BRAFTOVI 75mg kapseln merkblatt medikamente

Braftovi 50 mg Hartkapseln

Braftovi 75 mg Hartkapseln

Braftovi 50 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Encorafenib.

Braftovi 75 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 75 mg Encorafenib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel).

Braftovi 50 mg Hartkapseln

Orangefarbenes opakes Oberteil und hautfarbenes opakes Unterteil; auf dem Oberteil ist ein stilisiertes'A“ aufgedruckt und auf dem Unterteil 'LGX 50mg“. Die Kapsellänge beträgt ca. 22 mm.

Braftovi 75 mg Hartkapseln

Hautfarbenes opakes Oberteil und weißes opakes Unterteil; auf dem Oberteil ist ein stilisiertes 'A“aufgedruckt und auf dem Unterteil 'LGX 75mg“. Die Kapsellänge beträgt ca. 23 mm.

Encorafenib ist in Kombination mit Binimetinib bei erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem odermetastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation angezeigt.

Kolorektalkarzinom (CRC)

Encorafenib in Kombination mit Cetuximab ist bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem

Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation angezeigt, die eine systemische Vortherapieerhalten haben.

Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wird angewendet bei erwachsenen Patienten mitfortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation

Die Behandlung mit Encorafenib sollte von einem in der Anwendung von antineoplastischen

Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und durchgeführt werden.

Vor der Einnahme von Encorafenib müssen Patienten eine Bestätigung der BRAF-V600E-Mutationdurch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum (IVD) mit dem entsprechenden

Verwendungszweck haben. Wenn das CE-gekennzeichnete IVD nicht verfügbar ist, sollte einalternativer validierter Test verwendet werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Encorafenib wurden nur bei Patienten mit Melanomtumoren, die

BRAF-V600E- und V600K-Mutationen aufweisen, bei Kolorektalkarzinomen mit einer BRAF-

V600E-Mutation oder bei NSCLC mit einer BRAF-V600E-Mutation nachgewiesen. Encorafenib darfnicht bei Patienten mit malignem Melanom vom BRAF Wildtyp, Kolorektalkarzinomen vom BRAF

Wildtyp oder NSCLC vom BRAF Wildtyp verwendet werden.

Melanom und NSCLC

Die empfohlene Dosis von Encorafenib beträgt 450 mg (6 Kapseln zu 75 mg) einmal täglich bei

Einnahme in Kombination mit Binimetinib.

Die empfohlene Dosis von Encorafenib beträgt 300 mg (4 Kapseln zu 75 mg) einmal täglich bei

Anwendung in Kombination mit Cetuximab.

Melanom und NSCLC

Bei Auftreten von Nebenwirkungen kann eine Dosisreduktion, eine vorübergehende

Unterbrechung oder ein Behandlungsabbruch von Encorafenib erforderlich sein (siehe Tabelle1, 3 und 4).

Für Informationen zur Dosierung und zu empfohlenen Dosisanpassungen von Binimetinib, siehe

Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Binimetinib.

Empfehlungen zur Dosisreduktion von Encorafenib finden sich in Tabelle 1.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib bei Anwendung in Kombinationmit Binimetinib in den Indikationen Melanom oder NSCLC

Dosisstufe Encorafenib-Dosisbei Anwendung in Kombination mit Binimetinib

Anfangsdosis Sechs 75 mg Kapseln (450 mg) einmal täglich1. Dosisreduktion Vier 75 mg Kapseln (300 mg) einmal täglich2. Dosisreduktion Drei 75 mg Kapseln (225 mg) einmal täglich

Für die Indikation Melanom:

Nachfolgende Es liegen nur eingeschränkte Daten bezüglich einer Dosisreduktion auf

Anpassungen 100 mg einmal täglich vor.

Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn 100 mg (zwei50 mg Kapseln) einmal täglich nicht vertragen werden.

Für die Indikation NSCLC:

Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn 225 mg(drei 75 mg Kapseln) einmal täglich nicht vertragen werden.

Die Behandlung mit Encorafenib mit einer Dosis von 450 mg einmal täglich als Einzelwirkstoff wirdnicht empfohlen. Wenn die Behandlung mit Binimetinib vorübergehend unterbrochen wird, sollte

Encorafenib während dieser Zeit auf 300 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2 der

Fachinformation von Binimetinib), da Encorafenib als Einzelwirkstoff mit der Dosis von 450 mg nichtgut verträglich ist. Wenn Binimetinib dauerhaft abgesetzt wird, sollte die Behandlung mit Encorafenibebenfalls abgesetzt werden.

Wird die Behandlung mit Encorafenib vorübergehend unterbrochen (siehe Tabellen 3 und 4), sollteauch die Behandlung mit Binimetinib unterbrochen werden. Wird Encorafenib dauerhaft abgesetzt,sollte auch Binimetinib abgesetzt werden.

Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten sollte die Dosis von Encorafenib und

Binimetinib reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oder abgebrochen werden. In denfolgenden Fällen sind Dosisanpassungen nur für Binimetinib erforderlich (Nebenwirkungen, die inerster Linie auf die Behandlung mit Binimetinib zurückzuführen sind): Ablösung des retinalen

Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle

Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinkinase (CK) und

Rhabdomyolyse sowie venöse Thromboembolie (VTE).

Wenn eine dieser Toxizitäten auftritt, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Binimetinib für

Anweisungen zur Dosisanpassung von Binimetinib.

Bei Auftreten von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine vorübergehende

Unterbrechung oder ein Behandlungsabbruch von Encorafenib erforderlich sein (siehe

Tabellen 2, 3 und 4).

Für Informationen zur Dosierung und den empfohlenen Dosisanpassungen von Cetuximab,siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Cetuximab.

Empfehlungen zur Dosisreduktion von Encorafenib finden sich in Tabelle 2.

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib bei Anwendung in

Kombination mit Cetuximab in der Indikation Kolorektalkarzinom

Dosisstufe Encorafenib-Dosisbei Anwendung in Kombination mit Cetuximab

Anfangsdosis Vier 75 mg Kapseln (300 mg) einmal täglich1. Dosisreduktion Drei 75 mg Kapseln (225 mg) einmal täglich2. Dosisreduktion Zwei 75 mg Kapseln (150 mg) einmal täglich

Wird Encorafenib dauerhaft abgesetzt, sollte auch Cetuximab abgesetzt werden.

Wird Cetuximab dauerhaft abgesetzt, sollte auch Encorafenib abgesetzt werden.

Melanom, Kolorektalkarzinom und NSCLC

Dosisanpassungen beim Auftreten von Nebenwirkungen sind nachstehend und in den

Tabellen 3 und 4 angegeben.

Neue primäre kutane maligne Erkrankungen: Keine Dosisanpassungen für Encorafenib erforderlich.

Neue primäre nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation: Es sollte erwogen werden,

Encorafenib dauerhaft abzusetzen.

Tabelle 3: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib bei Anwendung in Kombinationmit Binimetinib oder Cetuximab bei ausgewählten Nebenwirkungen

Schweregrad der Encorafenib

Nebenwirkunga

* Grad 2 Die Behandlung mit Encorafenib sollte fortgesetzt werden.

Wenn sich der Hautausschlag innerhalb von 2 Wochen unter

Behandlung verschlechtert bzw. nicht verbessert, sollte die

Behandlung mit Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad 0oder 1 ausgesetzt und danach mit derselben Dosis wiederaufgenommen werden.

* Grad 3 Die Behandlung mit Encorafenib sollte bis zum Abklingen auf

Grad 0 oder 1 ausgesetzt und danach mit derselben Dosis (beierstmaligem Auftreten) oder mit reduzierter Dosis (bei erneutem

Auftreten von Grad 3) wieder aufgenommen werden.

* Grad 4 Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden.

Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES)

* Grad 2 Die Behandlung mit Encorafenib sollte fortgesetzt undunterstützende Maßnahmen (z. B. topische Therapie) sollteneingeleitet werden.

Wenn innerhalb von 2 Wochen trotz unterstützender Behandlungkeine Besserung eintritt, sollte die Behandlung mit Encorafenibbis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1 ausgesetzt und danach mitderselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufgenommenwerden.

* Grad 3 Die Behandlung mit Encorafenib sollte ausgesetzt,unterstützende Maßnahmen (z. B. topische Therapie) eingeleitetund der Patient wöchentlich untersucht werden.

Die Behandlung mit Encorafenib sollte nach Abklingen auf

Grad 0 oder 1 mit derselben oder einer reduzierten Dosis wiederaufgenommen werden.

Schweregrad der Encorafenib

Nebenwirkunga

Uveitis einschließlich Iritis und Iridozyklitis

* Grad 1-3 Wenn eine Uveitis Grad 1 oder 2 nicht auf eine spezifische (z. B.topische) Augenbehandlung anspricht oder bei einer Uveitis

Grad 3 sollte die Behandlung mit Encorafenib ausgesetzt und dieophthalmologische Kontrolle innerhalb von 2 Wochenwiederholt werden.

Wenn es sich um eine Uveitis Grad 1 handelt und diese auf

Grad 0 abgeklungen ist, sollte die Behandlung mit derselben

Dosis wieder aufgenommen werden.

Wenn es sich um eine Uveitis Grad 2 oder 3 handelt und dieseauf Grad 0 oder 1 abgeklungen ist, sollte die Behandlung miteiner reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.

Wenn innerhalb von 6 Wochen keine Besserung eintritt, solltedie ophthalmologische Kontrolle wiederholt und die Behandlungmit Encorafenib dauerhaft abgesetzt werden.

* Grad 4 Die Behandlung mit Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt undeine Nachuntersuchung mittels ophthalmologischer Kontrolledurchgeführt werden.

* QTcF > 500 ms und Die Behandlung mit Encorafenib sollte ausgesetzt werden (siehe

Veränderung um ≤ 60 ms Hinweise zur Überwachung in Abschnitt 4.4).im Vergleich zum Wert Die Behandlung mit Encorafenib sollte mit einer reduziertenvor Behandlungsbeginn Dosis wieder aufgenommen werden, wenn QTcF ≤ 500 ms.

Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn die QTc-

Verlängerung mehr als einmal auftritt.

* QTcF > 500 ms und Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden (siehe Hinweise

Anstieg um > 60 ms im zur Überwachung in Abschnitt 4.4).

Vergleich zum Wert vor

Schweregrad der Encorafenib

Nebenwirkunga

* Grad 2 (Aspartat- Die Behandlung mit Encorafenib sollte fortgesetzt werden.

Amino-Transferase Wenn innerhalb von 4 Wochen keine Besserung eintritt, sollte(AST) oder Alanin- die Behandlung mit Encorafenib pausiert werden bis zum

Amino-Transferase Abklingen auf Grad 0 oder 1 oder auf Werte vor(ALT) > 3 x - ≤ 5 x Behandlungsbeginn bzw. Ausgangswerte und danach mit

Obergrenze des derselben Dosis wieder aufgenommen werden.

Normbereichs (ULN))

* Erstes Auftreten von Die Behandlung mit Encorafenib sollte bis zu 4 Wochen

Grad 3 (AST oder ALT ausgesetzt werden.> 5 x ULN und * Bei Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte

Bilirubin im Blut > 2 x sollte die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder

ULN) aufgenommen werden.

* Wenn keine Besserung eintritt, sollte Encorafenib dauerhaftabgesetzt werden.

* Erstes Auftreten von Die Behandlung mit Encorafenib sollte bis zu 4 Wochen pausiert

Grad 4 (AST oder ALT werden.> 20 ULN) * Bei Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswertesollte die Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen werden.

* Wenn keine Besserung eintritt, sollte Encorafenib dauerhaftabgesetzt werden.

Oder Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden.

* Erneutes Auftreten von Es sollte in Erwägung gezogen werden, Encorafenib dauerhaft

Grad 3 (AST oder ALT abzusetzen.> 5x ULN und

Bilirubin im Blut > 2x

ULN)

* Erneutes Auftreten von Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden.

Grad 4 (AST oder ALT> 20 ULN)a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE),

Version 4.03

Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib bei Anwendung in Kombinationmit Binimetinib oder mit Cetuximab bei sonstigen Nebenwirkungen

Schweregrad der Encorafenib

Nebenwirkung

* Erneut auftretende oder Die Behandlung mit Encorafenib sollte bis zu 4 Wochen pausiertnicht akzeptable werden.

Nebenwirkungen Grad 2 * Bei Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf das

* Erstes Auftreten von Ausgangsniveau sollte die Behandlung mit reduzierter

Nebenwirkungen Grad 3 Dosis wieder aufgenommen werden.

* Wenn keine Besserung eintritt, sollte Encorafenib dauerhaftabgesetzt werden.

Schweregrad der Encorafenib

Nebenwirkung

* Erstes Auftreten von Die Behandlung mit Encorafenib sollte bis zu 4 Wochen pausiertirgendeiner werden.

Nebenwirkung Grad 4 * Bei Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf das

Ausgangsniveau sollte die Behandlung mit reduzierter

Dosis wieder aufgenommen werden.

* Wenn keine Besserung eintritt, sollte Encorafenib dauerhaftabgesetzt werden.

Oder Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden.

* Erneutes Auftreten von Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib sollte in Erwägung

Nebenwirkungen Grad 3 gezogen werden.

* Erneutes Auftreten von Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden.

Nebenwirkungen Grad 4

Die Behandlung sollte weitergeführt werden, bis der Patient keinen Nutzen mehr davon hat oder eineinakzeptable Toxizität auftritt.

Falls eine Encorafenib-Dosis vergessen wurde, sollte diese nur dann nachgeholt werden, wenn die Zeitbis zur nächsten planmäßigen Einnahme mehr als 12 Stunden beträgt.

Falls es nach der Einnahme von Encorafenib zum Erbrechen kommt, sollte der Patient keinezusätzliche Dosis einnehmen, sondern die nächste Dosis wie geplant einnehmen.

Bei Patienten ab 65 Jahren und älter ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung kann eine erhöhte Encorafenib-

Exposition auftreten (siehe Abschnitt 5.2).

Die Behandlung mit Encorafenib sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Klasse A) mit Vorsicht mit einer Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen.

Für Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-

Pugh-Klasse C) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung ist, basierend auf einer populations-pharmakokinetischen (PK) Analyse, keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten mit Encorafenib vor. Daher kann diepotenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung nicht bestimmt werden. Encorafenib sollte bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Braftovi ist zum Einnehmen. Die Kapseln müssen als Ganzes zusammen mit Wasser geschlucktwerden. Sie können unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendungvon Encorafenib mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Encorafenib wird in Kombination mit Binimetinib (bei Patienten mit nicht-resezierbarem odermetastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation und bei Patienten mit fortgeschrittenem

NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation) oder in Kombination mit Cetuximab (bei Patienten mitmetastasiertem Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation) gegeben. Für zusätzliche

Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Binimetinib- oder

Cetuximab-Behandlung siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation von Binimetinib bzw. Cetuximab.

Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Patienten mit Progress unter einem BRAF-Inhibitor

Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung der Kombination von Encorafenib und

Binimetinib bei Patienten, deren Tumorerkrankung unter einem zuvor verabreichten BRAF-Inhibitorzur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAF-V600-Mutationfortgeschritten ist, vor. Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit der Kombination bei diesen

Patienten geringer ist.

Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Patienten mit Hirnmetastasen

Es liegen nur eingeschränkte Wirksamkeitsdaten zur Kombination von Encorafenib und Binimetinibbei Patienten mit BRAF-V600-mutiertem Melanom oder BRAF-V600E-mutiertem NSCLC mit

Hirnmetastasen vor (siehe Abschnitt 5.1).

Unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib zeigte sich eine LVD, definiert als symptomatischeoder asymptomatische Verminderung der Auswurffraktion. Es wird empfohlen, die linksventrikuläre

Auswurffraktion (LVEF) mittels Echokardiogramm oder MUGA (Multigated Acquisition)-Scan vor

Behandlungsbeginn mit Encorafenib und Binimetinib, einen Monat nach Therapiebeginn und währendder weiteren Behandlung ca. alle 3 Monate bzw. bei klinischer Indikation häufiger, zu bestimmen.

Sollte während der Behandlung eine LVD auftreten, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von

Binimetinib.

Die Sicherheit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Patienten mit einer Ausgangs-

LVEF unter 50 % oder unterhalb des Normbereichs (LLN) der jeweiligen Einrichtung wurde nichtnachgewiesen. Daher sollte Binimetinib bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Beisymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion, einem Abfall der LVEF entsprechend Grad 3 bis 4oder einem absoluten Abfall der LVEF um ≥ 10 % vom Ausgangswert sollten Binimetinib und

Encorafenib abgesetzt und die LVEF alle 2 Wochen bis zur Erholung auf den Ausgangswertuntersucht werden.

Bei Anwendung von Encorafenib können Blutungen, inklusive größerer Blutungsereignisse, auftreten(siehe Abschnitt 4.8). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozyten-

Aggregationshemmern kann das Blutungsrisiko ansteigen. Blutungsereignisse Grad ≥ 3 sollten mittels

Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 4 in Abschnitt 4.2) und nach klinischer

Indikationsstellung behandelt werden.

Bei Anwendung von Encorafenib können okuläre Nebenwirkungen auftreten, einschließlich Uveitis,

Iritis und Iridozyklitis. Auch RPED wurde bei Patienten, die Encorafenib in Kombination mit

Binimetinib erhielten, beschrieben (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten bei jeder Visite auf Symptome neu aufgetretener oder sich verschlimmernder

Sehstörungen untersucht werden. Falls Symptome einer neu aufgetretenen oder sichverschlimmernden Sehstörung, einschließlich Einschränkung des zentralen Gesichtsfelds,verschwommenem Sehen oder Sehverlust, festgestellt werden, wird eine sofortige ophthalmologische

Untersuchung empfohlen.

Wenn während der Behandlung eine Uveitis, einschließlich Iridozyklitis und Iritis, auftritt, siehe

Abschnitt 4.2.

Wenn der Patient während der Behandlung eine RPED oder RVO entwickelt, siehe Anweisungen in

Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Binimetinib.

Bei Patienten, die mit BRAF-Inhibitoren behandelt wurden, wurde eine Verlängerung des QT-

Intervalls festgestellt. Eine gezielte QT-Intervall-Studie zur Beurteilung des Potenzials von

Encorafenib hinsichtlich der Verlängerung des QT-Intervalls wurde nicht durchgeführt.

Insgesamt deuten die vorliegenden Ergebnisse darauf hin, dass Encorafenib als Einzelwirkstoff das

Potenzial besitzt, die Herzfrequenz leicht zu erhöhen. Die Ergebnisse gepoolter Kombinationsstudienzu Encorafenib und Binimetinib mit den empfohlenen Dosen sowie einer Studie zu Encorafenib als

Einzelwirkstoff deuten darauf hin, dass Encorafenib das Potenzial hat, eine geringfügige

Verlängerung des herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc-Intervall) zu bewirken (siehe

Abschnitt 5.1).

Es gibt nicht genügend Daten, um eine klinisch signifikante expositionsabhängige QT-Verlängerungauszuschließen.

Aufgrund des potenziellen Risikos für eine Verlängerung des QT-Intervalls wird empfohlen,abnormale Werte für Serumelektrolyte, einschließlich Magnesium und Kalium, zu korrigieren und die

Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls (z. B. kongestive Herzinsuffizienz,

Bradyarrhythmien) vor Einleitung und während der Behandlung zu kontrollieren.

Es wird empfohlen, vor der Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, einen Monat nach

Therapiebeginn und nachfolgend während der Behandlung ca. alle 3 Monate oder bei klinischer

Indikation häufiger ein Elektrokardiogramm (EKG) durchzuführen. Das Auftreten von

Verlängerungen des QT-Intervalls kann durch Dosisverringerung, Unterbrechen oder Absetzen der

Behandlung inklusive Korrektur abnormaler Elektrolytwerte und Kontrolle der Risikofaktorenbehandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit BRAF-Inhibitoren behandelten Patienten wurden neue primäre kutane und nicht-kutanemaligne Erkrankungen beschrieben; diese können unter Encorafenib auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei mit BRAF-Inhibitoren, einschließlich Encorafenib, behandelten Patienten traten kutane maligne

Erkrankungen wie Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC) einschließlich Keratoakanthom auf.

Bei mit BRAF-Inhibitoren, einschließlich Encorafenib, behandelten Patienten wurden neue primäre

Melanome beschrieben (siehe Abschnitt 4.8).

Dermatologische Beurteilungen sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, alle 2 Monatewährend der Behandlung und bis zu 6 Monate nach Absetzen der Behandlung erfolgen. Verdächtige

Hautläsionen sollten mittels dermatologischer Exzision inkl. dermatopathologischer Beurteilungbehandelt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt umgehend über die

Entwicklung neuer Hautläsionen zu informieren. Die Behandlung mit Encorafenib sollte ohne

Dosisanpassung fortgesetzt werden.

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Encorafenib maligne Erkrankungen fördern, die mit der

RAS-Aktivierung durch Mutation oder anderen Mechanismen assoziiert sind. Bei Patienten, die

Encorafenib erhalten, sollten vor Einleitung, während und am Ende der Behandlung entsprechend derklinischen Indikation Untersuchungen des Kopf-Hals-Bereichs, CT- (computertomographische)

Aufnahmen von Thorax/Abdomen, Untersuchungen des Anal- und (bei Frauen) des Beckenbereichssowie vollständige Blutbilduntersuchungen durchgeführt werden. Bei Patienten, die nicht-kutanemaligne Erkrankungen mit RAS-Mutation entwickeln, sollte das dauerhafte Absetzen von Encorafeniberwogen werden. Bei Patienten mit früherer oder bestehender Krebserkrankung mit RAS-Mutationsollten Nutzen und Risiken vor der Anwendung von Encorafenib sorgfältig abgewogen werden.

Das Auftreten eines TLS, das tödlich verlaufen kann, wurde mit der Anwendung von Encorafenib in

Verbindung mit Binimetinib in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Risikofaktoren für

TLS gehören eine hohe Tumorlast, vorbestehende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie,

Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und jenach klinischer Indikation umgehend behandelt werden, und eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhrsollte in Betracht gezogen werden.

Unter der Anwendung von Encorafenib wurden abnormale Leberwerte, darunter Erhöhungen von

AST und ALT, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Therapiemit Encorafenib, während den ersten 6 Behandlungsmonaten mindestens monatlich und danachentsprechend der klinischen Indikation kontrolliert werden. Sollten sich abnormale Leberwertezeigen, sollte eine Dosisunterbrechung, -reduktion oder das Absetzen der Behandlung erfolgen(siehe Abschnitt 4.2).

Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und ausgeschieden wird, kann bei Patientenmit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung eine erhöhte Exposition mit Encorafenib auftreten,die innerhalb der zwischen den Patienten beobachteten Expositionsvariabilität liegt (siehe

Abschnitt 5.2).

Mangels klinischer Daten wird die Behandlung mit Encorafenib für Patienten mit moderater oderschwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Die Anwendung von Encorafenib muss bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsichtmit einer Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird darüber hinaus unter laufender Therapie eineengmaschigere Überwachung der mit Encorafenib verbundenen Toxizitäten empfohlen,einschließlich klinischer Untersuchungen und Leberfunktionstests sowie EKG-Untersuchungenentsprechend der klinischen Indikation.

Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 4.2und 5.2). Die Anwendung von Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörungsollte mit Vorsicht erfolgen. Unter Anwendung von Encorafenib als Einzelwirkstoff oder in

Kombination mit Binimetinib oder Cetuximab wurde häufig ein Anstieg des Kreatininwertesberichtet. Die beobachteten Fälle von Nierenversagen, einschließlich akutem Nierenschaden und

Niereninsuffizienz, waren im Allgemeinen mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert. Zu denweiteren begünstigenden Faktoren zählten Diabetes und Hypertonie. Der Kreatininwert im Blutsollte entsprechend der klinischen Indikation überwacht werden. Sollten sich erhöhte

Kreatininwerte zeigen, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen des Arzneimittels erfolgen(siehe Tabelle 4 in Abschnitt 4.2). Patienten müssen während der Behandlung ausreichend

Flüssigkeit zu sich nehmen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Encorafenib

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren während der Behandlung mit

Encorafenib sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem starken

CYP3A-Inhibitor unumgänglich ist, sollte die Sicherheit der Patienten sorgfältig überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung eines moderaten CYP3A-Inhibitors mit Encorafenib sollte mit

Vorsicht erfolgen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Encorafenib

Encorafenib wird vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert.

Die gleichzeitige Anwendung von moderaten (Diltiazem) und starken (Posaconazol) CYP3A4-

Inhibitoren und Encorafenib als Einmalgabe bei gesunden Probanden führte zu einem 2- bzw.3-fachen Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und zu einem Anstieg dermaximalen Encorafenib-Konzentration (Cmax) um 44,6 % bzw. 68,3 %.

Modellbasierte Vorhersageanalysen deuten darauf hin, dass die Wirkung von Posaconazol nachwiederholter Anwendung hinsichtlich AUC ähnlich (3-facher Anstieg) und hinsichtlich Cmaxgeringfügig höher (2,7-facher Anstieg) sein könnte. Modellbasierte Prädiktionsanalysen mit

Ketoconazol deuten auf einen Anstieg um das ungefähr 5-fache für die Encorafenib-AUC und das 3-bis 4-fache für die Encorafenib-Cmax nach Verabreichung von 450 bzw. 300 mg Encorafenib einmaltäglich hin.

Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit starken CYP3A4-

Inhibitoren vermieden werden (aufgrund einer erhöhten Encorafenib-Exposition und eines möglichen

Anstiegs der Toxizität, siehe Abschnitt 5.2). Starke CYP3A4-Inhibitoren sind u. a. Ritonavir,

Itraconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Posaconazol und Grapefruitsaft. Lässt sich diegleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Inhibitors nicht vermeiden, sollte die Sicherheit der

Patienten sorgfältig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A4-Inhibitoren sollte mit Vorsicht erfolgen.

Beispiele für moderate CYP3A4-Inhibitoren sind u. a. Amiodaron, Erythromycin, Fluconazol,

Diltiazem, Amprenavir und Imatinib. Wird Encorafenib gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A-

Inhibitor verabreicht, sollte die Sicherheit der Patienten sorgfältig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit einem starken CYP3A4-Induktor wurde nicht im

Rahmen von klinischen Studien untersucht; eine Verringerung der Encorafenib-Exposition ist jedochwahrscheinlich und kann zu einer Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Encorafenib führen. Starke

CYP3A4-Induktoren sind u. a. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut. Die

Anwendung anderer Substanzen ohne bis moderatem CYP3A-induzierenden Potenzial sollte in

Erwägung gezogen werden.

Wirkung von Encorafenib auf andere Arzneimittel

Encorafenib ist ein starker Induktor von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-

Substraten (z. B. hormonelle Kontrazeptiva) kann zum Wirksamkeitsverlust dieser Substanzen führen

Wenn die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischen Indexnicht vermieden werden kann, ist die Dosis dieser Substrate gemäß ihrer zugelassenen

Fachinformation anzupassen.

Encorafenib ist ein UGT1A1-Inhibitor. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Wirkstoffen, die

Substrate von UGT1A1 sind (z. B. Raltegravir, Atorvastatin, Dolutegravir), kann deren Expositionerhöht sein; daher sollte diese Anwendung mit Vorsicht erfolgen.

Wirkung von Encorafenib auf Binimetinib

Obgleich Encorafenib ein relativ starker, reversibler Inhibitor von UGT1A1 ist, wurden beigleichzeitiger Anwendung von Binimetinib und Encorafenib klinisch keine Unterschiede in der

Binimetinib-Exposition festgestellt.

Transporter Substrate

In vivo ist Encorafenib ein Inhibitor von OATP1B1, OATP1B3 und/oder BCRP. Diegleichzeitige Verabreichung von Encorafenib mit OATP1B1-, OATP1B3- oder BCRP-Substraten(wie Rosuvastatin, Atorvastatin oder Methotrexat) kann zu erhöhten Konzentrationen führen(siehe Abschnitt 5.2).

In vitro ist Encorafenib ein potenzieller Inhibitor einer Reihe anderer Transporter. Wirkstoffe, die

Substrate der renalen Transporter OAT1, OAT3, OCT2 (wie Furosemid oder Penicillin), deshepatischen Transporters OCT1 (wie Bosentan) oder von P-gp (z. B. Posaconazol) sind, könnenebenfalls eine erhöhte Exposition aufweisen. Daher sollten diese Wirkstoffe, die Substrate von

Transportern sind, nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.

Gebärfähige Frauen/Verhütung bei Frauen

Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Encorafenib und für mindestens einen

Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Encorafenibkann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern (siehe Abschnitt 4.5). Daher sind

Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, anzuweisen, eine zusätzliche oder alternative

Methode wie eine Barrieremethode (z. B. Kondom) während der Behandlung mit Encorafenib und fürmindestens 1 Monat nach der letzten Dosis anzuwenden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Encorafenib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Encorafenib wird während der Schwangerschaft sowie bei gebärfähigen Frauen, die keine

Kontrazeptiva anwenden, nicht empfohlen. Wenn Encorafenib während der Schwangerschaftangewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit Encorafenib schwanger wird, musssie über die potenziellen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Encorafenib oder seine Metabolite beim Menschen in die Muttermilchübergehen. Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Esist zu entscheiden, ob das Stillen beendet oder die Encorafenib-Therapie abgesetzt wird. Dabei sindsowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter in

Betracht zu ziehen.

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Wirkung von Encorafenib auf die Fertilität beim Menschen vor.

Basierend auf tierexperimentellen Befunden kann die Verwendung von Encorafenib die Fertilitätfortpflanzungsfähiger Männer beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3). Da diesbezüglich die klinische

Relevanz unklar ist, sollten männliche Patienten über das potenzielle Risiko der Beeinträchtigungder Spermatogenese informiert werden.

Encorafenib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. In klinischen Studien sind bei einigen Patienten unter Encorafenib Sehstörungenaufgetreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken oder

Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen auftreten, die ihre

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Sicherheit von Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mgoral zweimal täglich) wurde in der integrierten Sicherheitspopulation (ISP) von 372 Patientenuntersucht, darunter Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-

V600-Mutation und fortgeschrittenem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (im Weiteren als

Combo-450-ISP bezeichnet). Im Rahmen des Combo-450-ISP erhielten 274 Patienten die

Kombination zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAF-

V600-Mutation (in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLGX818X2109) und einer Phase-

III-Studie (CMEK162B2301, Teil 1)) und 98 Patienten erhielten die Kombination zur Behandlungdes fortgeschrittenen NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (in einer Phase-II-Studie (ARRAY-818-202)) (siehe Abschnitt 5.1).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 25 %), die bei Patienten auftraten, die mit Encorafenib in

Kombination mit Binimetinib behandelt wurden, waren Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen,

Abdominalschmerzen, Myopathie/Muskelerkrankungen und Arthralgie.

Die Sicherheit von Encorafenib (300 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mgoral zweimal täglich) wurde in 257 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanommit einer BRAF-V600-Mutation (im Weiteren als Combo-300-Population bezeichnet) auf Grundlageder Phase-III-Studie (CMEK162B2301, Teil 2) untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥25 %)bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Binimetinib behandelt wurden, waren

Fatigue, Übelkeit und Diarrhoe.

Das Sicherheitsprofil von Encorafenib als Monotherapie (300 mg oral einmal täglich) basiert auf den

Daten von 217 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-

V600-Mutation (im Weiteren als gepoolte Encorafenib 300 Population bezeichnet). Die häufigsten

Nebenwirkungen (≥ 25 %) unter Encorafenib 300 waren Hyperkeratose, Alopezie, PPES, Fatigue,

Hautausschlag, Arthralgie, trockene Haut, Übelkeit, Myalgie, Kopfschmerzen, Erbrechen und Pruritus.

Die Sicherheit von Encorafenib (300 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Cetuximab(Dosierung gemäß Fachinformation) wurde in 216 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinommit einer BRAF-V600E-Mutation auf Grundlage der Phase-III-Studie ARRAY-818-302 untersucht.

Die in dieser Population am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 25 %) waren Fatigue,

Übelkeit, Diarrhoe, akneiforme Dermatitis, Abdominalschmerzen, Arthralgie/muskuloskelettale

Schmerzen, verminderter Appetit, Hautausschlag und Erbrechen.

Die Rate der Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen betrug 1,9 % bei Patienten, die mit

Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden.

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen aufgelistet und gemäßden folgenden Definitionen nach der Häufigkeit geordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000),nicht bekannt (die Häufigkeit ist auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 5: Nebenwirkungen

Häufigkeit Encorafenib- Encorafenib 450 mg in Encorafenib 300 mg in

Einzelwirkstoff 300 mg Kombination mit Kombination mit(n = 217) Binimetinib (n = 372) Cetuximab (n = 216)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Sehr häufig Papillom der Haut* Melanozytärer Nävus

Melanozytärer Nävus

Häufig cuSCCa cuSCCa cuSCCa

Neues primäres Melanom* Papillom der Haut* Papillom der Haut*

Neues primäres Melanom*

Gelegentlich Basalzellkarzinom Basalzellkarzinom* Basalzellkarzinom*

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig Anämie

Häufig Überempfindlichkeitb Überempfindlichkeitb Überempfindlichkeitb

Stoffwechsel -und Ernährungsstörungen

Sehr häufig Verminderter Appetit Verminderter Appetit

Nicht bekannt Tumorlyse-Syndrom

Sehr häufig Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit

Sehr häufig Kopfschmerzen* Periphere Neuropathie* Periphere Neuropathie*

Periphere Neuropathie* Schwindelgefühl* Kopfschmerzen*

Geschmacksstörung* Kopfschmerzen*

Häufig Gesichtslähmungc Geschmacksstörung* Schwindelgefühl*

Geschmacksstörung

Gelegentlich Gesichtslähmungc

Sehr häufig Sehstörungen*

RPED*

Häufig Uveitis*

Gelegentlich Uveitis*

Häufig Supraventrikuläre LVDh Supraventrikuläre

Tachykardied Tachykardied

Sehr häufig Blutungeni Blutungeni

Hypertonie*

Häufig VTEj

Sehr häufig Übelkeit Übelkeit Übelkeit

Erbrechen* Erbrechen* Erbrechen*

Obstipation Obstipation Obstipation

Abdominalschmerzen* Abdominalschmerzen*

Diarrhoe* Diarrhoe*

Häufig Kolitisk

Gelegentlich Pankreatitis* Pankreatitis* Pankreatitis*

Sehr häufig PPES Hyperkeratose* Akneiforme Dermatitis*

Hyperkeratose* Hautausschlag* Hautausschlag*

Hautausschlag* Trockene Haut* Trockene Haut*

Trockene Haut* Pruritus* Pruritus*

Pruritus* Alopezie*

Alopezie*

Erytheme

Hyperpigmentierung der

Haut*

Häufig Akneiforme Dermatitis* Akneiforme Dermatitis* Hyperpigmentierung der

Exfoliation der Hautf PPES Haut

Photosensitivität* Erythem* PPES

Pannikulitis* Hyperkeratose*

Photosensitivität* Alopezie

Erytheme

Gelegentlich Exfoliation der Hautf

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Sehr häufig Arthralgie* Arthralgie* Arthralgie/muskulo-

Myalgieg Myopathie/Muskel- skelettale Schmerzen*

Schmerzen in den erkrankungenl Myopathie/Muskel-

Extremitäten Schmerzen in den erkrankungen*

Rückenschmerzen Extremitäten Schmerzen in den

Rückenschmerzen* Extremitäten

Rückenschmerzen

Häufig Arthritis*

Gelegentlich Rhabdomyolyse

Häufig Nierenversagen* Nierenversagen* Nierenversagen*

Sehr häufig Fatigue* Fatigue* Fatigue*

Pyrexie* Pyrexie* Pyrexie*

Peripheres Ödemm

Untersuchungen

Sehr häufig Anstieg der Gamma- Anstieg der Kreatinkinase

Glutamyl- Transferase im Blut(GGT)* Anstieg der Gamma-

Glutamyl-Transferase(GGT)*

Anstieg der Transamina-sen*

Häufig Anstieg der Anstieg der alkalischen Anstieg des Kreatinins im

Transaminasen* Phosphatase im Blut Blut*

Anstieg des Kreatinins im Anstieg des Kreatinins im Anstieg der

Blut* Blut* Transaminasen*

Anstieg der Lipase Anstieg der Amylase

Anstieg der Lipase

Gelegentlich Anstieg der Amylase Anstieg der Amylase

Anstieg der Lipase

* zusammengesetzte Begriffe, die mehr als einen bevorzugten Begriff (preferred term) enthieltena einschließlich Keratoakanthom, Plattenepithelkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Hautb einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf: Angioödem, Überempfindlichkeit gegenüber

Arzneimitteln, Überempfindlichkeit, Überempfindlichkeits-bedingte Vaskulitis und Urtikariac beinhaltet: Erkrankung des Fazialisnerven, Gesichtslähmung, Lähmung des Fazialisnerven, Bell-

Lähmungd einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf: Extrasystolen und Sinustachykardiee beinhaltet: Erythem, generalisiertes Erythem, Plantarerythemf beinhaltet: exfoliative Dermatitis, Exfoliation der Haut, exfoliativer Hautausschlagg beinhaltet: Myalgie, Muskelermüdung, Muskelverletzung, Muskelkrampf, Muskelschwächeh beinhaltet: linksventrikuläre Dysfunktion, Verminderung der Auswurffraktion, Herzinsuffizienz undabnormale Auswurffraktioni beinhaltet: Blutungen an verschiedenen Stellen einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf

Hirnblutung, intrakranielle Blutung, vaginale Blutung, starke Menstruationsblutung, intermenstruelle

Blutung, Hämatochezie, Hämoptyse, Hämothorax, gastrointestinale Blutungen und Hämaturiej einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf: Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Embolie,

Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis, Thrombose, Phlebitis, Vena-cava-superior-

Syndrom, Mesenterialvenenthrombose und Vena-cava-Thrombosek beinhaltet: Kolitis, ulzerierende Kolitis, Enterokolitis und Proktitisl beinhaltet: Myalgie, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelverletzung, Myopathie, Myositism einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf: Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem, lokalisiertes Ödem,generalisierte Ödeme und Schwellungen

Bei Anwendung einer Encorafenib-Dosis von 300 mg einmal täglich in Kombination mit Binimetinib45 mg zweimal täglich (Combo-300) in der Studie CMEK162B2301, Teil 2 war die

Häufigkeitskategorie für die folgenden Nebenwirkungen im Vergleich zur gepoolten Combo-450-

Population niedriger: Anämie, periphere Neuropathie, Blutungen, Hypertonie, Pruritus (häufig); und

Kolitis, Anstieg der Amylase und Anstieg der Lipase (gelegentlich).

Kutanes Plattenepithelkarzinom

Melanom und NSCLC

In der Combo-450-ISP trat ein cuSCC einschließlich Keratoakanthom bei 3,0 % (11/372) der

Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC-Ereignisses (alle Grade) lagbei 6,5 Monaten (Spanne: 1,0 bis 22,8 Monate).

In der gepoolten Encorafenib 300 Population trat ein cuSCC bei 7,4 % (16/217) der Patienten auf. Bei

Patienten der Phase-III-Studie (CMEK162B2301), die ein cuSCC entwickelten, betrug die mediane

Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC-Ereignisses (alle Grade) 2,3 Monate (Spanne: 0,3 bis12,0 Monate).

Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, wurde bei1,4 % (3/216) der Patienten ein cuSCC einschließlich Keratoakanthom beobachtet. Die Zeit bis zum

Auftreten des ersten cuSCC- Ereignisses (alle Grade) betrug bei diesen 3 Patienten 0,5, 0,6 und 3,6

Monate.

Neues primäres Melanom

In der gepoolten Encorafenib 300 Population traten neue primäre Melanome bei 4,1 % (9/217) der

Patienten auf und wurden bei 1,4 % (3/217) als Grad 1, bei 2,1 % (4/217) als Grad 2, bei 0,5 % (1/217)als Grad 3 und bei 0,5 % (1/217) als Grad 4 eingestuft.

Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, tratenneue primäre Melanome bei 1,9 % (4/216) der Patienten auf und wurden bei 0,9 % (2/216) als Grad 2und bei 0,9 % (2/216) als Grad 3 eingestuft.

Melanom und NSCLC

In der Combo-450-ISP trat bei 3,5 % (13/372) der Patienten eine Uveitis auf, die bei 0,5 % (2/372)mit Grad 1, bei 2,7 % (10/372) mit Grad 2 und bei 0,3 % (1/372) mit Grad 3 eingestuft wurde.

Sehstörungen, einschließlich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe, trat bei 23,1 %(86/372) der Patienten auf. Uveitis und Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.

Eine RPED trat bei 22,3% (83/372) der Patienten auf, die meisten von ihnen wiesen Grad 1-2 und1,6 % (6/372) Grad 3 Ereignisse auf.

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurde eine RPED bei 12,5 %(32/257) der Patienten beobachtet, 0,4 % (1/257) dieser Ereignisse waren Grad 4.

Bei Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Melanom und NSCLC

Patienten traten Fälle von LVD auf (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von Binimetinib).

Melanom und NSCLC

In der Combo-450-ISP wurden bei 16,7 % (62/372) der Patienten Blutungsereignisse beobachtet. Diemeisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2: 13,2 % (49/372) und 3,5 % (13/372) waren ≥ Grad 3. Beiwenigen Patienten (2,4 % oder 9/372) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine

Dosisreduktion erforderlich. Bei 0,8 % (3/372) der Patienten führten Blutungsereignisse zum

Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 2,7 % (10/372) der

Patienten, Hämatochezie bei 2,7 % (10/372) und Rektalblutung bei 2,2 % (8/372). Zu einer letalen

Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es beieinem Patienten. Zu einer Hirnblutung/intrakraniellen Blutung kam es bei 1,3 % (5/372) der Patienten,mit letalem Ausgang bei 4 Patienten. Die zuletzt genannten Ereignisse traten bei Vorliegen von neuenoder progressiven Hirnmetastasen auf.

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurden Blutungsereignisse bei 6,6% (17/257) der Patienten beobachtet; 1,6 % (4/257) der Patienten zeigten Grad 3-4 Ereignisse.

Blutungsereignisse wurden bei 21,3 % (46/216) der mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit

Cetuximab behandelten Patienten beobachtet; bei 1,4 % (3/216) der Patienten entsprachen die

Ereignisse Grad 3, und es wurde ein tödlicher Fall gemeldet. Bei 1,9 % (4/216) der Patienten wurdeeine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Blutungsereignisse führtenbei einem Patienten (0,5 %) zum Absetzen der Behandlung.

Die häufigsten Blutungsereignisse waren Epistaxis bei 6,9 % (15/216) der Patienten, Hämatochezie bei2,8 % (6/216), Rektalblutungen bei 2,8 % (6/216) und Hämaturie bei 2,8 % (6/216).

Bei der Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Melanom- und NSCLC-

Patienten wurden Fälle von Hypertonie berichtet (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von

Binimetinib).

Bei der Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Melanom- und NSCLC-

Patienten wurden Fälle von VTE berichtet (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von Binimetinib).

Melanom und NSCLC

In der Combo-450-ISP wurde über einen, meist asymptomatischen, Anstieg der Pankreasenzymeberichtet. Bei 4,0 % (15/372) bzw. 7,8 % (29/372) der Patienten wurde ein Anstieg der Amylase- und

Lipase-Werte festgestellt. Eine Pankreatitis wurde bei 0,8 % (3/372) der Patienten beschrieben. Beiallen drei Patienten traten Grad 3 Ereignisse auf. Bei 0,3 % (1/372) der Patienten führte die

Pankreatitis zu einer Unterbrechung der Behandlung.

In der Population, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurde, tratbei einem Patienten (0,5 %) Pankreatitis Grad 3 mit Lipase- und Amylase-Erhöhungen auf; dies führtezu einer Behandlungsunterbrechung.

Melanom und NSCLC

In der Combo-450-ISP trat bei 20,4 % (76/372) der Patienten ein Hautausschlag auf. Die meisten

Ereignisse hatten eine milde Ausprägung, bei 1,1 % (4/372) der Patienten wurde ein Grad 3 oder 4angegeben. Bei 0,8 % (3/372) der Patienten führte der Hautausschlag zum Absetzen der Behandlungund bei 2,4 % (9/372) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu einer Dosisanpassung.

In der gepoolten Encorafenib 300 Population trat bei 43,3 % (94/217) der Patienten ein Hautausschlagauf. Die meisten Ereignisse hatten eine milde Ausprägung, bei 4,6 % (10/217) der Patienten wurde ein

Grad 3 oder 4 angegeben. Bei 0,5 % (1/217) der Patienten führte der Hautausschlag zum Absetzen undbei 7,4 % (16/217) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu einer Dosisanpassung.

Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, trat bei30,6 % (66/216) der Patienten ein Hautausschlag auf. Die meisten Ereignisse hatten eine milde

Ausprägung, bei 0,5 % (1/216) der Patienten wurde Grad 3 angegeben. Der Hautausschlag führte beibei 0,5 % (1/216) der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung.

Palmar-Plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES)

Melanom und NSCLC

In der Combo-450-ISP trat bei 5,1 % (19/372) der Patienten ein PPES auf. Alle PPES-bezogenen

Nebenwirkungen wurden mit Grad 1 (2,7 %) oder Grad 2 (2,4 %) angegeben. Bei 1,1 % der Patienten(4/372) wurde die Behandlung unterbrochen bzw. eine Dosisanpassung durchgeführt.

Im Combo-300-Arm in Teil 2 der Zulassungsstudie wurde ein PPES bei 3,9 % (10/257) der

Patienten, mit Grad 3 bei 0,4 % (1/257) beobachtet.

In der gepoolten Encorafenib 300 Population wurde ein PPES bei 51,6 % (112/217) der Patientenberichtet. Die meisten Ereignisse hatten eine milde bis moderate Ausprägung: Grad 1 bei 12,4 %(27/217) der Patienten, Grad 2 bei 26,7 % (58/217) und Grad 3 bei 12,4 % (27/217). Das PPES führtebei 4,1 % der Patienten (9/217) zum Abbruch und bei 23,0 % (50/217) zu einer Unterbrechung der

Behandlung oder zu einer Dosisanpassung.

In der Population, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurde, wurdebei 5,1 % (11/216) der Patienten ein PPES berichtet. Die meisten PPES Ereignisse wurden mit Grad 1angegeben: 3,7 % (8/216). Ereignisse des Grades 2 wurden bei 0,9 % (2/216) und des Grades 3 bei 0,5 %(1/216) der Patienten berichtet. Unterbrechungen der Behandlung, Dosisanpassung oder ein Absetzender Behandlung war nicht erforderlich.

Melanom und NSCLC

Bei Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurden Fälle von akneiformer

Dermatitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von Binimetinib).

Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, tratakneiforme Dermatitis bei 33,3 % (72/216) der Patienten auf und wies meist einen Grad 1 [25,5%(55/216)] oder Grad 2 [6,9 % (15/216)] auf. Eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlungwurde bei 2,3 % (5/216) der Patienten berichtet. Ein Absetzen der Behandlung war nicht erforderlich.

Die akneiforme Dermatitis war im Allgemeinen reversibel.

Melanom und NSCLC

In der Combo-450-ISP wurde bei 4,3 % (16/372) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Diemeisten Ereignisse wurden mit Grad 1-2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,3 % (1/372) der Patientenberichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei0,3 % (1/372) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung bzw. einer

Dosisanpassung berichtet.

In der gepoolten Encorafenib 300 Population wurde bei 4,1 % (9/217) der Patienten eine

Photosensitivität festgestellt. Alle Ereignisse wiesen einen Grad 1-2 auf. Keines der Ereignisseerforderte einen Behandlungsabbruch, eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Dosisanpassung.

Melanom und NSCLC

In der Combo-450-ISP traten bei 0,8 % (3/372) der Patienten Gesichtslähmungen auf,einschließlich Grad 3 bei 0,3 % (1/372). Die Ereignisse waren reversibel und keines der Ereignisseführte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,3 % (1/372) der Patienten wurde von einer

Unterbrechung der Behandlung bzw. einer Dosisanpassung berichtet.

In der gepoolten Encorafenib 300 Population wurde bei 7,4 % (16/217) der Patienten eine

Gesichtslähmung beobachtet. Die meisten Ereignisse hatten eine milde bis moderate Ausprägung:

Grad 1 bei 2,3 % (5/217); Grad 2 bei 3,7 % (8/217) und Grad 3 bei 1,4 % (3/217) der Patienten.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses einer Gesichtslähmung betrug 0,3

Monate (Spanne: 0,1 bis 12,1 Monate). Sie war im Allgemeinen reversibel und führte bei 0,9 %(2/217) der Patienten zu einem Behandlungsabbruch. Bei 3,7 % (8/217) wurde von einer

Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung und bei 5,1 % (11/217) von einersymptomatischen Behandlung einschließlich Kortikosteroiden berichtet.

Bei der Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Melanom- und NSCLC-

Patienten sind CK-Anstiege sowie Fälle einer Rhabdomyolyse aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8 der

Fachinformation von Binimetinib).

Melanom und NSCLC

In der Combo-450-ISP wurde bei 9,4 % (35/372) der Patienten ein leichter, asymptomatischer

Anstieg des Kreatininspiegels im Blut, zumeist Grad 1, festgestellt. Die Häufigkeit von Grad 3-4

Anstiegen betrug 0,8 % (3/372). Ereignisse von Nierenversagen, einschließlich einer akuten

Nierenschädigung, Nierenversagen und einer Niereninsuffizienz, wurden bei 3,5 % (13/372) der mit

Encorafenib und Binimetinib behandelten Patienten berichtet, Grad 3-4 Ereignisse zeigten sich bei 1,9% (7/372) der Patienten. Nierenversagen war generell nach einer Unterbrechung der Behandlung,einer Rehydratation bzw. nach Anwendung anderer allgemein unterstützender Maßnahmen reversibel.

Bei 2,8 % (6/216) der Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandeltwurden, wurde ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut festgestellt. Mit Ausnahme eines Grad-4-

Ereignisses waren alle Ereignisse leicht ausgeprägt. Ereignisse mit Nierenversagen wiesen Grad 3 oder 4auf und wurden bei 1,9 % (4/216) der Patienten als akute Nierenschädigung und bei 0,5% (1/216) als

Nierenversagen gemeldet.

Melanom und NSCLC

Die Häufigkeiten der in der Combo-450-ISP festgestellten abnormalen Leberwerte sindnachstehend aufgeführt:

* Anstieg der Transaminasen: 16,4 % (61/372) insgesamt - 6,5 % (24/372) Grad 3

* Anstieg der GGT: 11,3% (42/372) insgesamt - 6,7 % (25/372) Grad 3-4

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, betrugen die Häufigkeitender abnormalen Leberwerte:

* Anstieg der Transaminasen: 13,2 % (34/257) insgesamt - 5,4 % (14/257) Grad 3-4

* Anstieg der GGT: 14,0 % (36/257) insgesamt - 4,7 % (12/257) Grad 3-4

Bei den mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelten Patienten betrug die

Häufigkeit erhöhter Transaminasewerte 8,8 % (19/216), mit Grad 3 bei 1,4 % (3/216) der Patienten.

Melanom und NSCLC

In der Combo-450-ISP wurde bei 41,7 % (155/372) der Patienten eine Diarrhoe beobachtet. Bei 3,8 %(14/372) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3-4 Ereignis. Bei 0,8 % der Patienten führte die Diarrhoezum Behandlungsabbruch, bei 8,1 % zu einer Behandlungsunterbrechung oder zu einer

Obstipation trat bei 24,7 % (92/372) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben.

Abdominalschmerzen wurden bei 28,5 % (106/372) der Patienten beobachtet. Bei 2,2 % (8/372) dieser

Patienten zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Übelkeit trat bei 46,0 % (171/372) der Patienten auf undwurde bei 3,0 % (11/372) der Patienten als Grad 3 eingestuft. Erbrechen trat bei 31,2 % (116/372) der

Patienten auf und wurde bei 1,9 % (7/372) als Grad 3 eingestuft.

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurde Übelkeit bei 27,2 % (70/257) der

Patienten beobachtet, Grad 3 Ereignisse zeigten sich bei 1,6 % (4/257). Erbrechen trat bei 15,2 %(39/257) der Patienten auf, Grad 3 Ereignisse zeigten sich bei 0,4 % (1/257). Diarrhoe trat bei 28,4 %(73/257) der Patienten auf Grad 3 Ereignisse wurden bei 1,6 % (4/257) der Patienten beobachtet.

Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, wurde bei38,4 % (83/216) der Patienten Diarrhoe beobachtet. Bei 2,8 % (6/216) dieser Patienten zeigte sich ein

Grad 3-4 Ereignis. Diarrhoe führte bei 0,5 % (1/216) der Patienten zum Behandlungsabbruch und bei3,7 % (8/216) der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.

Abdominalschmerzen wurden bei 36,6 % (79/216) der Patienten berichtet. Bei 5,1 % (11/216) dieser

Patienten zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Übelkeit trat bei 38,0 % (82/216) der Patienten auf und wurdebei 0,5 % (1/216) der Patienten als Grad 3 eingestuft. Erbrechen trat bei 27,3 % (59/216) der Patientenauf, wobei Grad 3 bei 1,4 % (3/216) der Patienten berichtet wurde. Obstipation trat bei 18,1 % (39/216)der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes wurden in der Regel mit Standardtherapien behandelt.

Melanom und NSCLC

In der Combo-450-ISP wurde bei 23,1 % (86/372) der Patienten eine Anämie festgestellt; 7,0 %(26/372) der Patienten hatten Grad 3-4 Ereignisse. Kein Patient brach die Behandlung aufgrundeiner Anämie ab; bei 3,2 % (12/372) war eine Behandlungsunterbrechung oder eine

Dosisanpassung erforderlich.

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurde bei 9,7 % (25/257) der

Patienten eine Anämie beobachtet, 2,7 % (7/257) der Patienten zeigten Grad 3-4 Ereignisse.

Melanom und NSCLC

In der Combo-450-ISP traten Kopfschmerzen bei 18,8 % (70/372) der Patienten auf, einschließlich

Grad 3 bei 1,1 % (4/372).

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurden Kopfschmerzen bei 12,1% (31/257) der Patienten festgestellt, 0,4 % (1/257) der Patienten zeigte ein Grad 3 Ereignis.

Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, traten bei20,4 % (44/216) der Patienten Kopfschmerzen auf und entsprachen Grad 1 oder 2.

Melanom und NSCLC

In der Combo-450-ISP trat bei 48,1 % (179/372) der Patienten eine Fatigue auf, 4,3 % (16/372) der

Patienten zeigten ein Grad 3 oder 4 Ereignis.

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurde bei 33,5 % (86/257) der

Patienten eine Fatigue beobachtet, 1,6 % (4/257) der Patienten zeigten Grad 3-4 Ereignisse.

Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, trat

Fatigue bei 56,9 % (123/216) der Patienten auf, einschließlich Grad 3 bei 7,9 % (17/216) der Patienten.

Melanom und NSCLC

Bei Patienten, die mit der Combo-450-ISP behandelt wurden (n = 372), waren 230 Patienten (61,8 %)jünger als 65 Jahre, 107 Patienten (28,8 %) waren 65-74 Jahre alt und 35 Patienten (9,4 %) warenälter als 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (≥ 65) undjüngeren Patienten keine Unterschiede festgestellt mit Ausnahme von Durchfall und Juckreiz, die beiälteren Patienten häufiger auftraten.

In der Altersuntergruppe der Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren wurden Nebenwirkungen ≥ Grad 3(62,9 % vs. 47,5 %), Nebenwirkungen (alle Grade), die eine Dosisänderung eines

Studienmedikaments erforderten (60,0 % vs. 48,1 %) oder die zum Abbruch der Behandlung führten(25,7 % vs. 7,4 %), häufiger gemeldet als bei Patienten < 75 Jahren. Zu den am häufigstengemeldeten Nebenwirkungen, die bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren häufiger auftraten als bei

Patienten im Alter von < 75 Jahren, gehörten Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen und Anämie.

Unter den Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab (n=216) behandeltwurden, waren 134 Patienten (62 %) < 65 Jahre alt, 62 Patienten (28,7 %) waren 65-74 Jahre alt und 20

Patienten (9,3 %) waren ≥ 75 Jahre alt. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die mit größerer

Häufigkeit bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren im Vergleich zu Patienten im Alter von < 65 Jahrenberichtet wurden, waren Erbrechen, Schmerz in den Extremitäten und Schwindel.

In der Kolorektalkarzinom-Population konnten, aufgrund der sehr geringen Anzahl behandelter

Patienten in der Altersuntergruppe ≥ 75 Jahren, keine Unterschiede in der Häufigkeit der

Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten < 75 Jahren festgestellt werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Appendix V.aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Encorafenib-Dosierungen zwischen 600 und 800 mg einmal täglich trat bei 3 von 14 Patienteneine Nierenfunktionsstörung (Hyperkreatinämie Grad 3) auf. Die höchste Dosis wurde infolge eines

Dosierungsfehlers bei einem Patienten verabreicht, der einen Tag lang eine Dosis von 600 mgzweimal täglich (Gesamtdosis 1200 mg) einnahm. Die von diesem Patienten berichteten

Nebenwirkungen waren folgende Grad 1 Ereignisse: Übelkeit, Erbrechen und verschwommenes

Sehen; alle Ereignisse klangen wieder ab.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei Überdosierung.

Da Encorafenib in moderatem Ausmaß an Plasmaproteine bindet, ist eine Hämodialyse zur

Behandlung einer Encorafenib-Überdosierung wahrscheinlich unwirksam. Ein Antidot für

Encorafenib ist nicht bekannt. Im Fall einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Encorafenibunterbrochen werden. Insbesondere die Nierenfunktion aber auch andere Nebenwirkungen solltenüberwacht werden. Gegebenenfalls sind eine symptomatische Behandlung und unterstützende

Maßnahmen anzuwenden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EC03

Encorafenib ist ein potenter, hoch-selektiver, ATP-kompetitiver, niedermolekularer Inhibitor der RAF-

Kinase. Die halb-maximale inhibitorische Konzentration (IC50) von Encorafenib gegen BRAF-

V600E-, BRAF- und CRAF-Enzyme wurde mit 0,35 nM, 0,47 nM bzw. 0,30 nM bestimmt. Die

Dissoziations- Halbwertszeit von Encorafenib betrug > 30 Stunden und führte zu einer verlängertenpERK-Hemmung. Encorafenib unterdrückt den RAF/MEK/ERK-Signalweg in Tumorzellen, dieverschiedene Mutationsformen der BRAF-Kinase (V600E, D und K) exprimieren. Encorafenib hemmtin vitro und in vivo spezifisch das Wachstum von Melanomzellen mit BRAF-V600E-, D- und

K-Mutation und das Wachstum von kolorektalen Karzinomzellen mit BRAF-V600E-Mutation.

Encorafenib unterdrückt nicht den RAF/MEK/ERK-Signalweg in Zellen, die den BRAF-Wildtypexprimieren.

Kombination mit Binimetinib

Encorafenib und Binimetinib (ein MEK-Inhibitor, siehe Abschnitt 5.1 der Fachinformation von

Binimetinib) hemmen beide den MAP-Kinase-Signalweg, was zu einer höheren Antitumor-Aktivitätführt, im Vergleich zur Behandlung mit einem der beiden Arzneimittel allein.

Kombination mit Cetuximab

Die Reaktivierung von EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) unter Umgehung der

Signaltransduktion über BRAF wurde als einer der Hauptmechanismen der Resistenz des BRAF-mutierten CRC gegenüber RAF-Inhibitoren identifiziert. Kombinationen aus einem BRAF-Inhibitor(z. B. Encorafenib) und gegen EGFR gerichteten Wirkstoffen (z. B. Cetuximab) haben in präklinischen

Modellen eine verbesserte Antitumor-Wirksamkeit gezeigt.

Nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurde in einer2-teiligen, randomisierten (1:1:1), Wirkstoff-kontrollierten, offenen, multi-zentrischen Phase-III-

Studie (CMEK162B2301) in Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit

BRAF-V600E- oder -K-Mutation untersucht, die mittels BRAF-Assay festgestellt wurden. Die

Patienten hatten ein histologisch bestätigtes kutanes Melanom oder ein histologisch bestätigtes

Melanom mit unbekanntem Primärtumor; Patienten mit Aderhaut- oder Schleimhautmelanom warenvon der Studienteilnahme ausgeschlossen worden. Eine vorherige adjuvante Therapie sowie einevorherige Immuntherapie-Linie zur Behandlung der nicht-resezierbaren, lokal fortgeschrittenen odermetastasierten Erkrankung waren zulässig. Eine vorherige Behandlung mit BRAF-/MEK-Inhibitorenwar nicht zulässig.

Im ersten Teil der Studie erhielten die Patienten randomisiert entweder Encorafenib 450 mg oraleinmal täglich plus Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich (Combo-450, n = 192), Encorafenib300 mg oral einmal täglich (Enco-300, n = 194) oder Vemurafenib 960 mg oral zweimal täglich(im Weiteren bezeichnet als Vem, n = 191). Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogressionbzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Die Randomisierung wurde nach

AJCC (American Joint Committee on Cancer)-Stadium (IIIB, IIIC, IVM1a oder IVM1b vs.

IVM1c) und Allgemeinzustand gemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) (0 vs. 1)sowie nach vorheriger Immuntherapie der nicht-resezierbaren oder metastasierten Erkrankung (Javs. Nein) stratifiziert.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das durch ein verblindetes, unabhängiges Expertenkomitee(BIRC) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) unter Combo-450 im Vergleich zu Vemurafenib.

Die Beurteilung des PFS durch die Prüfärzte (Prüfarztbewertung) stellte eine unterstützende Analysedar. Ein zusätzlicher sekundärer Endpunkt war das PFS unter Combo-450 verglichen mit Enco-300.

Weitere sekundäre Wirksamkeitsvergleiche zwischen Combo-450 und Vemurafenib bzw. Enco-300umfassten das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR), die Dauer des Ansprechens(DoR) und die Krankheitskontrollrate (DCR), beurteilt durch das BIRC und auf Basis der

Prüfarztbewertung.

Das mediane Alter der Patienten betrug 56 Jahre (Spanne: 20-89), 58 % waren männlich, 90 % warenkaukasischer Abstammung und bei 72 % lag ein ECOG-PS-Ausgangswert von 0 vor. Die meisten

Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung (95 %) und befanden sich im Stadium IVM1c (64 %);27 % der Patienten wiesen erhöhte LDH (Laktatdehydrogenase)-Ausgangswerte im Serum auf. Bei45 % waren in den Ausgangsuntersuchungen mindestens 3 Organe vom Tumor befallen und bei 3,5 %lagen Hirnmetastasen vor. 27 (5 %) der Patienten hatten zuvor Checkpoint-Inhibitoren (Anti-

PD1/PDL1 oder Ipilimumab) erhalten [8 (4 %) der Patienten im Combo-450-Arm, 7 (4 %) der

Patienten im Vemurafenib-Arm, 12 (6 %) der Patienten im Enco-300-Arm], darunter 22 Patienten inder metastasierten Situation (6 Patienten im Combo-450-Arm; 5 Patienten im Vemurafenib-Arm; 11

Patienten im Enco-300-Arm) und 5 Patienten in der adjuvanten Situation (2 Patienten im Combo-450-

Arm; 2 Patienten im Vemurafenib-Arm; 1 Patient im Enco-300-Arm).

Die mediane Expositionsdauer betrug 11,7 Monate im Combo-450-Arm, 7,1 Monate bei den mit

Enco-300 behandelten Patienten und 6,2 Monate bei den mit Vemurafenib behandelten Patienten.

Die mediane relative Dosisintensität (RDI) betrug im Combo-450-Arm 100 % für Encorafenib und99,6 % für Binimetinib; die mediane RDI für Enco-300 betrug 86,2 % und für Vemurafenib 94,5 %.

In Teil 1 der Studie CMEK162B2301 wurde eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS bei

Patienten unter Combo-450 gegenüber Patienten unter Vemurafenib nachgewiesen. In Tabelle 6sind das PFS und andere Wirksamkeitsergebnisse auf Basis der zentralen Datenauswertung durchein verblindetes, unabhängiges radiologisches Komitee zusammengefasst.

Die Wirksamkeitsergebnisse auf Basis der Prüfarztbewertung stimmten mit der unabhängigenzentralen Bewertung überein. In unstratifizierten Subgruppenanalysen zeigten sich Punktschätzerzugunsten von Combo-450, einschließlich der Subgruppen bezüglich LDH-Ausgangswert, ECOG-PSund AJCC-Stadium.

Tabelle 6: Studie CMEK162B2301, Teil 1: Ergebnisse zum progressionsfreien Überlebenund bestätigten Gesamtansprechen (Unabhängige zentrale Bewertung)

Encorafenib + Encorafenib Vemurafenib

Binimetinib n = 194 n = 191n = 192 (Enco-300) (Vem)(Combo-450)

Cutoff-Datum: 19. Mai 2016

PFS (Primäranalyse)

Anzahl der Ereignisse (%) 98 (51,0) 96 (49,5) 106 (55,5)

Median, Monate 14,9 9,6 7,3(95 %-KI) (11,0; 18,5) (7,5; 14,8) (5,6; 8,2)

HRa (95 %-KI) (vs. Vem)p-Wert (stratifizierter Log- 0,54 (0,41; 0,71)

Rank-Test)b < 0,0001

HRa (95 %-KI) (vs. Vem) 0,68 (0,52; 0,90)

Nomineller p-Wert 0,007

HRa (95 %-KI) (vs. Enco-300)p-Wert (stratifizierter Log- 0,75 (0,56; 1,00)

Rank-Test)b 0,051

Bestätigtes Gesamtansprechen

Gesamtansprechrate, n (%) 121 (63,0) 98 (50,5) 77 (40,3)(95 %-KI) (55,8; 69,9) (43,3; 57,8) (33,3; 47,6)

CR, n (%) 15 (7,8) 10 (5,2) 11 (5,8)

PR, n (%) 106 (55,2) 88 (45,4) 66 (34,6)

SD, n (%) 46 (24,0) 53 (27,3) 73 (38,2)

DCR, n (%) 177 (92,2) 163 (84,0) 156 (81,7)(95 %-KI) (87,4; 95,6) (78,1; 88,9) (75,4; 86,9)

Dauer des Ansprechens

Median, Monate 16,6 14,9 12,3(95 %-KI) (12,2; 20,4) (11,1; NE) (6,9; 16,9)

KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; DCR = Krankheitskontrollrate (CR + PR + SD +

Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD gilt nur für Patienten ohne Zielläsion, bei denen keine CR erreichtwurde oder PD vorliegt); HR = Hazard Ratio; NE = nicht abschätzbar; PFS = progressionsfreies

Überleben; PR = partielle Remission; SD = stabile Erkrankung; Vem = Vemurafenib.a Hazard Ratio basierend auf einem stratifizierten proportionalen Hazardmodell nach Coxb Log-Rank p-Wert (2-seitig)

Lebensqualität (QoL) (Cutoff-Datum: 19. Mai 2016)

Zur Erfassung von Patienten-berichteten Ergebnissen (PRO) in Bezug auf gesundheitsbezogene

Lebensqualität, Funktionsfähigkeit, Melanom-Symptome und behandlungsbedingte Nebenwirkungenwurden folgende Fragebögen herangezogen: FACT-M (Functional Assessment of Cancer Therapy -

Melanoma), EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer’s Core

Quality of Life Questionnaire) und EQ-5D-5L (EuroQoL-5 Dimension-5 Level). Die definitive

Verschlechterung um 10 % in Bezug auf die Fragebögen FACT-M und EORTC QLQ-C30 war bei

Patienten im Combo-450-Arm relativ zu den anderen Behandlungen signifikant verzögert. Diemediane Zeit bis zur definitiven Verschlechterung um 10 % im FACT-M-Score wurde im

Combo-450-Arm nicht erreicht; im Vemurafenib-Arm betrug sie 22,1 Monate (95 %-KI: 15,2; nichtabschätzbar) mit einer HR für den Unterschied von 0,46 (95 %-KI: 0,29; 0,72). Eine Analyse der Zeitbis zur definitiven Verschlechterung um 10 % im EORTC QLQ-C30-Score ergab vergleichbare

Resultate.

Patienten unter Combo-450 berichteten bezüglich des EQ-5D-5L-Index-Score bei allen Visitenentweder keine Veränderung oder eine leichte Verbesserung der mittleren Differenz gegenüber dem

Ausgangswert, während Patienten unter Vemurafenib oder Encorafenib bei allen Visiten eine

Verschlechterung verzeichneten (mit statistisch signifikanten Unterschieden). Eine Bewertung der

Score-Änderung im Zeitverlauf ergab denselben Trend für EORTC QLQ-C30 und bei allen Visiten für

FACT-M.

Teil 2 der Studie CMEK162B2301 diente der Beurteilung des Beitrags von Binimetinib zur

Kombination Encorafenib und Binimetinib.

Das PFS für Encorafenib 300 mg oral einmal täglich in Kombination mit Binimetinib 45 mg oralzweimal täglich (Combo-300, n = 258) wurde mit dem PFS für Enco-300 (n = 280, darunter194 Patienten aus Teil 1 und 86 Patienten aus Teil 2) verglichen. Der Patienteneinschluss in Teil 2begann, nachdem alle Teil-1-Patienten randomisiert waren.

Abschließende Wirksamkeitsanalyse der Studie CMEK162B2301, Teile 1 und 2 (Cutoff-Datum:31. März 2023)

Die abschließende Wirksamkeitsanalyse stimmte mit den Ergebnissen der Zwischenanalyse überein undzeigte einen OS-Vorteil von Combo 450 gegenüber Vemurafenib (HR 0,67 [95 % KI:0,53; 0,84] miteinem medianen OS von 33,6 Monaten gegenüber 16,9 Monaten). Die PFS- und ORR-Ergebnisse(gemäß BIRC) bestätigten ebenfalls einen numerischen Vorteil zugunsten von Combo 450, mit einemum 7,6 Monate längeren medianen PFS im Combo 450-Arm im Vergleich zum Vemurafenib-Arm(siehe alle detaillierten endgültigen Wirksamkeitsergebnisse in Tabelle 7 und Abbildungen 1 und 2unten).

Darüber hinaus zeigte die abschließende Analyse von Teil 2 einen numerischen Unterschied beim OSfür Combo 300 (Teil 2) gegenüber der Monotherapie mit Enco 300 (Teil 1+2) (HR 0,89 [95 % KI:0,72;1,09] mit einem medianen OS von 27,1 Monaten [95% KI: 21,6; 33,3] gegenüber 22,7 Monaten[95 % CI:19,3; 29,3]). Das mediane PFS blieb in der Combo 300 (Teil 2)-Gruppe länger als in der Enco300 (Teil 1+2)-Gruppe mit einem geschätzten medianen PFS von 12,9 Monaten (95% KI: 10,9; 14,9)bzw. 9,2 Monaten (95% KI: 7,4; 11,1). Die bestätigte ORR (gemäß BIRC) betrug 67,8 % (95 % KI:61,8; 73,5) bzw. 51,4 % (95 % KI: 45,4; 57,4) in den Studienarmen Combo 300 (Teil 2) und Enco 300(Teil 1 + 2). Ähnliche Ergebnisse wurden auch bei der Bewertung durch die Prüfärzte beobachtet.

Tabelle 7: Studie CMEK162B2301: Finale Ergebnisse zu PFS, OS und bestätigter ORR(Stichtag: 31. März 2023)

Encorafenib + Encorafenib Vemurafenib

Binimetinib N=194 N=191

N=192 (Enco 300) (Vem)(Combo 450)

Finale Analyse, Cutoff-Datum: 31 März 2023

PFS (gemäß BIRC)

Anzahl der Ereignisse 123 119 121(%) (64,1) (61,3) (63,4)

Mediana, Monate 14,9 9,6 7,3(95 % KI) (11,0; 20,2) (7,4; 14,8) (5,6; 7,9)

HRc (95 % KI) (vs Vem) 0,51 (0,39; 0,66) 0,68 (0,53; 0,88)

Log-Rank p-Wert (1-seitig)* < 0;0001 0,0017

HRc (95 % KI) (vs Enco 300) 0,77 (0,60; 0,99)

Log-Rank p-Wert (1-seitig)* 0,0214

OS

Anzahl der Ereignisse 139 125 147(%) (72,4) (64,4) (77,0)

Mediana, Monate 33,6 23,5 16,9(95 % KI) (24,4; 39,2) (19,6; 33,6) (14,0; 24,5)1-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeitb% (95 % KI)75,5 (68,8; 81,0) 74,6 (67,6; 80,3) 63,1 (55,7; 69,7)2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeitb 57,7 (50,3; 64,3) 49,1 (41,5; 56,2) 43,2 (35,9; 50,2)% (95 % KI)3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeitb 46,5 (39,3; 53,4) 40,9 (33,6; 48,1) 31,4 (24,8; 38,2)% (95 % KI)5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeitb 34,7 (28,0; 41,5) 34,9 (27,9; 42,0) 21,4 (15,7; 27,8)% (95 % KI)9-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeitb 26,0 (19,8; 32,5) 27,8 (21,1; 34,8) 18,2 (12,8; 24,3)% (95 % KI)

HRc (95 % KI) (vs Vem) 0,67 (0,53; 0,84) 0,74 (0,58; 0,94)

Log-Rank p-Wert (1-seitig)* 0,0003 0.0063

HRc (95 % KI) (vs Enco 300) 0,93 (0,73; 1,19)

Log-Rank p-Wert (1-seitig)* 0,2821

Bestätigtes bestes Gesamtansprechen (gemäß BIRC)

Bestätigtes ORRd, n (%) 123 (64,1) 100 (51,5) 78 (40,8)(95 % KI) (56,8; 70,8) (44,3; 58,8) (33,8; 48,2)

CR, n (%) 29 (15,1) 17 (8,8) 16 (8,4)

PR, n (%) 94 (49,0) 83 (42,8) 62 (32,5)

SD, n (%) 44 (22,9) 52 (26,8) 71 (37,2)

DCRd, n (%) 177 (92,2) 163 (84,0) 155 (81,2)(95 % KI) (87,4; 95,6) (78,1; 88,9) (74,8; 86,4)

Dauer des Ansprechens (gemäß BIRC)

Mediana, Monate 18,6 15,5 12,3(95 % KI) (12,7; 27,6) (11,1; 29,5) (6,9; 14,5)

KI= Konfidenzintervall; CR= komplette Remission; PR= partielle Remission; SD= stabile Erkrankung; DCR=

Krankheitskontrollrate (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD); HR= Hazard-Ratio; ORR= objektive Ansprechrate(CR+PR) ; PR und CR sind durch wiederholte Untersuchungen bestätigt, die mindestens 4 Wochen nach der ersten

Erfüllung der Kriterien für ein Ansprechen durchgeführt wurden.a Der Median (Zeit bis zum Ereignis) und seine 95%-KI werden durch Kaplan-Meier-Schätzung mit der Brookmeyer& Crowley-Methode ermittelt.b Überlebenswahrscheinlichkeit (erhalten aus den Kaplan-Meier-Überlebensschätzungen, Greenwood-Formel für

KIs verwendet).c Sowohl der Log-Rank-Test als auch das Cox-PH-Modell sind nach IVRS-AJCC-Stadium und ECOG-

Leistungsstatus stratifiziert.d geschätzte 95%-KI werden mit der exakten Clopper-Pearson-Methode ermittelt.

* nominaler p-Wert

Abbildung 1: Studie CMEK162B2301: Kaplan-Meier-Kurven des PFS nach BIRC(Cutoff-Datum: 31. März 2023)

Combo 45010 Encorafenib 300 mg0 Vemurafenib0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Zeit (Monate)

Combo 450 Encorafenib 300 mg Vemurafenib

Median (Monate) 14,9 9,6 7,3

Anzahl der Patienten unter Risiko P

Combo 450 192 92 63 44 33 29 27 23 21 18 6 0

Encorafenib 300 mg 194 71 43 31 24 18 14 13 9 8 4 0

Vemurafenib 191 45 22 16 10 7 6 4 3 2 1 0

Abbildung 2: Studie CMEK162B2301: Kaplan-Meier-Kurven des OS (Cutoff-Datum: 31. März 2023)

Combo 45010 Encorafenib 300 mg0 Vemurafenib0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Zeit (Monate)

Combo 450 Encorafenib 300 mg Vemurafenib

Median (Monate) 33.6 23.5 16.9

Anzahl der Patienten unter Risiko

Combo 450 192 157 117 96 79 73 63 57 50 46 26 0

Encorafenib 300 mg 194 140 98 79 67 59 55 52 49 43 21 0

Vemurafenib 191 131 84 62 48 44 34 31 28 27 16 0

Wahrscheinlichkeit für Ereignisfreiheit (%)

Wahrscheinlichkeit für Ereignisfreiheit (%)

Metastasiertes Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation - Studie ARRAY-818-302

Encorafenib in Kombination mit Cetuximab wurde im Rahmen einer randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten, offenen, multi-zentrischen Studie (ARRAY 818-302 BEACON CRC) untersucht. Indie Studie wurden Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-

Mutation eingeschlossen, die eine Krankheitsprogression nach ein oder zwei Vortherapien aufwiesen.

Die eingeschlossenen Patienten waren gemäß lokaler Zulassung bezüglich des RAS-Tumorstatus fürdie Behandlung mit Cetuximab geeignet. Eine Vorbehandlung mit RAF-, MEK- oder EGFR-

Inhibitoren war nicht zulässig. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Allgemeinzustandgemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS), der früheren Anwendung von Irinotecanund der Herkunft von Cetuximab.

Insgesamt wurden 665 Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder

Encorafenib 300 mg oral einmal täglich in Kombination mit Cetuximab in einer Dosierung gemäß

Fachinformation (n = 220) oder Encorafenib 300 mg oral einmal täglich in Kombination mit

Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich und Cetuximab in einer Dosierung gemäß Fachinformation(n = 224) oder eine Kontrolltherapie (Irinotecan plus Cetuximab oder Irinotecan/5-

Fluorouracil/Folinsäure (FOLFIRI) plus Cetuximab, n = 221). Die Behandlung wurde bis zur

Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten fortgesetzt.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) sowie die

Gesamtansprechrate (ORR) gemäß Beurteilung durch einen verblindetes, unabhängiges

Expertenkomitee (BIRC) im Vergleich von Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximabversus Kontrollbehandlung. Weitere Wirksamkeitsparameter sind nachstehend in Tabelle 8zusammengefasst.

Das mediane Alter der Patienten betrug 61 Jahre (Spanne: 26-91), 47 % waren männlich und 83 %gehörten der weißen Bevölkerungsgruppe an. 51 % der Patienten wiesen zu Beginn der Studie einen

ECOG-PS von 0 auf und 51 % waren mit Irinotecan vorbehandelt. Bei 46,8 % der Patienten waren zu

Beginn der Studie 3 Organe vom Tumor befallen.

Die mediane Expositionsdauer betrug 3,2 Monate bei den Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in

Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, und 1,4 Monate bei den mit Irinotecan/Cetuximaboder FOLFIRI/Cetuximab behandelten Patienten (Kontrollarm). Bei Patienten, die mit der

Kombination Encorafenib 300 mg und Cetuximab behandelt wurden, betrug die mediane relative

Dosisintensität (RDI) 98 % für Encorafenib und 93,5 % für Cetuximab. In der Kontrollgruppe betrugdie mediane RDI 85,4 % für Cetuximab, 75,7 % für Irinotecan; in der Untergruppe der Patienten, die

Folinsäure und 5-FU erhielten, lag die mediane RDI bei 75,2 % bzw. 75 %.

Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab bewirkte im Vergleich zur Kontrolltherapie einesignifikante Verbesserung des OS, der ORR und des PFS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in

Tabelle 8 und den Abbildungen 3 und 4 zusammengefasst.

Die Wirksamkeitsergebnisse auf Basis der Prüfarztbewertung stimmten mit der unabhängigenzentralen Bewertung überein.

Tabelle 8: Studie ARRAY-818-302: Ergebnisse zur Wirksamkeit

Irinotecan + Cetuximab oder

Encorafenib + Cetuximab FOLFIRI + Cetuximab(Kontrolle)

Cutoff-Datum: 11. Februar 2019 (Primäranalyse)

OS

Anzahl Patientena 220 221

Anzahl Ereignisse (%) 93 (42,3) 114 (51,6)

Median, Monate 8,4 (7,5; 11,0) 5,4 (4,8; 6,6)(95%-KI)

HR (95%-KI)b,c 0,60 (0,41; 0,88)(vs. Kontrolle)p-Wertb,c 0,0002

Mediane Dauer der

Nachbeobachtung, Monate 7,6 7,2(95%-KI) (6,4; 9,2) (6,1; 8,1)

ORR (gemäß BIRC)

Anzahl Patientene 113 107

ORR n (%) 23 (20,4) 2 (1,9)(95%-KI)f (13,4; 29,0) (0,2; 6,6)p-Wertb,d,g <0,0001

CR, n (%) 6 (5,3) 0

PR, n (%) 17 (15,0) 2 (1,9)

SD, n (%) 57 (50,4) 26 (24,3)

DCR, n (%) 84 (74,3) 33 (30,8)(95%-KI)f (65,3; 82,1) (22,3; 40,5)

PFS (gemäß BIRC)

Anzahl Patientena 220 221

Anzahl Ereignisse (%) 133 (60,5) 128 (57,9)

Median PFS, Monate(95%-KI) 4,2 (3,7; 5,4) 1,5 (1,5; 1,7)

HR (95% KI)b,c 0,40 (0,30; 0,55)p-Wertb,d < 0,0001

Aktualisierte Analyse, Cutoff-Datum: 15. August 2019

OS

Anzahl Patientena 220 221

Anzahl Ereignisse (%) 128 (58,2) 157 (71,0)

Median, Monate(95%-KI) 9,3 (8,0; 11,3) 5,9 (5,1; 7,1)

HR (95%-KI)b 0,61 (0,48; 0,77)(vs. Kontrolle)p-Wertb,d,h < 0,0001

Mediane Dauer der

Nachbeobachtung, Monate 12,3 12,9(95%-KI) (11,1; 14,1) (10,9; 14,6)

ORR (gemäß BIRC)

Anzahl Patientena 220 221

ORR n (%) 43 (19,5) 4 (1,8)(95%-KI)f (14,5; 25,4) (0,5; 4,6)p-Wertb,d,g,h <0,0001

CR, n (%) 7 (3,2) 0

PR, n (%) 36 (16,4) 4 (1,8)

SD, n (%) 117 (53,2) 59 (26,7)

DCR, n (%) 167 (75,9) 69 (31,2)(95%-KI)f (69,7; 81,4) (25,2; 37,8)

PFS (gemäß BIRC)

Anzahl Patientena 220 221

Anzahl Ereignisse (%) 167 (75,9) 147 (66,5)

Median, Monate 4,3 1,5(95%-KI) (4,1; 5,5) (1,5; 1,9)

HR (95%-KI)b 0,44 (0,35; 0,55)p-Wertb,d,h < 0,0001

KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; HR = Hazard Ratio; ORR = Gesamtansprechrate;

OS = Gesamtüberleben; PR = partielle Remission; SD = stabile Erkrankung; DCR =

Krankheitskontrollrate (CR + PR + SD + Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD gilt nur für Patientenohne messbare Erkrankung, die keine CR erreichten oder PD zeigten)a Randomisiert Phase III, Full Analysis Setb Stratifiziert nach ECOG-PS, Herkunft von Cetuximab und vorheriger Anwendung von Irinotecanzum Zeitpunkt der Randomisierungc Wiederholtes KI basierend auf Lan DeMets O'Brien-Fleming-Grenzen in Verbindung mit dembeobachteten Informationsanteil bei Zwischenanalysed einseitige In den ersten 331 randomisierten Patientenf Methode nach Clopper-Pearsong Cochran-Mantel-Haenszel-Testh Nominaler p-Wert

Abbildung 3: Studie ARRAY-818-302: Kaplan-Meier-Diagramm des Gesamtüberlebens(Cutoff-Datum: 11. Februar 2019)

Behandlung ENCO+CETUX Kontrolle

ENCO+CETUX Kontrolle

Anzahl Ereignisse (%) 93 (42,3) 114 (51,6)

Median (Monate) 8,41 5,42

Stratifizierte HR (95%-KI) 0,60 (0,45; 0,79) Ref

Log-Rank p-Wert (einseitig) 0,0002 Ref

Zeit (Monate)

ENCO+CETUX

Kontrolle

Abbildung 4: Studie ARRAY-818-302: Kaplan-Meier-Diagramm des Gesamtüberlebens(Cutoff-Datum: 15. August 2019)

Behandlung ENCO+CETUX Kontrolle

ENCO+CETUX Kontrolle

Anzahl Ereignisse (%) 128 (58,2) 157 (71,0)

Median (Monate) 9,30 5,88

Stratifizierte HR (95%-KI) 0,61 (0,48; 0,77) Ref

Log-Rank p-Wert (einseitig) <0,0001 Ref

Zeit (Monate)

ENCO+CETUX

Kontrolle

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens (%) Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens (%)

BRAF-V600E-mutiertes fortgeschrittenes nicht-kleinzellige Lungenkarzinom - Studie

ARRAY-818-202

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurde in eineroffenen, multizentrischen, nicht vergleichenden Phase-II-Studie untersucht (Studie ARRAY-818-202,

PHAROS). Die Patienten mussten ein histologisch bestätigtes metastasiertes NSCLC mit einer

BRAF-V600E-Mutation, einen ECOG-Performance Status von 0 oder 1 und eine messbare

Erkrankung aufweisen. Die Patienten hatten 0 oder 1 vorherige systemische Therapie in dermetastasierten Situation erhalten. Die vorherige Anwendung von BRAF-Inhibitoren oder MEK-

Inhibitoren war nicht erlaubt.

Patienten wurden auf der Grundlage der Bestimmung einer BRAF-V600E-Mutation in Tumorgewebeoder Blut (z. B. ctDNA-Gentest) durch ein lokales Labor eingeschlossen. Die zentrale Bestätigungdes BRAF-V600E-Mutationsstatus (d. h. jede Kurzvariante mit Proteineffekt V600E) wurde anarchiviertem oder frischem Tumorgewebe durchgeführt, das bei der Aufnahme in die Studieentnommen wurde, und erfolgte mit dem FoundationOne CDx - F1CDx (Gewebe)-Test.

Die analytische Sensitivität wurde durch die Studie zur Nachweisgrenze (Limit of Detection, LoD)für F1CDx unter Verwendung der Hit-Rate-Methode (definiert als die niedrigste Stufe mit einer

Erkennungsrate von ≥ 95 %) bewertet, indem die Variantenallelhäufigkeit (VAF) für kurze Variantenausgewertet wurde. Für F1CDx wurde der mediane LoD für Substitutionen auf 3,2 % VAF festgelegt.

Insgesamt wurden 98 Patienten in die Studie aufgenommen und mit Encorafenib 450 mg oral einmaltäglich und Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich behandelt. Die Behandlung wurde bis zum

Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) und wurde gemäß

RECIST v1.1 von einem unabhängigen radiologischen Gutachter (IRR) bewertet. Zu den sekundären

Endpunkten gehörten die Dauer des Ansprechens (DoR), die Krankheitskontrollrate (DCR), das PFSund das OS. Die Ergebnisse der primären Analyse mit 18,2 Monaten für therapienaive und 12,8

Monaten für vorbehandelte Patienten werden im Folgenden vorgestellt.

Von den 98 Patienten, die in diese Studie aufgenommen wurden, waren 59 (60,2 %) therapienaiv.

Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 70 Jahren (47-86), 53 % waren weiblich, 88 % warenweiß und 30 % hatten nie geraucht. 74 % hatten zu Beginn der Studie einen ECOG-Performance-

Status von 1 (67,8 % der Teilnehmer in der Gruppe der therapienaiven Patienten und 82,1 % in der

Gruppe der bereits behandelten Patienten hatten zu Beginn der Studie einen PS 1). Alle Patientenhatten eine metastasierte Erkrankung, von denen 8 % bei Studienbeginn Hirnmetastasen aufwiesenund 97 % ein Adenokarzinom hatten.

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug die mediane Dauer der Exposition 15,1 Monate beitherapienaiven Patienten und 5,4 Monate bei zuvor behandelten Patienten. In der Gesamtpopulationbetrug die mediane relative Dosisintensität (RDI) 99,2 % für Encorafenib und 95,4 % für

Binimetinib.

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse lag der primäre Endpunkt der IRR-bewerteten ORR in dertherapienaiven Population bei 74,6 % (95 %-KI: 61,6; 85,0), einschließlich 9 (15,3 %) CR und 35(59,3 %) PR.

Die ORR nach IRR in der zuvor behandelten Population betrug 46,2 % (95 % KI: 30,1; 62,8),darunter 4 (10,3 %) CR und 14 (35,9 %) PR.

Die aktualisierten Ergebnisse mit einer zusätzlichen 10-monatigen Nachbeobachtungszeit (mediane

Dauer der Exposition von 16,3 Monaten bei nicht behandelten Patienten und 5,5 Monaten bei zuvorbehandelten Patienten) sind in Tabelle 9 aufgeführt.

Tabelle 9: Studie ARRAY-818-202: Ergebnisse zur Wirksamkeit

Encorafenib mit Binimetinib

Therapienaiv Zuvor behandelt(N = 59) (N = 39)

ORR gemäß IRR

ORR, % (95 % CI) 75 % (62; 85) 46 % (30; 63)

CR, % 15 % 10 %

PR, % 59 % 36 %

DoR gemäß IRR N = 44 N = 18

Mediane DoR, Monate (95 % CI) 40,0 (23,1; NE)* 16,7 (7,4; NE)*% mit DoR ≥ 12 Monate 64 % 44 %

* Die Ergebnisse einer Sensitivitätsanalyse, bei der neben Progression und Tod auch eine neue Krebstherapie als

Ereignis berücksichtigt wurde, betragen 23,1 Monate bei therapienaiven Patienten (14,8; NE) und 12,0 Monate(6,3; NE) bei bereits behandelten Patienten.

N = Anzahl der Patienten; ORR = Objektive Ansprechrate; CI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission;

PR = partielle Remission; DoR = Dauer des Ansprechens; IRR= Unabhängige radiologische Untersuchung; NE= nicht abschätzbar

In der Sicherheitsanalyse der gepoolten Studien betrug die Häufigkeit einer neu auftretenden

QTcF-Verlängerung > 500 ms 1,1 % (4/363) in der Combo-450-ISP (n = 372) und 2,5 % (5/203) inder Encorafenib-Monotherapie-Gruppe von Patienten mit Melanomen. Eine QTcF-Verlängerung um> 60 ms im Vergleich zu Werten vor Behandlungsbeginn wurde bei 6,0% (22/364) der Patienten inder Combo-450-ISP und bei 3,4 % (7/204) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe beobachtet(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In der Sicherheitsanalyse auf Basis des Safety Sets der Phase-III-Studie zum Kolorektalkarzinom(ARRAY-818-302) betrug die Häufigkeit neu aufgetretener QTcF-Verlängerungen > 500 ms bzw.von QTcF-Verlängerungen um >60 ms im Vergleich zu den Werten vor Behandlungsbeginn 3,2%(7/216) bzw. 8,8 % (19/216) bei den Patienten des Encorafenib+Cetuximab-Armes (siehe Abschnitte4.2 und 4.4).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Encorafenib eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen beim Melanom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Encorafenib eine Freistellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen beim

Kolorektalkarzinom und Lungenkarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde in gesunden Probanden sowie in Patienten mit soliden

Tumoren untersucht. Nach Einzel- und Mehrfachgabe verhält sich die Pharmakokinetik von

Encorafenib in etwa dosislinear. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurden Steady-State-

Bedingungen innerhalb von 15 Tagen erreicht. Das Akkumulationsverhältnis von ca. 0,5 istwahrscheinlich auf eine Autoinduktion von CYP3A4 zurückzuführen. Die interindividuelle

Variabilität (CV %) der AUC reicht von 12,3 % bis 68,9 %.

Nach Einnahme wird Encorafenib rasch mit einer medianen Tmax von 1,5 bis 2 Stunden resorbiert.

Nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib wurden bei gesunden Probanden mindestens86 % der Encorafenib-Dosis resorbiert. Bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Encorafenibzusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit sank Cmax um 36 %, die AUC blieb jedochunverändert. Eine Wechselwirkungsstudie in gesunden Probanden hat gezeigt, dass sich das Ausmaßder Encorafenib-Exposition in Anwesenheit eines Wirkstoffs zur Änderung des Magen-pH-Werts(Rabeprazol) nicht verändert.

Encorafenib bindet in vitro in moderatem Ausmaß (86,1 %) an humane Plasmaproteine. Bei gesunden

Probanden betrug nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib das mittlere (SD)

Blut-/Plasma-Konzentrationsverhältnis 0,58 (0,02) und das mittlere (CV%) scheinbare

Verteilungsvolumen (Vz/F) von Encorafenib 226 l (32,7 %).

Bei gesunden Probanden wurde nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib festgestellt,dass die Clearance von Encorafenib hauptsächlich durch Metabolisierung erfolgt (ca. 88 % derwiedergefundenen radioaktiven Dosis). Encorafenib wurde vorwiegend über N-Dealkylierungmetabolisiert. Andere wichtige Abbauprozesse waren Hydroxylierung, Carbamat-Hydrolyse, indirekte

Glukuronidierung und Bildung von Glukosekonjugaten.

Nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib wurde die Radioaktivität bei gesunden

Probanden zu gleichen Teilen über die Fäzes und den Urin ausgeschieden (Mittelwert 47,2 %). Im

Urin wurden 1,8 % der Radioaktivität als Encorafenib ausgeschieden. Die mittlere (CV%) scheinbare

Clearance (CL/F) von Encorafenib betrug 27,9 l/h (9,15 %). Die mediane (Spanne) terminale

Halbwertszeit (T1/2) von Encorafenib betrug 6,32 h (3,74 - 8,09 h).

Zwischen Encorafenib und Cetuximab wurden keine Arzneimittelwechselwirkungen nachgewiesen.

Wirkung von CYP-Enzymen auf Encorafenib

Encorafenib wird durch CYP3A4, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert. In vitro wurde CYP3A4 alswichtigstes Enzym für die totale oxidative Clearance von Encorafenib in humanen Lebermikrosomenbestimmt (~83,3 %), gefolgt von CYP2C19 und CYP2D6 (~16,0 % bzw. 0,71 %).

Die Auswirkung der gleichzeitigen Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors auf die

Encorafenib-Exposition wurde nicht in einer speziellen Studie untersucht. Die wiederholte

Verabreichung von Encorafenib 450 mg einmal täglich und Binimetinib 45 mg zweimal täglich bei

Melanompatienten zusammen mit Modafinil, einem moderaten CYP3A4-Induktor, verringerte die

Steady-State-AUC von Encorafenib um 24 % und die Cmax um 20 %, verglichen mit Encorafeniballein.

Wirkung von Encorafenib auf CYP-Substrate

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Encorafenib ein relativ stark wirksamer, reversibler

Inhibitor von UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4/5 sowie ein zeitabhängiger Inhibitor von

CYP3A4 ist. Encorafenib induzierte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4 in primären humanen

Hepatozyten.

Die wiederholte Verabreichung von Encorafenib 450 mg einmal täglich und Binimetinib 45 mgzweimal täglich bei Melanompatienten mit einer Einzeldosis eines CYP-Substratcocktails reduziertedie AUC von Midazolam 2 mg (CYP3A4-Substrat) um 82 % und die Cmax um 74 %. Sie verringertedie AUC von Omeprazol 20 mg (CYP2C19-Substrat) um 17 % und veränderte die Cmax nicht underhöhte die AUC von Koffein 50 mg (CYP1A2-Substrat) um 27 % und die Cmax um 13 %. Sieverringerte das Verhältnis der Konzentrationen des Losartan-Metaboliten E3174 zu Losartan(CYP2C9-Substrat) im Urin um 28 % und veränderte nicht das Verhältnis der Konzentrationen des

Dextromethorphan-Metaboliten (Dextrorphan) zu Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) im Urin.

Diese Ergebnisse deuten auf eine starke Induktion von CYP3A4, eine leichte Hemmung von CYP1A2und keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von CYP2C19 -Substraten hin. Aus den

Urinwerten kann nicht endgültig auf die hemmende Wirkung auf CYP2C9 und CYP2D6 geschlossenwerden. Für langsame CYP2D6-Metabolisierer liegen keine Daten vor.

Eine Einzeldosis von Encorafenib 450 mg und Binimetinib 45 mg verringerte die AUC und Cmax von

Bupropion 75 mg (CYP2B6-Substrat) um ≤ 25 %. Die wiederholte Verabreichung von Encorafenib450 mg täglich und Binimetinib 45 mg zweimal täglich verringerte die AUC und Cmax von Bupropionum ≤ 26 %, und erhöhte die AUC des aktiven Metaboliten Hydroxybupropion um 49 %, was auf eineleichte Induktion hinweist.

Bei gleichzeitiger Anwendung von UGT1A1-Substraten, die der intestinalen Extraktion unterliegen,ist eine geringe bis moderate Wechselwirkung zu erwarten. Obwohl Binimetinib ein UGT1A1-

Substrat ist, erfolgt keine intestinale Extraktion und es ist daher keine Wechselwirkung mit

Encorafenib zu erwarten. Darüber hinaus wurden klinisch bei Anwendung von Binimetinib zusammenmit Encorafenib keine Unterschiede in der Exposition festgestellt.

Wirkung von Transportern auf Encorafenib

Encorafenib ist ein Substrat des P-Glykoprotein(P-gp)-Transporters. Es ist unwahrscheinlich, dass die

Hemmung von P-gp zu einem klinisch relevanten Anstieg der Encorafenib-Konzentration führt, da

Encorafenib eine hohe intrinsische Permeabilität aufweist. Die Beteiligung mehrerer

Aufnahmetransporter-Familien (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 und OATPB1) wurde in vitro anhandvon relevanten Transporter-Inhibitoren untersucht. Die Daten lassen darauf schließen, dass hepatische

Aufnahmetransporter nicht in die Verteilung von Encorafenib in primäre humane Hepatozyteninvolviert sind.

Wirkung von Encorafenib auf Transporter

Die wiederholte Gabe von Encorafenib 450 mg einmal täglich und Binimetinib 45 mg zweimaltäglich zusammen mit einer Einzeldosis Rosuvastatin (ein OATP1B1-, OATP1B3- und BCRP-

Substrat) erhöhte die Cmax von Rosuvastatin um das 2,7-Fache und die AUC um das 1,6-Fache, wasauf eine leichte Hemmung der OATP1B1-, OATP1B3- und/oder BCRP-Transporter hinweist.

In vitro hemmte Encorafenib den hepatischen Transporter OCT1, eine klinische Relevanz dieser

Wirkung ist jedoch unwahrscheinlich. Basierend auf In-vitro-Studien kann Encorafenib in klinischen

Konzentrationen potenziell die renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3 hemmen. Zusätzlich kann

Encorafenib in den erwarteten klinischen Konzentrationen P-gp im Darm hemmen.

Basierend auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse wurde das Alter als signifikante

Kovariate für das Verteilungsvolumen von Encorafenib identifiziert, die Variabilität war jedoch hoch.

Angesichts des geringen Ausmaßes dieser Veränderungen und der hohen Variabilität ist dieswahrscheinlich klinisch nicht relevant; Dosisanpassungen für ältere Patienten sind nicht erforderlich.

Basierend auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse stellt das Geschlecht keine signifikante

Modell-Kovariate für die Clearance oder das Verteilungsvolumen dar. Infolgedessen sind keinewesentlichen Veränderungen der Encorafenib-Exposition aufgrund des Geschlechts zu erwarten.

Basierend auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse ist das Körpergewicht eine signifikante

Modell-Kovariate für die Clearance und das Verteilungsvolumen. Angesichts der geringen

Veränderung der Clearance und der hohen Variabilität des im Modell vorhergesagten

Verteilungsvolumens ist es allerdings unwahrscheinlich, dass das Gewicht einen klinisch relevanten

Einfluss auf die Encorafenib-Exposition hat.

Hinsichtlich der PK von Encorafenib bestehen keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Asiatenund Nicht-Asiaten. Zur Beurteilung potenzieller Unterschiede in der Encorafenib-Exposition bei anderenethnischen Zugehörigkeiten oder Gruppen liegen keine ausreichenden Daten vor.

Die Ergebnisse einer entsprechenden klinischen Studie zeigen eine um 25 % höhere Encorafenib-

Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu

Personen mit normaler Leberfunktion. Daraus resultiert ein 55%-iger Anstieg der Exposition mitungebundenem Encorafenib.

Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde nicht bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B)bis schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung untersucht. Da Encorafenib vorwiegendüber die Leber metabolisiert und eliminiert wird, kann die Exposition bei Patienten mit moderater bisschwerer Leberfunktionsstörung, basierend auf PBPK-Modellierung (physicologically basedpharmacokinetic modelling), stärker ansteigen als bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung.

Bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosierungsempfehlungmöglich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Encorafenib unterliegt einer minimalen renalen Elimination. Es wurde keine formelle klinische Studiezur Beurteilung der Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von

Encorafenib durchgeführt.

In einer populations-pharmakokinetischen Analyse wurde keine eindeutige Tendenz für die CL/F von

Encorafenib bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis 90 ml/min/1,73 m2) und moderater (eGFR 30bis 59 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Personen mit normaler

Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) festgestellt. Für Patienten mit leichter bis moderater

Nierenfunktionsstörung wurde eine geringe Abnahme der CL/F (≤ 5 %) prognostiziert, eine klinische

Relevanz ist jedoch unwahrscheinlich. Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

In den 4- und 13-wöchigen Toxizitätsstudien an Ratten wurden klinische Anzeichen, reduziertes

Körpergewicht, reduziertes Nebenhoden- und Prostatagewicht sowie mikroskopische Veränderungender Hoden, Nebenhoden, des Magens und der Haut festgestellt. Nach einer vierwöchigenbehandlungsfreien Phase wurde eine partielle Reversibilität dieser Befunde beobachtet. In der 4-wöchigen Studie konnte kein NOAEL (no observed adverse effect level) festgelegt werden. Der in der13-wöchigen Studie ermittelte NOAEL war höher als das 10-Fache der therapeutischen Exposition im

Menschen.

In den 4- und 13-wöchigen Toxizitätsstudien an Affen wurden vereinzelt/sporadisch Episoden von

Erbrechen und Diarrhoe sowie Augenläsionen beobachtet bei einer Exposition, die leicht über dertherapeutischen Exposition im Menschen lag. Die Augenläsionen waren partiell reversibel undbestanden aus einer Trennung oder Ablösung der Retina zwischen der äußeren Stäbchen- und

Zapfenschicht und dem retinalen Pigmentepithel unter Beteiligung der Fovea im Zentrum der Makula.

Diese Beobachtung war mit der beim Menschen als Chorioretinopathia centralis serosa oder

Retinopathia centralis serosa beschriebenen Erkrankung vergleichbar.

Encorafenib war nicht genotoxisch.

Mit Encorafenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 13-wöchigen Studie zur

Toxizität an Ratten führte die Anwendung von Encorafenib in einer Dosierung von 6 mg/kg/Tag(mehr als das 5-Fache der klinischen Exposition mit der therapeutischen Dosis ) zu einem reduzierten

Hoden- und Nebenhodengewicht mit Tubulusdegeneration und Oligospermie. In der 13-wöchigen

Studie wurde in der höchsten Dosisstufe (60 mg/kg/Tag) eine partielle Reversibilität festgestellt.

In der Studie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten induzierte Encorafenib eine fetale Toxizitätmit niedrigerem Fetusgewicht und verzögerter Skelettentwicklung.

In der Studie zur embryofetalen Entwicklung an Kaninchen induzierte Encorafenib eine fetale

Toxizität mit niedrigerem Fetusgewicht und vorübergehenden Veränderungen in der

Skelettentwicklung. Bei einigen Feten wurde eine Erweiterung des Aortenbogens festgestellt.

Encorafenib war in vitro im 3T3 Neutral Red Uptake Test phototoxisch. Encorafenib wirkte in vivo im

Sensibilisierungstest an der Maus nicht sensibilisierend. Insgesamt zeigen diese Daten, dass

Encorafenib ein phototoxisches Potenzial besitzt und in therapeutischen Dosen ein minimales Risikofür eine Sensibilisierung von Patienten besteht.

Copovidon (E1208)

Poloxamer 188

Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Bernsteinsäure (E363)

Crospovidon (E1202)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Gelatine (E441)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Druckertinte

Schellack (E904)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Propylenglycol (E1520)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Braftovi 50 mg Hartkapseln

Jede Packung enthält entweder 28x1 oder 112x1 Hartkapseln in perforierten Einzeldosis-

Blisterpackungen aus Polyamid/Aluminium/PVC/Aluminium/PET/Papier.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Braftovi 75 mg Hartkapseln

Jede Packung enthält entweder 42x1 oder 168x1 Hartkapseln in perforierten Einzeldosis-

Blisterpackungen aus Polyamid/Aluminium/PVC/Aluminium/PET/Papier.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

PIERRE FABRE MEDICAMENT

Les Cauquillous81500 Lavaur

Frankreich

Braftovi 50 mg Hartkapseln

EU/1/18/1314/001 28x1 Hartkapseln

EU/1/18/1314/003 112x1 Hartkapseln

Braftovi 75 mg Hartkapseln

EU/1/18/1314/002 42x1 Hartkapseln

EU/1/18/1314/004 168x1 Hartkapseln

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. September 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23.06.2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.