BRILIQUE 60mg tablets merkblatt medikamente

Brilique 60 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 60 mg Ticagrelor.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Runde, bikonvexe, rosafarbene Tabletten, mit der Prägung '60“ über 'T“ auf der einen Seite und glattauf der anderen.

Brilique, gleichzeitig eingenommen mit Acetylsalicylsäure (ASS), ist indiziert zur Präventionatherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit− akutem Koronarsyndrom (acute coronary syndrome, ACS) oder− einem Myokardinfarkt (MI) in der Vorgeschichte und einem hohen Risiko für die

Entwicklung eines atherothrombotischen Ereignisses (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Patienten, die Brilique einnehmen, sollten ebenfalls täglich eine niedrige ASS-Erhaltungsdosis von75-150 mg einnehmen, sofern dies nicht ausdrücklich kontraindiziert ist.

Akutes Koronarsyndrom

Eine Therapie mit Brilique sollte mit einer einmaligen Initialdosis von 180 mg (zwei 90-mg-Tabletten)begonnen und dann mit 90 mg 2-mal täglich fortgesetzt werden. Es wird empfohlen, die Behandlungmit Brilique 90 mg 2-mal täglich bei ACS-Patienten für die Dauer von 12 Monatenaufrechtzuerhalten, sofern nicht ein Abbruch der Therapie klinisch indiziert ist (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit ACS, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterzogen haben und einerhöhtes Blutungsrisiko haben, kann ein Absetzen von ASS nach 3 Monaten in Betracht gezogenwerden. In diesem Fall sollte Ticagrelor als einfache Thrombozytenaggregationshemmung über9 Monate fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Myokardinfarkt in der Vorgeschichte

Brilique 60 mg 2-mal täglich ist die empfohlene Dosierung, wenn eine Anschlussbehandlung bei

Patienten mit einem mindestens ein Jahr zurückliegendem MI in der Vorgeschichte und einem hohen

Risiko für die Entwicklung eines atherothrombotischen Ereignisses (siehe Abschnitt 5.1) erforderlichist. Bei Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung eines atherothrombotischen Ereignisseskann die Therapie ohne Unterbrechung als Anschlussbehandlung nach der einjährigen

Anfangstherapie mit Brilique 90 mg oder anderen Adenosindiphosphat(ADP)-Rezeptorinhibitoreninitiiert werden. Die Behandlung kann auch bis zu 2 Jahre nach dem MI oder innerhalb eines Jahresnach Beendigung einer vorherigen Behandlung mit einem ADP-Rezeptorinhibitor initiiert werden. Zur

Sicherheit und Wirksamkeit der Anschlussbehandlung mit Ticagrelor liegen begrenzte Daten vor, dieüber 3 Jahre hinausgehen.

Wenn eine Umstellung erforderlich ist, sollte die erste Brilique-Dosis 24 Stunden nach der letzten

Dosis des anderen thrombozytenhemmenden Arzneimittels gegeben werden.

Unterbrechungen in der Therapie sollten vermieden werden. Ein Patient, der eine Dosis Briliqueversäumt hat, sollte nur eine Tablette (die nächste Dosis) zur vorgesehenen Zeit einnehmen.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Ticagrelor wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendungist daher bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Über Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung liegen nur begrenzte Informationen vor. Eine Dosisanpassung wird nichtempfohlen, Ticagrelor sollte jedoch mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ticagrelor bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es gibtkeine relevante Anwendung von Ticagrelor bei Kindern mit Sichelzellkrankheit (siehe Abschnitte 5.1und 5.2).

Zum Einnehmen.

Brilique kann zusammen mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tablette(n) im Ganzen hinunterzuschlucken, können die

Tabletten zu einem feinen Pulver zerstoßen werden. Dieses wird dann in ein halbvolles Glas mit

Wasser gegeben und umgehend getrunken. Das Glas sollte mit einem weiteren halben Glas Wassernachgespült und der Inhalt getrunken werden. Die Mischung kann auch über eine transnasale

Magensonde gegeben werden (CH8 oder größer). Es ist wichtig, die transnasale Magensonde nach der

Gabe der Mischung mit Wasser durchzuspülen.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile (siehe Abschnitt 4.8).

* Aktive pathologische Blutung.

* Intrakranielle Blutungen in der Vorgeschichte (siehe Abschnitt 4.8).

* Schwere Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2).

* Gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B.

Ketoconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir), da die gleichzeitige

Anwendung zu einem erheblichen Anstieg der Ticagrelor-Konzentration führen kann (siehe

Abschnitt 4.5).

Blutungsrisiko

Bei Patienten, bei denen ein erhöhtes Blutungsrisiko bekannt ist, muss der Nutzen von Ticagrelor im

Hinblick auf die Prävention atherothrombotischer Ereignisse gegenüber den Risiken abgewogenwerden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Sofern klinisch indiziert, sollte Ticagrelor bei folgenden

Patientengruppen mit Vorsicht angewendet werden:

* Patienten mit Blutungsneigung (z. B. aufgrund eines kürzlich zurückliegenden Traumas, einerkürzlich durchgeführten Operation, Blutgerinnungsstörungen, einer aktiven oder vor Kurzemaufgetretenen gastrointestinalen Blutung) oder mit erhöhtem Traumarisiko. Die Anwendungvon Ticagrelor ist kontraindiziert bei Patienten mit aktiver pathologischer Blutung, bei Patientenmit einer intrakraniellen Blutung in der Vorgeschichte und bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.3).

* Patienten, die innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung von Ticagrelor gleichzeitig

Arzneimittel erhalten, die das Blutungsrisiko erhöhen können (z. B. nichtsteroidaleantiinflammatorische Arzneimittel (NSAR), orale Antikoagulanzien und/oder Fibrinolytika).

In zwei randomisierten kontrollierten Studien (TICO und TWILIGHT) bei Patienten mit ACS, die sicheinem PCI-Eingriff mit einem Wirkstoff-freisetzenden Stent unterzogen hatten, konnte gezeigtwerden, dass das Absetzen von ASS nach 3 Monaten dualer Thrombozytenaggregationshemmung(dual antiplatelet therapy, DAPT) mit Ticagrelor und ASS und die Fortsetzung der Behandlung mit

Ticagrelor als einfache Thrombozytenaggregationshemmung (single antiplatelet therapy, SAPT) für 9bzw. 12 Monate das Blutungsrisiko verringert, ohne dass ein Anstieg des Risikos schwererunerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (major adverse cardiovascular events, MACE) im

Vergleich zu einer fortgesetzten DAPT beobachtet wurde. Die Entscheidung, ASS nach 3 Monatenabzusetzen und Ticagrelor als einfache Thrombozytenaggregationshemmung für 9 Monate bei

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko fortzusetzen, sollte auf einer klinischen Beurteilung unter

Berücksichtigung des Blutungsrisikos gegenüber dem Risiko thrombotischer Ereignisse basieren(siehe Abschnitt 4.2).

Thrombozytentransfusionen konnten bei gesunden Probanden den thrombozytenfunktionshemmenden

Effekt von Ticagrelor nicht aufheben und es ist unwahrscheinlich, dass diese von klinischem Nutzenbei Patienten mit Blutungen sind. Da die Blutungszeit durch die gleichzeitige Anwendung von

Ticagrelor und Desmopressin nicht reduziert wurde, ist es unwahrscheinlich, dass klinische

Blutungsereignisse mit Desmopressin wirksam behandelt werden können (siehe Abschnitt 4.5).

Eine antifibrinolytische Therapie (Aminocapronsäure oder Tranexamsäure) und/oder die Behandlungmit rekombinantem Faktor VIIa können die Hämostase erhöhen. Die Anwendung von Ticagrelor kannwiederaufgenommen werden, wenn die Ursache der Blutung festgestellt und unter Kontrolle gebrachtwurde.

Operation

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, den Arzt oder Zahnarzt vor jeder geplanten Operationund bevor ein neues Arzneimittel eingenommen wird, über die Einnahme von Ticagrelor zuinformieren.

Bei PLATO-Patienten, die sich einer aortokoronaren Bypass-Operation (CABG) unterzogen haben,zeigten sich unter Ticagrelor mehr Blutungen als unter Clopidogrel, wenn die Behandlung innerhalb1 Tages vor der Operation abgesetzt wurde. Die Anzahl schwerer Blutungen war jedoch ähnlich im

Vergleich mit Clopidogrel bei Beendigung der Therapie 2 oder mehr Tage vor der Operation (siehe

Abschnitt 4.8). Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation vorgesehen ist und keinthrombozytenfunktionshemmender Effekt erwünscht ist, sollte Ticagrelor 5 Tage vor der Operationabgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit vorangegangenem ischämischem Schlaganfall

ACS-Patienten mit einem vorangegangenen ischämischen Schlaganfall können bis zu 12 Monate langmit Ticagrelor behandelt werden (PLATO-Studie).

In PEGASUS waren Patienten mit MI in der Vorgeschichte mit vorangegangenem ischämischem

Schlaganfall nicht eingeschlossen. Aufgrund fehlender Daten wird daher bei diesen Patienten eine

Behandlung über ein Jahr hinaus nicht empfohlen.

Eingeschränke Leberfunktion

Die Anwendung von Ticagrelor ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung(siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Die Erfahrungen mit Ticagrelor bei Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung sind begrenzt, deshalb ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit einem Risiko für bradykarde Ereignisse

Die Überwachung mittels Holter-EKG hat während der Behandlung mit Ticagrelor, verglichen mit

Clopidogrel, eine erhöhte Häufigkeit von meist asymptomatischen ventrikulären Pausen gezeigt.

Patienten mit einem erhöhten Risiko für bradykarde Ereignisse (z. B. Patienten ohne

Herzschrittmacher, die Sinusknotensyndrom, AV-Block II. oder III. Grades oder bradykardiebedingte

Synkopen aufweisen) wurden von den Hauptstudien ausgeschlossen, in denen die Sicherheit und

Wirksamkeit von Ticagrelor bewertet wurden. Daher sollte Ticagrelor aufgrund der begrenztenklinischen Erfahrung bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Zusätzlich sollte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Arzneimitteln, die bekanntermaßeneine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen. Allerdings wurden in der PLATO-Studie nachgleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine

Bradykardie auslösen (z. B. 96 % Betablocker, 33 % Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamilund 4 % Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungenbeobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Während der Holter-Substudie im Rahmen von PLATO hatten unter Ticagrelor mehr Patientenwährend der akuten Phase ihres ACS ventrikuläre Pausen ≥ 3 Sekunden als unter Clopidogrel. Derdurch das Holter-EKG ermittelte Anstieg von ventrikulären Pausen unter Ticagrelor war bei Patientenmit chronischer Herzinsuffizienz (chronic heart failure, CHF) während der akuten Phase des

Koronarsyndroms höher als in der Gesamtpopulation der Studie. Nach einem Monat Behandlung mit

Ticagrelor zeigte sich kein Unterschied mehr zur Gesamtpopulation oder im Vergleich zu Clopidogrel.

Bei dieser Patientenpopulation waren mit diesem Ungleichgewicht (einschließlich Synkope oder

Implantation eines Herzschrittmachers) keine nachteiligen klinischen Folgen verbunden (siehe

Abschnitt 5.1).

Bradyarrhythmische Ereignisse und AV-Blöcke sind nach Markteinführung bei Patienten unter der

Einnahme von Ticagrelor berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8), vor allem bei Patienten mit ACS, beidenen eine kardiale Ischämie und begleitende Arzneimittel, die die Herzfrequenz senken oder diekardiale Erregungsleitung beeinflussen, potenzielle Störfaktoren darstellen. Der klinische Zustand des

Patienten und die Begleitmedikation sollten vor einer Anpassung der Behandlung als mögliche

Ursachen bewertet werden.

Dyspnoe

Dyspnoe wurde bei Patienten, die mit Ticagrelor behandelt wurden, berichtet. Die Dyspnoe istüblicherweise von leichter bis mittelschwerer Intensität und geht oft zurück, ohne dass ein Absetzender Therapie erforderlich ist. Patienten mit Asthma/chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) haben unter Ticagrelor möglicherweise ein erhöhtesabsolutes Risiko, eine Dyspnoe zu erleiden. Ticagrelor sollte bei Patienten mit Asthma und/oder

COPD in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Der zugrundeliegende Mechanismuswurde noch nicht geklärt. Sollte ein Patient über eine neu aufgetretene Dyspnoe oder eine

Verlängerung bzw. Verschlechterung einer bestehenden Dyspnoe berichten, so sollte dies vollständigabgeklärt werden. Wenn die Behandlung mit Ticagrelor nicht toleriert wird, sollte sie beendet werden.

Für weitere Informationen, siehe Abschnitt 4.8.

Zentrale Schlafapnoe

Zentrale Schlafapnoe einschließlich Cheyne-Stokes-Atmung ist nach Markteinführung bei Patientenunter der Einnahme von Ticagrelor berichtet worden. Bei Verdacht auf eine zentrale Schlafapnoesollte eine weitere klinische Bewertung erwogen werden.

Kreatinin-Erhöhungen

Die Kreatinin-Werte können während der Behandlung mit Ticagrelor ansteigen. Der zugrundeliegende

Mechanismus ist nicht geklärt. Die Nierenfunktion sollte gemäß der medizinischen Routine überprüftwerden. Bei ACS-Patienten wird einen Monat nach Beginn der Ticagrelor-Behandlung außerdem eine

Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen, mit besonderer Aufmerksamkeit bei Patienten ≥ 75 Jahre,

Patienten mit mäßigen/schweren Nierenfunktionsstörungen und denjenigen, die gleichzeitig mit einem

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) behandelt werden.

Harnsäure-Erhöhungen

Hyperurikämie kann während der Behandlung mit Ticagrelor auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Bei

Patienten mit Hyperurikämie oder arthritischer Gicht in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Als

Vorsichtsmaßnahme wird von der Anwendung von Ticagrelor bei Patienten mit

Harnsäure-Nephropathie abgeraten.

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) wurde sehr selten unter Anwendung von

Ticagrelor berichtet. Anzeichen hierfür sind Thrombozytopenie und mikroangiopathischehämolytische Anämie, die entweder mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder

Fieber einhergehen. Eine TTP kann potenziell letal verlaufen und erfordert daher eine sofortige

Behandlung einschließlich Plasmapherese.

Beeinflussung von Plättchen-Funktionstests zur Diagnose Heparin-induzierter Thrombozytopenien(HIT)

Beim Heparin-induzierten Plättchen-Aktivierungstest (HIPA), der zur Diagnose von HIT verwendetwird, aktivieren Anti-Plättchenfaktor 4/Heparin-Antikörper im Patientenserum Thrombozyten vongesunden Spendern in Gegenwart von Heparin.

Bei Patienten, die Ticagrelor eingenommen hatten, wurden falsch negative Ergebnisse für HIT mittelseines Plättchen-Funktionstests (einschließlich, aber möglicherweise nicht beschränkt auf den HIPA-

Test) berichtet. Dies hängt mit der Hemmung des P2Y12-Rezeptors auf den gesunden

Spenderplättchen im Test durch Ticagrelor im Serum/Plasma des Patienten zusammen. Für die

Interpretation der HIT-Plättchen-Funktionstests sind Informationen über die gleichzeitige Behandlungmit Ticagrelor erforderlich.

Bei Patienten, die eine HIT entwickelt haben, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor einer

Weiterbehandlung mit Ticagrelor abgewogen werden, wobei sowohl der prothrombotische Zustandvon HIT als auch das erhöhte Blutungsrisiko bei gleichzeitiger Antikoagulanz- und Ticagrelor-

Behandlung berücksichtigt werden sollte.

Basierend auf der in PLATO beobachteten Beziehung zwischen der ASS-Erhaltungsdosis und derrelativen Wirksamkeit von Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel, wird eine gleichzeitige

Anwendung von Ticagrelor und hohen ASS-Erhaltungsdosen (> 300 mg) nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 5.1).

Vorzeitiger Abbruch

Der vorzeitige Abbruch einer thrombozytenhemmenden Therapie, einschließlich Brilique, könnte zueinem erhöhten Risiko für kardiovaskulären (CV) Tod, MI oder Schlaganfall aufgrund derzugrundeliegenden Erkrankung des Patienten führen. Daher sollte eine vorzeitige Beendigung der

Therapie vermieden werden.

Brilique enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Ticagrelor ist vor allem ein CYP3A4-Substrat und ein leichter Inhibitor von CYP3A4. Ticagrelor istebenfalls ein P-Glykoprotein(P-gp)-Substrat und ein schwacher P-gp-Inhibitor. Es erhöhtmöglicherweise die Konzentration von P-gp-Substraten. Ticagrelor ist ein Breast Cancer Resistance

Protein (BCRP)-Inhibitor.

Wirkungen von Arzneimitteln und anderen Produkten auf Ticagrelor

* Starke CYP3A4-Inhibitoren - die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol und Ticagrelorerhöhte die Cmax und die AUC von Ticagrelor entsprechend um das 2,4- bzw. 7,3-Fache. Die

Cmax und die AUC des aktiven Metaboliten wurden um 89 % bzw. 56 % reduziert. Es ist davonauszugehen, dass andere starke CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavirund Atazanavir) ähnliche Wirkungen haben. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von starken

CYP3A4-Inhibitoren und Ticagrelor kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

* Mittelstarke CYP3A4-Inhibitoren - die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem und Ticagrelorerhöhte die Cmax von Ticagrelor um 69 % und die AUC um das 2,7-Fache und verringerte die

Cmax des aktiven Metaboliten um 38 % und die AUC war unverändert. Ticagrelor hatte keine

Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Diltiazem. Da davon auszugehen ist, dass anderemittelstarke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Amprenavir, Aprepitant, Erythromycin und Fluconazol)ähnliche Wirkungen haben, können diese ebenfalls zusammen mit Ticagrelor angewendetwerden.

* Eine 2-fache Erhöhung der Ticagrelor-Konzentration wurde nach täglichem Verzehr großer

Mengen Grapefruitsaft (3 x 200 ml) beobachtet. Bei einer in diesem Ausmaß erhöhten

Konzentration ist bei den meisten Patienten keine klinische Relevanz zu erwarten.

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Ticagrelor verringerte die Cmax und die AUC von

Ticagrelor um 73 % bzw. 86 %. Die Cmax des aktiven Metaboliten war unverändert und die AUC warjeweils um 46 % verringert. Es ist davon auszugehen, dass andere CYP3A-Induktoren (z. B.

Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital) die Konzentration von Ticagrelor ebenfalls verringern.

Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und potenten CYP3A-Induktoren führt möglicherweisezur Abnahme der Konzentration und Wirksamkeit von Ticagrelor. Daher wird von ihrer gleichzeitigen

Anwendung mit Ticagrelor abgeraten.

Ciclosporin (P-gp- und CYP3A4-Inhibitor)

Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin (600 mg) und Ticagrelor erhöhte die Cmax und AUCvon Ticagrelor entsprechend um das 2,3- bzw. 2,8-Fache. Die AUC des aktiven Metaboliten wurde in

Gegenwart von Ciclosporin um 32 % erhöht und die Cmax um 15 % verringert.

Es liegen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und anderen Wirkstoffen vor,die ebenfalls potente P-gp-Inhibitoren und mäßige CYP3A4-Inhibitoren sind (z. B. Verapamil,

Chinidin), die möglicherweise die Konzentration von Ticagrelor ebenfalls erhöhen. Wenn diese

Kombination nicht vermieden werden kann, sollte deren gleichzeitige Anwendung mit Vorsichterfolgen.

Klinische Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zeigten, dass die gleichzeitige Anwendungvon Ticagrelor mit Heparin, Enoxaparin und ASS oder Desmopressin im Vergleich zu Ticagrelorallein keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ticagrelor, den aktiven Metaboliten oder aufdie ADP-induzierte Thrombozytenaggregation hatte. Sofern klinisch indiziert, sollten Arzneimittel,die die Hämostase verändern, in Kombination mit Ticagrelor mit Vorsicht angewendet werden.

Eine verzögerte und verringerte Konzentration oraler P2Y12-Inhibitoren, einschließlich Ticagrelor undseinem aktiven Metabolit, wurde bei ACS-Patienten, die mit Morphin behandelt wurden, beobachtet(35 % Reduktion der Ticagrelor-Konzentration). Diese Wechselwirkung steht möglicherweise im

Zusammenhang mit einer verminderten Magen-Darm-Motilität und betrifft auch andere Opioide. Dieklinische Relevanz ist nicht bekannt, jedoch deuten Daten auf eine möglicherweise reduzierte

Wirksamkeit von Ticagrelor bei Patienten hin, die gleichzeitig Ticagrelor und Morphin erhalten. Bei

ACS-Patienten, bei denen Morphin nicht abgesetzt werden kann und eine schnelle P2Y12-Inhibitionals wichtig erachtet wird, sollte die Anwendung parenteraler P2Y12-Inhibitoren in Betracht gezogenwerden.

Wirkungen von Ticagrelor auf andere Arzneimittel

Arzneimittel, die über CYP3A4 metabolisiert werden

* Simvastatin - Bei gleichzeitiger Anwendung von Ticagrelor und Simvastatin kam es zu einer

Erhöhung der Cmax von Simvastatin um 81 % und der AUC um 56 %. Die Cmax der

Simvastatinsäure wurde um 64 % erhöht und die AUC um 52 %, wobei es in Einzelfällen zueiner Erhöhung auf das 2- bis 3-Fache kam. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit

Simvastatin-Dosen von mehr als 40 mg täglich könnte Nebenwirkungen von Simvastatinverursachen und sollte gegenüber dem möglichen Nutzen abgewogen werden. Simvastatin hattekeinen Effekt auf den Plasmaspiegel von Ticagrelor. Ticagrelor hat möglicherweise ähnliche

Wirkungen auf Lovastatin. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Dosen von

Simvastatin oder Lovastatin, die größer sind als 40 mg, wird nicht empfohlen.

* Atorvastatin - Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Ticagrelor kam es zu einer

Erhöhung der Cmax von Atorvastatinsäure um 23 % und der AUC um 36 %. Eine vergleichbare

Erhöhung der AUC und der Cmax wurde für alle Metaboliten der Atorvastatinsäure beobachtet.

Diese Erhöhungen werden als nicht klinisch relevant angesehen.

* Ein ähnlicher Effekt auf andere Statine, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, kann nichtausgeschlossen werden. 93 % der Patienten der PLATO-Studie, die Ticagrelor erhielten,nahmen verschiedene Statine ein. Es kamen in dieser Kohorte keine Bedenken über die

Sicherheit im Zusammenhang mit der Einnahme mit Statinen auf.

Ticagrelor ist ein leichter CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und

CYP3A4-Substraten mit engen therapeutischen Indizes (z. B. Cisaprid oder Mutterkornalkaloide) wirdnicht empfohlen, da Ticagrelor die Konzentration dieser Arzneimittel erhöhen kann.

P-gp-Substrate (einschließlich Digoxin, Ciclosporin)

Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor erhöhte die Cmax von Digoxin um 75 % und die AUC um28 %. Der mittlere Talspiegel von Digoxin wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Ticagrelor um30 % erhöht, wobei es in Einzelfällen zu einer maximalen Erhöhung auf das 2-Fache kam. In

Gegenwart von Digoxin wurden die Cmax und die AUC von Ticagrelor und seinem aktiven

Metaboliten nicht beeinflusst. Daher wird eine angemessene klinische und/oder laborchemische

Überwachung empfohlen, wenn P-gp-abhängige Arzneimittel mit geringem therapeutischem Index,wie Digoxin, gleichzeitig mit Ticagrelor angewendet werden.

Ticagrelor hatte keine Auswirkungen auf die Blutspiegel von Ciclosporin. Der Effekt von Ticagrelorauf andere P-gp-Substrate wurde nicht untersucht.

Arzneimittel, die über CYP2C9 metabolisiert werden

Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Tolbutamid führte bei keinem der Arzneimittel zueiner Veränderung der Plasmaspiegel, was darauf hindeutet, dass Ticagrelor kein CYP2C9-Inhibitorist. Somit ist eine Veränderung des CYP2C9 vermittelten Metabolismus von Arzneimitteln wie

Warfarin und Tolbutamid unwahrscheinlich.

Rosuvastatin (BCRP-Substrat)

Es wurde gezeigt, dass Ticagrelor die Konzentration von Rosuvastatin erhöht, was zu einem erhöhten

Risiko für Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, führen kann. Der Nutzen der Präventionschwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse durch die Anwendung von Rosuvastatin mussgegenüber den Risiken erhöhter Rosuvastatin-Plasmakonzentrationen abgewogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Levonorgestrel und Ethinylestradiol erhöhte die

Konzentration von Ethinylestradiol um ungefähr 20 %, veränderte jedoch nicht die Pharmakokinetikvon Levonorgestrel. Es ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Levonorgestrelund Ethinylestradiol mit Ticagrelor einen klinisch relevanten Effekt auf die Wirksamkeit dieser oralen

Kontrazeptiva hat.

Arzneimittel, die bekanntermaßen eine Bradykardie auslösen

Aufgrund der Beobachtung meist asymptomatischer ventrikulärer Pausen und Bradykardie sollte diegleichzeitige Anwendung von Ticagrelor zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine

Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Allerdings wurden in der

PLATO-Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, diebekanntermaßen eine Bradykardie auslösen (z. B. 96 % Betablocker, 33 % Kalziumkanalblocker

Diltiazem und Verapamil und 4 % Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante

Nebenwirkungen beobachtet.

Andere Begleittherapien

In klinischen Studien wurde Ticagrelor je nach Bedarf aufgrund von Begleiterkrankungen häufiglangfristig zusammen mit ASS, Protonenpumpenhemmern, Statinen, Betablockern,

Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE-)Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern und kurzfristigauch mit Heparin, niedermolekularem Heparin und intravenösen GP-IIb/IIIa-Inhibitoren angewendet(siehe Abschnitt 5.1). Es wurden keine Anzeichen für klinisch signifikante unerwünschte

Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Heparin, Enoxaparin oder Desmopressin hatte keine

Auswirkung auf die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die aktivierte Gerinnungszeit(Activated Coagulation Time, ACT) oder auf die Bestimmung des Faktors Xa. Wegen potenziellerpharmakodynamischer Wechselwirkungen sollte eine gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und

Arzneimitteln, die bekanntermaßen die Hämostase verändern, jedoch mit Vorsicht erfolgen.

Aufgrund von Berichten über abnormale kutane Blutungen mit SSRI (z. B. Paroxetin, Sertralin und

Citalopram) wird bei gleichzeitiger Anwendung von SSRI mit Ticagrelor zur Vorsicht geraten, da diesdas Blutungsrisiko erhöhen kann.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten geeignete Maßnahmen zur Empfängnisverhütung verwenden, umeine Schwangerschaft während der Behandlung mit Ticagrelor zu verhindern.

Es gibt keine bzw. nur begrenzte Daten zur Anwendung von Ticagrelor bei Schwangeren.

In Tierstudien zeigte sich Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Ticagrelor wird während der

Schwangerschaft nicht empfohlen.

Vorhandene pharmakodynamische/toxikologische Daten bei Tieren haben gezeigt, dass Ticagrelorund seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für

Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es ist zu entscheiden, ob abgestillt oderdie Behandlung mit Ticagrelor abgesetzt/nicht durchgeführt werden soll. Dabei muss der Nutzen des

Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter berücksichtigt werden.

Ticagrelor hatte keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität von Tieren (siehe

Abschnitt 5.3).

Ticagrelor hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Behandlung mit Ticagrelor wurde über

Schwindel und Verwirrtheit berichtet. Daher sollten Patienten, die diese Symptome bemerken, beim

Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Das Sicherheitsprofil von Ticagrelor wurde in zwei großen Phase-3-Outcome-Studien (PLATO und

PEGASUS) mit mehr als 39 000 Patienten evaluiert (siehe Abschnitt 5.1).

In PLATO kam es bei den Ticagrelor-Patienten zu einer höheren Abbruchrate aufgrund vonunerwünschten Ereignissen als bei den Clopidogrel-Patienten (7,4 % versus 5,4 %). In PEGASUSkam es bei den Ticagrelor-Patienten zu einer höheren Abbruchrate aufgrund von unerwünschten

Ereignissen als bei den Patienten, die die ASS-Monotherapie erhielten (16,1 % unter Ticagrelor 60 mgmit ASS versus 8,5 % unter ASS-Monotherapie). Die von den mit Ticagrelor behandelten Patientenam häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Blutungen und Dyspnoe (siehe Abschnitt 4.4).

Die folgenden Nebenwirkungen sind aufgrund von Studien mit Ticagrelor festgestellt worden oderwurden aufgrund von Erfahrungen nach Markteinführung gemeldet (Tabelle 1).

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen (System Organ Class, SOC)aufgeführt. Für jede SOC werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die

Häufigkeitsangaben werden gemäß den folgenden Kategorien definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, <1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 - Nebenwirkungen nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC)

SOC Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Gutartige, bösartige Tumorblutungenaund unspezifische

Neubildungen(einschließlich

Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Blutungs- Thrombotisch-

Blutes und des störungen, thrombozyto-

Lymphsystems Blutungenb penische

Purpurac

Erkrankungen des Überempfindlich-

Immunsystems keit,einschließlich

Angioödemc

Stoffwechsel- und Hyperurikämied Gicht/

Ernährungs- Gichtarthritisstörungen

SOC Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Psychiatrische Verwirrtheit

Erkrankungen

Erkrankungen des Schwindel, Intrakranielle

Nervensystems Synkope, Blutungenm

Augenerkrankungen Blutungen im

Augee

Erkrankungen des Vertigo Blutungen im Ohr

Ohrs und des

Labyrinths

Herzerkrankungen Brady-arrhythmie, AV-

Blockc

Gefäßerkrankungen Hypotonie

Erkrankungen der Dyspnoe Blutungen im

Atemwege, des respiratorischen

Brustraums und des Systemf

Mediastinums

Erkrankungen des Gastrointestinale Retroperitoneale

Gastrointestinal- Blutungeng, Blutungentraktes Diarrhö, Übelkeit,

Dyspepsie,

Verstopfung

Erkrankungen der Subkutane oder

Haut und des dermale

Unterhautzell- Blutungenh,gewebes Hautausschlag,

Juckreiz

Skelettmuskulatur-, Muskelblutungeni

Bindegewebs- und

Knochen-erkrankungen

Erkrankungen der Harnwegs-

Nieren und blutungenj

Harnwege

Erkrankungen der Blutungen im

Geschlechtsorgane Bereich derund der Brustdrüse Geschlechts-organek

Untersuchungen Erhöhte

Serumkreatinin-

Werted

Verletzungen, Blutungen nach

Vergiftungen und Eingriffen,durch Eingriffe traumatischebedingte Blutungenl

Komplikationena z. B. Blutungen aufgrund von Blasenkrebs, Magenkrebs, Darmkrebsb z. B. erhöhte Neigung zu Blutergüssen, spontane Hämatome, hämorrhagische Diathesec Nach Markteinführung identifiziertd Häufigkeiten abgeleitet aus Laborbeobachtungen (Harnsäureanstiege >Obergrenze des Normwertes gegenüber einem

Ausgangswert unterhalb oder innerhalb des Referenzbereiches. Kreatinin-Anstieg von > 50% gegenüber dem

Ausgangswert.) und nicht Häufigkeit aus gemeldeten Nebenwirkungen anhand von Rohdaten.

e z. B. konjunktivale, renitale, intraokulare Blutungenf z. B. Epistaxis, Hämoptysisg z. B. Blutungen des Zahnfleisches, rektale Blutung, Blutung eines Magengeschwürsh z. B. Ekchymose, Hautblutung, Petechieni z. B. Hämarthrose, Muskelblutungenj z. B. Hämaturie, hämorrhagische Zystitisk z. B. vaginale Blutung, Hämatospermie, postmenopausale Blutungenl z. B. Kontusion, traumatisches Hämatom, traumatische Blutungenm d. h. spontane, interventionsbezogene oder traumatische intrakranielle Blutungen

Ergebnisse zu Blutungen aus PLATO

Gesamtergebnisse zu Blutungshäufigkeiten in der PLATO-Studie sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2 - Analyse der gesamten Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzungen in Monat 12(PLATO)

Ticagrelor Clopidogrel90 mg 75 mg2-mal p-Wert*täglich

N=9235 N=9186

PLATO gesamt schwerwiegend 11,6 11,2 0,4336

PLATO schwerwiegend tödlich/lebensbedrohlich 5,8 5,8 0,6988

Nicht-CABG-bedingt PLATO schwerwiegend 4,5 3,8 0,0264

Nicht-eingriffsbedingt PLATO schwerwiegend 3,1 2,3 0,0058

PLATO gesamt schwerwiegend + leicht 16,1 14,6 0,0084

Nicht-eingriffsbedingt PLATO schwerwiegend + leicht 5,9 4,3 0,0001

TIMI-definiert schwerwiegend 7,9 7,7 0,5669

TIMI-definiert schwerwiegend + leicht 11,4 10,9 0,3272

Definition der Blutungskategorien:

Schwerwiegende tödliche/lebensbedrohliche Blutung: Klinisch erkennbar an einer Verringerung des Hämoglobinsum > 50 g/l oder bei ≥ 4 transfundierten Erythrozytenkonzentraten; oder tödlich; oder intrakraniell; oder intraperikardial mitkardialer Tamponade; oder mit hypovolämischem Schock oder schwerer Hypotonie, die blutdrucksteigernde Arzneimitteloder eine Operation erforderten.

Schwerwiegende andere: Klinisch erkennbar an einer Verringerung des Hämoglobins um 30-50 g/l oder 2-3 transfundierten

Erythrozytenkonzentraten; oder erheblicher Behinderung.

Leichte Blutung: Medizinische Intervention erforderlich, um die Blutung zu stoppen bzw. zu behandeln.

TIMI schwerwiegende Blutung: Klinisch erkennbar an einer Verringerung des Hämoglobins um > 50 g/l oderintrakranieller Blutung.

TIMI leichte Blutung: Klinisch erkennbar an einer Verringerung des Hämoglobins um 30-50 g/l.

*p-Wert ermittelt anhand des Cox-Regressionsmodells mit der Behandlungsgruppe als einziger erklärender Variablen.

Es bestanden keine Unterschiede zwischen Ticagrelor und Clopidogrel hinsichtlich des Anteils an

PLATO schwerwiegenden tödlichen/lebensbedrohlichen Blutungen, PLATO gesamtschwerwiegenden Blutungen, TIMI schwerwiegenden Blutungen bzw. TIMI leichten Blutungen(Tabelle 2). Es traten jedoch unter Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel mehr kombinierte PLATOschwerwiegende + leichte Blutungen auf. Wenige Patienten in PLATO erlitten tödliche Blutungen:

20 (0,2 %) unter Ticagrelor und 23 (0,3 %) unter Clopidogrel (siehe Abschnitt 4.4).

Weder Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Zugehörigkeit, geografische Region,

Begleiterkrankungen, Begleittherapie noch Krankheitsgeschichte, einschließlich Schlaganfall in der

Vorgeschichte oder transitorische ischämische Attacke, ließen auf eine allgemeine odernicht-eingriffsbedingte PLATO schwerwiegende Blutung schließen. Deshalb wurde keine bestimmte

Gruppe identifiziert, bei der ein Risiko für eine der Blutungskategorien bestand.

CABG-bedingte Blutungen:

In PLATO hatten 42 % der 1584 Patienten (12 % der Kohorte), die sich einer aortokoronaren

Bypassoperation (CABG) unterzogen, eine PLATO schwerwiegend tödliche/lebensbedrohliche

Blutung, wobei es keinen Unterschied zwischen den Therapiegruppen gab. Tödliche CABG-bedingte

Blutungen traten in jeder der Therapiegruppen bei je 6 Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-CABG-bedingte und nicht-eingriffsbedingte Blutungen:

Es gab keine Unterschiede zwischen Ticagrelor und Clopidogrel hinsichtlich der

Nicht-CABG-bedingten PLATO-definierten schwerwiegenden tödlichen/lebensbedrohlichen

Blutungen. Allerdings traten PLATO-definierte gesamt schwerwiegende, TIMI schwerwiegende und

TIMI schwerwiegend + leichte Blutungen häufiger unter Ticagrelor auf. Gleichermaßen traten, wennalle eingriffsbedingten Blutungen herausgerechnet wurden, unter Ticagrelor mehr Blutungen auf alsunter Clopidogrel (Tabelle 2). Ein Absetzen der Therapie aufgrund von nicht durch einen Eingriffbedingten Blutungen war unter Ticagrelor häufiger (2,9 %) als unter Clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).

Intrakranielle Blutungen:

Es traten unter Ticagrelor mehr intrakranielle, nicht durch einen Eingriff bedingte Blutungen(N=27 Blutungen bei 26 Patienten, 0,3 %) als unter Clopidogrel (N=14 Blutungen, 0,2 %) auf, wobei11 Blutungen unter Ticagrelor und 1 unter Clopidogrel tödlich waren. Es gab keinen Unterschied beiden tödlichen Blutungen insgesamt.

Ergebnisse zu Blutungen aus PEGASUS

Gesamtergebnisse zu Blutungshäufigkeiten in der PEGASUS-Studie sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3 - Analyse der gesamten Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzungen in Monat 36(PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg 2-mal ASS-täglich + ASS Monotherapi

N=6958 e

N=6996

Hazard-Rati

Sicherheitsendpunkte KM % o KM % p-Wert(95%-KI)

TIMI-definierte Blutungskategorien2,3 2,32 1,1 <0,0001

TIMI schwerwiegend(1,68; 3,21)0,3 1,00 0,3 1,0000tödlich(0,44; 2,27)0,6 1,33 0,5 0,3130

ICH(0,77; 2,31)1,6 3,61 0,5 <0,0001

Andere TIMI schwerwiegend(2,31; 5,65)3,4 2,54 1,4 <0,0001

TIMI schwerwiegend oder leicht(1,93; 3,35)

TIMI schwerwiegend oder leicht oder 16,6 2,64 7,0 <0,0001medizinischer Handlungsbedarf (2,35; 2,97)

PLATO-definierte Blutungskategorien3,5 2,57 1,4 <0,0001

PLATO schwerwiegend(1,95; 3,37)2,4 2,38 1,1 <0,0001tödlich/lebensbedrohlich(1,73; 3,26)1,1 3,37 0,3 <0,0001

Andere PLATO schwerwiegend(1,95; 5,83)15,2 2,71 6,2 <0,0001

PLATO schwerwiegend oder leicht(2,40; 3,08)

Definition der Blutungskategorien:

TIMI schwerwiegende Blutung: Tödliche Blutung ODER jegliche intrakranielle Blutung ODER klinisch offensichtliche

Anzeichen einer Blutung in Verbindung mit einer Verringerung des Hämoglobins (Hb) um ≥ 50 g/l oder, wenn Hb nichtfeststeht, ein Abfall des Hämatokrit (Hct) um 15 %.

Tödlich: Blutungsereignis, das innerhalb von 7 Tagen direkt zum Tod führte.

ICH: Intrakranielle Blutung.

Andere TIMI schwerwiegend: Nicht tödliche, nicht-ICH TIMI schwerwiegende Blutung

TIMI leichte Blutung: Klinisch offensichtlich bei einer Verringerung des Hämoglobins um 30-50 g/l.

TIMI medizinischer Handlungsbedarf: Notwendigkeit der Intervention ODER Hospitalisierung ODER Evaluationsbedarf.

PLATO schwerwiegend tödlich/lebensbedrohlich: Tödliche Blutung ODER jegliche intrakranielle Blutung ODERintraperikardial mit kardialer Tamponade ODER mit hypovolämischem Schock oder schwerer Hypotonie, dieblutdrucksteigernde Arzneimittel oder eine Operation erforderten, ODER klinisch offensichtlich bei einer Verringerung des

Hämoglobins um > 50 g/l oder ≥ 4 transfundierte Erythrozytenkonzentrate.

Andere PLATO schwerwiegend: Erhebliche Behinderung ODER klinisch offensichtlich bei einer Verringerung des

Hämoglobins um 30-50 g/l ODER 2-3 transfundierte Erythrozytenkonzentrate.

PLATO leicht: Medizinische Intervention erforderlich, um die Blutung zu stoppen bzw. zu behandeln.

In PEGASUS waren TIMI schwerwiegende Blutungen unter Ticagrelor 60 mg 2-mal täglich höher alsunter ASS allein. Es wurde kein erhöhtes Blutungsrisiko für tödliche Blutungen und nur eine leichte

Erhöhung für intrakranielle Blutungen im Vergleich zur ASS-Monotherapie beobachtet. In der Studietraten wenige Fälle von tödlicher Blutung auf, 11 (0,3 %) unter Ticagrelor 60 mg und 12 (0,3 %) unter

ASS-Monotherapie. Das beobachtete erhöhte Risiko für TIMI schwerwiegende Blutung unter

Ticagrelor 60 mg war in erster Linie auf eine erhöhte Häufigkeit von anderen TIMI schwerwiegenden

Blutungen durch Ereignisse im Gastrointestinaltrakt zurückzuführen.

Erhöhte Blutungsmuster, die TIMI schwerwiegend glichen, wurden in den Blutungskategorien TIMIschwerwiegend oder leicht und PLATO schwerwiegend und PLATO schwerwiegend oder leichtbeobachtet (siehe Tabelle 3). Unter Ticagrelor 60 mg wurde die Behandlung aufgrund von Blutungenhäufiger abgesetzt als unter ASS-Monotherapie (6,2 % bzw. 1,5 %). Die Mehrzahl dieser Blutungenwaren von geringerem Schweregrad (klassifiziert als TIMI medizinischer Handlungsbedarf), z. B.

Nasenbluten, Blutergüsse und Hämatome.

Das Blutungsprofil von Ticagrelor 60 mg war über eine Vielzahl von vordefinierten Subgruppenkonsistent (z. B. über Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Zugehörigkeit, geografische Region,

Begleiterkrankungen, Begleittherapie und Krankengeschichte) in Bezug auf TIMI schwerwiegende

Blutung, TIMI schwerwiegende oder leichte Blutung und PLATO schwerwiegende

Blutungsereignisse.

Intrakranielle Blutung:

Spontane ICH wurden in ähnlicher Häufigkeit für Ticagrelor 60 mg und ASS-Monotherapie (n=13,0,2 % in beiden Behandlungsgruppen) gemeldet. Traumatische und eingriffsbedingte ICH zeigten sichmit einer geringfügigen Erhöhung unter der Behandlung mit Ticagrelor 60 mg (n=15; 0,2 %) im

Vergleich zur ASS-Monotherapie (n=10; 0,1 %). Es traten 6 tödliche ICH unter Ticagrelor 60 mg und5 tödliche ICH unter ASS-Monotherapie auf. Bei Betrachtung der gegebenen signifikanten

Komorbidität und den CV-Risikofaktoren der Studienpopulation war die Häufigkeit intrakranieller

Blutung in beiden Behandlungsgruppen gering.

Dyspnoe

Dyspnoe, ein Gefühl von Atemnot, wird von mit Ticagrelor behandelten Patienten berichtet. In

PLATO wurden Dyspnoen als unerwünschte Ereignisse (UAWs) zusammengefasst (Dyspnoe,

Dyspnoe im Ruhezustand, Dyspnoe bei Belastung, paroxysmale nächtliche Dyspnoe und nächtliche

Dyspnoe) und von 13,8 % der Patienten, die mit Ticagrelor behandelt wurden, und von 7,8 % der

Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, berichtet. Bei 2,2 % der Patienten, die Ticagreloreinnahmen, und bei 0,6 % der Patienten, die Clopidogrel einnahmen, wurde Dyspnoe von den

Prüfärzten in einen kausalen Zusammenhang mit der Behandlung in der PLATO-Studie gebracht,wobei wenige schwerwiegend waren (0,14 % Ticagrelor; 0,02 % Clopidogrel) (siehe Abschnitt 4.4).

Die meisten der berichteten Dyspnoe-Symptome waren von leichter bis mittelschwerer Intensität undwurden meistens als Einzelepisode kurz nach Beginn der Therapie beobachtet.

Im Vergleich zu Clopidogrel können Patienten, die an Asthma/COPD leiden und mit Ticagrelorbehandelt werden, ein erhöhtes Risiko haben, eine nicht schwerwiegende Dyspnoe (3,29 % Ticagrelorversus 0,53 % Clopidogrel) und eine schwerwiegende Dyspnoe (0,38 % Ticagrelor versus 0,00 %

Clopidogrel) zu erleiden. Absolut gesehen, war dieses Risiko höher als in der gesamten

PLATO-Population. Ticagrelor sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Asthma und/oder COPD in der

Vorgeschichte angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ungefähr 30 % der Episoden gingen innerhalb von 7 Tagen zurück. In PLATO wurden Patientenaufgenommen, die bereits zu Studienbeginn an kongestiver Herzinsuffizienz, COPD oder Asthmalitten; diese und ältere Patienten berichteten mit größerer Wahrscheinlichkeit über Dyspnoe. Bei der

Behandlung mit Ticagrelor setzten 0,9 % der Patienten die Studienmedikation aufgrund von Dyspnoeab, im Vergleich zu 0,1 % der Patienten, die Clopidogrel einnahmen. Die höhere Inzidenz von

Dyspnoe unter Ticagrelor ist nicht mit einem neuen Auftreten oder der Verschlechterung einerbestehenden Herz- oder Lungenerkrankung verbunden (siehe Abschnitt 4.4). Ticagrelor hat keinen

Einfluss auf Lungenfunktionstests.

In PEGASUS wurde Dyspnoe bei 14,2 % der Patienten gemeldet, die Ticagrelor 60 mg 2-mal täglicheinnahmen, und bei 5,5 % der Patienten, die ASS allein einnahmen. Wie in der PLATO-Studie warendie meisten der gemeldeten Fälle von Dyspnoe von leichter bis mittelschwerer Intensität (siehe

Abschnitt 4.4). Die Patienten, die Dyspnoe meldeten, waren in der Regel älter und hatten häufigerbereits Dyspnoe, COPD oder Asthma zu Studienbeginn.

Untersuchungen

Harnsäure-Erhöhungen: In PLATO erhöhte sich die Harnsäure im Serum über den oberen Normwertbei 22 % der Patienten, die Ticagrelor erhielten, im Vergleich zu 13 % der Patienten, die Clopidogrelerhielten. Die Häufigkeit in PEGASUS betrug entsprechend 9,1 %, 8,8 % und 5,5 % unter Ticagrelor90 mg, 60 mg bzw. Placebo. Die mittlere Harnsäure im Serum erhöhte sich um ca. 15 % unter

Ticagrelor im Vergleich zu ca. 7,5 % unter Clopidogrel und sank unter Ticagrelor nach Absetzen der

Therapie auf ca. 7 %, wobei unter Clopidogrel kein Absinken beobachtet wurde. In PEGASUS wurdeeine reversible Erhöhung in Bezug auf den mittleren Harnsäurespiegel im Serum von 6,3 % und 5,6 %unter Ticagrelor 90 mg bzw. 60 mg beobachtet, im Vergleich zu einer 1,5%igen Reduktion in der

Placebo-Gruppe. In PLATO betrug die Häufigkeit von arthritischer Gicht 0,2 % unter Ticagrelorversus 0,1 % unter Clopidogrel. Die Häufigkeit in Bezug auf arthritische Gicht in PEGASUS betrugentsprechend 1,6 %, 1,5 % und 1,1 % unter Ticagrelor 90 mg, 60 mg bzw. Placebo.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Ticagrelor wird in Einzeldosen bis zu 900 mg gut vertragen. In einer Studie mit ansteigenden

Einzeldosen erwies sich eine gastrointestinale Toxizität als dosislimitierend. Andere klinischbedeutsame Nebenwirkungen, die bei einer Überdosierung auftreten können, sind Dyspnoe undventrikuläre Pausen (siehe Abschnitt 4.8).

Im Falle einer Überdosierung können die oben genannten potenziellen Nebenwirkungen auftreten undeine EKG-Überwachung sollte in Betracht gezogen werden.

Es gibt derzeit kein bekanntes Antidot, mit dem die Wirkungen von Ticagrelor aufgehoben werdenkönnten und Ticagrelor ist nicht dialysierbar (siehe Abschnitt 5.2). Die Behandlung einer

Überdosierung sollte entsprechend der ortsüblichen medizinischen Praxis erfolgen. Die erwartete

Wirkung einer übermäßigen Dosierung von Ticagrelor ist die mit der

Thrombozytenaggregationshemmung verbundene verlängerte Dauer des Blutungsrisikos. Es istunwahrscheinlich, dass Thrombozytentransfusionen bei Patienten mit Blutungen von klinischem

Nutzen sind (siehe Abschnitt 4.4). Wenn es zu einer Blutung kommt, sollten andere angemesseneunterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer exkl. Heparin, ATC-Code:

B01AC24

Brilique enthält Ticagrelor, einen Vertreter der chemischen Gruppe der Cyclopentyltriazolopyrimidine(CPTP), welches ein oraler, direkt wirkender, selektiv und reversibel bindender

P2Y12-Rezeptorantagonist ist, der die ADP-vermittelte P2Y12-abhängige Thrombozytenaktivierungund -aggregation unterbindet. Ticagrelor verhindert nicht die Bindung von ADP, unterbindet jedochdie ADP-induzierte Signalübertragung, wenn es an den P2Y12-Rezeptor gebunden ist. Da

Thrombozyten an der Auslösung und/oder Entstehung thrombotischer Komplikationen bei einer

Atherosklerose beteiligt sind, konnte gezeigt werden, dass die Hemmung der Thrombozytenfunktiondas Risiko für CV-Ereignisse wie Tod, MI oder Schlaganfall reduziert.

Ticagrelor erhöht auch die lokalen endogenen Adenosin-Spiegel durch Hemmung des equilibrativen

Nukleosid-Transporters-1 (ENT-1).

Es wurde belegt, dass Ticagrelor die folgenden Adenosin-induzierten Wirkungen bei gesunden

Probanden und bei Patienten mit ACS verstärkt: Vasodilatation (gemessen anhand der Zunahme deskoronaren Blutflusses bei gesunden Probanden und bei ACS-Patienten; Kopfschmerzen), Hemmungder Thrombozytenfunktion (in humanem Vollblut in vitro) und Dyspnoe. Ein Zusammenhangzwischen den beobachteten Adenosin-Erhöhungen und den klinischen Ergebnissen (z. B. Morbidität-

Mortalität) wurde jedoch nicht eindeutig aufgeklärt.

Wirkungseintritt

Bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK) unter ASS zeigt Ticagrelor ein rasches

Einsetzen der pharmakologischen Wirkung, was sich 0,5 Stunden nach einer Initialdosis von 180 mgin einer mittleren Hemmung der Thrombozytenaggregation (IPA = inhibition of platelet aggregation)für Ticagrelor von ca. 41 % zeigte, mit einem maximalen IPA-Effekt von 89 %, der bis zu 2-4 Stundennach Dosierung erreicht wurde und zwischen 2-8 Stunden anhielt. Bei 90 % der Patienten betrug2 Stunden nach Dosierung das endgültige Ausmaß der IPA > 70 %.

Abklingen der Wirkung

Wenn eine CABG geplant ist, ist das Blutungsrisiko durch Ticagrelor verglichen mit Clopidogrelerhöht, wenn es weniger als 96 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt wird.

Umstellungsdaten

Eine Umstellung von Clopidogrel 75 mg auf Ticagrelor 90 mg 2-mal täglich führt zu einer absoluten

Erhöhung der IPA um 26,4 % und die Umstellung von Ticagrelor auf Clopidogrel führt zu einerabsoluten Verringerung der IPA um 24,5 %. Die Patienten können von Clopidogrel auf Ticagrelorumgestellt werden, ohne dass es zu einer Unterbrechung der thrombozytenhemmenden Wirkungkommt (siehe Abschnitt 4.2).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ticagrelor wurde in zwei Phase-III-Studien klinischnachgewiesen:

* Die PLATO-[PLATelet Inhibition and Patient Outcomes]-Studie, ein Vergleich von Ticagrelorgegenüber Clopidogrel, jeweils in Kombination mit ASS und anderer Standardtherapie gegeben.

* Die PEGASUS-TIMI-54-[PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in

High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients]-Studie, ein Vergleich von Ticagrelor,kombiniert mit ASS, gegenüber ASS als Monotherapie.

PLATO-Studie (Akutes Koronarsyndrom)

Die PLATO-Studie untersuchte 18 624 Patienten, die innerhalb von 24 Stunden nach dem Auftretenvon Symptomen einer instabilen Angina pectoris (IA), eines Myokardinfarktes ohne

ST-Strecken-Hebung (NSTEMI) oder eines Myokardinfarktes mit ST-Strecken-Hebung (STEMI)vorstellig wurden und die bereits medizinisch behandelt wurden, oder bei denen eine perkutane

Koronarintervention (PCI) oder CABG durchgeführt worden war.

Vor dem Hintergrund einer täglichen ASS-Einnahme zeigte Ticagrelor 90 mg bei 2-mal täglicher

Einnahme eine Überlegenheit gegenüber Clopidogrel 75 mg täglich im Hinblick auf die Präventiondes kombinierten Endpunkts CV-Tod, MI oder Schlaganfall, wobei die Differenz hauptsächlich durch

CV-Tod und MI bedingt war. Die Patienten erhielten eine 300-mg-Initialdosis von Clopidogrel(600 mg möglich im Falle von PCI) oder 180 mg Ticagrelor.

Das Ergebnis zeichnete sich früh ab (absolute Risikoreduktion [ARR] 0,6 % und relative

Risikoreduktion [RRR] von 12 % nach 30 Tagen) und ergab aufgrund einer konstanten Wirkung der

Therapie während des gesamten Zeitraums von 12 Monaten eine ARR von 1,9 % pro Jahr mit einer

RRR von 16 %. Dies legt nahe, dass es zweckmäßig ist, die Patienten 12 Monate lang mit Ticagrelor90 mg 2-mal täglich zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2). Wenn 54 Patienten mit akutem

Koronarsyndrom mit Ticagrelor anstelle von Clopidogrel behandelt werden, so verhindert dies1 atherothrombotisches Ereignis; die Behandlung von 91 Patienten verhindert 1 CV-Tod (siehe

Abbildung 1 und Tabelle 4).

Die Wirkung der Behandlung mit Ticagrelor verglichen mit Clopidogrel erscheint durchgängig invielen Subgruppen, einschließlich Gewicht; Geschlecht; medizinischer Vorgeschichte von Diabetesmellitus, transitorischer ischämischer Attacke oder nicht-hämorrhagischen Schlaganfalls oder

Revaskularisierung; Begleittherapien einschließlich Heparin, GP-IIb/IIIa-Hemmern und

Protonenpumpenhemmern (siehe Abschnitt 4.5); abschließende Diagnose des Indexereignisses(STEMI, NSTEMI oder instabile Angina pectoris) und geplante Behandlungsmethode bei der

Randomisierung (invasiv oder medikamentös).

Eine leicht signifikante Interaktion zwischen der Therapie und der Region wurde beobachtet. Die

Hazard Ratio (HR) zum primären Endpunkt war in Nordamerika, das ungefähr 10 % der gesamtenuntersuchten Studienpopulation darstellt, für Clopidogrel günstiger, während weltweit in allen anderen

Regionen Ticagrelor günstiger war (p-Wert für die Interaktion = 0,045). Explorative Analysen deutenauf einen möglichen Zusammenhang mit der ASS-Dosis hin, da eine reduzierte Wirksamkeit bei

Ticagrelor mit erhöhten ASS-Dosen beobachtet wurde. Dauerhafte, Ticagrelor begleitende

ASS-Tagesdosen sollten 75-150 mg betragen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Abbildung 1 zeigt die Schätzung des Risikos bis zum ersten Auftreten eines der Ereignisse aus demkombinierten Wirksamkeitsendpunkt.

Abbildung 1 - Analyse des primären kombinierten Endpunkts CV-Tod, MI und Schlaganfall(PLATO)

Ticagrelor reduzierte das Auftreten des primären kombinierten Endpunkts im Vergleich zu

Clopidogrel sowohl in der Gruppe mit instabiler Angina pectoris/NSTEMI als auch in der Gruppe mit

STEMI (Tabelle 4). Deshalb kann Brilique 90 mg 2-mal täglich zusammen mit niedrig dosiertem ASSbei ACS-Patienten angewendet werden (instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt ohne

ST-Strecken-Hebung [NSTEMI] oder Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung [STEMI]),einschließlich medikamentös behandelter Patienten und Patienten, bei denen eine perkutane

Koronarintervention (PCI) oder eine aortokoronare Bypass-Operation (CABG) durchgeführt wurde.

Tabelle 4 - Analyse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (PLATO)

Ticagrelor Clopidogrel90 mg 2-mal 75 mg 1-maltäglich täglich ARRa RRRa (%)p-Wert(% Patienten (% Patienten (%/J) (95 % KI)mit Ereignis) mit Ereignis)

N=9333 N=9291

CV-Tod,

MI (außer stummer MI) oder 9,3 10,9 1,9 16 (8; 23) 0,0003

Schlaganfall

Geplante invasive Therapie 8,5 10,0 1,7 16 (6; 25) 0,0025

Geplante medikamentöse d

Therapie 11,3 13,2 2,3 15 (0,3; 27) 0,0444

CV-Tod 3,8 4,8 1,1 21 (9; 31) 0,0013

MI (außer stummer MI)b 5,4 6,4 1,1 16 (5; 25) 0,0045

Schlaganfall 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52; 9) 0,2249

Mortalität jeglicher Ursache,

MI (außer stummer MI) oder 9,7 11,5 2,1 16 (8; 23) 0,0001

Schlaganfall

CV-Tod, MI gesamt,

Schlaganfall, SRI, RI, TIA 13,8 15,7 2,1 12 (5; 19) 0,0006oder andere ATEc

Mortalität jeglicher Ursache 4,3 5,4 1,4 22 (11; 31) 0,0003d

Gesicherte Stentthrombose 1,2 1,7 0,6 32 (8; 49) 0,0123da ARR = absolute Risikoreduktion; RRR = relative Risikoreduktion = (1-Hazard Ratio) x 100 %. Eine negative RRR bedeuteteine Zunahme des relativen Risikos.b Stummer MI ausgenommen.c SRI = schwerwiegende rezidivierende Ischämie; RI = rezidivierende Ischämie; TIA = Transitorische ischämische Attacke;

ATE = arterielles thrombotisches Ereignis. MI gesamt schließt auch die stummen MI mit ein, wobei das Datum des

Auftretens dem Datum entspricht, an dem der Infarkt entdeckt wurde.d Nominaler Signifikanzwert; alle anderen sind formal statistisch signifikant durch ein vorher festgelegtes hierarchisches

Testverfahren.

PLATO genetische Substudie

Die CYP2C19- und ABCB1-Genotypisierung von 10 285 Patienten in PLATO ergab Zusammenhängezwischen Genotypgruppen und PLATO-Ergebnissen. Die Überlegenheit von Ticagrelor gegenüber

Clopidogrel im Hinblick auf die Verringerung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse wurdedurch den CYP2C19- oder ABCB1-Genotyp der Patienten nicht signifikant beeinflusst. Ähnlich wiein der PLATO-Studie insgesamt gab es im Hinblick auf PLATO gesamt schwerwiegende Blutungen,unabhängig vom CYP2C19- oder ABCB1-Genotyp, keine Unterschiede zwischen Ticagrelor und

Clopidogrel. Nicht-CABG-bedingte PLATO schwerwiegende Blutungen traten bei Patienten miteinem oder mehreren 'Loss of function“-Allelen für CYP2C19 unter Ticagrelor verglichen mit

Clopidogrel häufiger auf, aber vergleichbar zu Clopidogrel bei Patienten mit keinem 'Loss offunction“-Allel.

Kombinierter Endpunkt aus Wirksamkeit und Sicherheit

Ein kombinierter Endpunkt aus Wirksamkeit und Sicherheit (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder

PLATO-definierte 'gesamt schwerwiegende“ Blutung) zeigt, dass der Wirksamkeitsvorteil von

Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel während der 12 Monate nach einem ACS nicht durchschwerwiegende Blutungsereignisse aufgehoben wird (ARR 1,4 %, RRR 8 %, HR 0,92; p = 0,0257).

Klinische Sicherheit

Holter-Substudie:

Um das Auftreten ventrikulärer Pausen und anderer arrhythmischer Episoden während PLATO zuuntersuchen, führten die Prüfärzte ein Holter-Monitoring in einer Untergruppe von annähernd3000 Patienten durch. Bei ca. 2000 dieser Patienten wurde ein EKG sowohl während der akuten Phasedes ACS als auch nach einem Monat durchgeführt. Die primär interessierende Variable war das

Auftreten ventrikulärer Pausen ≥ 3 Sekunden. In der akuten Phase hatten unter Ticagrelor mehr

Patienten ventrikuläre Pausen (6,0 %) als unter Clopidogrel (3,5 %); nach 1 Monat traf dies für 2,2 %bzw. 1,6 % zu (siehe Abschnitt 4.4). Der Anstieg von ventrikulären Pausen in der akuten Phase eines

ACS war ausgeprägter bei Ticagrelor-Patienten mit CHF in der Vorgeschichte (9,2 % versus 5,4 % bei

Patienten ohne CHF in der Vorgeschichte; bei Clopidogrel-Patienten 4,0 % bei denen mit versus 3,6 %bei denen ohne CHF in der Vorgeschichte). Dieses Ungleichgewicht trat nicht nach einem Monat auf:

2,0 % versus 2,1 % für Ticagrelor-Patienten mit bzw. ohne CHF in der Vorgeschichte; und 3,8 %versus 1,4 % bei Clopidogrel. Bei dieser Patientengruppe waren mit diesem Ungleichgewicht keinenegativen klinischen Folgen verbunden (einschließlich Implantation eines Schrittmachers).

PEGASUS-Studie (Myokardinfarkt in der Vorgeschichte)

Die PEGASUS-TIMI-54-Studie war eine ereignisgesteuerte, randomisierte, doppelblinde,

Placebo-kontrollierte, internationale, multizentrische Parallelgruppen-Studie mit 21 162 Patienten zur

Bewertung der Prävention von atherothrombotischen Ereignissen mit Ticagrelor, gegeben in 2 Dosen(entweder 90 mg 2-mal täglich oder 60 mg 2-mal täglich) zusammen mit niedrig dosiertem ASS(75-150 mg) im Vergleich zu ASS als Monotherapie bei Patienten mit einem MI in der Vorgeschichteund zusätzlichen Risikofaktoren für eine Atherothrombose.

Die Patienten waren zur Teilnahme berechtigt, wenn sie 50 Jahre oder älter waren, einen MI in der

Vorgeschichte hatten (1 bis 3 Jahre vor Randomisierung) und zumindest einen der folgenden

Risikofaktoren für eine Atherothrombose hatten: Alter ≥ 65, medikationsbedürftigen Diabetesmellitus, zweiten vorangegangenen MI, Vorliegen von Mehrgefäß-KHK oder chronischenichtterminale Nierenfunktionsstörung.

Die Patienten waren nicht zur Teilnahme berechtigt, wenn bei ihnen eine Anwendung eines

P2Y12-Rezeptorantagonisten, Dipyridamol, Cilostazol oder eine Behandlung mit

Thrombozytenaggregationshemmern während der Studienperiode geplant war; wenn sie eine

Blutungsstörung hatten oder wenn sie in der Vorgeschichte einen ischämischen Schlaganfall oder eineintrakranielle Blutung, einen Tumor des zentralen Nervensystems oder eine intrakranielle

Gefäßabnormalität hatten; wenn bei ihnen gastrointestinale Blutungen innerhalb der vorhergehenden6 Monate auftraten oder sie sich innerhalb der vorhergehenden 30 Tage einer größeren Operationunterzogen hatten.

Abbildung 2 - Analyse des primären kombinierten Endpunkts CV-Tod, MI und Schlaganfall(PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg 2-mal täglich - - - - Placebo

N 7045 7067

Patienten mit Ereignis 487 (6,9%) 578 (8,2%)

KM% in Monat 36 7,8% 9,0%

Hazard-Ratio (95% KI) 0,84 (0,74, 0,95)p-Wert 0,0043

Tage nach Randomisierung

N gefährdet

Tabelle 5 - Analyse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg 2-mal

ASS-Monotherapietäglich + ASS

N=7067

N=7045p-Wert

Patienten Patienten

KM HR

Endpunkte mit mit KM %% (95%-KI)

Ereignissen Ereignissen

Primärer Endpunkt

Kombiniert0,84

CV-Tod/MI/ 487 (6,9%) 7,8% 578 (8,2%) 9,0% 0,0043 (s)(0,74; 0,95)

Schlaganfall0,83

CV-Tod 174 (2,5%) 2,9% 210 (3,0%) 3,4% 0,0676(0,68; 1,01)0,84

MI 285 (4,0%) 4,5% 338 (4,8%) 5,2% 0,0314(0,72; 0,98)0,75

Schlaganfall 91 (1,3%) 1,5% 122 (1,7%) 1,9% 0,0337(0,57; 0,98)

Sekundärer Endpunkt0,83

CV-Tod 174 (2,5%) 2,9% 210 (3,0%) 3,4% -(0,68; 1,01)

Mortalität0,89jeglicher 289 (4,1%) 4,7% 326 (4,6%) 5,2% -(0,76; 1,04)

Ursache

Hazard-Ratio und p-Werte wurden für Ticagrelor versus ASS-Monotherapie separat anhand des Cox-Regressionsmodellsberechnet, wobei die Behandlungsgruppe die einzige erklärende Variable war.

KM-Prozentsatz berechnet in Monat 36.

Hinweis: Die Häufigkeit von Erstereignissen in Bezug auf die Komponenten CV-Tod, MI und Schlaganfall ist dietatsächliche Häufigkeit von Erstereignissen bezogen auf jede Komponente für sich und ist nicht addiert zur Häufigkeit von

Ereignissen bezogen auf den kombinierten Endpunkt.

(s) Weist auf statistische Signifikanz hin.

KI = Konfidenzintervall; CV = kardiovaskulär, HR = Hazard-Ratio; KM = Kaplan-Meier; MI = Myokardinfarkt; N = Anzahlvon Patienten.

Sowohl Ticagrelor 60 mg 2-mal täglich als auch 90 mg 2-mal täglich in Kombination mit ASS warenals Behandlungsregime in Bezug auf die Prävention atherothrombotischer Ereignisse (kombinierter

Endpunkt: CV-Tod, MI und Schlaganfall) ASS allein überlegen, mit einem konsistenten

Behandlungseffekt über die gesamte Studienperiode, der eine relative Risikoreduktion (RRR) von16 % und eine absolute Risikoreduktion (ARR) von 1,27 % für Ticagrelor 60 mg und eine RRR von15 % bzw. eine ARR von 1,19 % für Ticagrelor 90 mg erreichte.

Obwohl die Wirksamkeitsprofile von 90 mg und 60 mg ähnlich waren, gibt es Hinweise darauf, dassdie geringere Dosierung eine bessere Verträglichkeit und ein besseres Sicherheitsprofil in Relationzum Blutungs- und Dyspnoe-Risiko mit sich bringt. Daher wird lediglich Brilique 60 mg 2-mal täglichin Kombination mit ASS für die Prävention von atherothrombotischen Ereignissen (CV-Tod, MI und

Schlaganfall) bei Patienten mit einem MI in der Vorgeschichte und einem hohen Risiko für die

Entwicklung eines atherothrombotischen Ereignisses empfohlen.

Gemessen an ASS allein reduzierte Ticagrelor 60 mg 2-mal täglich signifikant den primärenkombinierten Endpunkt CV-Tod, MI und Schlaganfall. Jede dieser Komponente trug zur Reduzierungdes kombinierten Endpunktes (CV-Tod 17 % RRR, MI 16 % RRR und Schlaganfall 25 % RRR) bei.

Die RRR für den kombinierten Endpunkt von Tag 1 bis Tag 360 (17 % RRR) und ab Tag 361(16 % RRR) war ähnlich. Zur Sicherheit und Wirksamkeit der Anschlussbehandlung mit Ticagrelorliegen begrenzte Daten vor, die über 3 Jahre hinausgehen.

Es gab keine Hinweise auf einen Nutzen (keine Reduktion in Bezug auf den primären kombinierten

Endpunkt CV-Tod, MI und Schlaganfall, aber eine Erhöhung in Bezug auf schwere Blutungen), wenn

Ticagrelor 60 mg 2-mal täglich bei klinisch stabilen Patienten >2 Jahre nach dem MI oder mehr als ein

Jahr nach Absetzen der vorangegangenen ADP-Rezeptorinhibitor-Behandlung initiiert wurde (sieheauch Abschnitt 4.2).

Klinische Sicherheit

Die Abbruchrate unter Ticagrelor 60 mg aufgrund von Blutungen und Dyspnoe war höher bei

Patienten >75 Jahre (42 %) als bei jüngeren Patienten (Bereich: 23-31 %), mit einer Differenzgegenüber Placebo, die höher als 10 % (42 % versus 29 %) bei Patienten >75 Jahre war.

In einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie der Phase III (HESTIA 3) wurden193 pädiatrische Patienten (im Alter von 2 bis unter 18 Jahren) mit Sichelzellkrankheit entweder auf

Placebo oder Ticagrelor in Dosen von 15 mg bis 45 mg zweimal täglich in Abhängigkeit vom

Körpergewicht randomisiert. Im Steady state führte Ticagrelor zu einer medianen

Thrombozytenhemmung von 35 % vor der Dosis und 56 % 2 Stunden nach der Dosis.

Im Vergleich zu Placebo gab es keinen Behandlungsvorteil für Ticagrelor in Bezug auf die Rate dervasookklusiven Krisen.

Die Europäische Arzneimittelagentur hat für Brilique eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Anwendung beiakutem Koronarsyndrom (ACS) oder einem Myokardinfarkt (MI) in der Vorgeschichte gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Ticagrelor zeigt eine lineare Pharmakokinetik und die Konzentration von Ticagrelor und dem aktiven

Metaboliten (AR-C124910XX) ist bis 1260 mg annähernd proportional zur Dosis.

Absorption

Ticagrelor wird schnell absorbiert mit einer medianen tmax von ungefähr 1,5 Stunden. Die Bildung deszirkulierenden Hauptmetaboliten AR-C124910XX (ebenfalls wirksam) aus Ticagrelor erfolgt schnellmit einer medianen tmax von ungefähr 2,5 Stunden. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis Ticagrelor90 mg von gesunden Probanden im nüchternen Zustand beträgt die Cmax 529 ng/ml und die AUC3451 ng*h/ml. Das Verhältnis Metabolit zu Muttersubstanz beträgt 0,28 für die Cmax und 0,42 für die

AUC. Die Pharmakokinetik von Ticagrelor und AR-C124910XX bei Patienten mit einem MI in der

Vorgeschichte war im Allgemeinen vergleichbar mit der Pharmakokinetik der ACS-Population.

Basierend auf den Daten einer pharmakologischen Populationsanalyse aus der PEGASUS-Studie,betrug die mediane Cmax von Ticagrelor 391 ng/ml und die AUC 3801 ng*h/ml im Steady state unter

Ticagrelor 60 mg. Unter Ticagrelor 90 mg betrug die Cmax 627 ng/ml und die AUC 6255 ng*h/ml im

Steady state.

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Ticagrelor wurde auf 36 % geschätzt. Die

Nahrungsaufnahme einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Zunahme der AUC von Ticagrelor um21 % und zu einer Verringerung der Cmax des aktiven Metaboliten um 22 %, hatte jedoch keine

Auswirkungen auf die Cmax von Ticagrelor oder die AUC des aktiven Metaboliten. Es wirdangenommen, dass diese geringfügigen Veränderungen von minimaler klinischer Signifikanz sind.

Daher kann Ticagrelor zusammen mit oder unabhängig von einer Mahlzeit angewendet werden.

Sowohl Ticagrelor als auch der aktive Metabolit sind P-gp-Substrate.

Ticagrelor, das als zerstoßene und in Wasser gegebene Tabletten oral oder über eine transnasale

Magensonde gegeben wird, hat für Ticagrelor und den aktiven Metaboliten eine mit den ganzen

Tabletten vergleichbare Bioverfügbarkeit in Bezug auf die AUC und Cmax. Die anfängliche

Konzentration (0,5 und 1 Stunde nach der Einnahme) war bei den zerstoßenen und in Wassergegebenen Tabletten höher verglichen mit den ganzen Tabletten, wobei das Konzentrationsprofildanach (2 bis 48 Stunden) im Allgemeinen identisch war.

Das Verteilungsvolumen von Ticagrelor im Steady state beträgt 87,5 l. Ticagrelor und sein aktiver

Metabolit werden beim Menschen in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (> 99,0 %).

CYP3A4 ist das Hauptenzym, das für die Metabolisierung von Ticagrelor und die Bildung des aktiven

Metaboliten verantwortlich ist und ihre Wechselwirkungen mit anderen CYP3A-Substraten reichenvon der Aktivierung bis zur Inhibierung.

Der Hauptmetabolit von Ticagrelor ist AR-C124910XX, der ebenfalls aktiv ist, was durchin-vitro-Bindung an den P2Y12 ADP-Rezeptor nachgewiesen wurde. Die systemische Konzentrationdes aktiven Metaboliten beträgt ca. 30-40 % der für Ticagrelor erreichten.

Der primäre Eliminationsweg von Ticagrelor ist die Ausscheidung über hepatische Metabolisierung.

Wenn radiomarkiertes Ticagrelor angewendet wird, beträgt die mittlere Wiederfindungsrate ca. 84 %der Radioaktivität (57,8 % in den Fäzes, 26,5 % im Urin). Die Wiederfindungsrate von Ticagrelor undseinem aktiven Metaboliten im Urin betrug jeweils weniger als 1 % der Dosis. Der primäre

Ausscheidungsweg für den aktiven Metaboliten ist höchstwahrscheinlich die biliäre Sekretion. Diemittlere t1/2 betrug ungefähr 7 Stunden für Ticagrelor und 8,5 Stunden für den aktiven Metaboliten.

Im Rahmen der populationspharmakokinetischen Analyse wurde bei älteren ACS-Patienten(≥ 75 Jahre) im Vergleich mit jüngeren Patienten eine höhere Konzentration von Ticagrelor (ungefähr25 % sowohl bei der Cmax als auch bei der AUC) und dem aktiven Metaboliten beobachtet. Diese

Unterschiede werden als nicht klinisch signifikant betrachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen begrenzte Daten bei Kindern mit Sichelzellkrankheit vor (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

In der HESTIA-3-Studie erhielten Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit einem Gewichtvon ≥ 12 bis ≤ 24 kg, > 24 bis ≤ 48 kg und > 48 kg Ticagrelor als kindgerechte dispergierbare15-mg-Tabletten in Dosen von 15, 30 bzw. 45 mg zweimal täglich. Basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Analyse reichte die mittlere AUC von 1095 ng*h/ml bis1458 ng*h/ml und die mittlere Cmax von 143 ng/ml bis 206 ng/ml im Steady state.

Bei Frauen wurde im Vergleich zu Männern eine höhere Konzentration von Ticagrelor und demaktiven Metaboliten beobachtet. Die Unterschiede werden als nicht klinisch signifikant betrachtet.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war die

Konzentration von Ticagrelor ungefähr 20 % geringer und die Konzentration seines aktiven

Metaboliten ungefähr 17 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium waren die AUC und Cmax von

Ticagrelor 90 mg, an einem dialysefreien Tag verabreicht, im Vergleich um 38 % bzw. 51 % höher alsbei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine ähnliche Erhöhung der Exposition wurde beobachtet,wenn Ticagrelor unmittelbar vor der Dialyse verabreicht wurde (49 % bzw. 61 %); dies zeigt, dass

Ticagrelor nicht dialysierbar ist. Die Konzentration des aktiven Metaboliten stieg in geringerem

Ausmaß (AUC 13-14 % und Cmax 17-36 %). Die Wirkung der Thrombozytenaggregationshemmung(inhibition of platelet aggregation, IPA) durch Ticagrelor war unabhängig von der Dialyse bei

Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium und ähnlich wie bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Die Cmax und die AUC für Ticagrelor waren bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 12 %bzw. 23 % höher im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden, jedoch war der IPA-Effektvon Ticagrelor bei beiden Gruppen ähnlich. Bei Patienten mit geringfügig eingeschränkter

Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Ticagrelor wurde bei Patienten mit schwerer

Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht, und es liegen keine pharmakokinetischen

Informationen zu Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion vor. Bei Patienten, beidenen Leberfunktionstests zu Studienbeginn eine mäßige bis schwerwiegende Erhöhung ergaben,waren die Plasmakonzentrationen von Ticagrelor im Durchschnitt ähnlich oder leicht erhöht im

Vergleich zu den Patienten, deren Tests zu Studienbeginn keine Erhöhung aufwiesen. Es wird keine

Dosisanpassung bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion empfohlen (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Patienten asiatischer Abstammung haben eine um 39 % höhere mittlere Bioverfügbarkeit im Vergleichzu kaukasischen Patienten. Bei Patienten, die sich selbst als Schwarze bezeichneten, war die

Bioverfügbarkeit von Ticagrelor im Vergleich zu kaukasischen Patienten um 18 % geringer. Inklinischen Pharmakologiestudien war die Konzentration (Cmax und AUC) von Ticagrelor beijapanischen Probanden ungefähr 40 % höher (20 % nach Anpassung an das Körpergewicht) als bei

Kaukasiern. Die Konzentration bei Patienten, die sich selbst als Hispano-Amerikaner oder

Lateinamerikaner bezeichneten, war im Vergleich zu Kaukasiern ähnlich.

Auf Grundlage der konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach

Einfach- und Mehrfachgabe und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten für Ticagrelor undseinen Hauptmetaboliten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Unter klinisch relevanter Konzentration wurden bei mehreren Tierspezies gastrointestinale Störungenbeobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei weiblichen Ratten zeigte hochdosiertes Ticagrelor eine erhöhte Inzidenz von Uterustumoren(Adenokarzinome) und eine erhöhte Inzidenz von Leberadenomen. Der Mechanismus für

Uterustumoren ist wahrscheinlich ein hormonelles Ungleichgewicht, das bei Ratten zu Tumorenführen kann. Der Mechanismus für die hepatischen Adenome ist wahrscheinlich auf eine

Enzyminduktion in der Leber zurückzuführen, die Nagetier-spezifisch ist. Daher wird es alsunwahrscheinlich erachtet, dass diese karzinogenen Befunde für Menschen relevant sind.

Bei Ratten wurden bei für die Mutter toxischen Dosen geringfügige Entwicklungsanomalienbeobachtet (Sicherheitsabstand von 5,1). Bei Kaninchen wurde eine leichte Verzögerung derhepatischen Reife und der Skelettentwicklung bei Föten beobachtet, deren Muttertiere hohe Dosenerhalten hatten, ohne dass diese Dosen toxisch beim Muttertier waren (Sicherheitsabstand von 4,5).

Studien mit Ratten und Kaninchen haben Reproduktionstoxizität gezeigt, bei leicht reduzierter

Zunahme des Körpergewichts der Mutter und reduzierter Lebensfähigkeit und verringertem

Geburtsgewicht der Neugeborenen sowie verzögertem Wachstum. Ticagrelor führte bei weiblichen

Ratten zu Zyklusunregelmäßigkeiten (meistens verlängerte Zyklen), hatte aber keine Auswirkungenauf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten insgesamt. Mit radiomarkiertem Ticagrelordurchgeführte pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass die Muttersubstanz und ihre

Metaboliten in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden werden (siehe Abschnitt 4.6).

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E470b)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Hyprolose (E463)

Titandioxid (E171)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Macrogol 400

Hypromellose (E464)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

* durchsichtige PVC-PVDC/Al-Blisterpackung (mit Sonne-/Mond-Symbolen) mit 10 Tabletten;

Umkartons mit 60 Tabletten (6 Blisterpackungen) und 180 Tabletten (18 Blisterpackungen).

* durchsichtige PVC-PVDC/Al-Kalenderblisterpackung (mit Sonne-/Mond-Symbolen) mit14 Tabletten; Umkartons mit 14 Tabletten (1 Blisterpackung), 56 Tabletten (4 Blisterpackungen)und 168 Tabletten (12 Blisterpackungen).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/10/655/007-011

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. Dezember 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Juli 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.