BINOCRIT 40000UI / 1ml injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Binocrit 1 000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Binocrit 2 000 I.E./1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Binocrit 3 000 I.E./0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Binocrit 4 000 I.E./0,4 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Binocrit 5 000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Binocrit 6 000 I.E./0,6 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Binocrit 7 000 I.E./0,7 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Binocrit 8 000 I.E./0,8 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Binocrit 9 000 I.E./0,9 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Binocrit 10 000 I.E./1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Binocrit 20 000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Binocrit 30 000 I.E./0,75 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Binocrit 40 000 I.E./1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Binocrit 1 000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jeder ml Lösung enthält 2 000 I.E. Epoetin alfa* entsprechend 16,8 Mikrogramm pro ml.

Eine Fertigspritze mit 0,5 ml enthält 1 000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend8,4 Mikrogramm Epoetin alfa.*

Binocrit 2 000 I.E./1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jeder ml Lösung enthält 2 000 I.E. Epoetin alfa* entsprechend 16,8 Mikrogramm pro ml.

Eine Fertigspritze mit 1 ml enthält 2 000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend16,8 Mikrogramm Epoetin alfa.*

Binocrit 3 000 I.E./0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jeder ml Lösung enthält 10 000 I.E. Epoetin alfa* entsprechend 84,0 Mikrogramm pro ml.

Eine Fertigspritze mit 0,3 ml enthält 3 000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend25,2 Mikrogramm Epoetin alfa.*

Binocrit 4 000 I.E./0,4 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jeder ml Lösung enthält 10 000 I.E. Epoetin alfa* entsprechend 84,0 Mikrogramm pro ml.

Eine Fertigspritze mit 0,4 ml enthält 4 000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend33,6 Mikrogramm Epoetin alfa.*

Binocrit 5 000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jeder ml Lösung enthält 10 000 I.E. Epoetin alfa* entsprechend 84,0 Mikrogramm pro ml.

Eine Fertigspritze mit 0,5 ml enthält 5 000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend42,0 Mikrogramm Epoetin alfa.*

Binocrit 6 000 I.E./0,6 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jeder ml Lösung enthält 10 000 I.E. Epoetin alfa* entsprechend 84,0 Mikrogramm pro ml.

Eine Fertigspritze mit 0,6 ml enthält 6 000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend50,4 Mikrogramm Epoetin alfa.*

Binocrit 7 000 I.E./0,7 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jeder ml Lösung enthält 10 000 I.E. Epoetin alfa* entsprechend 84,0 Mikrogramm pro ml.

Eine Fertigspritze mit 0,7 ml enthält 7 000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend58,8 Mikrogramm Epoetin alfa.*

Binocrit 8 000 I.E./0,8 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jeder ml Lösung enthält 10 000 I.E. Epoetin alfa* entsprechend 84,0 Mikrogramm pro ml.

Eine Fertigspritze mit 0,8 ml enthält 8 000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend67,2 Mikrogramm Epoetin alfa.*

Binocrit 9 000 I.E./0,9 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jeder ml Lösung enthält 10 000 I.E. Epoetin alfa* entsprechend 84,0 Mikrogramm pro ml.

Eine Fertigspritze mit 0,9 ml enthält 9 000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend75,6 Mikrogramm Epoetin alfa.*

Binocrit 10 000 I.E./1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jeder ml Lösung enthält 10 000 I.E. Epoetin alfa* entsprechend 84,0 Mikrogramm pro ml.

Eine Fertigspritze mit 1 ml enthält 10 000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend84,0 Mikrogramm Epoetin alfa.*

Binocrit 20 000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jeder ml Lösung enthält 40 000 I.E. Epoetin alfa* entsprechend 336,0 Mikrogramm pro ml.

Eine Fertigspritze mit 0,5 ml enthält 20 000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend168,0 Mikrogramm Epoetin alfa.*

Binocrit 30 000 I.E./0,75 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jeder ml Lösung enthält 40 000 I.E. Epoetin alfa* entsprechend 336,0 Mikrogramm pro ml.

Eine Fertigspritze mit 0,75 ml enthält 30 000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend252,0 Mikrogramm Epoetin alfa.*

Binocrit 40 000 I.E./1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jeder ml Lösung enthält 40 000 I.E. Epoetin alfa* entsprechend 336,0 Mikrogramm pro ml.

Eine Fertigspritze mit 1 ml enthält 40 000 Internationale Einheiten (I.E.), entsprechend336,0 Mikrogramm Epoetin alfa.*

*Hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters(CHO-Zelllinie)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung in einer Fertigspritze (Injektion)

Klare, farblose Lösung

Binocrit wird angewendet zur Behandlung der symptomatischen Anämie bei chronischer

Niereninsuffizienz (chronic renal failure, CRF):

- bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 18 Jahren unter

Hämodialysebehandlung und bei Erwachsenen unter Peritonealdialysebehandlung (siehe

Abschnitt 4.4).

- bei Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, zur Behandlungeiner schweren symptomatischen renalen Anämie (siehe Abschnitt 4.4).

Binocrit wird angewendet zur Behandlung der Anämie und zur Reduktion des Transfusionsbedarfs bei

Erwachsenen mit soliden Tumoren, malignen Lymphomen oder multiplem Myelom, die eine

Chemotherapie erhalten und bei denen aufgrund des Allgemeinzustandes (beispielsweisekardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie bei Beginn der Chemotherapie) ein Transfusionsrisikobesteht.

Binocrit wird angewendet zur Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Erwachsenen im Rahmeneines Eigenblut-Spendeprogramms. Die Behandlung sollte nur bei Patienten mit mittelschwerer

Anämie (Hämoglobinspiegel von 10 bis 13 g/dl [6,2 bis 8,1 mmol/l], kein Eisenmangel) durchgeführtwerden, falls blutgewinnende Maßnahmen nicht verfügbar oder unzureichend sind, bei geplantengrößeren operativen Eingriffen, die einen großen Blutvolumenersatz fordern (4 oder mehr Einheiten

Blut bei Frauen bzw. 5 oder mehr Einheiten bei Männern).

Binocrit wird angewendet zur Reduktion des Bedarfs an Fremdbluttransfusionen bei Erwachsenenohne Eisenmangel vor einem großen elektiven orthopädischen Eingriff mit hohem Risiko für

Transfusionskomplikationen. Es sollte nur bei Patienten mit mittelschwerer Anämie (z. B.

Hämoglobinspiegel von 10 bis 13 g/dl bzw. 6,2 bis 8,1 mmol/l) und einem erwarteten Blutverlust von900-1 800 ml angewendet werden, die nicht an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmenkönnen.

Binocrit wird angewendet zur Behandlung der symptomatischen Anämie (Hämoglobinspiegel von≤ 10 g/dl) bei Erwachsenen mit primären Niedrigrisiko Myelodysplastischen Syndromen (MDS)(niedrig oder intermediär-1) und niedrigen Erythropoetin-Serumspiegeln (< 200 mU/ml).

Die Behandlung mit Binocrit muss unter Aufsicht von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in der

Behandlung von Patienten mit den oben genannten Indikationen haben.

Andere Ursachen einer Anämie (Eisen-, Folsäure- oder Vitamin-B12-Mangel, Aluminiumintoxikation,

Infektionen oder Entzündungen, Blutverlust, Hämolyse und Knochenmarkfibrose jeglicher Genese)müssen vor Beginn einer Behandlung mit Epoetin alfa sowie vor einer geplanten Dosiserhöhungabgeklärt und behandelt werden. Um ein optimales Ansprechen auf Epoetin alfa zu gewährleisten,müssen ausreichende Eisenreserven sichergestellt werden und falls notwendig muss eine

Eisensupplementierung erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung der symptomatischen Anämie bei Erwachsenen mit chronischer Niereninsuffizienz

Die Symptome und die Folgeerscheinungen der Anämie können abhängig von Alter, Geschlecht und

Komorbiditäten variieren; eine ärztliche Bewertung des klinischen Krankheitsverlaufes und -zustandesbei jedem einzelnen Patienten ist notwendig.

Der empfohlene Zielwert der Hämoglobinkonzentration liegt zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis7,5 mmol/l). Binocrit soll angewendet werden, um den Hämoglobinwert auf nicht mehr als 12 g/dl(7,5 mmol/l) zu erhöhen. Ein Anstieg des Hämoglobins von mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) über einen

Zeitraum von vier Wochen soll vermieden werden. Wenn dies auftritt, soll eine angemessene

Dosisanpassung, wie angegeben, durchgeführt werden.

Aufgrund patientenindividueller Unterschiede können für einen Patienten gelegentlich individuelle

Hämoglobinwerte ober- und unterhalb der gewünschten Hämoglobinkonzentration beobachtet werden.

Dieser Variabilität in der Hämoglobinkonzentration soll durch Dosisanpassung unter

Berücksichtigung des Hämoglobinkonzentrationsbereiches von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl(7,5 mmol/l) begegnet werden.

Ein anhaltender Hämoglobinspiegel von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) soll vermieden werden. Wenndas Hämoglobin um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) im Monat ansteigt oder das Hämoglobin anhaltend12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, ist die Dosierung von Binocrit um 25 % zu reduzieren.

Überschreitet die Hämoglobinkonzentration 13 g/dl (8,1 mmol/l), ist die Therapie bis zu einem

Absinken unter 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu unterbrechen. Anschließend ist die Therapie mit Binocrit miteiner Dosis von 25 % unter der vorherigen wieder aufzunehmen.

Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigstezugelassene wirksame Dosis von Binocrit, die eine ausreichende Kontrolle der Anämie und der damitverbundenen Symptome ermöglicht, angewandt wird, unter Aufrechterhaltung einer

Hämoglobinkonzentration unter oder bis zu 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Vorsicht ist geboten, wenn die Dosis des Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffs (ESA) bei Patientenmit CRF gesteigert wird. Bei Patienten mit einem schlechten Ansprechen des Hämoglobinwertes auf

ESA sollten alternative Gründe für das schlechte Ansprechen bedacht werden (siehe Abschnitte 4.4und 5.1).

Die Behandlung mit Binocrit erfolgt in zwei Phasen - der Korrektur- und der Erhaltungsphase.

Erwachsene Hämodialysepatienten

Bei Hämodialysepatienten sollte, falls ein intravenöser (i.v.) Zugang leicht verfügbar ist, die

Anwendung vorzugsweise intravenös erfolgen.

Korrekturphase

Die Anfangsdosis beträgt dreimal wöchentlich 50 I.E./kg KG.

Bei Bedarf ist die Dosis um 25 I.E./kg KG (dreimal pro Woche) zu reduzieren oder anzuheben, bis dergewünschte Zielbereich der Hämoglobinkonzentration zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis7,5 mmol/l) erreicht wird (dies sollte in mindestens 4-wöchentlichen Abständen erfolgen).

Erhaltungsphase

Die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis liegt zwischen 75 I.E./kg KG und 300 I.E./kg KG.

Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die Hämoglobinwerte imgewünschten Bereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten.

Patienten mit anfänglich sehr niedrigem Hb-Wert (< 6 g/dl oder < 3,75 mmol/l) benötigenmöglicherweise höhere Erhaltungsdosen als Patienten, bei denen die anfängliche Anämie wenigerschwer ausgeprägt ist (Hb > 8 g/dl oder > 5 mmol/l).

Noch nicht dialysepflichtige Erwachsene mit Niereninsuffizienz

In den Fällen, in denen ein intravenöser Zugang nicht leicht verfügbar ist, kann Binocrit subkutanangewendet werden.

Korrekturphase

Anfangsdosis 50 I.E./kg KG dreimal pro Woche, falls notwendig mit einer Dosissteigerung von25 I.E./kg KG (dreimal pro Woche), bis der gewünschte Zielwert erreicht ist (dieses sollte in

Abständen von wenigstens 4 Wochen erfolgen).

Erhaltungsphase

Während der Erhaltungsphase kann Binocrit dreimal pro Woche und im Fall einer subkutanen

Anwendung auch einmal wöchentlich oder einmal alle zwei Wochen angewendet werden.

Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis und des Dosisintervalls vorgenommen werden, um die

Hämoglobinwerte im gewünschten Bereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zuhalten. Ein verlängertes Dosisintervall kann eine Erhöhung der Dosis erfordern.

Die maximale Dosis sollte 150 I.E./kg KG dreimal pro Woche, 240 I.E./kg KG (bis zu einem

Maximum von 20 000 I.E.) einmal wöchentlich oder 480 I.E./kg KG (bis zu einem Maximum von40 000 I.E.) einmal alle zwei Wochen nicht überschreiten.

Erwachsene Peritonealdialyse-Patienten

In den Fällen, in denen ein intravenöser Zugang nicht leicht verfügbar ist, kann Binocrit subkutanangewendet werden.

Korrekturphase

Die Anfangsdosis beträgt 50 I.E./kg KG zweimal pro Woche.

Erhaltungsphase

Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt zwischen 25 I.E./kg und 50 I.E./kg KG zweimal pro Woche,verteilt auf zwei gleich große Injektionen.

Es sollte eine entsprechende Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die Hämoglobinwerteim gewünschten Bereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten.

Behandlung von erwachsenen Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie

Symptome und Folgeerscheinungen der Anämie können abhängig von Alter, Geschlecht und

Gesamtkrankheitslast variieren; eine ärztliche Bewertung des klinischen Krankheitsverlaufes und -zustandes bei jedem einzelnen Patienten ist notwendig.

Binocrit sollte Patienten mit Anämie (z. B. Hämoglobinkonzentration ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)) gegebenwerden.

Die Anfangsdosis beträgt 150 I.E./kg KG subkutan dreimal pro Woche.

Alternativ kann Binocrit einmal wöchentlich subkutan in einer initialen Dosierung von 450 I.E./kg KGgegeben werden.

Es sollte eine entsprechende Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die

Hämoglobinkonzentration im gewünschten Konzentrationsbereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2bis 7,5 mmol/l) zu halten.

Aufgrund patientenindividueller Unterschiede können für einen Patienten gelegentlich individuelle

Hämoglobinkonzentrationen ober- und unterhalb des gewünschten

Hämoglobinkonzentrationsbereiches beobachtet werden. Dieser Variabilität in der

Hämoglobinkonzentration soll durch Dosisanpassung unter Berücksichtigung des gewünschten

Hämoglobinkonzentrationsbereiches von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l) begegnetwerden. Eine anhaltende Hämoglobinkonzentration von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) soll vermiedenwerden; nachfolgend werden Richtlinien für eine geeignete Dosisanpassung beschrieben, wenn die

Hämoglobinkonzentration 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet.

- Wenn nach 4 Behandlungswochen die Hämoglobinkonzentration um mindestens 1 g/dl(0,62 mmol/l) oder die Retikulozytenzahl um ≥ 40 000 Zellen/µl gegenüber dem Ausgangswertangestiegen ist, sollte die Dosis von 150 I.E./kg KG dreimal pro Woche oder 450 I.E./kg KGeinmal pro Woche beibehalten werden.

- Wenn der Anstieg der Hämoglobinkonzentration < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bzw. der Anstieg der

Retikulozytenzahl < 40 000 Zellen/µl gegenüber dem Ausgangswert beträgt, sollte die Dosis auf300 I.E./kg KG dreimal pro Woche angehoben werden. Wenn nach weiteren4 Behandlungswochen mit 300 I.E./kg KG dreimal pro Woche die Hämoglobinkonzentrationum ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) oder die Retikulozytenzahl um ≥ 40 000 Zellen/µl angestiegen ist,sollte die Dosis von 300 I.E./kg KG dreimal pro Woche beibehalten werden.

- Ist dagegen die Hämoglobinkonzentration um < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bzw. die

Retikulozytenzahl um < 40 000 Zellen/µl gegenüber dem Ausgangswert angestiegen, ist ein

Ansprechen auf die Therapie unwahrscheinlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden.

Dosisanpassung zur Erhaltung einer Hämoglobinkonzentration zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis7,5 mmol/l)

Steigt die Hämoglobinkonzentration um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat oder überschreitetdie Hämoglobinkonzentration den Wert von 12 g/dl (7,5 mmol/l), ist die Binocrit-Dosis um ca. 25 bis50 % zu reduzieren.

Steigt die Hämoglobinkonzentration auf mehr als 13 g/dl (8,1 mmol/l) an, wird die Therapieunterbrochen, bis der Wert wieder unter 12 g/dl (7,5 mmol/l) abfällt. Danach wird die Behandlung mit

Binocrit in einer gegenüber der vorangehenden Dosierung um 25 % reduzierten Dosis wiederaufgenommen.

Die empfohlene Dosierung wird in folgendem Diagramm beschrieben:

150 I.E./kg 3 x/Wocheoder 450 I.E./kg 1 x/Wochefür 4 Wochen

Retikulozytenzahl-Anstieg ≥ 40 000/µl Retikulozytenzahl-Anstieg < 40 000/µloder Hb-Anstieg ≥ 1 g/dl und Hb-Anstieg < 1 g/dl

Ziel-Hb 300 I.E./kg(≤ 12 g/dl) 3x/Wochefür 4 Wochen

Retikulozytenzahl-Anstieg ≥ 40 000/µloder Hb-Anstieg ≥ 1 g/dl

Retikulozytenzahl-Anstieg < 40 000/µlund Hb-Anstieg < 1 g/dl

Abbruch der Therapie

Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigstezugelassene Dosis des ESA verwendet wird, die eine ausreichende Kontrolle der Anämie und derdamit verbundenen Symptome sicherstellt.

Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Behandlung mit Epoetin alfa einen Monat langfortgesetzt werden.

Behandlung erwachsener Patienten, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen

Patienten mit leichter Anämie (Hämatokrit 33 bis 39 %), die einen Blutvolumenersatz ≥ 4 Einheiten

Blut benötigen, sollten über einen Zeitraum von 3 Wochen vor der Operation mit Binocrit in einer

Dosierung von 600 I.E./kg KG zweimal pro Woche intravenös behandelt werden. Binocrit ist nach

Beendigung der Eigenblutspende anzuwenden.

Behandlung erwachsener Patienten, bei denen ein großer elektiver orthopädischer Eingriffvorgesehen ist

Die empfohlene Dosierung beträgt 600 I.E./kg KG Binocrit, die einmal wöchentlich über drei Wochen(Tag -21, -14 und -7) vor dem operativen Eingriff und am Tag des Eingriffs (Tag 0) subkutan gegebenwerden.

Falls medizinisch indiziert, kann die präoperative Zeit auf weniger als drei Wochen verkürzt werden.

Hierbei sollte Binocrit in einer Dosierung von 300 I.E./kg KG jeweils täglich an10 aufeinanderfolgenden Tagen vor dem Eingriff, am Tag der Operation sowie an den 4 Tagenunmittelbar danach subkutan gegeben werden.

Wenn der Hämoglobinspiegel präoperativ einen Wert von ≥ 15 g/dl (9,38 mmol/l) erreicht, sollte die

Gabe von Binocrit beendet und keine weitere Dosis mehr gegeben werden.

Behandlung erwachsener Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (niedrig oder intermediär-1)

Binocrit sollte Patienten mit symptomatischer Anämie (z. B. Hämoglobinkonzentration von ≤ 10 g/dl[6,2 mmol/l]) gegeben werden.

Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 450 I.E./kg KG Binocrit (maximale Gesamtdosis von40 000 I.E.), die einmal wöchentlich mit einem Abstand von mindestens 5 Tagen zwischen den Dosensubkutan gegeben wird.

Geeignete Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um die Hämoglobinkonzentrationen im

Zielbereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten. Es wird empfohlen, dasinitiale erythroide Ansprechen 8 bis 12 Wochen nach Beginn der Behandlung zu beurteilen. Eine

Erhöhung oder Reduktion der Dosis sollte jeweils um einen Dosisschritt erfolgen (siehe Diagrammunten). Eine Hämoglobinkonzentration von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte vermieden werden.

Dosiserhöhung: Die Dosis sollte maximal 1 050 I.E./kg KG (Gesamtdosis 80 000 I.E.) wöchentlichnicht überschreiten. Falls der Patient nicht mehr anspricht oder die Hämoglobinkonzentration nacheiner Dosisreduktion um ≥ 1 g/dl abfällt, sollte die Dosis um einen Dosisschritt angehoben werden.

Zwischen den Dosissteigerungen sollte ein Abstand von mindestens 4 Wochen liegen.

Dosisunterbrechung und Dosisreduktion: Die Gabe von Epoetin alfa sollte unterbrochen werden, wenndie Hämoglobinkonzentration 12 g/dl (7,5 mmol/l) übersteigt. Sobald die Hämoglobinkonzentrationauf < 11 g/dl gefallen ist, kann die Gabe mit der gleichen Dosis oder um einen Dosisschritt darunterliegenden Dosis je nach ärztlicher Beurteilung wieder aufgenommen werden. Bei einem raschen

Anstieg der Hämoglobinkonzentration (> 2 g/dl über 4 Wochen) sollte die Senkung der Dosis umeinen Dosisschritt in Betracht gezogen werden.

Symptome und Folgeerscheinungen der Anämie können abhängig von Alter, Geschlecht und

Komorbiditäten variieren; eine ärztliche Bewertung des klinischen Krankheitsverlaufes und -zustandesbei jedem einzelnen Patienten ist notwendig.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer

Die Symptome und die Folgeerscheinungen der Anämie können abhängig von Alter, Geschlecht und

Komorbiditäten variieren; eine ärztliche Bewertung des klinischen Krankheitsverlaufes und -zustandesbei jedem einzelnen Patienten ist notwendig.

Bei Kindern und Jugendlichen liegt der empfohlene Bereich der Hämoglobinkonzentration zwischen9,5 g/dl und 11 g/dl (5,9 bis 6,8 mmol/l). Binocrit soll angewendet werden, um den Hämoglobinwertauf nicht mehr als 11 g/dl (6,8 mmol/l) zu erhöhen. Ein Anstieg des Hämoglobins um mehr als 2 g/dl(1,25 mmol/l) über einen Zeitraum von vier Wochen soll vermieden werden. Wenn dies auftritt, solleine angemessene Dosisanpassung, wie angegeben, durchgeführt werden.

Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigstezugelassene Dosis von Binocrit, die eine ausreichende Kontrolle der Anämie und der damitverbundenen Symptome ermöglicht, angewandt wird.

Die Behandlung mit Binocrit erfolgt in zwei Phasen - der Korrektur- und der Erhaltungsphase.

Bei Kindern und Jugendlichen unter Hämodialyse, bei denen ein intravenöser Zugang leicht verfügbarist, sollte die Anwendung vorzugsweise intravenös erfolgen.

Korrekturphase

Die Anfangsdosis beträgt dreimal wöchentlich 50 I.E./kg KG.

Bei Bedarf ist die Dosis um 25 I.E./kg KG (dreimal pro Woche) zu reduzieren oder anzuheben, bis dergewünschte Zielbereich der Hämoglobinkonzentration zwischen 9,5 g/dl und 11 g/dl (5,9 bis6,8 mmol/l) erreicht wird (dies sollte in mindestens 4-wöchentlichen Abständen erfolgen).

Erhaltungsphase

Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die Hämoglobinwerte imgewünschten Bereich zwischen 9,5 g/dl und 11 g/dl (5,9 bis 6,8 mmol/l) zu halten.

Im Allgemeinen benötigen Kinder unter 30 kg Körpergewicht höhere Erhaltungsdosen als Kinder über30 kg und Erwachsene.

Kinder und Jugendliche mit anfänglich sehr niedrigem Hämoglobin-Wert (< 6,8 g/dl oder< 4,25 mmol/l) benötigen möglicherweise höhere Erhaltungsdosen als Patienten mit initial höherem

Hämoglobin-Wert (> 6,8 g/dl oder > 4,25 mmol/l).

Anämie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vor Initiierung einer Dialyse oder unter

Peritonealdialyse

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epoetin alfa bei anämischen Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz vor Initiierung einer Dialyse oder unter Peritonealdialyse ist nicht erwiesen. Diederzeit verfügbaren Daten für die subkutane Anwendung von Epoetin alfa in dieser Population sind in

Abschnitt 5.1 beschrieben, jedoch kann keine Empfehlung zur Dosierung gegeben werden.

Behandlung von pädiatrischen Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epoetin alfa bei Kindern und Jugendlichen, die eine

Chemotherapie erhalten, ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Behandlung von kinderchirurgischen Patienten, die an einem autologen Blutspendeprogrammteilnehmen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epoetin alfa bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Behandlung pädiatrischer Patienten, bei denen ein großer elektiver orthopädischer Eingriffvorgesehen ist

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epoetin alfa bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Vor dem Gebrauch die Binocrit-Fertigspritze liegen lassen, bis diese Raumtemperatur erreicht hat.

Dies dauert gewöhnlich 15 bis 30 Minuten.

Wie bei jedem injizierbaren Produkt ist zu prüfen, dass weder Schwebepartikel in der Lösung noch

Farbveränderungen vorhanden sind. Binocrit ist ein steriles, jedoch nicht konserviertes Produkt undnur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei Erwachsenen mit chronischer Niereninsuffizienz

Bei Patienten, bei denen ein intravenöser Zugang routinemäßig verfügbar ist (Hämodialysepatienten),sollte die Anwendung von Binocrit vorzugsweise intravenös erfolgen.

Steht ein intravenöser Zugang nicht unmittelbar zur Verfügung (noch nicht dialysepflichtige Patientensowie Peritonealdialyse-Patienten), kann Binocrit als subkutane Injektion angewendet werden.

Behandlung von erwachsenen Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie

Binocrit sollte als subkutane Injektion gegeben werden.

Behandlung erwachsener Patienten, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen

Binocrit sollte intravenös gegeben werden.

Behandlung erwachsener Patienten, bei denen ein großer elektiver orthopädischer Eingriffvorgesehen ist

Binocrit sollte als subkutane Injektion gegeben werden.

Behandlung erwachsener Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (niedrig oder intermediär-1)

Binocrit sollte als subkutane Injektion gegeben werden.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei pädiatrischen Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz unter Hämodialysebehandlung

Bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, bei denen ein intravenöser Zugangroutinemäßig verfügbar ist (Hämodialysepatienten), sollte die Anwendung von Binocrit vorzugsweiseintravenös erfolgen.

Intravenöse Gabe

Über mindestens ein bis fünf Minuten in Abhängigkeit von der Gesamtdosis geben. Bei

Hämodialysepatienten kann die Injektion während der Dialyse als Bolusinjektion in die venöse

Zugangsstelle zwischen Dialysator und Tropfkammer erfolgen. Alternativ kann die Injektion nach der

Dialyse in den Schlauch der Shuntpunktionsnadel erfolgen. Anschließend mit 10 ml physiologischer

Kochsalzlösung nachspülen, um sicherzustellen, dass das Präparat vollständig in den Kreislauf gelangt(siehe Abschnitt Dosierung, 'Erwachsene Hämodialysepatienten“).

Eine langsamere Gabe ist bei Patienten vorzuziehen, die auf die Behandlung mit grippeähnlichen

Symptomen reagieren (siehe Abschnitt 4.8).

Binocrit darf nicht als eine intravenöse Infusion oder zusammen mit anderen Arzneimittellösungengegeben werden (weitere Informationen siehe Abschnitt 6.6).

Ein maximales Volumen von 1 ml pro Injektionsstelle sollte im Allgemeinen nicht überschrittenwerden. Größere Injektionsvolumina sollten auf mehrere Injektionsstellen verteilt werden.

Die Injektionen sollten entweder in den Oberschenkel oder in die vordere Bauchwand gegebenwerden.

In den Situationen, in denen der behandelnde Arzt feststellt, dass ein Patient oder eine Pflegekraft

Binocrit sicher und effektiv selbst subkutan anwenden kann, sollte eine Einweisung über die richtige

Dosierung und Anwendung stattfinden.

Graduierungsringe

Die Fertigspritze zeigt Graduierungsringe für die anteilige Anwendung einer Dosis (siehe

Abschnitt 6.6). Dennoch ist dieses Produkt nur zur einmaligen Verwendung bestimmt. Es soll nur eine

Dosis Binocrit je Fertigspritze entnommen werden.

Eine 'Anleitung zur Selbstinjektion“ findet sich am Ende der Packungsbeilage.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Patienten, die unter der Behandlung mit irgendeinem Erythropoetin an einer Erythroblastopenie(pure red cell aplasia, PRCA) erkranken, dürfen kein Binocrit oder ein anderes Erythropoetinerhalten (siehe Abschnitt 4.4 - Erythroblastopenie).

- Unkontrollierter Bluthochdruck.

- Alle Gegenanzeigen, die bei einem autologen Blutspendeprogramm beachtet werden müssen,sind bei einer supplementierenden Behandlung mit Binocrit ebenfalls zu berücksichtigen.

Bei Patienten, die für einen elektiven orthopädischen Eingriff vorgesehen sind, und die nicht an einemautologen Blutspendeprogramm teilnehmen können, ist die Anwendung von Binocrit bei folgenden

Vor-, Begleit- oder Grunderkrankungen kontraindiziert: schwere koronare Herzkrankheit, peripherearterielle Verschlusskrankheit, vaskuläre Erkrankung der Karotiden oder zerebrovaskuläre

Erkrankung; bei Patienten mit vor kurzem eingetretenem Herzinfarkt oder zerebrovaskulärem

Ereignis.

- Chirurgische Patienten, bei denen keine adäquate Thromboseprophylaxe durchgeführt werdenkann.

Um die Rückverfolgbarkeit des Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffs (ESAs) zu verbessern,müssen der Handelsname und die Chargenbezeichnung des angewendeten ESAs eindeutig in der

Patientenakte dokumentiert (oder angegeben) werden.

Patienten sollen nur unter geeigneter Überwachung von einem ESA auf ein anderes umgestelltwerden.

Bei allen Patienten, die mit Epoetin alfa behandelt werden, sollte der Blutdruck engmaschig überwachtund gegebenenfalls behandelt werden. Epoetin alfa sollte mit Vorsicht angewendet werden beiunbehandelter, unzureichend behandelter oder schlecht einstellbarer Hypertonie. Eine zusätzliche oderverstärkte antihypertensive Therapie kann notwendig sein. Ist der Blutdruck nicht kontrollierbar, solltedie Behandlung mit Epoetin alfa beendet werden.

Hypertensive Krisen mit Enzephalopathie und Krampfanfällen, die unverzüglicher ärztlicher Hilfe undeiner intensivmedizinischen Betreuung bedurften, traten unter der Behandlung mit Epoetin alfa auchbei Patienten auf, die zuvor einen normalen oder niedrigen Blutdruck aufwiesen. Als mögliches

Warnsignal sollten insbesondere plötzlich einsetzende, stechende, migräneartige Kopfschmerzenbeachtet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Epoetin alfa sollte bei Patienten mit Epilepsie, Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder

Allgemeinerkrankungen, die mit einer erhöhten Krampfneigung einhergehen, wie z. B. ZNS-

Infektionen und Hirnmetastasen, vorsichtig angewendet werden.

Epoetin alfa ist bei Patienten mit chronischer Leberinsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden. Die

Sicherheit von Epoetin alfa ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen bisher nicht erwiesen.

Eine erhöhte Inzidenz von thrombovaskulären Ereignissen (TVEs) wurde bei Patienten beobachtet, diemit ESAs behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Dazu gehören venöse und arterielle Thrombosenund Embolien (darunter einige mit tödlichem Ausgang) wie z. B. tiefe Venenthrombose,

Lungenembolie, Netzhautthrombose und Myokardinfarkt. Darüber hinaus wurde überzerebrovaskuläre Ereignisse (einschließlich Hirninfarkt, Hirnblutung und transitorische ischämische

Attacken) berichtet.

Das berichtete Risiko für diese TVEs sollte sorgfältig gegen den Nutzen einer Behandlung mit Epoetinalfa abgewogen werden; dies gilt insbesondere für Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für

TVEs wie Adipositas und anamnestisch bekannte TVEs (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolieoder zerebrovaskulärer Insult).

Bei allen Patienten ist der Hämoglobinspiegel engmaschig zu überwachen, da potentiell ein erhöhtes

Risiko für thromboembolische Ereignisse und tödliche Verläufe besteht, wenn Patienten behandeltwurden, deren Hämoglobinkonzentration über dem Konzentrationsbereich liegt, für den das Produktindiziert ist.

Während der Behandlung mit Epoetin alfa kann es innerhalb des Normbereiches zu einem leichtendosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Behandlungrückläufig. Zusätzlich wurde über Thrombozythämie über den normalen Bereich hinaus berichtet. Eswird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der ersten 8 Wochen der Behandlung regelmäßig zuüberwachen.

Alle anderen Ursachen einer Anämie (Eisen-, Folsäure- oder Vitamin-B12-Mangel,

Aluminiumintoxikation, Infektionen oder Entzündungen, Blutverlust, Hämolyse oder

Knochenmarkfibrose jeglicher Genese) müssen vor Beginn einer Behandlung mit Epoetin alfa sowievor einer geplanten Dosiserhöhung abgeklärt und behandelt werden. In den meisten Fällen gehengleichzeitig mit der Zunahme des gepackten Zellvolumens die Ferritinwerte im Serum zurück. Um einoptimales Ansprechen auf Epoetin alfa zu gewährleisten, müssen ausreichende Eisenreservensichergestellt werden und, falls notwendig, eine Eisensupplementierung erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Für die Auswahl der besten Behandlungsoption entsprechend dem Bedarf des Patienten sollten dieaktuellen Behandlungsrichtlinien zur Eisensupplementierung in Kombination mit den in der

Fachinformation des Eisenpräparats genehmigten und beschriebenen Dosierungsanweisungen befolgtwerden:

- Für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, deren Serumferritinwerte unter 100 ng/mlliegen, wird eine Eisensupplementierung empfohlen.

- Für Tumorpatienten wird eine Eisensupplementierung empfohlen, wenn die Transferrin-

Sättigung unter 20 % liegt.

- Für Patienten in einem autologen Blutspendeprogramm sollte mit der Eisensupplementierungbereits einige Wochen vor der Eigenblutspende begonnen werden, um vor der Einleitung der

Behandlung mit Epoetin alfa sowie in deren weiterem Verlauf ausreichend hohe Eisenreservenzu gewährleisten.

- Patienten, bei denen ein großer elektiver orthopädischer Eingriff geplant ist, sollten während dergesamten Dauer der Behandlung mit Epoetin alfa eine Eisensupplementierung erhalten. Wennmöglich, sollte mit der Eisensupplementierung bereits vor Einleitung der Behandlung mit

Epoetin alfa begonnen werden, um adäquate Eisenreserven zu gewährleisten.

Sehr selten wurde die Entwicklung oder Exazerbation einer Porphyrie bei mit Epoetin alfabehandelten Patienten beobachtet. Epoetin alfa sollte bei Patienten mit Porphyrie mit Vorsichtangewendet werden.

Es wurde über schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Stevens-

Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlichsein können, im Zusammenhang mit Epoetin-Behandlungen berichtet. Schwerere Fälle wurden im

Zusammenhang mit langwirkenden Epoetinen beobachtet.

Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesenund engmaschig im Hinblick auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome,die auf diese Reaktionen hinweisen, auftreten, sollte die Behandlung mit Binocrit unverzüglichbeendet und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Wenn ein Patient aufgrund der Anwendung von Binocrit eine schwere Hautreaktion, wie SJS oder

TEN, entwickelt, darf bei dem Patienten die Behandlung mit Binocrit zu keinem Zeitpunkt erneutbegonnen werden.

Erythroblastopenie (PRCA)

Über das Auftreten einer antikörpervermittelten PRCA wurde nach monate- bis jahrelanger

Behandlung mit Epoetin alfa berichtet. Ebenfalls traten Fälle bei Patienten mit Hepatitis C auf, die mit

Interferon und Ribavirin behandelt wurden, während ESAs begleitend eingesetzt wurden. Epoetin alfaist für die Behandlung einer Anämie, die mit Hepatitis C assoziiert ist, nicht zugelassen.

Bei Patienten mit plötzlichem Wirkverlust, definiert als Verminderung der Hämoglobinwerte (1-2 g/dlbzw. 0,62-1,25 mmol/l pro Monat) mit erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollten der

Retikulozytenwert bestimmt und die üblichen Ursachen für ein Nichtansprechen (z. B. Eisen-,

Folsäure- oder Vitamin-B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, Infektionen oder Entzündungen,

Blutverlust, Hämolyse und Knochenmarkfibrose jeglicher Genese) abgeklärt werden.

Bei einer paradoxen Verminderung der Hämoglobinwerte und der Entwicklung einer schweren

Anämie, die mit einem erniedrigten Retikulozytenwert einhergeht, sollten die Behandlung mit Epoetinalfa sofort abgesetzt und die Anti-Erythropoetin-Antikörper bestimmt werden. Eine Untersuchung des

Knochenmarks zur Diagnose einer PRCA sollte ebenfalls erwogen werden.

Aufgrund des Risikos einer Kreuzreaktion sollte keine andere ESA-Therapie begonnen werden.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei Erwachsenen und Kindern mit chronischer

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die mit Epoetin alfa behandelt werden, solltenregelmäßig Hämoglobin-Bestimmungen durchgeführt werden, bis ein stabiler Hämoglobin-Werterreicht wird. Dieser soll danach in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollte der Hämoglobinanstieg ungefähr 1 g/dl(0,62 mmol/l) pro Monat betragen und 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat nicht überschreiten, um das

Risiko der Zunahme einer Hypertonie zu minimieren.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollte die Hämoglobin-Erhaltungskonzentration denoberen Grenzwert des in Abschnitt 4.2 angegebenen Bereichs der Hämoglobinkonzentration nichtüberschreiten. In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko hinsichtlich Tod und schwerwiegenderkardiovaskulärer Ereignisse beobachtet, wenn ESAs angewendet wurden, um eine

Hämoglobinkonzentration von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erreichen.

Kontrollierte klinische Studien haben keinen signifikanten Nutzen gezeigt, der der Anwendung von

Epoetinen zuzuschreiben ist, wenn die Hämoglobinkonzentration über den Wert erhöht ist, der für die

Kontrolle der Anämie symptomatisch und zur Vermeidung von Bluttransfusionen notwendig ist.

Vorsicht ist geboten, wenn die Binocrit-Dosis bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienzgesteigert wird, da hohe kumulative Epoetin-Dosen mit einem gesteigerten Mortalitätsrisiko,schwerwiegenden kardiovaskulären und zerebrovaskulären Ereignissen assoziiert sein können.

Bei Patienten, die ein schlechtes Ansprechen des Hämoglobinwertes auf Epoetin zeigen, solltenalternative Gründe für das schlechte Ansprechen bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, denen Epoetin alfa subkutan gegeben wird, solltenregelmäßig Kontrollen hinsichtlich eines Wirkverlustes, definiert als ein Nicht- oder vermindertes

Ansprechen von Patienten auf eine Behandlung mit Epoetin alfa, die zuvor auf eine solche Therapieangesprochen haben, durchgeführt werden. Dies zeigt sich durch eine anhaltende Verminderung der

Hämoglobinwerte trotz Steigerung der Epoetin-alfa-Dosis (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Anwendung von Epoetin alfa in längeren Dosierungsintervallen (länger als einmal wöchentlich)können bei einigen Patienten möglicherweise keine ausreichenden Hämoglobinwerte aufrechterhaltenwerden (siehe Abschnitt 5.1), sodass eine Erhöhung der Epoetin-alfa-Dosis erforderlich werden kann.

Die Hämoglobinwerte sind regelmäßig zu kontrollieren.

Shuntthrombosen sind insbesondere bei Hämodialysepatienten aufgetreten, die eine Tendenz zur

Hypotonie aufweisen oder deren arteriovenöse Fisteln Komplikationen aufweisen (z. B. Stenosen,

Aneurysmen etc.). Eine frühzeitige Shuntkorrektur und Thromboseprophylaxe durch Verabreichungvon z. B. Acetylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.

In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie berichtet, jedoch konnte ein Kausalzusammenhang nichtfestgestellt werden. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten die Serumelektrolyteüberwacht werden. Bei erhöhtem (oder ansteigendem) Kaliumwert sollte zusätzlich zu einergeeigneten Behandlung der Hyperkaliämie erwogen werden, die Epoetin-alfa-Therapie bis zur

Normalisierung der Kaliumwerte zu unterbrechen.

Aufgrund des Anstiegs des Hämatokrits im Rahmen der Epoetin-alfa-Behandlung ist häufig eine

Erhöhung der Heparin-Dosis während der Dialyse notwendig. Ein Verschluss des Dialysesystems istbei nicht optimaler Heparinisierung möglich.

Nach zurzeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Behandlung der Anämie mit Epoetin alfa bei

Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der

Niereninsuffizienz nicht beschleunigt.

Behandlung von Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie

Bei Tumorpatienten, die mit Epoetin alfa behandelt werden, sollten regelmäßig Hämoglobin-

Bestimmungen durchgeführt werden, bis ein stabiler Hämoglobin-Wert erreicht ist. Dieser soll danachin regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Epoetine sind Wachstumsfaktoren, die primär die Bildung von Erythrozyten (ERYs) anregen.

Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.

Wie bei allen Wachstumsfaktoren gibt es Bedenken, dass Epoetine das Wachstum von Tumorenanregen könnten. Eine Bedeutung von ESAs bei der Tumorprogression oder bei einer verkürztenprogressionsfreien Überlebenszeit kann nicht ausgeschlossen werden. In kontrollierten klinischen

Studien war die Anwendung von Epoetin alfa und anderen ESAs mit einer verkürzten Zeit bis zur

Tumorprogression oder einer verkürzten Gesamtüberlebenszeit verbunden:

- eine verkürzte Zeit bis zur Tumorprogression bei Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-

Halstumoren, die eine Strahlentherapie erhielten und bei denen eine Hämoglobinkonzentrationüber 14 g/dl (8,7 mmol/l) angestrebt wurde.

- eine verkürzte Gesamtüberlebenszeit und erhöhte Zahl an Todesfällen, zurückzuführen auf eine

Tumorprogression nach 4 Monaten, bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, die eine

Chemotherapie erhielten und bei denen Hämoglobinwerte von 12 bis 14 g/dl (7,5 bis8,7 mmol/l) angestrebt wurden.

- ein erhöhtes Sterberisiko bei Patienten mit einer aktiven malignen Erkrankung, die weder eine

Chemo- noch eine Strahlentherapie erhielten und bei denen eine Hämoglobinkonzentration von12 g/dl (7,5 mmol/l) angestrebt wurde. ESAs sind für die Anwendung in dieser

Patientenpopulation nicht indiziert.

- in einer Primär-Analyse wurde in der Gruppe mit Epoetin alfa plus Standardversorgung eine9 %ige Erhöhung des Risikos für PD (documented progressive disease) oder Tod beobachtetund ein um 15 % erhöhtes Risiko, welches bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, dieeine Chemotherapie erhielten und bei denen eine Hämoglobinkonzentration zwischen 10 und12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) angestrebt wurde, statistisch nicht ausgeschlossen werden kann.

In Anbetracht des oben Genannten sollten in manchen klinischen Situationen Bluttransfusionen diebevorzugte Behandlung für das Management einer Anämie bei Tumorpatienten sein. Die

Entscheidung für die Gabe einer rekombinanten Erythropoetin-Behandlung sollte auf einer

Nutzen-Risiko-Bewertung unter Einbeziehung des jeweiligen Patienten erfolgen, welche denspeziellen klinischen Kontext berücksichtigen sollte. Faktoren, die bei dieser Beurteilungberücksichtigt werden sollten, sollten die Art des Tumors und sein Stadium, das Ausmaß der Anämie,die Lebenserwartung, die Umgebung, in der der Patient behandelt wird, und die Präferenz des

Patienten einschließen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Tumorpatienten unter Chemotherapie, die möglicherweise transfundiert werden müssen, sollte fürdie Beurteilung der Therapieeffizienz von Epoetin alfa eine 2- bis 3-wöchige Verzögerung zwischen

ESA-Gabe und der Erythropoetin-Antwort berücksichtigt werden.

Patienten, die präoperativ an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen

Alle speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die mit einem autologen

Blutspendeprogramm assoziiert sind, insbesondere routinemäßiger Volumenersatz, solltenberücksichtigt werden.

Patienten, bei denen ein großer elektiver orthopädischer Eingriff vorgesehen ist

Fremdblutsparende Maßnahmen sollten bei operativen Eingriffen immer zum Einsatz kommen.

Patienten, die sich einem elektiven orthopädischen Eingriff unterziehen, haben ein erhöhtes Risiko fürthrombotische und vaskuläre Ereignisse, besonders bei einer zugrundeliegenden kardiovaskulären

Erkrankung. Daher sollte insbesondere bei diesen Patienten eine angemessene Thromboseprophylaxeerfolgen. Zusätzlich sollten spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit Disposition für tiefe

Venenthrombosen (TVT) ergriffen werden. Weiterhin besteht ein erhöhtes Risiko bei Behandlung mit

Epoetin alfa für Patienten mit einem Ausgangshämoglobinwert von > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) fürpostoperative thrombotische/vaskuläre Erkrankungen. Aus diesem Grund sollte bei Patienten miteinem Ausgangshämoglobinwert von > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) Epoetin alfa nicht gegeben werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es gibt keine Hinweise, dass die Behandlung mit Epoetin alfa Einfluss auf die Verstoffwechselunganderer Arzneimittel hat.

Arzneimittel mit Erythropoese-hemmender Wirkung können das Ansprechen auf Epoetin alfavermindern.

Da Ciclosporin an ERYs gebunden wird, besteht potenziell die Möglichkeit einer Wechselwirkung.

Wird Epoetin alfa zusammen mit Ciclosporin angewendet, sollten die Blutspiegel von Ciclosporinkontrolliert und die Ciclosporindosis dem steigenden Hämatokrit angepasst werden.

Aus in-vitro-Untersuchungen an Tumorgeweben ergeben sich keine Hinweise auf eine

Wechselwirkung zwischen Epoetin alfa und dem Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor(G-CSF) oder dem Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) bezüglichhämatologischer Differenzierung oder Proliferation.

Bei erwachsenen Frauen mit metastasiertem Brustkrebs hatte die gleichzeitige subkutane Gabe von40 000 I.E./ml Epoetin alfa und 6 mg/kg KG Trastuzumab keinen Einfluss auf die Pharmakokinetikvon Trastuzumab.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Epoetin alfa bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Demzufolge darf Epoetin alfa in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wennder mögliche Nutzen gegenüber dem möglichen Risiko für den Föten überwiegt. Die Anwendung von

Epoetin alfa wird bei Schwangeren, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen, nichtempfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob exogenes Epoetin alfa in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Epoetin alfa sollte mit Vorsicht bei stillenden Frauen angewendet werden. Es muss eine Entscheidungdarüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Epoetinalfa verzichtet werden soll/die Behandlung mit Epoetin alfa zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der

Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Epoetin alfa für die Frau zuberücksichtigen.

Die Anwendung von Epoetin alfa wird bei stillenden Frauen, die an einem autologen

Blutspendeprogramm teilnehmen, nicht empfohlen.

Zu potentiellen Auswirkungen von Epoetin alfa auf die Fertilität von Männern oder Frauen wurdenkeine Studien durchgeführt.

Zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenwurden keine Studien durchgeführt. Binocrit hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss aufdie Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigste Nebenwirkung während der Therapie mit Epoetin alfa ist ein dosisabhängiger

Blutdruckanstieg bzw. die Verschlechterung einer bereits bestehenden Hypertonie. Eine Überwachungdes Blutdrucks, insbesondere bei Therapiebeginn, sollte durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die häufigsten in klinischen Studien mit Epoetin alfa beobachteten Nebenwirkungen waren Diarrhoe,

Übelkeit, Erbrechen, Fieber und Kopfschmerzen. Grippeähnliche Symptome können insbesondere zu

Beginn der Behandlung auftreten.

In Studien mit verlängerten Dosisintervallen bei erwachsenen Patienten mit noch nichtdialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurde über eine Kongestion der Atemwege berichtet; dieseumfasste eine Kongestion der oberen Atemwege und der Nase sowie eine Nasopharyngitis.

Bei mit ESAs behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz thrombovaskulärer Ereignisse(TVEs) beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Von insgesamt 3 417 Probanden in 25 randomisierten, placebo- oder Standardtherapie-kontrollierten

Doppelblindstudien wurden 2 094 mit Anämie in die Beurteilung des allgemeinen Sicherheitsprofilsvon Epoetin alfa einbezogen. Dabei handelte es sich um 228 Epoetin-alfa-behandelte Patienten mit

CRF aus 4 Studien zu dieser Erkrankung (2 Studien mit noch nicht dialysepflichtigen Patienten[n = 131 behandelte CRF-Patienten] und 2 Studien mit Patienten unter Dialyse [n = 97 behandelte

CRF-Patienten]), 1 404 behandelte Tumorpatienten aus 16 Studien zu chemotherapieinduzierter

Anämie, 147 behandelte Patienten aus 2 Studien zur autologen Blutspende, 213 behandelte Patientenaus 1 Studie im perioperativen Setting sowie 102 behandelte Patienten in 2 Studien zu MDS.

Nebenwirkungen, die von den im Rahmen dieser Studien mit Epoetin alfa behandelten Patienten miteiner Häufigkeit von ≥ 1 % angegeben wurden, werden in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung (Ebene der Häufigkeit(SOC) bevorzugten

Bezeichnung)

Erkrankungen des Blutes und Erythroblastopenie3,des Lymphsystems Thrombozythämie Selten

Stoffwechsel- und 1

Ernährungsstörungen Hyperkaliämie Gelegentlich

Erkrankungen des Überempfindlichkeit3 Gelegentlich

Immunsystems Anaphylaktische Reaktion3 Selten

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung (Ebene der Häufigkeit(SOC) bevorzugten

Bezeichnung)

Erkrankungen des Kopfschmerzen Häufig

Nervensystems Krampfanfälle Gelegentlich

Hypertonie, venöse und

Gefäßerkrankungen arterielle Thrombosen2 Häufig

Hypertensive Krise3 Nicht bekannt

Erkrankungen der Atemwege, Husten Häufigdes Brustraums und

Mediastinums Kongestion der Atemwege Gelegentlich

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen Sehr häufig

Erkrankungen der Haut und des Ausschlag Häufig

Unterhautgewebes Urtikaria Gelegentlich

Angioneurotisches Ödem3 Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Arthralgie, Knochenschmerzen,

Bindegewebs- und Myalgie, Schmerzen in den Häufig

Knochenerkrankungen Extremitäten

Kongenitale, familiäre und 3genetische Erkrankungen Akute Porphyrie Selten

Fieber Sehr häufig

Allgemeine Erkrankungen und Schüttelfrost, grippeähnliche

Beschwerden am Symptome, Reaktion an der

Verabreichungsort Injektionsstelle, periphere Häufig

Ödeme

Arzneimittel unwirksam3 Nicht bekannt

Untersuchungen Erythropoetin-Antikörperpositiv Selten1 Häufig unter Dialyse2 Einschließlich arterieller und venöser sowie tödlicher und nicht-tödlicher Ereignisse wie z. B. tiefe

Venenthrombosen, Lungenembolien, Netzhautthrombosen, arterielle Thrombosen (einschließlich

Myokardinfarkte), zerebrovaskuläre Insulte (einschließlich Hirninfarkte und Hirnblutungen),transitorische ischämische Attacken und Shuntthrombosen (auch an den Dialysegeräten) sowie

Thrombosen in arteriovenösen Shunt-Aneurysmen.3 Nähere Beschreibung im folgenden Abschnitt und/oder in Abschnitt 4.4.

Über Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag (einschließlich Urtikaria), anaphylaktische

Reaktionen und angioneurotische Ödeme wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde über SCARs, einschließlich SJS und TEN, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können,im Zusammenhang mit Epoetin-Behandlungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hypertensive Krisen mit Enzephalopathie und Krampfanfällen, die unverzüglicher ärztlicher Hilfe undeiner intensivmedizinischen Betreuung bedurften, traten unter der Behandlung mit Epoetin alfa auchbei Patienten auf, die zuvor einen normalen oder niedrigen Blutdruck aufwiesen. Als mögliches

Warnsignal sind insbesondere plötzlich einsetzende, stechende, migräneartige Kopfschmerzen zubeachten (siehe Abschnitt 4.4).

Sehr selten (< 1/10 000 Fälle pro Patientenjahr) wurde nach monate- bis jahrelanger Behandlung mit

Epoetin alfa eine Antikörper-vermittelte Erythroblastopenie beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Bei dersubkutanen Verabreichung wurden im Vergleich zur intravenösen Verabreichung mehr Fällegemeldet.

Behandlung erwachsener Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (niedrig oder intermediär-1)

In der randomisierten, placebo-kontrollierten, multizentrischen Doppelblindstudie entwickelten4 Patienten (4,7 %) TVEs (plötzlicher Tod, ischämischer Schlaganfall, Embolie und Phlebitis). Alle

TVEs traten in der mit Epoetin alfa behandelten Gruppe in den ersten 24 Wochen der Studie auf. Beidrei Fällen wurde ein TVE bestätigt, während im verbleibenden Fall (plötzlicher Tod) dasthromboembolische Ereignis nicht bestätigt wurde. Zwei Patienten wiesen signifikante Risikofaktorenauf (Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz und Thrombophlebitis).

Kinder und Jugendliche mit chronischer Niereninsuffizienz und Hämodialyse

Von Kindern und Jugendlichen mit chronischer Niereninsuffizienz unter Dialyse liegen nur inbegrenztem Umfang im Rahmen klinischer Studien erhobene oder nach der Zulassung gewonnene

Daten vor. Speziell in diesen Altersgruppen auftretende Nebenwirkungen, die in der obigen Tabellenicht angeführt oder mit der zugrundeliegenden Erkrankung nicht übereinstimmend sind, wurden beidieser Patientengruppe nicht berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die therapeutische Breite von Epoetin alfa ist sehr groß. Überdosierung von Epoetin alfa kann zu

Wirkungen führen, die die pharmakologischen Effekte des Hormons noch weiter verstärken können.

Bei exzessiv hohen Hämoglobinwerten kann ein Aderlass durchgeführt werden. Wenn notwendig,sollten zusätzliche supportive Maßnahmen bereitgestellt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antianämika, Erythropoetin, ATC-Code: B03XA01.

Binocrit ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoproteinhormon, das primär in der Niere als Reaktion auf eine

Hypoxie gebildet wird und als zentraler Regulator der ERY-Neubildung fungiert. EPO ist an allen

Phasen der Erythropoese beteiligt, wobei es seine Hauptwirkung auf der Ebene der Erythrozyten-

Vorläuferzellen entfaltet. Nach der Bindung von EPO an seinen Rezeptor auf der Zellmembranaktiviert es Signaltransduktionswege, die ihrerseits die Apoptose modifizieren und die

Erythrozytenproliferation stimulieren.

Rekombinantes humanes EPO (Epoetin alfa), das in Ovarialzellen des chinesischen Hamstersexprimiert wird, weist eine mit dem menschlichen renalen EPO identische Sequenz von165 Aminosäuren auf; mittels funktioneller Untersuchungsmethoden lassen sich die beiden Molekülenicht voneinander unterscheiden. Das apparente Molekulargewicht von Erythropoetin beträgt 32 000bis 40 000 Dalton.

Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der hauptsächlich die Bildung von Erythrozyten stimuliert.

Erythropoetinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.

Gesunde Probanden

Nach Einzeldosen von Epoetin alfa (20 000 bis 160 000 I.E. subkutan) zeigte sich hinsichtlich deruntersuchten pharmakodynamischen Marker (Retikulozyten, Erythrozyten und Hämoglobinwerte) eindosisabhängiges Ansprechen. Der prozentuale Retikulozytenanteil wies hierbei ein klares

Konzentrations-Zeit-Profil im Hinblick auf den Spitzenwert und den Abfall auf den Ausgangswert auf.

Für die Erythrozyten- und Hämoglobinwerte wurde ein weniger klar akzentuiertes Profil beobachtet.

Im Allgemeinen stiegen alle pharmakodynamischen Marker linear mit steigender Dosis an underreichten bei den höchsten Dosen auch ein maximales Ansprechen.

In weiteren pharmakodynamischen Studien wurde die Gabe von einmal wöchentlich 40 000 I.E. mitder von dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG verglichen. Ungeachtet bestimmter Unterschiede in den

Konzentrations-Zeit-Kurven war das pharmakodynamische Ansprechen (gemessen am prozentualen

Anteil der Retikulozyten, des Hämoglobins und an der Gesamtzahl der Erythrozyten) unter beiden

Dosierungen ähnlich. Ergänzende Studien verglichen die jeweils subkutane Gabe von einmalwöchentlich 40 000 I.E. Epoetin alfa mit der von zweiwöchentlich 80 000 bis 120 000 I.E. Auf

Grundlage der Ergebnisse dieser pharmakodynamischen Studien mit gesunden Probanden scheint dieeinmal wöchentliche Gabe von 40 000 I.E. im Hinblick auf die Erythropoese wirksamer zu sein als die

Gabe alle zwei Wochen, auch wenn bei wöchentlicher und zweiwöchentlicher Gabe eine ähnliche

Retikulozytenproduktion beobachtet wurde.

Für Epoetin alfa konnte eine Stimulation der Erythropoese bei anämischen Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz nachgewiesen werden; dies betraf sowohl Dialysepatienten als auch noch nichtdialysepflichtige Patienten. Der erste Anhalt für ein Ansprechen ist ein Anstieg der Retikulozyteninnerhalb von 10 Tagen, gefolgt von einem Anstieg der Erythrozytenzahl, des Hämoglobin- und des

Hämatokritwertes, der gewöhnlich innerhalb von 2 bis 6 Wochen eintritt. Das Ansprechen des

Hämoglobinwertes variiert interindividuell und kann durch bestehende Eisenreserven und

Begleiterkrankungen beeinflusst werden.

Chemotherapieinduzierte Anämie

Die dreimal wöchentliche oder einmal wöchentliche Gabe von Epoetin alfa bewirkte bei anämischen

Tumorpatienten unter Chemotherapie nach dem ersten Monat der Behandlung einen Anstieg des

Hämoglobins und eine Reduktion des Transfusionsbedarfs.

In einer Studie wurden die Gabe von dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG und die von einmalwöchentlich 40 000 I.E. bei gesunden Probanden und anämischen Tumorpatienten miteinanderverglichen. Die Zeitprofile der Veränderungen des prozentualen Anteils der Retikulozyten, des

Hämoglobin- und des Erythrozytenwertes waren unter beiden Dosierungen bei den Gesunden wieauch bei den anämischen Tumorpatienten ähnlich. Die AUCs der entsprechendenpharmakodynamischen Parameter stimmten unter dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG und einmalwöchentlich 40 000 I.E. bei den gesunden Probanden und den anämischen Tumorpatienten ebenfallsüberein.

Erwachsene, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnahmen

Epoetin alfa erwies sich als wirksam sowohl im Hinblick auf die Neubildung von Erythrozytenzugunsten der Eigenblutgewinnung als auch bezüglich der Begrenzung des Hämoglobinabfalls bei

Patienten vor einem geplanten großen chirurgischen Eingriff, bei denen eine bedarfsgerechte

Eigenblutspende nicht zu erwarten war. Die stärksten Effekte wurden bei Patienten mit niedrigem

Hämoglobinwert (≤ 13 g/dl) beobachtet.

Behandlung von erwachsenen Patienten vor einem großen elektiven orthopädischen Eingriff

Bei Patienten mit einem geplanten großen elektiven orthopädischen Eingriff und einem Ausgangs-

Hämoglobinwert von > 10 bis ≤ 13 g/dl konnte gezeigt werden, dass Epoetin alfa das Risiko für eine

Fremdbluttransfusion reduziert und die Erholung der Erythropoese fördert (höhere Hämoglobin- und

Hämatokritwerte und gesteigerte Retikulozytenzahl).

Epoetin alfa wurde in klinischen Studien an anämischen Erwachsenen mit chronischer

Niereninsuffizienz (sowohl unter Hämodialyse als auch bei nicht dialysepflichtigen Patienten)bezüglich der Behandlung einer Anämie und der Erhaltung des Hämatokrits innerhalb eines

Zielbereiches von 30 bis 36 % untersucht.

In klinischen Studien reagierten ca. 95 % der Patienten auf eine Anfangsdosis von dreimalwöchentlich 50 bis 150 I.E./kg KG mit einem klinisch signifikanten Anstieg des Hämatokrits. Nachetwa zwei Behandlungsmonaten benötigten praktisch alle Patienten keine weiteren Transfusionen.

Nach dem Erreichen des Zielhämatokrits wurde die Erhaltungsdosis für jeden Patienten individuellermittelt.

In den drei größten klinischen Studien mit erwachsenen Hämodialysepatienten betrug die für eine

Stabilisierung des Hämatokrits zwischen 30 und 36 % erforderliche mediane Erhaltungsdosis ca.75 I.E./kg KG dreimal wöchentlich.

In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie zur Lebensqualität von

Hämodialysepatienten konnte gegenüber der Placebo-Gruppe bei den mit Epoetin alfa behandelten

Patienten nach sechsmonatiger Behandlung eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung im

Hinblick auf Erschöpfung, körperliche Beschwerden, persönliche Beziehungen und Depression(Kidney Disease Questionnaire) nachgewiesen werden. Die Patienten in der mit Epoetin alfabehandelten Gruppe nahmen zudem an einer offenen Verlängerungsstudie teil, in der eine

Verbesserung der Lebensqualität über einen Zeitraum von weiteren 12 Monaten nachgewiesen werdenkonnte.

Erwachsene Patienten mit noch nicht dialysepflichtiger Niereninsuffizienz

In klinischen Studien mit noch nicht dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz,die mit Epoetin alfa behandelt wurden, betrug die durchschnittliche Behandlungsdauer knapp 5

Monate. Diese Patienten sprachen auf die Behandlung mit Epoetin alfa ähnlich an wie die

Dialysepatienten. Die noch nicht dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienzzeigten einen dosisabhängigen und anhaltenden Hämatokrit-Anstieg, sowohl bei intravenöser als auchbei subkutaner Gabe von Epoetin alfa. Beide Applikationsarten von Epoetin alfa führten zu einemähnlichen Anstieg des Hämatokritwertes. Darüber hinaus konnten mit Epoetin-alfa-Dosen von 75 bis150 I.E./kg/Woche über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten Hämatokritwerte von 36 bis 38 %aufrechterhalten werden.

In zwei Studien zu erweiterten Dosisintervallen von Epoetin alfa (dreimal pro Woche, einmal pro

Woche, einmal alle 2 Wochen sowie einmal alle 4 Wochen) konnten bei einigen Patienten mitlängeren Dosisintervallen keine adäquaten Hämoglobinwerte aufrechterhalten werden, sodass diediesbezüglich im Studienprotokoll definierten Abbruchkriterien erreicht wurden (0 % in den Gruppenmit einmal wöchentlicher Gabe, 3,7 % in den Gruppen mit zweiwöchentlicher Gabe und 3,3 % in den

Gruppen mit vierwöchentlicher Gabe).

In einer randomisierten prospektiven Studie (CHOIR) wurden 1 432 anämische, nicht dialysepflichtige

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz untersucht. Die Patienten erhielten eine Behandlung mit

Epoetin alfa, mit der der Hämoglobinwert dauerhaft auf 13,5 g/dl (oberhalb der empfohlenen

Hämoglobinkonzentration) oder auf 11,3 g/dl eingestellt werden sollte. Ein schwerwiegendeskardiovaskuläres Ereignis (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen

Herzinsuffizienz) trat bei 125 (18 %) der 715 Patienten in der Gruppe mit dem höheren

Hämoglobinwert gegenüber 97 (14 %) der 717 Patienten in der Gruppe mit dem niedrigeren

Hämoglobinwert auf (Hazard Ratio [HR] 1,3; 95 %-KI: 1,0; 1,7; p = 0,03).

Gepoolte Post-hoc Analysen klinischer Studien mit ESAs sind bei Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz (dialysepflichtige, nicht dialysepflichtige, diabetische und nicht diabetische

Patienten) durchgeführt worden. Eine Tendenz zu erhöhtem Risiko beurteilt für die Mortalität aller

Ursachen, kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse, die mit höheren kumulierten ESA-Dosenassoziiert sind, wurde unabhängig vom Diabetes- oder Dialysestatus beobachtet (siehe Abschnitte 4.2und 4.4).

Behandlung von Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie

Epoetin alfa wurde auch in klinischen Studien mit erwachsenen anämischen Tumorpatienten mitlymphatischen und soliden Tumoren sowie mit Patienten unter verschiedenen Chemotherapie-

Regimen inkl. Platin-haltiger und nicht-Platin-haltiger Therapien untersucht. In diesen Studien konntenachgewiesen werden, dass Epoetin alfa sowohl bei dreimal als auch bei einmal wöchentlicher Gabenach einmonatiger Therapie bei anämischen Tumorpatienten den Hämoglobinwert erhöhte und den

Transfusionsbedarf reduzierte. In einigen Studien schloss sich an die Doppelblindphase eine offene

Phase an, in der alle Patienten Epoetin alfa erhielten und eine Aufrechterhaltung der Wirkungbeobachtet wurde.

Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit hämatologischen Neoplasien ebenso aufdie Behandlung mit Epoetin alfa ansprechen wie Patienten mit soliden Tumoren; ebenso sprechen

Patienten mit oder ohne Infiltration des Knochenmarks vergleichbar auf eine Epoetin-alfa-Therapie an.

Die Vergleichbarkeit zwischen den Epoetin-alfa- und den Placebo-Gruppen im Hinblick auf die

Intensität der Chemotherapie konnte in den Chemotherapiestudien anhand einer vergleichbaren

Neutrophilen-AUC bei den mit Epoetin alfa und den mit Placebo behandelten Patienten nachgewiesenwerden; auch war der Anteil der Patienten, bei denen die absolute Neutrophilenzahl auf unter 500 bis1 000 Zellen/µl abfiel, in den mit Epoetin alfa und den mit Placebo behandelten Gruppen ähnlich.

In einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, die an375 anämischen Patienten mit verschiedenen nicht-myeloischen Tumoren mit nicht-Platin-haltiger

Chemotherapie durchgeführt wurde, zeigte sich eine signifikante Reduktion der anämiebedingten

Folgeerscheinungen (beispielsweise Fatigue/Erschöpfung, verminderte Leistungsfähigkeit und

Aktivitätseinschränkung). Diese Folgeerscheinungen wurden mit folgenden Instrumenten und Skalenermittelt: Functional Assessment of Cancer Therapy Anemia (FACT-An) General Scale, FACT-An

Fatigue Scale und Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Zwei weitere kleinere, randomisierte,placebokontrollierte Studien konnten keine signifikante Verbesserung der mit EORTC-QLQ-C30

Scale oder CLAS ermittelten Lebensqualität zeigen.

In fünf großen kontrollierten Studien, die insgesamt 2 833 Patienten einschlossen, wurden das

Überleben und die Tumorprogression untersucht. Vier dieser fünf Studien waren doppelblind,placebo-kontrolliert, eine Studie war offen. In diesen Studien wurden einerseits Patienten rekrutiert,die mit Chemotherapie behandelt wurden (zwei Studien), andererseits Patientenpopulationen, beidenen ESAs nicht indiziert sind: Patienten mit Tumoranämie, die keine Chemotherapie erhalten, und

Patienten mit Kopf- und Halstumoren, die eine Radiotherapie erhalten. Bei zwei Studien betrug die

Zielhämoglobinkonzentration > 13 g/dl (8,1 mmol/l), in den verbleibenden 3 Studien betrug diese 12bis 14 g/dl (7,5 bis 8,7 mmol/l). In der offenen Studie gab es keinen Unterschied im Gesamtüberlebenzwischen Patienten, die mit humanen rekombinanten Erythropoetinen behandelt wurden und der

Kontrollgruppe. In den vier placebokontrollierten Studien betrug die Hazard Ratio für das

Gesamtüberleben zwischen 1,25 und 2,47 zugunsten des Kontrollarms.

Diese Studien zeigten eine konsistente, nicht erklärbare, statistisch signifikante Erhöhung der

Sterblichkeit im Vergleich zum Kontrollarm bei Patienten, die zur Behandlung ihrer Anämie, aufgrundunterschiedlicher, häufig auftretender Tumore, rekombinantes humanes Erythropoetin erhielten. Das

Resultat bezüglich der Gesamtüberlebenszeit in diesen Studien ließ sich nicht allein durch dieunterschiedliche Thromboseinzidenz und den damit verbundenen Komplikationen zwischen der

Kontrollgruppe und der mit ESAs behandelten Gruppe erklären.

Zudem wurde eine patientenbasierte Analyse mit mehr als 13 900 Tumorpatienten (Chemo-, Radio-,

Chemoradio- oder keine Therapie) durchgeführt, die an 53 kontrollierten klinischen Studien mitverschiedenen Epoetinen teilnahmen. Die Meta-Analyse der Daten des Gesamtüberlebens ergab einen

Schätzwert für die Hazard Ratio von 1,06 zugunsten der Kontrollgruppe (95 %-KI: 1,00; 1,12;53 Studien und 13 933 Patienten) und 1,04 für die Krebspatientengruppe, die eine Chemotherapieerhielten (95 %-KI: 0,97; 1,11; 38 Studien und 10 441 Patienten). Die Meta-Analyse zeigte ferner einsignifikant erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Ereignisse bei Krebspatienten, dierekombinante humane Erythropoetine erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde eine randomisierte, offene, multizentrische Studie mit 2 098 anämischen Frauen mitmetastasiertem Brustkrebs durchgeführt, die eine Erstlinien- oder Zweitlinien-Chemotherapieerhielten. Dies war eine Nicht-Unterlegenheits-Studie, die dazu bestimmt war, ein um 15 % erhöhtes

Risiko für eine Tumorprogression oder Tod durch Epoetin alfa plus Standardversorgung im Vergleichzu Standardversorgung alleine auszuschließen. Zum Zeitpunkt des klinischen Cut-Off betrug dasmediane progressionsfreie Überleben (PFS, progression free survival) gemäß Beurteilung der

Erkrankungsprogression durch den Prüfarzt 7,4 Monate in jedem Arm (HR 1,09, 95 %-KI: 0,99; 1,20)und zeigte, dass das Studienziel nicht erreicht wurde. Im Epoetin alfa plus Standardversorgungs-Armerhielten signifikant weniger Patientinnen Erythrozyten-Transfusionen (5,8 % im Vergleich zu11,4 %); allerdings hatten signifikant mehr Patientinnen im Epoetin alfa plus Standardversorgungs-

Arm thrombotische vaskuläre Ereignisse (2,8 % im Vergleich zu 1,4 %). In der Abschlussanalysewurden 1 653 Todesfälle gemeldet. Das mediane Gesamtüberleben in der Epoetin alfa plus

Standardversorgungs-Gruppe betrug 17,8 Monate im Vergleich zu 18,0 Monaten in der Gruppe mit

Standardversorgung alleine (HR 1,07, 95 %-KI: 0,97; 1,18). Die mediane Zeit bis zur Progression(time to progression, TTP) beruhend auf der Beurteilung der Krankheitsprogression (progressivedisease, PD) durch den Prüfarzt betrug 7,5 Monate in der Epoetin alfa plus Standardversorgungs-

Gruppe und 7,5 Monate in der Standardversorgungs-Gruppe (HR 1,099, 95 %-KI: 0,998, 1,210). Diemediane TTP beruhend auf der Beurteilung der PD durch einen unabhängigen Prüfungsausschussbetrug 8,0 Monate in der Epoetin alfa plus Standardversorgungs-Gruppe und 8,3 Monate in der

Standardversorgungs-Gruppe (HR 1,033, 95 %-KI: 0,924, 1,156).

Autologes Blutspendeprogramm

Die Wirkung von Epoetin alfa zur Erleichterung von Eigenblutspenden wurde bei Patienten mitniedrigem Hämatokrit (≤ 39 %, keine Eisenmangelanämie), bei denen eine große orthopädische

Operation geplant war, im Rahmen einer placebo-kontrollierten Doppelblindstudie mit 204 Patientensowie in einer einfach verblindeten, placebo-kontrollierten Studie mit 55 Patienten untersucht.

In der Doppelblindstudie erhielten die Patienten über einen Zeitraum von 3 Wochen im Abstand von 3bis 4 Tagen jeweils einmal täglich 600 I.E./kg KG Epoetin alfa oder Placebo intravenös (insgesamt6 Dosen). Im Durchschnitt konnten die mit Epoetin alfa behandelten Patienten signifikant mehr

Einheiten Eigenblut spenden (4,5 Einheiten) als die mit Placebo behandelten Patienten (3,0 Einheiten).

In der einfach verblindeten Studie erhielten die Patienten über einen Zeitraum von 3 Wochen im

Abstand von 3 bis 4 Tagen jeweils einmal täglich entweder 300 I.E./kg KG oder 600 I.E./kg KG

Epoetin alfa oder Placebo intravenös (insgesamt 6 Dosen). Die mit Epoetin alfa behandelten Patientenkonnten hier ebenfalls signifikant mehr Einheiten Eigenblut spenden (Epoetin alfa300 I.E./kg = 4,4 Einheiten; Epoetin alfa 600 I.E./kg = 4,7 Einheiten) als die mit Placebo behandelten

Patienten (2,9 Einheiten).

Die Behandlung mit Epoetin alfa reduzierte im Vergleich zu den Patienten, die kein Epoetin alfaerhielten, das Risiko für eine Fremdblutexposition um 50 %.

Große elektive orthopädische Eingriffe

Der Einfluss von Epoetin alfa (300 I.E./kg KG oder 100 I.E./kg KG) auf den Bedarf an

Fremdbluttransfusionen wurde im Rahmen einer placebo-kontrollierten klinischen Doppelblindstudiebei erwachsenen Patienten ohne Eisenmangel untersucht, bei denen eine große elektive orthopädische

Hüft- oder Knieoperation geplant war. Epoetin alfa wurde über einen Zeitraum von 10 Tagenpräoperativ, am OP-Tag sowie über weitere vier Tage postoperativ jeweils subkutan gegeben. Die

Patienten wurden nach ihrem Ausgangshämoglobin stratifiziert (≤ 10 g/dl, > 10 bis ≤ 13 g/dl und> 13 g/dl).

Epoetin alfa 300 I.E./kg KG reduzierte das Risiko für eine Fremdbluttransfusion bei den Patienten miteinem Ausgangshämoglobin von > 10 bis ≤ 13 g/dl signifikant. Sechzehn Prozent der mit Epoetin alfa300 I.E./kg KG behandelten Patienten, 23 % der mit Epoetin alfa 100 I.E./kg KG behandelten

Patienten und 45 % der mit Placebo behandelten Patienten benötigten eine Transfusion.

In einer offenen Parallelgruppen-Studie mit erwachsenen Patienten ohne Eisenmangel, die einen

Ausgangshämoglobinwert von ≥ 10 bis ≤ 13 g/dl aufwiesen und bei denen eine große elektiveorthopädische Hüft- oder Knieoperation geplant war, wurden die beiden folgenden

Dosierungsschemata miteinander verglichen: Epoetin alfa 300 I.E./kg KG subkutan täglich über einen

Zeitraum von 10 Tagen präoperativ, am OP-Tag sowie über weitere vier Tage postoperativ vs. Epoetinalfa 600 I.E./kg subkutan einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 3 Wochen präoperativ sowieam OP-Tag.

Vom Beginn der Behandlung bis zum Beginn der OP war der mittlere Hämoglobinanstieg in der

Gruppe mit 600 I.E./kg KG/Woche (1,44 g/dl) doppelt so hoch wie der in der Gruppe mit 300 I.E./kg

KG/Tag (0,73 g/dl) beobachtete Wert. Die mittleren Hämoglobinwerte waren während der gesamtenpostoperativen Phase in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.

Das in den beiden Behandlungsgruppen beobachtete erythropoetische Ansprechen führte zu ähnlichen

Transfusionsraten (16 % in der Gruppe mit 600 I.E./kg KG wöchentlich und 20 % in der Gruppe mit300 I.E./kg KG täglich).

Behandlung erwachsener Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (niedrig oder intermediär-1)

In einer randomisierten, placebo-kontrollierten, multizentrischen Doppelblindstudie wurden die

Wirksamkeit und Sicherheit von Epoetin alfa bei erwachsenen anämischen Patienten mit

Niedrigrisiko-MDS (niedrig oder intermediär-1) untersucht.

Die Patienten wurden nach ihrem Erythropoetin-Serum (sEPO)-Spiegel und nach ihrem bisherigen

Transfusionsstatus zum Zeitpunkt der Voruntersuchung stratifiziert. Die wesentlichen Basismerkmalevor Therapiebeginn des < 200 mU/ml-Stratums werden in der folgenden Tabelle gezeigt.

Basismerkmale für Patienten mit sEPO < 200 mU/ml zum Zeitpunkt der Voruntersuchung

Randomisiert

Gesamt (N)b Epoetin alfa Placebo85a 45

Voruntersuchung sEPO von < 200 mU/ml (N) 71 39

Hämoglobin (g/l)

N 71 39

Mittelwert 92,1 (8,57) 92,1 (8,51)

Median 94,0 96,0

Bereich (71; 109) (69; 105)95 %-KI für Mittelwert (90,1; 94,1) (89,3; 94,9)

Bisherige Transfusionen

N 71 39

Ja 31 (43,7 %) 17 (43,6 %)≤ 2 ERY-Einheiten 16 (51,6 %) 9 (52,9 %)> 2 und ≤ 4 ERY-Einheiten 14 (45,2 %) 8 (47,1 %)> 4 ERY-Einheiten 1 (3,2 %) 0

Nein 40 (56,3 %) 22 (56,4 %)a für einen Patienten lagen keine sEPO-Daten vorb im ≥ 200 mU/ml-Stratum waren 13 Patienten in der Epoetin alfa-Gruppe und 6 Patienten in der

Placebo-Gruppe

Das erythroide Ansprechen wurde gemäß den Kriterien der International Working Group (IWG) von2006 definiert als entweder ein Anstieg der Hämoglobinkonzentration um ≥ 1,5 g/dl gegenüber dem

Ausgangswert oder eine Reduktion der transfundierten Erythrozyteneinheiten um mindestens4 Einheiten alle 8 Wochen im Vergleich zu den 8 Wochen vor Therapiebeginn bei einer

Ansprechdauer von mindestens 8 Wochen.

Ein erythroides Ansprechen in den ersten 24 Wochen der Studie wurde bei 27 von 85 (31,8 %) der

Patienten in der mit Epoetin alfa behandelten Gruppe gegenüber 2 von 45 (4,4 %) der Patienten in der

Placebo-Gruppe gezeigt (p < 0,001). Alle ansprechenden Patienten befanden sich im Stratum, das beider Voruntersuchung einen sEPO-Spiegel < 200 mU/ml hatte. In dieser Gruppe zeigten 20 von 40(50 %) der Patienten ohne vorherige Transfusion ein erythroides Ansprechen während der ersten24 Wochen, verglichen mit 7 von 31 (22,6 %) der Patienten mit vorheriger Transfusion (zwei

Patienten mit vorheriger Transfusion erreichten den primären Endpunkt mit einer Reduktion dertransfundierten Erythrozyteneinheiten um mindestens 4 Einheiten alle 8 Wochen im Vergleich zu den8 Wochen vor Therapiebeginn).

Die mediane Zeit vom Therapiebeginn bis zur ersten Transfusion war in der mit Epoetin alfabehandelten Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe statistisch signifikant länger (49 vs. 37 Tage;p = 0,046). Nach 4 Behandlungswochen war die Zeit bis zur ersten Transfusion in der Gruppe mit

Epoetin alfa weiter verlängert (142 vs. 50 Tage, p = 0,007). Der prozentuale Anteil der transfundierten

Patienten in der mit Epoetin alfa behandelten Gruppe sank von 51,8 % in den 8 Wochen vor

Therapiebeginn auf 24,7 % zwischen Woche 16 und Woche 24, während in der Placebo-Gruppe inden gleichen Zeiträumen eine Zunahme der Transfusionsrate von 48,9 % auf 54,1 % beobachtetwurde.

Epoetin alfa wurde im Rahmen einer 52-wöchigen, offenen, nicht randomisierten klinischen Studiemit offenem Dosisbereich bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer Niereninsuffizienz und

Hämodialysebehandlung untersucht. Das mediane Alter der in die Studie aufgenommenen Patientenbetrug 11,6 Jahre (Spannweite: 0,5 bis 20,1 Jahre).

Epoetin alfa wurde intravenös in einer Dosierung von 75 I.E./kg KG/Woche, verteilt auf 2 oder3 separate Dosen, im Anschluss an die Dialyse gegeben; diese Dosierung wurde in Abständen von4 Wochen um jeweils 75 I.E./kg KG/Woche (bis zu einem Maximum von 300 I.E./kg KG/Woche)auftitriert, um einen Hämoglobinanstieg um 1 g/dl/Monat zu erzielen. Der angestrebte Bereich der

Hämoglobinkonzentration lag zwischen 9,6 g/dl und 11,2 g/dl. Einundachtzig Prozent der Patientenerreichten diesen Hämoglobinkonzentrationsbereich. Die mediane Zeit bis zum Erreichen des

Zielwertes betrug 11 Wochen, die mediane Dosis bei Erreichen des Zielwertes betrug 150 I.E./kg

KG/Woche. Von den Patienten, die den Zielwert erreichten, erhielten 90 % ein Dosisregime mit3 Gaben pro Woche.

Nach 52 Wochen waren noch 57 % der Patienten in der Studie und erhielten eine mediane Dosis von200 I.E./kg KG/Woche.

Klinische Daten für die subkutane Anwendung bei Kindern sind begrenzt. In 5 kleinen, offenen,unkontrollierten Studien (die Anzahl der Patienten variierte zwischen 9 und 22, insgesamt n = 72)wurde Epoetin alfa Kindern mit einer Startdosis von 100 I.E./kg KG/Woche bis 150 I.E./kg

KG/Woche subkutan gegeben, mit der Möglichkeit, diese auf bis zu 300 I.E./kg KG/Woche zusteigern. In diesen Studien waren die meisten Prädialysepatienten (n = 44); 27 Patienten unter

Peritonealdialyse und zwei Patienten unter Hämodialyse in einem Alter zwischen 4 Monaten und17 Jahren. Insgesamt zeigten diese Studien methodologische Einschränkungen, aber die Behandlungwar mit einer positiven Entwicklung zu höheren Hämoglobinwerten assoziiert. Unerwartete

Nebenwirkungen wurden nicht berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Chemotherapieinduzierte Anämie

Epoetin alfa 600 I.E./kg KG (einmal wöchentlich intravenös oder subkutan angewendet) wurde ineiner randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 16-wöchigen Studie und in einerrandomisierten, kontrollierten, offenen, 20-wöchigen Studie mit anämischen pädiatrischen Patientenuntersucht, die eine myelosuppressive Chemotherapie für die Behandlung verschiedener nicht-myeloischer maligner Erkrankungen im Kindesalter erhielten.

In der 16-wöchigen Studie (n = 222) gab es bei den mit Epoetin alfa behandelten Patienten keinenstatistisch signifikanten Effekt auf die von den Patienten oder von den Eltern berichteten Pädiatrischen

Quality of Life Inventory- oder Cancer Module-Scores verglichen mit Placebo (primärer

Wirksamkeitsendpunkt). Auch gab es zwischen der Epoetin alfa Gruppe und Placebo keinestatistischen Unterschiede im Verhältnis der Patienten, die Erythrozyten-Transfusionen benötigten.

In der 20-wöchigen Studie (n = 225) wurde kein signifikanter Unterschied des primären

Wirksamkeitsendpunktes beobachtet, d. h. im Verhältnis der Patienten, die eine Erythrozyten-

Transfusion nach Tag 28 benötigten (62 % der mit Epoetin alfa behandelten Patienten versus 69 % der

Patienten mit Standardtherapie).

Zwölf bis 18 Stunden nach subkutaner Injektion erreichen die Serumspiegel von Epoetin alfa ein

Maximum. Nach wiederholter, einmal wöchentlicher, subkutaner Gabe von 600 I.E./kg KG war keine

Kumulation zu beobachten.

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt bei gesunden Probanden nach subkutaner Gabe ca. 20 %.

Das mittlere Verteilungsvolumen betrug bei gesunden Probanden nach intravenöser Anwendung von50 oder 100 I.E./kg KG 49,3 ml/kg. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz lag das

Verteilungsvolumen nach intravenöser Einmalgabe (12 I.E./kg KG) bei 57-107 ml/kg und nachwiederholter Gabe (48-192 I.E./kg KG) bei 42-64 ml/kg, d. h. das Verteilungsvolumen ist etwasgrößer als der Plasmaraum.

Die Halbwertszeit von Epoetin alfa beträgt nach wiederholter intravenöser Anwendung bei gesunden

Probanden etwa 4 Stunden.

Die Halbwertszeit bei subkutaner Anwendung wird bei gesunden Probanden auf ca. 24 Stundengeschätzt.

Die mittlere Clearance (CL/F) betrug bei Gabe von dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG bzw. einmalwöchentlich 40 000 I.E. bei gesunden Probanden jeweils 31,2 ml/h/kg KG resp. 12,6 ml/h/kg KG. Beianämischen Tumorpatienten betrug die mittlere CL/F bei Gabe von dreimal wöchentlich 150 I.E./kg

KG bzw. einmal wöchentlich 40 000 I.E. 45,8 ml/h/kg KG bzw. 11,3 ml/h/kg KG. Bei den meistenanämischen Tumorpatienten war die CL/F unter einer zyklischen Chemotherapie bei subkutaner Gabevon einmal wöchentlich 40 000 I.E. bzw. dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG geringer als beigesunden Probanden.

Bei gesunden Probanden wurde nach intravenöser Anwendung von dreimal wöchentlich 150 und300 I.E./kg KG ein dosisabhängiger Anstieg der Epoetin-alfa-Serumkonzentration beobachtet. Diesubkutane Anwendung von Epoetin-alfa-Einzeldosen zwischen 300 und 2 400 I.E./kg KG ergab einelineare Beziehung zwischen der angewendeten Dosis und der mittleren Cmax sowie der mittleren AUC.

Bei gesunden Probanden wurde eine inverse Beziehung zwischen der scheinbaren Clearance und der

Dosis festgestellt.

In Studien zu verlängerten Dosierungsintervallen (einmal wöchentlich 40 000 I.E. und zweimalwöchentlich 80 000, 100 000 und 120 000 I.E.) wurde unter steady-state-Bedingungen eine lineare,aber nicht dosisproportionale Beziehung zwischen der angewendeten Dosis und der mittleren Cmaxsowie der mittleren AUC beobachtet.

Epoetin alfa zeigt, unabhängig von der Art der Anwendung, eine dosisabhängige Wirkung auf diehämatologischen Parameter.

Bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer Niereninsuffizienz wurde nach wiederholterintravenöser Gabe von Epoetin alfa über eine Halbwertszeit von etwa 6,2 bis 8,7 Stunden berichtet.

Das pharmakokinetische Profil von Epoetin alfa bei Kindern und Jugendlichen scheint dem bei

Erwachsenen ähnlich zu sein.

Pharmakokinetische Daten in Neugeborenen sind begrenzt.

Eine Studie mit 7 Frühgeborenen mit sehr geringem Geburtsgewicht und 10 gesunden Erwachsenen,denen Erythropoetin intravenös gegeben wurde, deutete darauf hin, dass das Verteilungsvolumen bei

Frühgeborenen ungefähr 1,5- bis 2-fach höher als bei gesunden Erwachsenen und die Clearance bei

Frühgeborenen ungefähr 3-fach höher als bei gesunden Erwachsenen war.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit von intravenös angewendetem

Epoetin alfa mit ca. 5 Stunden gegenüber gesunden Probanden leicht verlängert.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Anwendung war bei Hunden und Ratten, nicht jedoch bei Affen,die Epoetin-alfa-Therapie mit subklinischer Knochenmarkfibrose assoziiert. Knochenmarkfibrose isteine bekannte Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Menschen und könnte auf einensekundären Hyperparathyreoidismus oder unbekannte Faktoren zurückzuführen sein. In einer Studiean Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit Epoetin alfa behandelt wurden, war die Inzidenz der

Knochenmarkfibrose gegenüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Epoetin alfabehandelt wurden, nicht erhöht.

Epoetin alfa induziert weder Genmutationen bei Bakterien (Ames-Test) noch

Chromosomenaberrationen in Säugetierzellen, Mikronuklei bei Mäusen oder eine Genmutation am

HGPRT-Lokus.

Langzeitstudien zur Kanzerogenität sind nicht durchgeführt worden. Widersprüchliche Literaturdatenauf der Grundlage von in vitro-Befunden aus humanen Tumorgewebeproben deuten auf einetumorproliferierende Wirkung von Erythropoetinen hin. Die klinische Bedeutung dieser Befunde istnicht geklärt.

In Zellkulturen menschlicher Knochenmarkszellen stimuliert Epoetin alfa spezifisch die Erythropoese,ohne die Leukopoese zu beeinflussen. Zytotoxische Auswirkungen von Epoetin alfa auf die

Knochenmarkszellen waren nicht nachweisbar.

In tierexperimentellen Studien führte Epoetin alfa unter etwa dem 20-Fachen der für den Menschenempfohlenen wöchentlichen Dosis zu vermindertem fötalem Körpergewicht, verzögerter Ossifikationund erhöhter fötaler Mortalität. Diese Veränderungen werden als Folgen einer vermindertenmütterlichen Gewichtszunahme interpretiert, deren Bedeutung für den Menschen untertherapeutischen Dosen unklar ist.

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat

Natriumchlorid

Glycin

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Kühl lagern und transportieren (2 °C - 8 °C). Dieser Temperaturbereich ist strikt einzuhalten, bis das

Arzneimittel dem Patienten appliziert wird.

Für den Zweck der ambulanten Anwendung kann das Arzneimittel aus dem Kühlschrank genommenund über einen Zeitraum von bis zu 3 Tagen bei Temperaturen nicht über 25 °C gelagert werden. Das

Arzneimittel darf nicht wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Wird das Arzneimittel innerhalbdieses Zeitraumes nicht verwendet, ist es zu verwerfen.

Nicht einfrieren oder schütteln.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Fertigspritzen (Glasart Typ 1), mit oder ohne Nadelschutzsystem, mit Kolbenstopfen(teflonüberzogener Gummi), versiegelt in einer Blisterpackung.

Binocrit 1 000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 0,5 ml Lösung.

Packungen mit 1 oder 6 Spritzen.

Binocrit 2 000 I.E./1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 1 ml Lösung.

Packungen mit 1 oder 6 Spritzen.

Binocrit 3 000 I.E./0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 0,3 ml Lösung.

Packungen mit 1 oder 6 Spritzen.

Binocrit 4 000 I.E./0,4 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 0,4 ml Lösung.

Packungen mit 1 oder 6 Spritzen.

Binocrit 5 000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 0,5 ml Lösung.

Packungen mit 1 oder 6 Spritzen.

Binocrit 6 000 I.E./0,6 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 0,6 ml Lösung.

Packungen mit 1 oder 6 Spritzen.

Binocrit 7 000 I.E./0,7 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 0,7 ml Lösung.

Packungen mit 1 oder 6 Spritzen.

Binocrit 8 000 I.E./0,8 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 0,8 ml Lösung.

Packungen mit 1 oder 6 Spritzen.

Binocrit 9 000 I.E./0,9 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 0,9 ml Lösung.

Packungen mit 1 oder 6 Spritzen.

Binocrit 10 000 I.E./1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 1 ml Lösung.

Packungen mit 1 oder 6 Spritzen.

Binocrit 20 000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 0,5 ml Lösung.

Packungen mit 1, 4 oder 6 Spritzen.

Binocrit 30 000 I.E./0,75 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 0,75 ml Lösung.

Packungen mit 1, 4 oder 6 Spritzen.

Binocrit 40 000 I.E./1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 1 ml Lösung.

Packungen mit 1, 4 oder 6 Spritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Binocrit darf nicht verwendet und muss verworfen werden,

- wenn die Flüssigkeit eine Färbung aufweist oder Schwebepartikel enthält,

- wenn die Versiegelung aufgebrochen ist,

- wenn Sie wissen oder vermuten, dass das Arzneimittel versehentlich eingefroren wurde,

- wenn der Kühlschrank ausgefallen ist.

Die Fertigspritzen sind applikationsfertig (siehe Abschnitt 4.2). Die Fertigspritze sollte nichtgeschüttelt werden. Die Spritzen sind mit Graduierungsringen versehen, sodass, falls erforderlich, die

Abmessung von Teilmengen möglich ist. Jeder Graduierungsring entspricht einem Volumen von0,1 ml. Das Produkt ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nur eine einzige Dosis Binocrit ausder Spritze entnehmen und nicht benötigte Lösung vor der Injektion verwerfen.

Das Nadelschutzsystem bedeckt die Nadel nach der Injektion, um Nadelstichverletzungenvorzubeugen. Die normale Bedienung der Spritze wird hierdurch nicht beeinträchtigt. Den Kolbenlangsam und gleichmäßig herabdrücken, bis die gesamte Dosis appliziert worden ist und der Kolbennicht weiter herabgedrückt werden kann. Spritze mit weiterhin gedrücktem Kolben herausziehen. Das

Nadelschutzsystem bedeckt die Nadel, wenn der Kolben losgelassen wird.

Verwendung der Fertigspritze ohne Nadelschutzsystem

Die Dosis gemäß dem Standardverfahren verabreichen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sandoz GmbH

Biochemiestr. 106250 Kundl

Österreich

Binocrit 1 000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/410/001

EU/1/07/410/002

EU/1/07/410/027

EU/1/07/410/028

Binocrit 2 000 I.E./1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/410/003

EU/1/07/410/004

EU/1/07/410/029

EU/1/07/410/030

Binocrit 3 000 I.E./0,3 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/410/005

EU/1/07/410/006

EU/1/07/410/031

EU/1/07/410/032

Binocrit 4 000 I.E./0,4 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/410/007

EU/1/07/410/008

EU/1/07/410/033

EU/1/07/410/034

Binocrit 5 000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/410/009

EU/1/07/410/010

EU/1/07/410/035

EU/1/07/410/036

Binocrit 6 000 I.E./0,6 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/410/011

EU/1/07/410/012

EU/1/07/410/037

EU/1/07/410/038

Binocrit 7 000 I.E./0,7 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/410/017

EU/1/07/410/018

EU/1/07/410/039

EU/1/07/410/040

Binocrit 8 000 I.E./0,8 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/410/013

EU/1/07/410/014

EU/1/07/410/041

EU/1/07/410/042

Binocrit 9 000 I.E./0,9 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/410/019

EU/1/07/410/020

EU/1/07/410/043

EU/1/07/410/044

Binocrit 10 000 I.E./1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/410/015

EU/1/07/410/016

EU/1/07/410/045

EU/1/07/410/046

Binocrit 20 000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/410/021

EU/1/07/410/022

EU/1/07/410/047

EU/1/07/410/053

EU/1/07/410/048

Binocrit 30 000 I.E./0,75 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/410/023

EU/1/07/410/024

EU/1/07/410/049

EU/1/07/410/054

EU/1/07/410/050

Binocrit 40 000 I.E./1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/07/410/025

EU/1/07/410/026

EU/1/07/410/051

EU/1/07/410/055

EU/1/07/410/052

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. August 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Juni 2012

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.