestellt wurden und solche, die nach der Markteinführungberichtet wurden, nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeit ist dabei folgendermaßen definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und Häufig Influenzaparasitäre Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes Gelegentlich Neutropenieund des Lymphsystems

Erkrankungen des Gelegentlich Typ-I-Allergie

Immunsystems

Stoffwechsel- und Häufig Verminderter Appetit

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Häufig Depression, Angst, Insomnie, Reizbarkeit

Erkrankungen Gelegentlich Suizidgedanken, psychotische Störungen,

Aggression, Agitiertheit

Erkrankungen des Sehr häufig Schwindel, Somnolenz

Nervensystems Häufig Konvulsion, Vertigo

Erkrankungen der Häufig Infektionen der oberen Atemwege, Husten

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Häufig Übelkeit, Erbrechen, Obstipation

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndrom(1)und des

Unterhautgewebes

Allgemeine Häufig Fatigue

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort(1) In Erfahrungen nach der Markteinführung berichtete Nebenwirkungen.

Neutropenie wurde bei 0,5 % (6/1 099) der Brivaracetam-Patienten und 0 % (0/459) der

Placebopatienten beobachtet. Vier dieser Patienten hatten eine verringerte Anzahl an Neutrophilen bei

Baseline. Eine weitere Verringerung der Neutrophilen-Anzahl wurde nach Beginn der Brivaracetam-

Behandlung festgestellt. Keiner der sechs Fälle von Neutropenie war ein schwerer Fall, der einespezielle Behandlung erforderte oder zu einer Beendigung der Behandlung mit Brivaracetam führteund keiner hatte assoziierte Infektionen.

Suizidgedanken wurden bei 0,3 % (3/1 099) der Brivaracetam-Patienten und bei 0,7 % (3/459) der

Placebopatienten beobachtet. In klinischen Kurzzeit-Studien mit Brivaracetam bei Epilepsiepatientengab es keine Fälle von vollendeten Suiziden oder Suizidversuchen, in offenen Erweiterungsstudienwurden jedoch solche Fälle gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei einer kleinen Anzahl von Brivaracetam-Patienten (9/3 022) sind während der klinischen

Entwicklung Reaktionen aufgetreten, die auf Allergien vom Soforttyp (Typ I) hindeuten.

Das bei Kindern ab 1 Monat beobachtete Sicherheitsprofil von Brivaracetam stimmte mit dem bei

Erwachsenen beobachteten Sicherheitsprofil überein. In offenen, nicht-kontrollierten Langzeitstudienwurden Suizidgedanken bei 4,7 % der pädiatrischen Patienten (untersucht ab 6 Jahren, häufiger bei

Jugendlichen) im Vergleich zu 2,4 % bei Erwachsenen berichtet. Darüber hinaus wurden

Verhaltensstörungen bei 24,8 % der pädiatrischen Patienten im Vergleich zu 15,1 % bei Erwachsenenberichtet. Die Mehrheit der Nebenwirkungen war von leichter oder mittelschwerer Ausprägung, nichtschwerwiegend und führte nicht zum Absetzen der Medikation. Eine zusätzliche bei Kindernberichtete Nebenwirkung war die psychomotorische Hyperaktivität (4,7 %).

Es wurde kein spezifisches Muster unerwünschter Ereignisse (UE) bei Kindern ab 1 Monat bis unter4 Jahren im Vergleich zu älteren pädiatrischen Patientengruppen entdeckt. Es gab keine signifikanten

Sicherheitsinformationen, die auf eine höhere Inzidenz eines bestimmten UE in dieser Altersgruppehindeuten. Da nur begrenzte Daten bei Kindern im Alter unter 2 Jahren vorliegen, ist Brivaracetam fürdiesen Altersbereich nicht indiziert. Es liegen nur begrenzte klinische Daten zu Neugeborenen vor.

Ältere Probanden

Von den 130 älteren Probanden, die am Phase-2/3-Entwicklungsprogramm zu Brivaracetamteilnahmen (44 mit Epilepsie), waren 100 im Alter von 65-74 Jahren und 30 im Alter von 75-84 Jahren. Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten entspricht offenbar dem von jüngeren

Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die klinischen Erfahrungen mit einer Brivaracetam-Überdosierung beim Menschen sind begrenzt.

Somnolenz und Schwindel wurden bei einem gesunden Probanden gemeldet, der eine Einzeldosis von1 400 mg Brivaracetam eingenommen hatte.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung im Zusammenhang mit einer

Brivaracetam-Überdosierung gemeldet: Übelkeit, Vertigo, Gleichgewichtsstörung, Angst, Müdigkeit,

Reizbarkeit, Aggressionen, Schlaflosigkeit, Depressionen und Suizidgedanken. Im Allgemeinenstimmten die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Brivaracetam-Überdosierung mit denbekannten Nebenwirkungen überein.

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Brivaracetam-Überdosis. Die Behandlung einer

Überdosierung sollte allgemein unterstützende Maßnahmen umfassen. Brivaracetam wird zu wenigerals 10 % mit dem Urin ausgeschieden, von einer Hämodialyse kann daher keine signifikante

Verbesserung der Brivaracetam-Clearance erwartet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX23

Brivaracetam zeigt eine hohe und selektive Affinität für das synaptische Vesikelprotein 2A (SV2A),ein Transmembranglykoprotein, das auf präsynaptischer Ebene in Neuronen und endokrinen Zellengefunden wird. Obwohl die genaue Rolle dieses Proteins noch geklärt werden muss, wurde gezeigt,dass es die Exozytose von Neurotransmittern moduliert. Die Bindung an SV2A wird für den primärenantikonvulsiven Wirkmechanismus von Brivaracetam gehalten.

Die Wirksamkeit von Brivaracetam als Zusatzbehandlung bei fokalen Anfällen (Partial Onset Seizures(POS)) wurde in 3 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen

Studien mit fixer Dosis bei Probanden im Alter ab 16 Jahren festgestellt. Die tägliche Brivaracetam-

Dosis lag in diesen Studien zwischen 5 und 200 mg/Tag. Sämtliche Studien beinhalteten eine 8-wöchige Baseline, gefolgt von einer 12-wöchigen Behandlungsphase ohne Auftitrierung.1 558 Patienten erhielten die Prüfmedikation, 1 099 davon Brivaracetam. Die Einschlusskriterien der

Studie erforderten, dass die Patienten unkontrollierte fokale Anfälle trotz einer Behandlung mitgleichzeitig entweder 1 oder 2 Antiepileptika hatten. In der Baseline mussten bei den Patientenmindestens 8 fokale Anfälle aufgetreten sein. Die primären Endpunkte in den Phase-3-Studien warendie prozentuale Reduktion der Häufigkeit fokaler Anfälle im Vergleich zu Placebo und die 50%ige

Responderrate definiert als 50%ige Reduktion der Häufigkeit fokaler Anfälle gegenüber Baseline.

Die am häufigsten eingenommenen Antiepileptika zum Zeitpunkt des Eintritts in die Studie waren

Carbamazepin (40,6 %), Lamotrigin (25,2 %), Valproat (20,5 %), Oxcarbazepin (16,0 %), Topiramat(13,5 %), Phenytoin (10,2 %) und Levetiracetam (9,8 %). Die Anfallshäufigkeit bei Baseline über alle3 Studien war im Median 9 Anfälle in 28 Tagen. Die Epilepsiedauer betrug bei den Patienten im

Mittel etwa 23 Jahre.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Insgesamt gesehen, war

Brivaracetam in einer Dosis zwischen 50 mg/Tag und 200 mg/Tag wirksam als Zusatzbehandlung fürfokale Anfälle bei Patienten im Alter ab 16 Jahren.

Tabelle 2: Wichtigste Wirksamkeitsergebnisse für die Häufigkeit fokaler Anfälle pro 28 Tage

Studie Placebo Brivaracetam

* Statistisch signifikant (p-Wert)50 mg/ 100 mg/ 200 mg/

Tag Tag Tag

Studie N01253(1)n = 96 n = 10150 % Responderrate 16,7 32,7* ~ ~(p = 0,008)

Prozentuale Reduktion im Vergleich zu NA 22,0* ~ ~

Placebo (%) (p = 0,004)

Studie N01252(1)n = 100 n = 99 n = 10050 % Responderrate 20,0 27,3 36,0(2) ~(p = 0,372) (p = 0,023)

Prozentuale Reduktion im Vergleich zu NA 9,2 20,5(2) ~

Placebo (%) (p = 0,274) (p = 0,010)

Studie N01358n = 259 n = 252 n = 24950 % Responderrate 21,6 ~ 38,9* 37,8*(p < 0,001) (p < 0,001)

Prozentuale Reduktion im Vergleich zu NA ~ 22,8* 23,2*

Placebo (%) (p < 0,001) (p < 0,001)n = randomisierte Patienten, die mindestens 1 Dosis der Prüfmedikation erhalten haben~ Dosis nicht untersucht

* Statistisch signifikant(1) Annähernd 20 % der Patienten erhielten gleichzeitig Levetiracetam(2) Das primäre Ergebnis für N01252 erreichte mit dem sequenziellen Testverfahren keine statistische

Signifikanz. Die 100 mg/Tag Dosis war nominell signifikant.

In den klinischen Studien war eine Reduktion der Anfallshäufigkeit höher mit der Dosis 100 mg/Tagals mit 50 mg/Tag im Vergleich zu Placebo. Abgesehen von einer dosisabhängigen Zunahme der

Häufigkeit von Somnolenz und Fatigue hatte Brivaracetam 50 mg/Tag und 100 mg/Tag einvergleichbares Sicherheitsprofil, auch bezüglich ZNS-bedingter Nebenwirkungen sowie bei

Langzeitanwendung.

Abbildung 1 zeigt den Prozentsatz von Patienten (ausgeschlossen davon Patienten, die gleichzeitig

Levetiracetam erhielten) nach Kategorie der Reduktion der Häufigkeit von fokalen Anfällen pro28 Tage gegenüber Baseline in allen 3 Studien. Patienten mit einer Erhöhung der Häufigkeit fokaler

Anfälle von mehr als 25 % sind links als 'schlechter” dargestellt. Patienten mit einer Verbesserung derprozentualen Reduktion der Häufigkeit fokaler Anfälle gegenüber Baseline sind in den vier Kategorienrechts dargestellt. Die prozentualen Anteile von Patienten mit einer mindestens 50%igen Reduktionder Anfallshäufigkeit waren 20,3 %, 34,2 %, 39,5 % und 37,8 % für Placebo, 50 mg/Tag, 100 mg/Tagbzw. 200 mg/Tag.

Abb. 1: Anteil der Patienten nach Kategorie des Ansprechens der Anfälle auf Brivaracetam und

Placebo über alle drei doppelblinden klinischen Zulassungsstudien über 12 Wochen

In einer gepoolten Auswertung von drei klinischen Zulassungsstudien wurden keine Unterschiede beider Wirksamkeit (gemessen als 50 % Responderrate) innerhalb des Dosisbereichs 50 mg/Tag bis200 mg/Tag beobachtet, wenn Brivaracetam zusammen mit induzierenden oder nicht-induzierenden

Antiepileptika verabreicht wurde. In den klinischen Studien erreichten 2,5 % (4/161), 5,1 % (17/332)und 4,0 % (10/249) der Patienten Anfallsfreiheit unter Brivaracetam 50 mg/Tag, 100 mg/Tag bzw.200 mg/Tag während der 12-wöchigen Behandlungsdauer, verglichen mit 0,5 % (2/418) unter

Placebo.

Eine Verbesserung der prozentualen Reduktion der medianen Anfallshäufigkeit pro 28 Tagegegenüber Baseline wurde bei Patienten mit Anfällen vom Typ IC (sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle) unter Behandlung mit Brivaracetam beobachtet (66,6 % (n=62), 61,2 % (n=100)und 82,1 % (n=75) der Patienten unter Behandlung mit Brivaracetam 50 mg/Tag, 100 mg/Tag bzw.200 mg/Tag, verglichen mit Placebo 33,3 % (n=115)).

Die Wirksamkeit von Brivaracetam in der Monotherapie wurde nicht untersucht. Brivaracetam wirdnicht zur Anwendung in der Monotherapie empfohlen.

Behandlung mit Levetiracetam

In zwei randomisierten, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studien wurde Levetiracetamgleichzeitig als Antiepileptikum bei etwa 20 % der Patienten angewendet. Obwohl die Zahl der

Probanden begrenzt ist, wurde kein Nutzen von Brivaracetam im Vergleich zu Placebo bei Patientenbeobachtet, die gleichzeitig Levetiracetam erhielten, was möglicherweise an der Kompetition der

SV2A-Bindungsstelle liegen kann. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheits- oder

Verträglichkeitsprobleme beobachtet.

In einer dritten Studie zeigte eine vorab definierte Auswertung von Patienten, die zuvor Levetiracetamerhalten hatten, die Wirksamkeit von 100 mg/Tag und 200 mg/Tag im Vergleich zu Placebo. Die andiesen Patienten beobachtete geringere Wirksamkeit im Vergleich zu Patienten, die Levetiracetamnaiv waren, ist wahrscheinlich auf die größere Zahl vorheriger eingesetzter Antiepileptika und diehöhere Anfallsfrequenz bei Baseline zurückzuführen.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

An drei doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Zulassungsstudien nahmen 38 ältere Patientenim Alter zwischen 65 und 80 Jahren teil. Obwohl die Daten begrenzt sind, war die Wirksamkeit mitder von jüngeren Probanden vergleichbar.

Offene Erweiterungsstudien

Über alle Studien wurden 81,7 % der Patienten, welche die randomisierten Studien abgeschlossenhatten, in die offenen Langzeiterweiterungsstudien aufgenommen. Seit Eintritt in die randomisierten

Studien waren 5,3 % der Probanden, die Brivaracetam 6 Monate lang erhalten hatten (n=1 500),anfallsfrei, verglichen mit 4,6 % und 3,7 % der Probanden, bei denen die Einnahme über 12 Monate(n=1 188) bzw. 24 Monate (n=847) erfolgte. Da ein großer Anteil der Probanden (26 %) die offenen

Studien aufgrund fehlender Wirksamkeit beendete, könnte ein Selektionsbias aufgetreten sein, da die

Probanden, die in der Studie verblieben, besser auf die Behandlung ansprachen als diejenigen, welchedie Studie frühzeitig beendeten.

Bei Patienten, die bis zu 8 Jahre in den offenen Erweiterungsstudien nachbeobachtet wurden, war das

Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem in placebokontrollierten Kurzzeit-Studien beobachteten.

Bei Kindern ab 2 Jahren zeigen fokale Anfälle eine ähnliche Pathophysiologie wie bei Jugendlichenund Erwachsenen. Die Erfahrungen mit Antiepileptika legen nahe, dass die Ergebnisse von

Wirksamkeitsstudien bei Erwachsenen auf Kinder ab einem Alter von 2 Jahren extrapoliert werdenkönnen, sofern die pädiatrischen Dosisanpassungen bestätigt wurden und die Sicherheit nachgewiesenwurde (siehe Abschnitte 5.2 und 4.8). Die Dosierungen bei Patienten ab 2 Jahren wurden durchgewichtsbezogene Dosisanpassungen definiert, um ähnliche Plasmakonzentrationen zu erreichen, wiesie bei Erwachsenen unter wirksamen Dosen beobachtet wurden (Abschnitt 5.2).

Eine unkontrollierte, offene Langzeit-Sicherheitsstudie schloss Kinder (von 1 Monat bis unter 16

Jahren) ein, die nach Abschluss der PK-Studie (siehe Abschnitt 5.2) die Behandlung fortsetzten,

Kinder, die nach Abschluss der i.v.(intravenös)-Sicherheitsstudie die Behandlung fortsetzten, sowie

Kinder, die direkt in die Sicherheitsstudie aufgenommen wurden. Kinder, die direkt aufgenommenwurden, erhielten eine Anfangsdosis Brivaracetam von 1 mg/kg/Tag. Je nach Ansprechen und

Verträglichkeit wurde die Dosis auf bis zu 5 mg/kg/Tag erhöht, indem sie in wöchentlichen Abständenverdoppelt wurde. Kein Kind erhielt eine Dosis von mehr als 200 mg/Tag. Bei Kindern mit einem

Körpergewicht ab 50 kg betrug die Anfangsdosis Brivaracetam 50 mg/Tag. Je nach Ansprechen und

Verträglichkeit wurde die Dosis in wöchentlichen Schritten von 50 mg/Tag bis auf maximal200 mg/Tag erhöht.

Aus den gepoolten offenen Sicherheits- und PK-Studien zur Zusatztherapie erhielten 186 Kinder mit

POS im Alter von 1 Monat bis unter 16 Jahren Brivaracetam. Von diesen wurden 149 über einen

Zeitraum von ≥ 3 Monaten, 138 über einen Zeitraum von ≥ 6 Monaten, 123 über einen Zeitraum von≥ 12 Monaten, 107 über einen Zeitraum von ≥ 24 Monaten und 90 über einen Zeitraum von≥ 36 Monaten behandelt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Brivaracetam eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen bei Epilepsie mit fokalen Anfällen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Brivaracetam Filmtabletten, Lösung zum Einnehmen und Lösung zur intravenösen Injektion weisendieselbe AUC auf, während die maximale Plasmakonzentration nach intravenöser Anwendung etwashöher ist. Die Pharmakokinetik von Brivaracetam ist linear und zeitunabhängig, mit einer niedrigenintra- und interindividuellen Variabilität, außerdem ist die Resorption vollständig, die Proteinbindungsehr niedrig, die Ausscheidung über die Nieren erfolgt nach ausgiebiger Biotransformation und es hatpharmakologisch nicht aktive Metaboliten.

Nach oraler Anwendung wird Brivaracetam rasch und vollständig resorbiert, die absolute

Bioverfügbarkeit beträgt etwa 100 %. Der tmax für Tabletten, die ohne Nahrung eingenommen werden,beträgt im Median 1 Stunde (tmax-Bereich liegt bei 0,25 bis 3 Std.).

Die gleichzeitige Einnahme mit fettreicher Nahrung verlangsamte die Resorptionsrate (im Median tmax3 Std.) und reduzierte die maximale Plasmakonzentration (37 % niedriger) von Brivaracetam, währenddas Ausmaß der Resorption unverändert blieb.

Brivaracetam wird schwach (≤ 20 %) an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt0,5 l/kg; dieser Wert kommt dem des gesamten Körperwassers recht nahe.

Aufgrund seiner Lipophilie (Log P) verfügt Brivaracetam über eine hohe Membranpermeabilität.

Brivaracetam wird primär über Hydrolyse des Amid-Anteils metabolisiert, wodurch die entsprechende

Carbonsäure gebildet wird (etwa 60 % der Eliminierung), und sekundär über Hydroxylierung der

Propylseitenkette (etwa 30 % der Eliminierung). Die Hydrolyse des Amid-Anteils, die zum

Carbonsäure-Metaboliten führt (34 % der Dosis im Urin), wird durch hepatische und extrahepatische

Amidase unterstützt. In vitro wird die Hydroxylierung von Brivaracetam primär über CYP2C19vermittelt. Beide Metaboliten werden weiter zu der gleichen hydroxylierten Säure abgebaut,überwiegend durch Hydroxylierung der Propyl-Seitenkette des Carbonsäure-Metaboliten(hauptsächlich über CYP2C9). In vivo ist die Bildung des Hydroxy-Metaboliten bei menschlichen

Probanden mit nicht-funktionalen Mutationen von CYP2C19 um das 10-Fache verringert, während

Brivaracetam selbst um 22 % oder 42 % bei Menschen mit einem oder beiden mutierten Allelenerhöht ist. Die drei Metaboliten sind pharmakologisch nicht aktiv.

Brivaracetam wird hauptsächlich über Verstoffwechselung und Ausscheidung mit dem Urineliminiert. Mehr als 95 % der Dosis, einschließlich Metaboliten, werden innerhalb von 72 Stundennach Einnahme mit dem Urin ausgeschieden. Weniger als 1 % wird über den Stuhl und weniger als10 % Brivaracetam werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit im

Plasma (t1/2) beträgt etwa 9 Stunden. Die gesamte Plasmaclearance bei Patienten wurde auf 3,6 l/Std.geschätzt.

Die Pharmakokinetik verhält sich von 10 mg bis mindestens 600 mg proportional zur Dosis.

Brivaracetam wird über mehrere Stoffwechselwege abgebaut, einschließlich renaler Exkretion, CYP-unabhängige Hydrolyse und CYP-vermittelte Oxidation. In vitro ist Brivaracetam kein Substrat deshumanen P-Glycoproteins (P-gp), der Multi-Drug-Resistance-Proteine (MRP) 1 und 2 undwahrscheinlich nicht der Organischen Anionen-Transporter-Polypeptide 1B1 (OATP1B1) und

OATP1B3.

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass die Verfügbarkeit von Brivaracetam durch CYP-Hemmer(z. B. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4) nicht signifikant beeinflusst werden sollte.

In vitro hemmte Brivaracetam nicht CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6,

CYP3A4 oder die Transporter P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1,

OATP1B3, OAT1 und OCT1 in klinisch relevanten Konzentrationen. In vitro induzierte Brivaracetamnicht CYP1A2.

Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

In einer Studie bei älteren Probanden (im Alter von 65 bis 79 Jahre; Kreatinin-Clearance 53 bis98 ml/Min./1,73 m²), die Brivaracetam 400 mg/Tag auf zwei Gaben pro Tag verteilt erhielten, betrugdie Halbwertszeit von Brivaracetam im Plasma 7,9 Stunden bzw. 9,3 Stunden in den Altersgruppen 65bis 75 bzw. >75 Jahre. Die Steady-State-Plasmaclearance von Brivaracetam (0,76 ml/Min./kg) war mitden Werten von gesunden jungen männlichen Probanden vergleichbar (0,83 ml/Min./kg) (siehe

Abschnitt 4.2).

Eine Studie bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance< 30 ml/Min./1,73 m² und nicht dialysepflichtig) ergab, dass der AUC-Wert von Brivaracetam im

Plasma im Vergleich zu gesunden Probanden mäßig erhöht war (+ 21 %), während die AUC-Werteder Säure-, Hydroxy- und Hydroxysäure-Metaboliten um das 3-, 4- bzw. 21-Fache erhöht waren. Dierenale Clearance dieser nicht-aktiven Metaboliten war um das 10-Fache reduziert. Der Hydroxysäure-

Metabolit führte in den nicht-klinischen Studien zu keinen Sicherheitsbedenken. Brivaracetam wurdenicht bei Hämodialyse-Patienten untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

In einer pharmakokinetischen Studie bei Probanden mit Leberzirrhose (Child-Pugh-Klassen A, B und

C) wurden vergleichbare Zunahmen der Konzentration von Brivaracetam unabhängig vom

Schweregrad der Krankheit (50 %, 57 % und 59 %) im Vergleich zu entsprechenden gesunden

Kontrollpersonen gezeigt (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Reduzierung der Steady-State-Plasmakonzentration um 40 % wurde über einen

Körpergewichtsbereich von 46 kg bis 115 kg geschätzt. Dies wird jedoch nicht als klinisch relevanter

Unterschied betrachtet.

Die Pharmakokinetik weist keine klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Unterschiede auf.

Die Pharmakokinetik von Brivaracetam wurde in einem Populations-Pharmakokinetik-Modell mit

Epilepsie-Patienten nicht signifikant durch die ethnische Zugehörigkeit (Kaukasier, Asiaten)beeinflusst. Die Zahl der Patienten mit anderem ethnischen Hintergrund war begrenzt.

Der EC50 (Brivaracetam-Konzentration im Plasma, die 50 % des maximalen Effekts entspricht)wurde auf 0,57 mg/l geschätzt. Diese Plasmakonzentration liegt leicht über der medianen

Konzentration, die nach Brivaracetam-Dosen von 50 mg/Tag erreicht wird. Eine weitere

Anfallsreduktion wird durch eine Dosiserhöhung auf 100 mg/Tag erzielt und erreicht ein Plateau bei200 mg/Tag.

In einer pharmakokinetischen Studie mit einem 3-wöchigen Evaluierungszeitraum und einerwöchentlich festgelegten 3-stufigen Auftitration mit Brivaracetam Lösung zum Einnehmen wurden99 Patienten im Alter von 1 Monat bis < 16 Jahren untersucht. Brivaracetam wurde bei wöchentlichsteigenden Dosen von ungefähr 1 mg/kg/Tag, 2 mg/kg/Tag und 4 mg/kg/Tag verabreicht. Alle Dosenwaren dem jeweiligen Körpergewicht angepasst und betrugen höchstens 50 mg/Tag, 100 mg/Tag und200 mg/Tag. Am Ende des Evaluierungszeitraums konnten die Patienten für die Teilnahme an einer

Langzeit-Nachbeobachtungsstudie geeignet sein, in der sie die Behandlung mit ihrer zuletzt erhaltenen

Dosis fortsetzten (siehe Abschnitt 4.8). Die Plasmakonzentrationen verhielten sich in allen

Altersgruppen proportional zur Dosis. Basierend auf wenigen Plasmakonzentrationsdaten, die in der 3-wöchigen PK-Studie und der laufenden Langzeit-Follow-up-Studie gesammelt wurden, wurden

Populations-Pharmakokinetik-Modelle erstellt. 232 pädiatrische Patienten mit Epilepsie im Alter von2 Monaten bis 17 Jahren wurden in die Analyse aufgenommen. Die Analyse zeigte, dass Dosen von5,0 mg/kg/Tag (Körpergewicht 10 kg bis 20 kg) und 4,0 mg/kg/Tag (Körpergewicht 20 kg bis 50 kg)dieselbe durchschnittliche Steady-State-Konzentration im Plasma ergeben wie bei Erwachsenen, die200 mg/Tag erhalten. Die geschätzte Plasma-Clearance betrug 0,96 l/h, 1,61 l/h, 2,18 l/h bzw. 3,19 l/hbei Kindern mit einem Körpergewicht von 10 kg, 20 kg, 30 kg bzw. 50 kg. Im Vergleich dazu wurdedie Plasma-Clearance bei erwachsenen Patienten (70 kg Körpergewicht) auf 3,58 l/h geschätzt. Zu

Neugeborenen liegen derzeit keine klinischen Daten vor.

In Studien zur Sicherheitspharmakologie waren die deutlichsten Wirkungen ZNS-bezogen (vor allemvorübergehende ZNS-Depression und reduzierte spontane Bewegungsaktivität), die bei einem

Vielfachen (mehr als dem 50-Fachen) der pharmakologisch aktiven Dosis von 2 mg/kg Brivaracetamauftraten. Lern- und Gedächtnisfunktion wurden von Brivaracetam nicht beeinträchtigt.

Ergebnisse, die nicht in klinischen Studien, aber in 'Repeat-Dose“-Toxizitätsstudien an Hunden mitähnlicher Exposition wie der klinischen Plasma-AUC beobachtet wurden, waren hepatotoxische

Effekte (vor allem Porphyrie). Jedoch lassen die toxikologischen Daten, die bei Brivaracetam undeiner strukturverwandten Substanz gesammelt wurden, darauf schließen, dass die Leberveränderungenbeim Hund über Mechanismen zustande kommen, die für den Menschen nicht relevant sind. Keineunerwünschten Leberveränderungen wurden bei Ratten und Affen nach Langzeitanwendung von

Brivaracetam (5- bis 42-fach über der klinischen Exposition (AUC)) festgestellt. Bei Affen traten

ZNS-Symptome (Niederlegen, Gleichgewichtsstörungen, ungeschickte Bewegungen) bei einer Cmax64-fach über der klinischen Cmax auf, die mit der Zeit weniger erkennbar waren.

In Genotoxizitätsstudien wurden keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen festgestellt.

Karzinogenitätsstudien an Ratten wiesen auf kein onkogenes Potenzial hin. Hingegen zeigten die

Ergebnisse bei Mäusen einen Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Tumoren bei männlichen

Mäusen, dessen Ursache in einem nicht-genotoxischen Wirkmechanismus gesehen wird, welcher miteiner Phenobarbiton-ähnlichen Leberenzyminduktion, einem bekannten nagetierspezifischen

Phänomen, zusammenhängt.

Brivaracetam beeinträchtigte weder die männliche noch die weibliche Fertilität und zeigte weder bei

Ratten noch bei Kaninchen ein teratogenes Potenzial. Bei Kaninchen wurde in einer für die Muttertoxischen Brivaracetam-Dosis (8-fache Exposition im Vergleich zur klinischen Exposition (AUC) beimaximal empfohlener Dosis) Embryotoxizität beobachtet. Bei Ratten passierte Brivaracetam leicht die

Plazenta und ging in die Muttermilch von säugenden Ratten in Konzentrationen über, die vergleichbarmit maternalen Plasmakonzentrationen waren.

Brivaracetam zeigte bei Ratten keinen Hinweis auf ein Abhängigkeitspotenzial.

Untersuchungen an Jungtieren

Bei jungen Ratten führte Brivaracetam bei 6- bis 15-facher Exposition im Vergleich zur klinischen

Exposition (AUC) bei maximal empfohlener Dosis zu Entwicklungsstörungen (d.h. Mortalität,klinische Zeichen, reduziertes Körpergewicht und geringeres Gehirngewicht). Nebenwirkungen aufdie ZNS-Funktion oder die Ergebnisse neuropathologischer und hirn-histopathologischer

Untersuchungen wurden nicht beobachtet. Bei jungen Hunden waren die beobachteten Brivaracetam-induzierten Veränderungen bei 6-facher Exposition im Vergleich zur klinischen Exposition (AUC) mitdenen bei erwachsenen Tieren vergleichbar. In keiner dieser Untersuchungen traten unerwünschte

Wirkungen auf die normalen Entwicklungs- oder Reifungsendpunkte auf.

Kern

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Betadex

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Briviact 10 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol (3350)

Talkum

Briviact 25 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol (3350)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Briviact 50 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol (3350)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Briviact 75 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol (3350)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Briviact 100 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol (3350)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

5 Jahre

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Briviact 10 mg Filmtabletten

* Packungen mit 14, 56 Filmtabletten und Mehrfachpackungen mit 168 (3 Packungen mit je 56)

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* Packungen mit 14 x 1 und 100 x 1 Filmtablette in PVC/PCTFE//Aluminium-Blisterpackungen

Briviact 25 mg Filmtabletten

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Januar 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 9. Oktober 2020

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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.