BRINTELLIX 5mg tablets merkblatt medikamente

Brintellix 5 mg Filmtabletten

Brintellix 10 mg Filmtabletten

Brintellix 15 mg Filmtabletten

Brintellix 20 mg Filmtabletten

Brintellix 5 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält Vortioxetinhydrobromid entsprechend 5 mg Vortioxetin.

Brintellix 10 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält Vortioxetinhydrobromid entsprechend 10 mg Vortioxetin.

Brintellix 15 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält Vortioxetinhydrobromid entsprechend 15 mg Vortioxetin.

Brintellix 20 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält Vortioxetinhydrobromid entsprechend 20 mg Vortioxetin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Brintellix 5 mg Filmtabletten

Rosa, mandelförmige (5 x 8,4 mm) Filmtablette mit der Prägung 'TL“ auf einer Seite und '5“ auf deranderen Seite.

Brintellix 10 mg Filmtabletten

Gelbe, mandelförmige (5 x 8,4 mm) Filmtablette mit der Prägung 'TL“ auf einer Seite und '10“ aufder anderen Seite.

Brintellix 15 mg Filmtabletten

Orange, mandelförmige (5 x 8,4 mm) Filmtablette mit der Prägung 'TL“ auf einer Seite und '15“ aufder anderen Seite.

Brintellix 20 mg Filmtabletten

Rote, mandelförmige (5 x 8,4 mm) Filmtablette mit der Prägung 'TL“ auf einer Seite und '20“ auf deranderen Seite.

Brintellix wird angewendet zur Behandlung von Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen.

Die Anfangs- und empfohlene Dosis von Brintellix bei Erwachsenen unter 65 Jahren beträgt 10 mg

Vortioxetin einmal täglich.

Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg Vortioxetin einmaltäglich erhöht oder auf minimal 5 mg Vortioxetin einmal täglich gesenkt werden.

Nachdem die Depressionssymptome abgeklungen sind, wird zur Aufrechterhaltung derantidepressiven Wirkung eine Behandlungsdauer von mindestens 6 Monaten empfohlen.

Zur Vermeidung von Absetzsymptomen kann eine schrittweise Dosisreduktion in Betracht gezogenwerden (siehe Abschnitt 4.8). Es liegen jedoch keine ausreichenden Daten vor, um einen konkreten

Ausschleichplan zu empfehlen.

Die niedrigste wirksame Dosis von 5 mg Vortioxetin einmal täglich sollte bei Patienten ≥ 65 Jahrenimmer als die Anfangsdosis verwendet werden. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten ≥ 65 Jahren mit

Dosen über 10 mg Vortioxetin einmal täglich behandelt werden; hierfür liegen nur begrenzte Datenvor (siehe Abschnitt 4.4).

Cytochrom-P450-Inhibitoren

Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann bei gleichzeitiger Anwendung eines starken CYP2D6-

Inhibitors (z. B. Bupropion, Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) eine niedrigere Dosierung von Vortioxetinin Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Cytochrom-P450-Induktoren

Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Breitband-

Cytochrom-P450-Induktor (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) eine Dosisanpassung von

Vortioxetin in Betracht gezogen werden. (siehe Abschnitt 4.5).

Brintellix darf bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren) mit Major Depression(MD) nicht angewendet werden, da die Wirksamkeit nicht erwiesen ist (siehe Abschnitt 5.1). Datenzur Sicherheit von Brintellix bei Kindern und Jugendlichen sind in Abschnitt 4.4, pct. 4.8 und 5.1beschrieben.

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung auf Grundlage der Nieren- oder Leberfunktion ist nicht erforderlich (siehe

Abschnitt 4.4 und 5.2).

Brintellix ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit nicht-selektiven Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oderselektiven MAO-A-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Brintellix darf bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren mit MD nicht angewendetwerden, da die Wirksamkeit nicht erwiesen ist (siehe Abschnitt 5.1). Das Nebenwirkungsprofil von

Vortioxetin bei Kindern und Jugendlichen war im Allgemeinen mit dem Erwachsener vergleichbar,mit Ausnahme einer höheren Inzidenz an Ereignissen in Zusammenhang mit Abdominalschmerzenund einer höheren Inzidenz von Suizidgedanken, insbesondere bei Jugendlichen im Vergleich zu

Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1). Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und

Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut)wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichenbeobachtet als bei denjenigen, die mit Placebo behandelt wurden.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken,selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte

Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nichtunbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum

Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dassdas Suizidrisiko zu Beginn der Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapieausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedankenoder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwachtwerden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von

Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren,die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der

Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach

Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer

Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem

Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie solltenunverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Krampfanfälle sind ein potenzielles Risiko bei der Anwendung von Antidepressiva. Deshalb sollteeine Behandlung mit Vortioxetin bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder bei

Patienten mit instabiler Epilepsie vorsichtig eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Behandlungsollte bei allen Patienten, bei denen Krampfanfälle auftreten oder bei denen die Häufigkeit der

Krampfanfälle zunimmt, beendet werden.

Serotonin-Syndrom oder malignes neuroleptisches Syndrom

Unter Behandlung mit Vortioxetin können ein Serotonin-Syndrom oder malignes neuroleptisches

Syndrom, beides potenziell lebensbedrohende Erkrankungen, auftreten. Das Risiko für ein Serotonin-

Syndrom oder ein malignes neuroleptisches Syndrom erhöht sich mit gleichzeitiger Anwendung vonserotonergen Wirkstoffen (einschließlich Opioiden und Triptanen), Arzneimitteln, die den

Serotoninstoffwechsel beeinträchtigen (einschließlich MAO-Hemmern), Antipsychotika und sonstigen

Dopaminantagonisten. Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens von Anzeichen und Symptomeneines Serotonin-Syndroms oder eines malignen neuroleptischen Syndroms überwacht werden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

Die Symptome eines Serotonin-Syndroms schließen Änderungen des mentalen Zustands (z. B.

Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), vegetative Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck,

Hyperthermie), neuromuskuläre Abweichungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsstörungen)und/oder gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) ein. In diesem Fall sollte die

Behandlung mit Vortioxetin umgehend abgesetzt und eine symptomatische Behandlung eingeleitetwerden.

Manie/Hypomanie

Vortioxetin sollte bei Patienten mit Manie/Hypomanie in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendetund bei allen Patienten, die in eine manische Phase übergehen, abgesetzt werden.

Aggression/Agitiertheit

Patienten, die mit mit Antidepressiva, einschließlich Vortioxetin,behandelt werden, können zudem

Gefühle von Aggression, Wut, Agitiertheit und Reizbarkeit entwickeln. Der Zustand und der

Krankheitsstatus des Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Patienten (und Betreuer von

Patienten) sollten darauf aufmerksam gemacht werden, ärztlichen Rat einzuholen, sobaldaggressives/agitiertes Verhalten auftritt oder sich verschlimmert.

Anormale Blutungen, wie z. B. Ekchymosen, Purpura und sonstige hämorrhagische Ereignisse, wiez. B. gastrointestinale oder gynäkologische Blutungen, wurden in seltenen Fällen in Verbindung mitder Anwendung von Antidepressiva mit serotonerger Wirkung, einschließlich Vortioxetin, berichtet.

SSRI/SNRI können das Risiko für postpartale Hämorrhagie erhöhen. Dieses Risiko könnte auch für

Vortioxetin gelten (siehe Abschnitt 4.6). Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Antikoagulanzienund/oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen die Thrombozytenfunktion beeinflussen (z. B.atypische Antipsychotika und Phenothiazine, die meisten trizyklischen Antidepressiva, nichtsteroidale

Antirheumatika [NSAR], Acetylsalicylsäure [ASS]) (siehe Abschnitt 4.5), und bei Patienten mitbekannten Blutungsneigungen/-störungen.

Hyponatriämie, vermutlich infolge inadäquater antidiuretischer Hormonsekretion (SIADH), wurdeselten in Zusammenhang mit der Anwendung von Antidepressiva mit serotonerger Wirkung (SSRI,

SNRI) berichtet. Vorsicht ist geboten bei Risikopatienten, wie z. B. älteren Patienten, Patienten mit

Leberzirrhose oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, diebekanntermaßen zu Hyponatriämie führen.

Bei Patienten mit symptomatischer Hyponatriämie sollte das Absetzen von Vortioxetin in Betrachtgezogen und eine angemessene medizinische Intervention eingeleitet werden.

Glaukom

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antidepressiva, einschließlich Vortioxetin, wurde

Mydriasis berichtet. Dieser mydriatische Effekt kann den Augenwinkel verengen, wodurch einerhöhter Augeninnendruck und ein Winkelblockglaukom entstehen können. Bei der Verordnung von

Vortioxetin bei Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder bei Patienten mit Risiko für ein akutes

Engwinkelglaukom ist Vorsicht geboten.

Daten zur Anwendung von Brintellix bei älteren Patienten mit Episoden einer Major Depression sindnur in begrenztem Umfang verfügbar. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Patienten ≥ 65 Jahren mit

Dosen von mehr als 10 mg Vortioxetin einmal täglich behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und5.2).

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Vor dem Hintergrund, dass Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung empfindlicher reagierenund nur begrenzte Daten zur Anwendung von Brintellix bei dieser Subpopulation vorliegen, ist bei der

Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Brintellix enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. ist im

Wesentlichen 'natriumfrei“.

Vortioxetin wird extensiv über die Leber metabolisiert, primär durch Oxidation von CYP2D6 und ingeringerem Ausmaß von CYP3A4/5 und CYP2C9 katalysiert (siehe Abschnitt 5.2).

Potenzielle Wirkung anderer Arzneimittel auf Vortioxetin

Irreversible nicht-selektive MAO-Hemmer

Aufgrund des Risikos für ein Serotonin-Syndrom ist Vortioxetin in jeglicher Kombination mitirreversiblen nicht-selektiven MAO-Hemmern kontraindiziert. Eine Behandlung mit Vortioxetin darfnicht vor Ablauf von mindestens 14 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit einem irreversiblennicht-selektiven MAO-Hemmer eingeleitet werden. Nach dem Absetzen von Vortioxetin müssenmindestens 14 Tage vergangen sein, bevor eine Behandlung mit einem irreversiblen nicht-selektiven

MAO-Hemmer eingeleitet werden kann (siehe Abschnitt 4.3).

Reversible, selektive MAO-A-Hemmer (Moclobemid)

Die Kombination von Vortioxetin mit einem reversiblen und selektiven MAO-A-Hemmer, wie z. B.

Moclobemid, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn sich die Kombination als erforderlicherweist, sollte das hinzugefügte Arzneimittel in minimaler Dosierung und unter engmaschiger

Überwachung in Hinblick auf ein Serotonin-Syndrom angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Reversible, nicht-selektive MAO-Hemmer (Linezolid)

Die Kombination von Vortioxetin mit einem schwachen, reversiblen und nicht-selektiven MAO-

Hemmer, wie z. B. dem Antibiotikum Linezolid, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn sichdie Kombination als erforderlich erweist, sollte das hinzugefügte Arzneimittel in minimaler Dosierungund unter engmaschiger Überwachung im Hinblick auf ein Serotonin-Syndrom angewendet werden(siehe Abschnitt 4.4).

Irreversible, selektive MAO-B-Hemmer (Selegilin, Rasagilin)

Obwohl bei selektiven MAO-B-Hemmern von einem geringeren Risiko für ein Serotonin-Syndromausgegangen werden kann, als bei MAO-A-Hemmern, sollte die Kombination aus Vortioxetin undirreversiblen MAO-B-Hemmern, wie z. B. Selegilin oder Rasagilin, mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung ist eine engmaschige Überwachung im Hinblick auf ein Serotonin-

Syndrom erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Serotonerge Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung z. B. Opioiden(einschließlich Tramadol) und Triptanen (einschließlich Sumatriptan) kann zu einem Serotonin-

Syndrom führen (siehe Abschnitt 4.4).

Johanniskraut

Die gleichzeitige Anwendung von Antidepressiva mit serotonerger Wirkung und pflanzlichen

Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, kann zu einer erhöhten Inzidenzvon Nebenwirkungen, einschließlich Serotonin-Syndrom, führen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen

Antidepressiva mit serotonerger Wirkung können die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die die Schwelle für

Krampfanfälle herabsetzen können [z. B. Antidepressiva (Trizyklika, SSRI, SNRI), Neuroleptika(Phenothiazine, Thioxanthene und Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion, Tramadol] (siehe

Abschnitt 4.4).

EKT (Elektrokrampftherapie)

Es liegt keine klinische Erfahrung mit dem gleichzeitigen Einsatz von Vortioxetin und EKT vor;deshalb ist Vorsicht geboten.

CYP2D6-Inhibitoren

Die Vortioxetin-Exposition (Fläche unter der Kurve, AUC) erhöhte sich um das 2,3-fache beigleichzeitiger Anwendung von Vortioxetin 10 mg/Tag mit Bupropion (einem starken CYP2D6-

Inhibitor 150 mg zweimal täglich) für 14 Tage bei gesunden Probanden. Die gleichzeitige Anwendungführte zu einer höheren Inzidenz von Nebenwirkungen, wenn Bupropion zu Vortioxetin hinzugefügtwurde, als wenn Vortioxetin zu Bupropion hinzugefügt wurde. Abhängig vom Ansprechen desjeweiligen Patienten kann eine niedrigere Vortioxetin-Dosis in Betracht gezogen werden, wenn einstarker CYP2D6-Inhibitor (z. B. Bupropion, Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) zur Behandlung mit

Vortioxetin hinzugefügt wird (siehe Abschnitt 4.2).

CYP3A4-Inhibitoren und CYP2C9- und CYP2C19-Inhibitoren

Bei zusätzlicher Gabe von Vortioxetin zu einer seit 6 Tagen laufenden Behandlung mit Ketoconazol400 mg/Tag (ein CYP3A4/5- und P-Glykoprotein-Inhibitor) oder zu einer seit 6 Tagen laufenden

Behandlung mit Fluconazol 200 mg/Tag (ein CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4/5-Inhibitor) angesunde Probanden wurde eine 1,3-fache bzw. 1,5-fache Zunahme der Vortioxetin-AUC beobachtet.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Bei gesunden Probanden wurde keine hemmende Wirkung einer Einzeldosis von 40 mg Omeprazol(CYP2C19-Inhibitor) auf die Pharmakokinetik von Vortioxetin-Mehrfachdosen beobachtet.

Wechselwirkungen bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Voriconazol,

Clarithromycin, Telitromycin, Nefazodon, Conivaptan und zahlreicher HIV-Protease-Inhibitoren) mit

CYP2C9-Inhibitoren (wie Fluconazol und Amiodaron) bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern (siehe

Abschnitt 5.2) wurde nicht speziell untersucht; es wird jedoch davon ausgegangen, dass es dadurch zueiner stärker erhöhten Vortioxetin-Exposition bei diesen Patienten kommt, verglichen mit demmoderaten Effekt, der oben beschrieben wurde.

Abhängig vom Ansprechen des jeweiligen Patienten kann bei gleichzeitiger Anwendung eines starken

CYP3A4- oder CYP2C9-Inhibitors bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern eine niedrigere Dosis von

Vortioxetin in Betracht gezogen werden.

Cytochrom-P450-Induktoren

Bei zusätzlicher Gabe einer Einzeldosis von 20 mg Vortioxetin an gesunde Probanden zu einer seit10 Tagen laufenden Behandlung mit Rifampicin 600 mg/Tag (ein Breitband-Induktor der CYP-

Isozyme), wurde eine Abnahme der AUC von Vortioxetin um 72 % beobachtet. Abhängig vom

Ansprechen des Patienten kann eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden, wenn ein

Breitband-Cytochrom-P450-Induktor (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) zur Behandlungmit Vortioxetin hinzugefügt wird (siehe Abschnitt 4.2).

Bei gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis Ethanol (0,6 g/kg) mit Einzeldosen von 20 mg oder40 mg Vortioxetin an gesunde Probanden wurden im Vergleich zu Placebo keine Wirkung auf die

Pharmakokinetik von Vortioxetin oder Ethanol und keine signifikante Beeinträchtigung der kognitiven

Funktion beobachtet. Während der Behandlung mit Antidepressiva ist der Konsum von Alkoholjedoch nicht ratsam.

Acetylsalicylsäure

Bei gesunden Probanden wurde keine Wirkung von Mehrfachdosen Acetylsalicylsäure 150 mg/Tagauf die Pharmakokinetik von Mehrfachdosen Vortioxetin beobachtet.

Potenzielle Wirkung von Vortioxetin auf andere Arzneimittel

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer

Bei den INR-, Prothrombin- oder Plasma-R-/S-Warfarinwerten wurden im Anschluss an diezusätzliche Gabe von mehreren Dosen Vortioxetin und stabilen Warfarin-Dosierungen bei gesunden

Probanden keine signifikanten Effekte im Vergleich zu Placebo beobachtet. Auch bei zusätzlicher

Gabe von Acetylsalicylsäure 150 mg/Tag nach einer Behandlung mit mehreren Dosen Vortioxetinwurde bei gesunden Probanden keine signifikante hemmende Wirkung auf die

Thrombozytenaggregation oder die Pharmakokinetik von Acetylsalicylsäure oder Salicylsäure im

Vergleich zu Placebo beobachtet. Jedoch ist Vorsicht geboten, wenn Vortioxetin in Kombination mitoralen Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern oder Arzneimitteln zur

Schmerzlinderung (z. B. Acetylsalicylsäure (ASS) oder NSAR) angewendet wird, da potenziell einerhöhtes Blutungsrisiko besteht, das auf eine pharmakodynamische Wechselwirkung zurückzuführenist (siehe Abschnitt 4.4).

Cytochrom-P450-Substrate

In vitro zeigte Vortioxetin kein relevantes Potenzial zur Inhibition oder Induktion von Cytochrom-

P450-Isozymen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei gesunden Probanden wurde nach mehreren Dosen Vortioxetin für die Cytochrom-P450-Isozyme

CYP2C19 (Omeprazol, Diazepam), CYP3A4/5 (Ethinylestradiol, Midazolam), CYP2B6 (Bupropion),

CYP2C9 (Tolbutamid, S-Warfarin), CYP1A2 (Coffein) oder CYP2D6 (Dextromethorphan) keineinhibierende Wirkung beobachtet.

Es wurden keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Für Vortioxetin wurde nachgleichzeitiger Anwendung mit einer 10-mg-Einzeldosis Diazepam keine signifikante Beeinträchtigungder kognitiven Funktion gegenüber Placebo beobachtet. Nach gleichzeitiger Anwendung von

Vortioxetin mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (Ethinylestradiol30 µg/Levonorgestrel 150 µg) wurden im Vergleich zu Placebo keine signifikanten Wirkungenbezüglich der Sexualhormonspiegel beobachtet.

Lithium, Tryptophan

Nach zusätzlicher Gabe mehrerer Dosen Vortioxetin an gesunde Probanden während einer Steady-

State-Lithium-Exposition wurde keine klinisch relevante Wirkung beobachtet. Jedoch wurdenverstärkte Wirkungen berichtet, wenn Antidepressiva mit serotonerger Wirkung zusammen mit

Lithium oder Tryptophan angewendet wurden. Aus diesem Grund ist bei gleichzeitiger Anwendungvon Vortioxetin mit diesen Arzneimitteln Vorsicht geboten.

Beeinträchtigung von Drogenscreenings im Urin

Bei Patienten, die Vortioxetin eingenommen haben, wurden falsch positive Ergebnisse in Urin-

Enzymimmunoassays für Methadon berichtet. Bei der Interpretation positiver Urin-Drogenscreening-

Ergebnisse ist Vorsicht geboten, und die Bestätigung durch eine alternative Analysetechnik (z. B.chromatographische Verfahren) sollte in Betracht gezogen werden.

Bisher liegen nur begrenzte Daten für die Anwendung von Vortioxetin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die folgenden Symptome können nach Behandlung der Mutter mit serotonergen Arzneimitteln imfortgeschrittenen Schwangerschaftsverlauf bei dem Neugeborenen auftreten: Atemnot, Zyanose,

Apnoe, Krampfanfälle, Instabilität der Körpertemperatur, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme,

Erbrechen, Hypoglykämie, Hypertonie, Hypotonie, Hyperreflexie, Tremor, Überspanntheit ,

Reizbarkeit, Lethargie, anhaltendes Weinen, Somnolenz und Schlafstörungen. Diese Symptomekönnten entweder auf Absetzerscheinungen oder auf eine übermäßige serotonerge Aktivitätzurückzuführen sein. In der Mehrzahl der Fälle setzten derartige Komplikationen unmittelbar oderbald (< 24 Stunden) nach der Geburt ein.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von SSRI in der

Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das

Auftreten einer persistierenden pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN) erhöhen kann.

Obwohl bisher in keiner Studie der Zusammenhang zwischen PPHN und einer Behandlung mit

Vortioxetin untersucht wurde, kann dieses potenzielle Risiko aufgrund des Wirkmechanismus(Anstieg der Serotoninkonzentration) nicht ausgeschlossen werden.

Brintellix sollte bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen fürdie Schwangere die potenziellen Risiken für den Fötus überwiegt.

Beobachtungsdaten zeigten ein erhöhtes Risiko (weniger als das 2-fache) für eine postpartale

Hämorrhagie infolge einer Exposition gegenüber einem SSRI/SNRI innerhalb des Monats vor der

Geburt. Obwohl in keinen Studien ein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Vortioxetin undeiner postpartalen Hämorrhagie untersucht wurde, besteht unter Berücksichtigung des

Wirkmechanismus ein potenzielles Risiko (siehe Abschnitt 4.4).

Die zur Verfügung stehenden Daten am Tier zeigten, dass Vortioxetin/Vortioxetin-Metabolite in die

Milch übergehen. Es ist davon auszugehen, dass Vortioxetin auch beim Menschen in die Muttermilchübergeht (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Brintellix verzichtet werden soll/die Behandlung mit Brintellix zu unterbrechenist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die

Frau berücksichtigt werden.

Fertilitätsstudien an männlichen und weiblichen Ratten zeigten keine Wirkung von Vortioxetin auf die

Fertilität, Spermaqualität oder das Paarungsverhalten (siehe Abschnitt 5.3).

Fallberichte beim Menschen mit Arzneimitteln der verwandten pharmakologischen Antidepressiva-

Klasse (SSRI), zeigten eine reversible Wirkung auf die Spermaqualität. Eine Auswirkung auf die

Fertilität beim Menschen wurde bislang nicht beobachtet.

Brintellix hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da Nebenwirkungen wie Schwindel berichtet wurden,sollten Patienten vorsichtig sein, wenn sie ein Fahrzeug führen oder gefährliche Maschinen bedienen,besonders zu Beginn der Behandlung mit Vortioxetin oder bei einer Dosisänderung.

Die häufigste Nebenwirkung war Übelkeit.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der unten aufgelisteten Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar). Die Liste basiert auf Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der

Markteinführung.

SYSTEMORGANKLASSE HÄUFIGKEIT NEBENWIRKUNG

Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt* Anaphylaktische Reaktion

Endokrine Erkrankungen Nicht bekannt* Hyperprolaktinämie, in einigen

Fällen in Verbindung mit

Galaktorrhö

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Nicht bekannt* Hyponatriämie

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Abnorme Träume

Nicht bekannt* Schlaflosigkeit

Nicht bekannt* Agitiertheit, Aggression (siehe

Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Nervensystems Häufig Schwindelgefühl

Gelegentlich Tremor

Nicht bekannt* Serotonin-Syndrom,

Kopfschmerzen,

Akathisie,

Bruxismus,

Trismus,

Restless-Legs-Syndrom

Augenerkrankungen Gelegentlich Verschwommenes Sehen

Selten Mydriasis (die zu einem akuten

Engwinkelglaukom führen kann,siehe Abschnitt 4.4)

Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hitzegefühl

Nicht bekannt* Hämorrhagie (einschließlich

Kontusion, Ekchymose, Epistaxis,gastrointestinale oder vaginale

Blutung)

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Sehr häufig Übelkeit

Häufig Diarrhö,

Obstipation,

Erbrechen,

Dyspepsie

Erkrankungen der Haut und des Häufig Pruritus, einschließlich

Unterhautgewebes generalisierter Pruritus

Hyperhidrosis

Gelegentlich Nächtliche Schweißausbrüche

Nicht bekannt* Angioödem,

Urticaria

Ausschlag

Allgemeine Erkrankungen und Nicht bekannt* Absetzsyndrom

Beschwerden am Verabreichungsort

*Auf der Grundlage von Fällen nach der Markteinführung

Übelkeit

Übelkeit war für gewöhnlich leicht oder mäßig und trat innerhalb der ersten zwei Behandlungswochenauf. Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen vorübergehend und führten gewöhnlich nicht zueinem Therapieabbruch. Gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Übelkeit, traten bei Frauen häufigerauf als bei Männern.

Für Dosen ≥ 10 mg Vortioxetin einmal täglich war die Studien-Abbruchrate bei Patienten ≥ 65 Jahrenerhöht. Für Dosen von 20 mg Vortioxetin einmal täglich waren die Inzidenzen für Übelkeit und

Obstipation höher bei Patienten ≥ 65 Jahren (42 % bzw. 15 %) als bei Patienten < 65 Jahren (27 %bzw. 4 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Sexuelle Dysfunktion

In klinischen Studien wurde die sexuelle Dysfunktion anhand der Arizona Sexual Experience Scale(ASEX) bewertet. Dosen von 5 bis 15 mg zeigten keinen Unterschied gegenüber Placebo. Die 20 mg

Dosis Vortioxetin hingegen war mit einem Anstieg der sexuellen Dysfunktion (TESD) assoziiert(siehe Abschnitt 5.1). Nach der Markteinführung wurden Fälle von sexueller Dysfunktion bei

Vortioxetin-Dosen unter 20 mg gemeldet.

Klasseneffekt

Epidemiologische Studien, hauptsächlich durchgeführt an Patienten ab einem Alter von 50 Jahren,zeigen ein erhöhtes Risiko für Knochenfrakturen bei Patienten, die ein Arzneimittel aus verwandtenpharmakologischen Klassen von Antidepressiva (SSRIs oder TCAs) erhielten. Der Mechanismushinter diesem Risiko ist unbekannt und es ist nicht bekannt, ob dieses Risiko auch für Vortioxetinrelevant ist.

Es wurden insgesamt 304 Kinder (Alter von 7 bis 11 Jahre) und 308 Jugendliche (12 bis 17 Jahren)mit Major Depression (MD) im Rahmen von jeweils zwei doppelblinden, placebokontrollierten

Studien mit Vortioxetin behandelt. Das Nebenwirkungsprofil von Vortioxetin bei Kindern und

Jugendlichen war im Allgemeinen mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar, mit

Ausnahme einer höheren Inzidenz von Abdominalschmerzen und einer höheren Inzidenz von

Suizidgedanken, insbesondere bei Jugendlichen in Vergleich zu Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.1).

Es wurden zwei offene Verlängerungsstudien mit Vortioxetin-Dosen von 5 bis 20 mg/Tag und einer

Behandlungsdauer von 6 Monaten (N=662) bzw. 18 Monaten (N=94) durchgeführt. Insgesamt war das

Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Vortioxetin in der Population von Kindern und

Jugendlichen bei Langzeitanwendung vergleichbar mit dem bei Kurzzeitanwendung beobachteten

Profil.

Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung mit Vortioxetin

In den klinischen Studien wurden die Absetzsymptome nach abruptem Absetzen der Vortioxetin-

Behandlung systematisch untersucht. Es gab keinen klinisch relevanten Unterschied zu Placebohinsichtlich der Inzidenz oder Art der Absetzsymptome nach der Behandlung mit Vortioxetin (siehe

Abschnitt 5.1). Es wurden Fälle von Absetzsymptomen nach der Markteinführung gemeldet, darunter

Symptome wie Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Empfindungsstörungen (einschließlich

Parästhesien, Stromschlaggefühle), Schlafstörungen (einschließlich Insomnie), Übelkeit und/oder

Erbrechen, Angstzustände, Reizbarkeit, Agitiertheit, Müdigkeit und Tremor. Diese Symptome könneninnerhalb der ersten Woche nach Absetzen von Vortioxetin auftreten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

Die Einnahme von Vortioxetin in klinischen Studien im Dosisbereich von 40 mg bis 75 mgverursachte eine Verstärkung der folgenden Nebenwirkungen: Übelkeit, posturaler Schwindel,

Diarrhö, abdominelle Beschwerden, generalisierter Pruritus, Somnolenz und Hitzegefühl.

Erfahrungen nach der Markteinführung beziehen sich hauptsächlich auf Vortioxetin-Überdosierungenbis zu 80 mg. Bei der Mehrzahl der Fälle wurden keine Symptome oder leichte Symptome berichtet.

Die am häufigsten berichteten Symptome waren Übelkeit und Erbrechen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zu Vortioxetin-Überdosierungen von über 80 mg vor. Nach

Dosen, die um ein Vielfaches höher waren als der therapeutische Dosisbereich, wurde das Auftretenvon Krampfanfällen und Serotonin-Syndrom berichtet.

Bei einer Überdosierung sollten die Behandlung der klinischen Symptome und eine entsprechende

Überwachung erfolgen. Es wird eine medizinische Nachsorge in einem spezialisierten Umfeldempfohlen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika; andere Antidepressiva,

ATC-Code: N06AX26

Es wird angenommen, dass der Wirkmechanismus von Vortioxetin mit dessen direkter Modulation derserotonergen Rezeptoraktivität und Hemmung des Serotonin-(5-HT)-Transporters zusammenhängt.

Präklinische Daten zeigen, dass Vortioxetin ein 5-HT3-, 5-HT7- und 5-HT1D-Rezeptorantagonist, einpartieller 5-HT1B-Rezeptoragonist und ein 5-HT1A-Rezeptoragonist ist und den 5-HT-Transporterhemmt, was zur Modulation der Neurotransmission in verschiedenen Systemen führt, die vorrangigdas Serotonin-, wahrscheinlich aber auch das Norepinephrin-, Dopamin-, Histamin-, Acetycholin-sowie das GABAerge und Glutamaterge System umfassen. Es wird davon ausgegangen, dass diesemultimodale Aktivität für die in Tierstudien beobachteten antidepressiven und Anxiolytika-ähnlichen

Wirkungen und die Verbesserung der kognitiven Funktion, des Lernens und Gedächtnissesverantwortlich ist. Der genaue Beitrag der individuellen Targets für das beobachtetepharmakodynamische Profil bleibt jedoch unklar, und es sollte mit Vorsicht vorgegangen werden,wenn Daten aus Tierstudien direkt auf Menschen extrapoliert werden.

Es wurden zwei Positronenemissionstomographie (PET)-Studien am Menschen unter Verwendungvon 5-HT-Transporterliganden (11C-MADAM oder 11C-DASB) durchgeführt, um die 5-HT-

Transporterbelegung im Gehirn über verschiedene Dosisstufen hinweg zu quantifizieren. Die mittlere5-HT-Transporterbelegung in den Raphe-Kernen betrug ungefähr 50 % bei 5 mg/Tag, 65 % bei10 mg/Tag und stieg auf über 80 % bei 20 mg/Tag.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vortioxetin wurde in einem klinischen Programm untersucht, dasmehr als 6.700 Patienten umfasste, von denen mehr als 3.700 in Kurzzeitstudien (≤ 12 Wochen) zu

Episoden einer Major Depression mit Vortioxetin behandelt wurden. Es wurden zwölf doppelblinde,placebokontrollierte 6-/8-wöchige Studien mit fixer Dosierung durchgeführt, um die

Kurzzeitwirksamkeit von Vortioxetin bei Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen(einschließlich älterer Patienten) zu untersuchen. Die Wirksamkeit von Vortioxetin wurde anmindestens einer Dosisgruppe in 9 der 12 Studien durch eine Differenz gegenüber Placebo vonmindestens 2 Punkten des Summenscores der Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale(MADRS) oder Hamilton Depression Rating Scale 24 Item (HAM-D24) nachgewiesen. Dies wurdedurch klinische Relevanz belegt, gezeigt anhand des Verhältnisses von Respondern und Remitternsowie der Verbesserung des Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) Scores. Die

Wirksamkeit von Vortioxetin erhöhte sich mit steigender Dosis.

Der Effekt aus den einzelnen Studien wurde durch eine Metaanalyse (MMRM) der durchschnittlichen

Änderung des MADRS-Summenscore gegenüber Baseline in Woche 6/8 in placebokontrollierten

Kurzzeitstudien an Erwachsenen bestätigt. In der Metaanalyse der Studien war die gesamtedurchschnittliche Differenz gegenüber Placebo statistisch signifikant: -2,3 Punkte (p = 0,007), -3,6 Punkte (p < 0,001) und -4,6 Punkte (p < 0,001) für die Dosierung 5, 10 bzw. 20 mg/Tag. Die

Dosierung 15 mg/Tag unterschied sich in der Metaanalyse nicht von Placebo; die durchschnittliche

Differenz gegenüber Placebo betrug jedoch -2,6 Punkte. Die Wirksamkeit von Vortioxetin wird durchdie gepoolte Responderanalyse bestätigt, in der der Responderanteil für Vortioxetin zwischen 46 %und 49 % betrug, gegenüber 34 % für Placebo (p < 0,01; NRI-Analyse).

Darüber hinaus war Vortioxetin im Dosisbereich 5-20 mg/Tag nachweislich wirksam hinsichtlich desbreiten Spektrums an depressiven Symptomen (bewertet anhand der Verbesserung in allen MADRS

Einzel-Item-Scores).

Die Wirksamkeit von 10 oder 20 mg Vortioxetin/Tag wurde weiterhin in einer 12-wöchigen,doppelblinden Vergleichsstudie mit flexibler Dosierung gegenüber 25 oder 50 mg/Tag Agomelatin an

Patienten mit Episoden einer Major Depression gezeigt. Vortioxetin war Agomelatin statistischsignifikant überlegen, gemessen als Verbesserung des MADRS-Gesamtscores und belegt durch dieklinische Relevanz anhand der Anteile an Respondern und Remittern sowie der Verbesserung im CGI-

I.

Aufrechterhaltung

Die Aufrechterhaltung der antidepressiven Wirksamkeit wurde in einer Studie zur Rezidiv-Präventionnachgewiesen. Patienten in Remission nach einer anfänglichen 12-wöchigen Open-Label-Phase mit

Vortioxetin wurden randomisiert und erhielten entweder Vortioxetin 5 bzw. 10 mg/Tag oder Placebound wurden während einer doppelblinden Phase über mindestens 24 Wochen (24 bis 64 Wochen) auf

Rezidive hin beobachtet. Vortioxetin war hinsichtlich des primären Endpunkts, der Zeit bis zum

Wiederauftreten von Episoden einer Major Depression, mit einer Hazard Ratio von 2,0 gegenüber

Placebo überlegen (p=0,004); das heißt, dass das Risiko für ein Rezidiv in der Placebogruppe 2-malhöher war als in der Vortioxetin-Gruppe.

In einer 8-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit fixer Dosierung an älteren

Patienten mit Depression (im Alter von ≥ 65 Jahren, n = 452, von denen 156 mit Vortioxetin behandeltwurden) war Vortioxetin 5 mg/Tag, gemessen anhand der Verbesserung der MADRS- und HAM-D24-

Summenscores gegenüber Placebo überlegen. Die mit Vortioxetin beobachtete Wirkung betrug einen

Unterschied von 4,7 Punkten im MADRS-Summenscore in Woche 8 (MMRM-Analyse) gegenüber

Placebo.

Patienten mit schwerer Depression oder Depression und ausgeprägten Angstsymptomen

Bei Patienten mit schwerer Depression (MADRS-Summenscore ≥ 30 zur Baseline) und beidepressiven Patienten mit ausgeprägten Angstsymptomen (HAM-A-Summenscore ≥ 20 zur Baseline)zeigte Vortioxetin außerdem Wirksamkeit in den Kurzzeitstudien an Erwachsenen (die gesamtedurchschnittliche Differenz des MADRS-Summenscore gegenüber Placebo in Woche 6/8 reichte voneinem Unterschied von 2,8 bis 7,3 Punkten bzw. 3,6 bis 7,3 Punkten (MMRM-Analyse)). In derspeziellen Studie an älteren Patienten war Vortioxetin ebenfalls wirksam.

Die Aufrechterhaltung der antidepressiven Wirksamkeit wurde bei dieser Patientenpopulation auch inder Langzeit-Studie zur Rezidivprävention nachgewiesen.

Wirkungen von Vortioxetin auf die Scores des 'Digit Symbol Substitution Test“ (DSST), des'University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment“ (UPSA) (objektive

Bewertungen) und des 'Perceived Deficits Questionnaire“ (PDQ) und des 'Cognitive and Physical

Functioning Questionnaire“ CPFQ (subjektive Bewertungen)

Die Wirksamkeit von Vortioxetin (5-20 mg/Tag) bei Patienten mit Episoden einer Major Depressionwurde in 2 placebokontrollierten Kurzzeitstudien an Erwachsenen und 1 placebokontrollierten

Kurzzeitstudie an älteren Patienten untersucht.

Vortioxetin hatte im 'Digit Symbol Substitution Test“ (DSST) eine statistisch signifikante Wirkunggegenüber Placebo im Bereich von Δ= 1,75 (p = 0,019) bis 4,26 (p <0,0001) in den beiden Studien an

Erwachsenen und Δ= 2,79 (p = 0,023) in der Studie an älteren Patienten. In der Meta-Analyse(ANCOVA, LOCF) der mittleren Veränderung gegenüber Baseline im DSST (Anzahl der korrekten

Symbole in allen drei Studien) unterschied sich Vortioxetin von Placebo (p <0,05) mit einerstandardisierten Effektstärke von 0,35. Bei Anpassung an die Veränderung im MADRS zeigte der

Gesamtscore in der Meta-Analyse derselben Studien, dass Vortioxetin sich von Placebo (p<0,05) miteiner standardisierten Effektstärke von 0,24 unterschied.

Eine Studie bewertete die Wirkung von Vortioxetin auf die funktionale Kapazität gemessen mit dem'University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment“ (UPSA). Vortioxetinunterschied sich statistisch von Placebo mit einem Ergebnis von 8,0 für Vortioxetin gegenüber 5,1

Punkten für Placebo (p=0,0003).

In einer Studie war Vortioxetin bei der subjektiven Bewertung dem Placebo überlegen, gemessenunter Verwendung des “Perceived Deficits Questionnaire” mit dem Ergebnis von -14,6 für Vortioxetinund

- 10,5 für das Placebo (p=0,002). Vortioxetin unterschied sich bei der subjektiven Bewertung nichtvom Placebo gemessen unter Verwendung des 'Cognitive and Physical Functioning Questionnaire“,mit einem Ergebnis von -8,1 für Vortioxetin gegenüber -6,9 für das Placebo (p=0,086).

Verträglichkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Vortioxetin wurde in Kurz- und Langzeitstudien über den

Dosisbereich von 5 bis 20 mg/Tag hinweg ermittelt. Für Informationen zu Nebenwirkungen siehe

Abschnitt 4.8.

Vortioxetin hat die Inzidenz von Schlaflosigkeit oder Somnolenz im Vergleich zum Placebo nichterhöht.

In klinischen, placebokontrollierten Kurz- und Langzeitstudien wurden potenzielle Absetzsymptomenach einem abrupten Abbruch der Behandlung mit Vortioxetin systematisch evaluiert. Bei der

Inzidenz oder Art der Absetzsymptome nach entweder einer Kurzzeitbehandlung (6-12 Wochen) odereiner Langzeitbehandlung (24-64 Wochen) mit Vortioxetin wurde kein klinisch relevanter

Unterschied gegenüber dem Placebo festgestellt.

Die Inzidenz der gemäß Selbsteinschätzung berichteten sexuellen Nebenwirkungen war in klinischen

Kurzzeit- und Langzeitstudien mit Vortioxetin gering und ähnlich wie die des Placebos. In Studienunter Verwendung des ASEX-Fragebogens (Arizona Sexual Experience Scale, ASEX) zeigte die

Inzidenz der behandlungsbedingten sexuellen Dysfunktion (Treatment-Emergent Sexual Dysfunction,

TESD) und der ASEX-Summenscore bei Dosen von 5 bis 15 mg/Tag Vortioxetin keinen klinischrelevanten Unterschied gegenüber dem Placebo für die Symptome der sexuellen Dysfunktion. Bei der

Dosis von 20 mg/Tag wurde im Vergleich zum Placebo ein TESD-Anstieg verzeichnet (ein Inzidenz-

Unterschied von 14,2 %, 95 %iges KI [1,4; 27,0]).

Die Wirkung von Vortioxetin auf die Sexualfunktion wurde im Rahmen einer 8-wöchigen,doppelblinden, Vergleichsstudie (n=424) mit flexibler Dosis weitergehend untersucht und mit der

Anwendung von Escitalopram bei Patienten verglichen, die mindestens 6 Wochen lang mit einem

SSRI (Citalopram, Paroxetin oder Sertralin) behandelt wurden und bei denen eine depressive

Symptomatik geringen Schweregrads (CGI-S ≤ 3 bei Baseline) sowie eine durch die vorangegangene

SSRI-Behandlung induzierte TESD vorlagen. Die Anwendung von Vortioxetin 10-20 mg/Tag führtezu einem statistisch signifikant geringeren Auftreten von TESD als Escitalopram 10-20 mg/Tag,gemessen anhand der Veränderung des CSFQ-14-Gesamtscores (2,2 Punkte; p=0,013) in Woche 8. In

Woche 8 gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen der Vortioxetin-Gruppe (162 (74,7 %))und der Escitalopram-Gruppe (137 (66,2 %)) hinsichtlich des Anteils der Responder (OR 1,5(p=0,057)). Die antidepressive Wirkung wurde in beiden Behandlungsgruppen aufrechterhalten.

Vortioxetin hatte im Vergleich zum Placebo in Kurz- und Langzeitstudien keine Wirkung auf das

Körpergewicht, die Herzfrequenz oder den Blutdruck.

In klinischen Studien wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen an Leber oder Nierebeobachtet.

Vortioxetin zeigte bei Patienten mit Episoden einer Major Depression keine klinisch signifikante

Wirkung auf EKG-Parameter, darunter die QT-, QTc-, PR- und QRS-Intervalle. In einer ausführlichen

QTc-Studie an gesunden Probanden mit Dosierungen von bis zu 40 mg täglich wurde kein Potenzialfür eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet.

Es wurden zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Kurzzeitstudien zur Wirksamkeitund Sicherheit mit fixer Dosierung (Vortioxetin 10 mg/Tag und 20 mg/Tag) und aktiver Kontrolle(Fluoxetin) durchgeführt: eine bei Kindern im Alter von 7 bis 11 Jahren mit MD und eine bei

Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit MD. Die Studien beinhalteten eine 4-wöchige, einfachverblindete Einstellungsphase mit Placebo und einer standardisierten psychosozialen Intervention(behandelte Patienten in der Studie mit Kindern N=677, in der Studie mit Jugendlichen N=777), undnur diejenigen, die nicht in der Einstellungsphase auf Placebo ansprachen, wurden randomisiert(Studie mit Kindern N=540, Studie mit Jugendlichen N=616).

In der Studie mit Kindern im Alter von 7 bis 11 Jahren ergab sich in Woche 8 kein statistischsignifikanter Unterschied in der Wirkung, erfasst als durchschnittlicher Gesamtscore der Children's

Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R), zwischen den beiden Vortioxetin-Dosen (10 bzw. 20mg) und Placebo. Auch die aktive Kontrolle (Fluoxetin 20 mg/Tag) sowie die einzelnen Vortioxetin-

Dosen (10 und 20 mg/Tag) wiesen keinen signifikanten Unterschied zu Placebo auf. Im Allgemeinenglich das Profil der unerwünschten Wirkungen von Vortioxetin bei Kindern dem von Erwachsenen,mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Abdominalschmerzen, die bei Kindern gemeldet wurde.

Abbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse lagen bei 2,0 % bei Patienten, die mit Vortioxetin20 mg/Tag behandelt wurden, 1,3 % mit Vortioxetin 10 mg/Tag, 0,7 % mit Placebo und keine

Abbrüche mit Fluoxetin. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse in den

Behandlungsgruppen mit Vortioxetin waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Erbrechen, Schwindelgefühlund Abdominalschmerzen. Die Inzidenz von Übelkeit, Erbrechen und Abdominalschmerzen war inden Vortioxetin-Gruppen höher als in der Placebo-Gruppe. Als unerwünschte Ereignisse wurden

Suizidgedanken und suizidales Verhalten während der 4-wöchigen einfach verblindeten

Einstellungsphase (Placebo 2/677 [0,3 %]) und während der 8-wöchigen Behandlungsphase(Vortioxetin 10 mg/Tag 1/149 [0,7 %], Placebo 1/153 [0,7 %]) gemeldet. Ferner wurde das Ereignis'unspezifische aktive Suizidgedanken“ in der C-SSRS bei 5 Patienten während des 8-wöchigen

Behandlungszeitraums gemeldet (Vortioxetin 20 mg/Tag 1/153 [0,7 %], Placebo 1/153 [0,7 %] und

Fluoxetin 3/82 [3,7 %]). Suizidgedanken und suizidales Verhalten, die mittels der Columbia-Suicide

Severity Rating Scale (C-SSRS) gemessen wurden, waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich.

In der Studie mit Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren waren weder Vortioxetin 10 mg/Tagnoch 20 mg/Tag im Gesamtscores der Children’s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R)gegenüber Placebo statistisch signifikant überlegen. Der CDRS-R Gesamtscore für die aktive

Kontrolle (Fluoxetin 20 mg/Tag) unterschied sich statistisch von dem für Placebo. Das

Nebenwirkungsprofil von Vortioxetin bei Jugendlichen war im Allgemeinen mit dem Erwachsenervergleichbar, mit Ausnahme einer bei Jugendlichen in Vergleich mit Erwachsenen berichteten höheren

Inzidenz von Abdominalschmerzen und Suizidgedanken. Die Absetzrate aufgrund unerwünschter

Ereignisse (hauptsächlich aufgrund von Suizidgedanken, Übelkeit und Erbrechen) war bei Patienten,die mit Vortioxetin 20 mg/Tag behandelt wurden, am höchsten (5,6 %), im Vergleich mit den

Patienten, die Vortioxetin 10 mg/Tag (2,7 %), Fluoxetin (3,3 %) und Placebo (1,3 %) erhielten. Dieam häufigsten in den Vortioxetin-Behandlungsgruppen beschriebenen unerwünschten Ereignissewaren Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen. Als unerwünschte Ereignisse wurden Suizidgedankenund -verhalten sowohl während des 4-wöchigen, einfach verblindeten Lead-In-Abschnitts (Placebo13/777 [1,7 %]) als auch während des 8-wöchigen Behandlungsabschnitts (Vortioxetin 10 mg/Tag2/147 [1,4 %], Vortioxetin 20 mg/Tag 6/161 [3,7 %], Fluoxetin 6/153 [3,9 %], Placebo 0/154 [0 %])beschrieben. Das Auftreten von Suizidgedanken und -verhalten war gemäß Messung anhand der C-

SSRS in allen Behandlungsgruppen vergleichbar.

Brintellix darf bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) mit Major Depression nichtangewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von

Ergebnissen zu Studien mit Vortioxetin zu Episoden einer Major Depression bei Kindern im Alter von< 7 Jahren gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Vortioxetin wird nach oraler Gabe langsam, aber gut resorbiert und erreicht innerhalb von 7 bis11 Stunden die maximale Plasmakonzentration. Nach Mehrfachdosierung von 5, 10, oder 20 mg/Tagwurden durchschnittliche Cmax-Werte von 9 bis 33 ng/ml beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeitbeträgt 75 %. Eine Wirkung von Nahrung auf die Pharmakokinetik wurde nicht beobachtet (siehe

Abschnitt 4.2).

Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss) beträgt 2.600 l, was auf eine umfassende extravaskuläre

Verteilung hindeutet. Die Plasmaproteinbindung von Vortioxetin ist hoch (98 bis 99 %) und scheintunabhängig von der Vortioxetin-Plasmakonzentration zu sein.

Vortioxetin wird extensiv über die Leber metabolisiert, primär durch Oxidation von CYP2D6 und ingeringerem Ausmaß von CYP3A4/5 und CYP2C9 und nachfolgende Glucuronsäure-Konjugationkatalysiert.

In Interaktionsstudien wurde kein hemmender oder induzierender Effekt von Vortioxetin für die CYP-

Isozyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder

CYP3A4/5 beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Vortioxetin ist ein schwaches P-gp-Substrat und einschwacher P-gp-Inhibitor.

Der Hauptmetabolit von Vortioxetin ist pharmakologisch inaktiv.

Die mittlere Eliminationshalbwertzeit und orale Clearance beträgt 66 Stunden bzw. 33 l/h. Ungefähr2/3 der inaktiven Vortioxetin-Metabolite werden in den Urin ausgeschieden und ca. 1/3 in den Stuhl.

Nur vernachlässigbare Mengen Vortioxetin werden in den Stuhl ausgeschieden. Steady-State-

Plasmakonzentrationen werden in ungefähr 2 Wochen erreicht.

Die Pharmakokinetik-Daten sind im untersuchten Dosisbereich (2,5 bis 60 mg/Tag) linear undzeitunabhängig.

In Übereinstimmung mit der Halbwertzeit beträgt der Akkumulationsindex 5 bis 6, basierend auf einer

AUC0-24h im Anschluss an Mehrfachdosierungen von 5 bis 20 mg/Tag.

Nach Mehrfachdosierungen mit 10 mg/Tag stieg die Exposition gegenüber Vortioxetin bei älterengesunden Patienten (Alter ≥ 65 Jahre; n=20) im Vergleich zu jüngeren gesunden

Kontrollstudienteilnehmern (Alter ≤ 45 Jahre) um bis zu 27 % (Cmax und AUC). Die niedrigstewirksame Dosis von 5 mg Vortioxetin einmal täglich sollte bei Patienten ≥ 65 Jahren immer als die

Anfangsdosis verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei der Verordnung von Dosen über 10 mg

Vortioxetin einmal täglich an ältere Patienten ist jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Gabe einer Einzeldosis 10 mg Vortioxetin führte bei einer gemäß Cockcroft-Gault-Formeleingestuften Nierenfunktionsstörung (leicht, mittelschwer oder schwer; n=8 pro Gruppe) zu einemmoderaten Expositionsanstieg (um bis zu 30 %) im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Bei

Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium ging nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg

Vortioxetin nur ein kleiner Bruchteil von Vortioxetin während einer Dialyse verloren (AUC und Cmaxwaren 13 % bzw. 27 % geringer; n=8). Eine Dosisanpassung auf Grundlage der Nierenfunktion istnicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Es wurde die Pharmakokinetik bei Patienten (N=6-8) mit leichter, mittelschwerer oder schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Kriterien A, B oder C) im Vergleich mit der gesunder Probandenuntersucht. Die Veränderung der AUC war bei den Patienten mit leichter oder mittelschwerer

Leberfunktionsstörung weniger als 10 % geringer und bei den Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung 10 % größer. Die Cmax war in allen Gruppen weniger als 25 % geringer. Eine

Dosisanpassung auf Grundlage der Leberfunktion ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

CYP2D6-Genotypen

Die Vortioxetin-Plasmakonzentration war bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern ungefähr doppeltso hoch wie bei extensiven Metabolisierern. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/2C9-

Inhibitoren bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern könnte potentiell zu einer höheren Expositionführen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierern lag die Plasmakonzentration bei 10 mg Vortioxetin/Tagzwischen denen von extensiven Metabolisierern bei 5 mg/Tag und 10 mg/Tag.

Abhängig vom Ansprechen des jeweiligen Patienten kann eine Dosisanpassung erforderlich sein(siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Vortioxetin bei pädiatrischen Patienten mit Major Depression wurde nachoraler Anwendung von 5 bis 20 mg einmal täglich mittels Auswertung von Populationsmodellen auf

Grundlage von Daten aus einer Pharmakokinetikstudie (7-17 Jahre) und zwei Wirksamkeits- und

Sicherheitsstudien (7-17 Jahre) ermittelt. Die Pharmakokinetik von Vortioxetin bei pädiatrischen

Patienten war mit der bei erwachsenen Patienten beobachteten Pharmakokinetik vergleichbar.

Die Verabreichung von Vortioxetin in Studien zur allgemeinen Toxizität an Mäusen, Ratten und

Hunden war hauptsächlich mit ZNS-bezogenen klinischen Anzeichen verbunden. Dazu gehörten

Speichelfluss (Ratte und Hund), Erweiterung der Pupillen (Hund) und zwei Fälle von Krämpfen bei

Hunden im Studienprogramm zur allgemeinen Toxizität. Unter Berücksichtigung einer maximalempfohlenen therapeutischen Dosis von 20 mg/Tag wurde ein No-Effect-Level für Krämpfe mit einerentsprechenden Sicherheitsspanne von 5 ermittelt. Die Zielorgantoxizität beschränkte sich auf Nieren(Ratten) und Leber (Mäuse und Ratten). Die Veränderungen an den Nieren von Ratten(Glomerulonephritis, Obstruktion der Nierentubuli, kristallines Material im Nierentubulus) und in der

Leber von Mäusen und Ratten (hepatozelluläre Hypertrophie, Hepatozytennekrose, Gallengang-

Hyperplasie, kristallines Material in den Gallengängen) wurden bei Expositionen beobachtet, die mehrals das 10-fache (Mäuse) und 2-fache (Ratten) der beim Menschen empfohlenen maximalentherapeutischen Dosis von 20 mg/Tag betrugen. Diese Befunde waren hauptsächlich auf einen Nager-spezifischen Vortioxetin-bezogenen Verschluss der Nierentubuli bzw. des Gallengangs mitkristallinem Material zurückzuführen und das Risiko für den Menschen wird als gering eingeschätzt.

Vortioxetin war in einer Reihe von in-vitro- und in-vivo-Standard-Tests nicht genotoxisch.

Basierend auf konventionellen Karzinogenitätsstudien über einen Zeitraum von 2 Jahren an Mäusenoder Ratten wird für Vortioxetin kein Karzinogenitätsrisiko für den Menschen angenommen.

Vortioxetin hatte bei Ratten keine Wirkung auf Fertilität, Paarungsverhalten, Fortpflanzungsorganeoder Spermienmorphologie und -motilität. Bei Ratten oder Kaninchen wurde keine teratogene

Wirkung von Vortioxetin nachgewiesen, jedoch wurde eine Reproduktionstoxizität hinsichtlich der

Wirkungen auf das Gewicht des Fetus und eine verzögerte Ossifikation bei Ratten unter einer10-fachen Exposition gegenüber der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen maximalentherapeutischen Dosis von 20 mg/Tag beobachtet. Ähnliche Wirkungen wurden bei Kaninchen untersub-therapeutischer Exposition beobachtet.

In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten wurde Vortioxetin mit einer erhöhten Mortalität der

Jungen, reduzierter Körpergewichtszunahme und verzögerter Entwicklung der Jungen in Verbindunggebracht, bei Dosierungen, die zu keiner maternalen Toxizität führten und bei damit verbundenen

Expositionen, die den beim Menschen im Anschluss an die Gabe von Vortioxetin 20 mg/Tagerreichten Expositionen ähnlich waren (siehe Abschnitt 4.6).

Vortioxetin-Metabolite gingen bei Ratten in die Milch über (siehe Abschnitt 4.6).

In Studien zur Toxizität an jungen Ratten stimmten alle behandlungsbezogenen Befunde mit den beierwachsenen Tieren beobachten Befunden überein.

Studien zu Risiken fürdie Umwelt haben gezeigt, dass Vortioxetin in der Umwelt persistent,bioakkumulativ und toxisch sein kann (fischgefährdend). Wenn Vortioxetin jedoch durch den

Patienten wie empfohlen angewendet wird, kann das Risiko für die aquatische und terrestrische

Umwelt als vernachlässigbar eingeschätzt werden (siehe Abschnitt 6.6.).

Brintellix 5 mg Filmtabletten

Mannitol (Ph. Eur,)

Mikrokristalline Cellulose

Hydroxypropylcellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Brintellix 10 mg Filmtabletten

Mannitol (Ph. Eur,)

Mikrokristalline Cellulose

Hydroxypropylcellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Brintellix 15 mg Filmtabletten

Mannitol (Ph. Eur,)

Mikrokristalline Cellulose

Hydroxypropylcellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Brintellix 20 mg Filmtabletten

Mannitol (Ph. Eur,)

Mikrokristalline Cellulose

Hydroxypropylcellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Brintellix 5 mg Filmtabletten

Blisterpackung: Transparent; PVC/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen.

Packungen mit 14, 28 und 98 Filmtabletten.

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen: PVC/PVdC/Aluminium.

Packungen mit 56 x 1 und 98 x 1 Filmtabletten.

Bündelpackung mit 126 (9x14) und 490 (5 x (98 x 1)) Filmtabletten.

Tablettenbehältnis aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE).

Packungen mit 100 und 200 Filmtabletten.

Brintellix 10 mg Filmtabletten

Blisterpackung: Transparent; PVC/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen.

Packungen mit 7, 14, 28, 56 und 98 Filmtabletten.

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen: PVC/PVdC/Aluminium.

Packungen mit 56 x 1 und 98 x 1 Filmtabletten.

Bündelpackung mit 126 (9x14) und 490 (5 x (98 x 1)) Filmtabletten.

Tablettenbehältnis aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE).

Packungen mit 100 und 200 Filmtabletten.

Brintellix 15 mg Filmtabletten

Blisterpackung: Transparent; PVC/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen.

Packungen mit 14, 28, 56 und 98 Filmtabletten.

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen: PVC/PVdC/Aluminium.

Packungen mit 56 x 1 und 98 x 1 Filmtabletten.

Bündelpackung mit 490 (5 x (98 x 1)) Filmtabletten.

Tablettenbehältnis aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE).

Packungen mit 100 und 200 Filmtabletten.

Brintellix 20 mg Filmtabletten

Blisterpackung: Transparent; PVC/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen.

Packungen mit 14, 28, 56 und 98 Filmtabletten.

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen: PVC/PVdC/Aluminium.

Packungen mit 56 x 1 und 98 x 1 Filmtabletten.

Bündelpackung mit 126 (9x14) und 490 (5 x (98 x 1)) Filmtabletten.

Tablettenbehältnis aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE).

Packungen mit 100 und 200 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 92500 Valby

Dänemark

Brintellix 5 mg Filmtabletten

EU/1/13/891/001-007

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Brintellix 10 mg Filmtabletten

EU/1/13/891/008-017

EU/1/13/891/039

Brintellix 15 mg Filmtabletten

EU/1/13/891/018-026

Brintellix 20 mg Filmtabletten

EU/1/13/891/027-035

EU/1/13/891/040

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Dezember 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. November 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.