Merkblatt BEVESPI AEROSPHERE 7.2mcg / 5mcg unter druck stehende inhalationssuspension

Bevespi Aerosphere 7,2 Mikrogramm/5 Mikrogramm Druckgasinhalation, Suspension

Jeder Sprühstoß (über das Mundstück abgegebene Dosis) enthält 9 Mikrogramm

Glycopyrroniumbromid, entsprechend 7,2 Mikrogramm Glycopyrronium, und 5 Mikrogramm

Formoterolfumarat-Dihydrat (Ph.Eur.).

Dies entspricht einer abgemessenen Dosis (d. h. die Dosis, die über das Ventil abgegeben wird) von10,4 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid, entsprechend 8,3 Mikrogramm Glycopyrronium, und5,8 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat (Ph.Eur.).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Druckgasinhalation, Suspension (Druckgasinhalation).

Weiße Suspension.

Bevespi Aerosphere ist für die bronchodilatatorische Erhaltungstherapie zur Symptomlinderung beierwachsenen Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) angezeigt (siehe

Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosis beträgt zwei Sprühstöße 2-mal täglich (zwei Sprühstöße am Morgen und zwei

Sprühstöße am Abend).

Die Patienten sollten angewiesen werden, nicht mehr als 2 Sprühstöße 2-mal täglich anzuwenden.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte diese so bald wie möglich nachgeholt werden und dienächste Dosis sollte zur üblichen Zeit angewendet werden. Die folgende Dosis darf nicht verdoppeltwerden, um die vergessene Dosis auszugleichen.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit einer leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörung kann Bevespi Aerosphere in derempfohlenen Dosierung angewendet werden. Bei Patienten mit einer schweren

Nierenfunktionsstörung oder dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz sollte es nur angewendetwerden, wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und5.2).

Bei Patienten mit einer leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörung kann Bevespi Aerosphere in derempfohlenen Dosierung angewendet werden. Es liegen keine relevanten Daten zur Anwendung von

Bevespi Aerosphere bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung vor. Das Arzneimittelsollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen relevanten Nutzen von Bevespi Aerosphere bei Kindernund Jugendlichen (im Alter unter 18 Jahren).

Zur Inhalation.

Bei der Betätigung von Bevespi Aerosphere wird Suspension mit hoher Geschwindigkeit aus dem

Druckbehältnis ausgestoßen. Wenn der Patient während der Betätigung des Inhalators durch das

Mundstück inhaliert, gelangen die Wirkstoffe über die eingeatmete Luft in die Atemwege des

Patienten.

Hinweis: Die Patienten sind in die korrekte Inhalationstechnik einzuweisen. Es ist wichtig, den

Patienten anzuweisen:

* die Hinweise zur Anwendung in der Packungsbeilage, die jedem Inhalator beiliegt, sorgfältigdurchzulesen.

* den Inhalator nicht zu verwenden, wenn das Trockenmittel, das sich im Folienbeutel befindet,aus seiner Verpackung ausgetreten ist.

* den Inhalator funktionsbereit zu machen, indem er ihn schüttelt und vor der erstmaligen

Anwendung vier Sprühstöße in die Luft abgibt oder zwei Sprühstöße, wenn der Inhalator längerals sieben Tage nicht mehr benutzt wurde, niedrigen Temperaturen ausgesetzt war oder fallengelassen wurde.

Um eine angemessene Verteilung der Wirkstoffe in der Lunge zu erreichen, muss die Betätigung des

Inhalators mit der Inhalation koordiniert werden.

Patienten, die Schwierigkeiten haben, das Auslösen der Inhalation mit dem Einatmen zu koordinieren,können Bevespi Aerosphere mit einem Spacer (Inhalationshilfe) anwenden, um die richtige

Anwendung des Arzneimittels sicherzustellen. Die Kompatibilität mit dem Aerochamber Plus Flow-

Vu Spacer wurde nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Nicht zur Akuttherapie

Bevespi Aerosphere ist nicht zur Behandlung von akuten Bronchospasmus-Anfällen, d. h. als

Notfalltherapie, indiziert.

Asthma

Bevespi Aerosphere sollte nicht zur Behandlung von Asthma angewendet werden.

Paradoxer Bronchospasmus

Wie bei anderen Inhalationstherapien kann die Anwendung dieses Arzneimittels zu paradoxen

Bronchospasmen führen, die lebensbedrohlich sein können. Wenn ein paradoxer Bronchospasmusauftritt, muss die Behandlung mit dem Arzneimittel abgebrochen und eine andere Therapie in Betrachtgezogen werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen, wie kardiale Arrhythmien, z. B. Vorhofflimmern und Tachykardie,können nach Anwendung von Muskarinrezeptor-Antagonisten und Sympathomimetika, einschließlich

Glycopyrronium oder Formoterol, auftreten. Patienten mit einer klinisch signifikanten unkontrollierten

Herz-Kreislauf-Erkrankung wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bevespi Aerospheresollte bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z. B. ischämische

Herzerkrankung, Tachyarrhythmien oder schwerer Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.

Auch bei Patienten mit Thyreotoxikose oder bekannter oder vermuteter Verlängerung des QTc-

Intervalls ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Hypokaliämieβ2-Adrenozeptoragonisten können eine signifikante Hypokaliämie verursachen, die die Anfälligkeitfür Herzrhythmusstörungen erhöhen kann. Die Verringerung des Serumkaliums ist normalerweisevorübergehend und erfordert keine Supplementierung. Bei Patienten mit schwerer COPD kann die

Hypokaliämie durch eine Hypoxie und Begleitbehandlung verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Inhalation hoher Dosen von β2-Adrenozeptoragonisten kann zu einer Erhöhung des

Blutzuckerspiegels führen.

Anticholinerge Wirkung

Aufgrund seiner anticholinergen Wirkung sollte Bevespi Aerosphere bei Patienten mitsymptomatischer Prostatahyperplasie, Harnverhalt oder Engwinkelglaukom mit Vorsicht angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung

Da Glycopyrronium hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollten Patienten mit einerschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), einschließlich solcher mitdialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz, nur dann mit Bevespi Aerosphere behandelt werden,wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung, sollte Bevespi Aerosphere nur angewendetwerden, wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.2). Diese

Patienten sollten auf potenzielle Nebenwirkungen hin überwacht werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Bevespi Aerosphere durchgeführt.

Basierend auf In-vitro-Studien wird jedoch das Potenzial für metabolische Wechselwirkungen alsgering eingestuft (siehe Abschnitt 5.2).

Da Glycopyrronium hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, können Wechselwirkungenpotenziell mit Arzneimitteln auftreten, die Einfluss auf die Mechanismen der renalen Exkretion haben.

In-vitro ist Glycopyrronium ein Substrat der renalen Transporter OCT2 und MATE1/2K. Gleichzeitigangewendetes Cimetidin (ein Test-Inhibitor von OCT2 und MATE1) zeigte als Wirkung auf die

Disposition von inhaliertem Glycopyrronium einen begrenzten Anstieg der systemischen

Gesamtkonzentration (AUC0-t) um 22 % und eine leichte Abnahme der renalen Clearance um 23 %.

Andere Anticholinergika und Sympathomimetika

Eine gleichzeitige Anwendung von Bevespi Aerosphere mit anderen anticholinergen Arzneimittelnund/oder langwirksamen β2-Adrenozeptoragonisten wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen,da diese die bekannten Nebenwirkungen von inhalativen Muskarinrezeptorantagonisten oder β2-

Adrenozeptoragonisten verstärken könnte (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9).

Obgleich mit Bevespi Aerosphere keine formalen In-vivo-Studien zur Erfassung von

Wechselwirkungen durchgeführt wurden, zeigen Studien keine klinische Evidenz von

Wechselwirkungen, wenn es zusammen mit anderen COPD-Arzneimitteln, einschließlichkurzwirksamer β2-adrenerger Bronchodilatoren, Methylxanthinen sowie oraler und inhalativer

Steroide, angewendet wird.

Arzneimittelinduzierte Hypokaliämie

Eine gleichzeitige Therapie mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nichtkaliumsparenden

Diuretika kann die mögliche initiale hypokaliämische Wirkung von β2-Adrenozeptoragonistenverstärken. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel nur mit Vorsicht erfolgen(siehe Abschnitt 4.4).

Betablocker

Betablocker (einschließlich Augentropfen) können die Wirkung von β2-Adrenozeptoragonisten wie

Formoterol abschwächen oder hemmen. Eine gleichzeitige Anwendung von nichtselektiven oderselektiven Betablockern sollte vermieden werden, sofern keine zwingenden Gründe für ihre

Anwendung vorliegen. Wird die Anwendung von Betablockern notwendig (einschließlich

Augentropfen), so sollten kardioselektive Betablocker bevorzugt werden, wobei auch bei deren

Anwendung Vorsicht geboten ist.

Andere pharmakodynamische Wechselwirkungen

Bevespi Aerosphere sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die mit Arzneimittelnbehandelt werden, die bekanntlich das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Bevespi Aerosphere bei Schwangeren vor.

Einzeldosis-Studien bei Menschen zeigten, dass sehr geringe Mengen Glycopyrronium die

Plazentaschranke passiert haben. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien haben sowohl

Formoterol als auch Glycopyrronium, einzeln gegeben, unerwünschte Wirkungen bei sehr hohen

Dosen/systemischen Expositionsspiegeln gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Bevespi Aerosphere sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der zuerwartende Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt.

Es ist nicht bekannt, ob Glycopyrronium oder Formoterol in die Muttermilch übergehen. Bei Rattenliegen Hinweise auf einen Übergang von Glycopyrronium und Formoterol in die Milch vor.

Die Anwendung von Bevespi Aerosphere bei stillenden Frauen sollte nur in Erwägung gezogenwerden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter größer ist als jedes mögliche Risiko für den

Säugling (siehe Abschnitt 5.3).

Studien an Ratten haben Beeinträchtigungen der Fertilität nur bei Dosen gezeigt, die oberhalb dermaximalen Humanexposition von Formoterol lagen (siehe Abschnitt 5.3). Glycopyrronium hat zukeinen unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität von Ratten geführt. Es ist unwahrscheinlich, dass

Bevespi Aerosphere die Fertilität beim Menschen beeinträchtigt, wenn es in der empfohlenen Dosisangewendet wird.

Bevespi Aerosphere hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindelgefühl und Übelkeit sind jedoch häufigauftretende Nebenwirkungen und sollten daher beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von

Maschinen berücksichtigt werden.

Das Sicherheitsprofil ist durch anticholinerge und β2-adrenerge Klasseneffekte charakterisiert, die mitden einzelnen Bestandteilen der Kombination in Zusammenhang stehen. Die am häufigstenberichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Bevespi Aerosphere erhielten, waren Kopfschmerzen(1,9 %), Übelkeit (1,4 %), Muskelspasmen (1,4 %) und Schwindel (1,3 %).

Die tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen basiert auf klinischen Studien und Erfahrungen mit

Bevespi Aerosphere nach Zulassung sowie auf Erfahrungen mit den Einzelwirkstoffen undentsprechenden Produkten.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehrhäufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000),sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Tabelle 1 Nebenwirkungen nach Häufigkeit und Systemorganklasse

Systemorganklasse Bevorzugte Bezeichnung Häufigkeit

Erkrankungen des Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Gelegentlich

Immunsystems Hautausschlag und Pruritus

Stoffwechsel- und Hyperglykämie1 Gelegentlich

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Angstzustände Häufig

Erkrankungen Agitiertheit Gelegentlich

Unruhe

Insomnie

Erkrankungen des Kopfschmerzen1 Häufig

Nervensystems Schwindelgefühl

Tremor1 Gelegentlich

Tachykardie Gelegentlich

Herzerkrankungen Palpitationen

Herzrhythmusstörungen (Vorhofflimmern,supraventrikuläre Tachykardie und

Extrasystolen)

Erkrankungen des Mundtrockenheit2, Übelkeit Häufig

Gastrointestinaltrakts

Skelettmuskulatur, Muskelspasmen1 Häufig

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Harnwegsinfektion Häufig

Nieren und Harnwege Harnverhalt2 Gelegentlich

Allgemeine Brustschmerz Häufig

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort1 Nebenwirkung von Formoterol2 Nebenwirkung von Glycopyrronium

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung von Bevespi Aerosphere kann zu übersteigerten anticholinergen und/oder β2-adrenergenen Anzeichen und Symptomen führen. Am häufigsten sind verschwommenes Sehen,

Mundtrockenheit, Übelkeit, Muskelkrampf, Tremor, Kopfschmerzen, Palpitationen und systolische

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient unterstützend behandelt und bei Bedarf entsprechendüberwacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Sympathomimetikain Kombination mit Anticholinergika, ATC-Code: R03AL07

Bevespi Aerosphere enthält zwei Bronchodilatatoren: den langwirksamen

Muskarinrezeptorantagonisten Glycopyrronium (auch als Anticholinergikum bezeichnet) und denlangwirksamen β2-Adrenozeptoragonisten Formoterol mit einem raschem Wirkungseintritt.

Glycopyrronium besitzt eine ähnliche Affinität zu den Muskarin-Rezeptoren der Subtypen M1 bis M5.

In den Atemwegen entwickelt der Wirkstoff seine pharmakologische Wirkung durch Hemmung der

M3-Rezeptoren in den Zellen der glatten Muskulatur und führt so zu einer Bronchodilatation. Durchdie Aktivierung von Adenylatcyclase und die infolgedessen vermehrte Bildung von cAMP (zyklisches

Adenosinmonophosphat) verursacht Formoterol eine direkte Relaxation der glatten

Bronchialmuskulatur. Die Kombination der beiden Wirkstoffe mit unterschiedlichem

Wirkmechanismus führt zu einer additiven Wirkung im Vergleich zur Anwendung einer der

Einzelwirkstoffe.

Aufgrund der unterschiedlichen Dichte der Muskarin-Rezeptoren und β2-Adrenozeptoren in denzentralen und peripheren Atemwegen der Lunge haben die Muskarinrezeptor-Antagonisten einestärker relaxierende Wirkung auf die Muskeln der zentralen Atemwege und die β2-Sympathomimetikahaben eine stärker relaxierende Wirkung auf die Muskeln der peripheren Atemwege. Eine Relaxationsowohl der zentralen als auch der peripheren Atemwege durch die Kombinationstherapie trägtwahrscheinlich zur günstigen Wirkung auf die Lungenfunktion bei.

In drei 24-wöchigen Phase-3-Studien (PINNACLE 1, PINNACLE 2 und PINNACLE 4) führte

Bevespi Aerosphere zu Verbesserungen der Lungenfunktion gegenüber Placebo (gemessen anhand desmorgendlichen Talwertes der exspiratorischen Einsekundenkapazität [FEV1] vor der Inhalation). Der

Wirkungseintritt wurde 5 Minuten nach Anwendung der ersten Dosis an Tag 1 nachgewiesen (die

Verbesserung gegenüber Placebo betrug in PINNACLE 1, PINNACLE 2 und PINNACLE 4 jeweils187 ml, 186 ml bzw. 179 ml [p < 0,001]). Der durchschnittliche bronchodilatatorische Effekt,abgeleitet aus seriellen FEV1-Messungen an Tag 1 und in Woche 12 aus PINNACLE 1, ist in

Abbildung 1 dargestellt. Die Ergebnisse aus PINNACLE 2 waren ähnlich wie in PINNACLE 1.

Abbildung 1 Mittlere Veränderung des FEV1 zur Baseline über die Zeit an Tag 1 und in

Woche 12

TAG 1

WOCHE 12

In einer placebo- und aktiv-kontrollierten-(Moxifloxacin-) Thorough-QT-Studie (TQT-Studie) an69 gesunden Probanden wurde bei Anwendung eines Schwellenwertes von 10 ms kein klinischrelevanter Effekt auf das QT-Intervall gezeigt. Die größte mittlere Differenz (Obergrenze 90 %-KI)gegenüber Placebo in Bezug auf das Baseline- und individuell korrigierte QT-Intervall betrug 3,1(4,7) ms unter Bevespi Aerosphere (14,4 Mikrogramm /10 Mikrogramm) und 7,6 (9,2) ms für

Glycopyrronium/Formoterol, wobei die Dosis dem 8-Fachen der empfohlenen Glycopyrronium-Dosisund dem 4-Fachen der empfohlenen Formoterol-Dosis entsprach.

Das klinische Entwicklungsprogramm für Bevespi Aerosphere umfasste drei 24-wöchige,randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte pivotale Phase-3-Studien mit Parallelgruppen an5.433 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD (PINNACLE 1, PINNACLE 2 und

PINNACLE 4).

Wirkung auf die Lungenfunktion

In den Studien PINNACLE 1, PINNACLE 2 und PINNACLE 4 zeigte Bevespi Aerosphere

Verbesserungen des FEV1-Talwertes über 24 Wochen im Vergleich zu Placebo, Glycopyrronium und

Formoterol (p < 0,0001) [siehe Tabelle 2]. Es trat keine Abschwächung der bronchodilatatorischen

Wirkung über die Zeit ein. Bevespi Aerosphere zeigte zudem Verbesserungen des maximalen FEV1innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung über einen Zeitraum von 24 Wochen im Vergleich zu

Placebo, Glycopyrronium und Formoterol (p < 0,0001) [siehe Tabelle 2].

Verbesserungen des FEV1-Talwertes wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, Grad der

Atemwegsverengung, Baseline-Symptomen, Raucher-Status oder Anwendung inhalativer

Kortikosteroide festgestellt.

Ergebnisse in Bezug auf die Symptomatik

Kurzatmigkeit

In PINNACLE 1 und PINNACLE 2 führte Bevespi Aerosphere zu Verbesserungen der Kurzatmigkeit,nachgewiesen anhand des Gesamtscores des SAC TDI (Self-administered Computerised Transitional

Dyspnoea Index Focal Score) über 24 Wochen im Vergleich zu Placebo und Glycopyrronium (siehe

Tabelle 2). Verbesserungen im Vergleich zu Formoterol wurden in PINNACLE 2 beobachtet (siehe

Tabelle 2). In PINNACLE 4 führte Bevespi Aerosphere zu einer Verbesserung der Kurzatmigkeit,nachgewiesen mittels des TDI-(Transitional Dyspnoe Index)-Gesamtscores über 24 Wochen im

Vergleich zu Placebo und Glycopyrronium (siehe Tabelle 2).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

In PINNACLE 1, PINNACLE 2 und PINNACLE 4 führte Bevespi Aerosphere zu einer Verbesserungder krankheitsspezifischen, gesundheitsbezogenen Lebensqualität, gemessen über 24 Wochen anhandder Reduktion des Gesamtscores des Fragebogens St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) im

Vergleich zu Placebo und Glycopyrronium (siehe Tabelle 2). Es wurden Verbesserungen gezeigt im

Vergleich zu Formoterol in PINNACLE 1 und PINNACLE 2.

Tabelle 2 Ergebnisse zu Lungenfunktion, symptomatischer und gesundheitsbezogener

Lebensqualität über 24 Wochen

Therapie- Therapieunterschiede (95 %-Konfidenzintervalle, p-Werte)

Vergleiche mit

Bevespi FEV1- FEV1- SAC-TDI/SGRQ- Tägl.

Aerosphere Talwert Höchstwert TDI- Gesamtscore Salbutamol-(ml)a (ml) Gesamt- Notfall-scoreb arzneimittel(Inhalationen/

Tag)c

PINNACLE 1

Bevespi158 288 0,47 -2,39 -1,08

Aerosphere(n=526) (132; 183) (259; 317) (0,21; 0,72) (-4,07; -0,71) (-1,43; -0,73)vs. p<0,0001 p<0,0001# p=0,0003 p=0,0053# p<0,0001#

Placebo (n=219)

Bevespi60 123 0,27 -1,90 -0,26

Aerosphere(n=526) (39; 80) (100; 146) (0,07; 0,47) (-3,24; 0,57) (-0,53; 0,01)vs. p<0,0001 p<0,0001# p=0,0086# p=0,0052# p=0,0619

Glycopyrronium(n=451)

Bevespi64 81 0,16 -0,75 -0,01

Aerosphere(n=526) (44; 84) (59; 104) (-0,03; 0,36) (-2,08; 0,57) (-0,27; 0,26)vs. p<0,0001 p<0,0001# p=0,1060 p=0,2640 p=0,9683

Formoterolhemi-fumarat (n=449)

PINNACLE 2

Bevespi129 278 0,33 -1,66 -1,04

Aerosphere(n=510) (103; 155) (249; 308) (0,11; 0,56) (-3,34; 0,02) (-1,37; -0,72)vs. p<0,0001 p<0,0001 p=0,0041 p=0,0534 p<0,0001

Placebo (n=223)

Bevespi55 129 0,21 -1,28 -0,57

Aerosphere(n=510) (34; 76) (106; 153) (0,03; 0,40) (-2,62; 0,06) (-0,83; -0,31)vs. p<0,0001 p<0,0001 p=0,0199 p=0,0605 p<0,0001

Glycopyrronium(n=439)

Bevespi57 76 0,28 -1,22 -0,29

Aerosphere(n=510) (36; 78) (52; 99) (0,10; 0,46) (-2,56; 0,13) (-0,55; -0,03)vs. p<0,0001 p<0,0001 p=0,0028 p=0,0760 p=0,0274#

Formoterol-fumarat (n=437)

PINNACLE 4

Bevespi155 293 0,80 -3,50 -0,98

Aerosphere(n=551) (129; 180) (265; 321) (0,47; 1,13) (-5,18; -1,82) (-1,47; -0,49)vs. p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001

Placebo (n=235)

Bevespi55 141 0,33 -1,62 -0,77

Aerosphere(n=551) (35; 76) (119; 163) (0,07; 0,59) (-2,94; -0,30) (-1,16; -0,38)vs. p<0,0001 p<0,0001 p=0,0125 p=0,0165 p<0,0001

Glycopyrronium(n=474)

Bevespi72 97 0,15 -0,27 -0,41

Aerosphere(n=551) (52; 92) (75; 119) (-0,11; 0,41) (-1,59; 1,05) (-0,80; -0,03)vs. p<0,0001 p<0,0001 p=0,2530 p=0,6908 p=0,0345#

Formoterol-fumarat (n=480)n Patienten-Anzahl in der Intent-to-Treat-Populationa Primärer Endpunkt in allen Studienb PINNACLE 1 und PINNACLE 2 verwendeten SAC-TDI. PINNACLE 4 verwendete TDI. SAC-TDI war nur in

PINNACLE 1 und PINNACLE 2 ein primärer Endpunkt.c Daten von Patienten, die Salbutamol als Notfallarzneimittel in PINNACLE 4 anwendeten.# In dieser Studie wurde ein hierarchisch strukturiertes statistisches Testverfahren angewendet und dieser

Vergleich lag unter dem Vergleich, der keine statistische Signifikanz erreichte. Daher kann aus diesem Vergleichkeine statistische Signifikanz abgeleitet werden.

COPD-Exazerbationen

Die einzelnen Studien waren nicht speziell daraufhin ausgerichtet, die Therapieeffekte auf COPD-

Exazerbationen zu untersuchen und Patienten, bei denen eine schwere Exazerbation oder mehr als2 mittelschwere Exazerbationen auftraten, wurden von den Studien ausgeschlossen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Bevespi Aerosphere eine Freistellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei COPDgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach Inhalation der Kombination aus Glycopyrronium und Formoterol wurde für jeden Wirkstoff eineähnliche Pharmakokinetik beobachtet wie bei separater Anwendung der Einzelwirkstoffe. Zur

Beurteilung der Pharmakokinetik kann somit jeder der beiden Wirkstoffe für sich betrachtet werden.

Wirkung eines Spacers

Wenn COPD-Patienten Bevespi Aerosphere mit dem Spacer Aerochamber Plus Flow-Vu anwendeten,erhöhte sich die systemische Gesamtexposition gegenüber Glycopyrronium (gemessen mittels AUC0-12) um 16 %, während die Exposition gegenüber Formoterol unverändert blieb.

Nach Inhalation von Bevespi Aerosphere durch COPD-Patienten wurde die Cmax von Glycopyrroniumnach ungefähr 5 Minuten und die Cmax von Formoterol innerhalb von 20 bis 60 Minuten erreicht. Das

Fließgleichgewicht (Steady State) wurde innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach wiederholter Anwendungvon Bevespi Aerosphere erreicht. Das Ausmaß der Exposition ist für Glycopyrronium ca. 2,3-fach undfür Formoterol ca. 1,5-fach höher als nach der ersten Dosis.

In einer Lungendepositionsstudie mit Bevespi Aerosphere an gesunden Freiwilligen wurde gezeigt,dass durchschnittlich 38 % der Nominaldosis in der Lunge deponiert werden. Es wurde sowohl einezentrale als auch eine periphere Deposition beobachtet.

Glycopyrronium

Das geschätzte Vc/F (Volumen des zentralen Kompartiments) und Vp1/F (Volumen des peripheren

Kompartiments) für Glycopyrronium beträgt gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse741 l bzw. 2990 l. Im Konzentrationsbereich von 2-500 nmol/l bewegt sich die Plasmaproteinbindungvon Glycopyrronium zwischen 43 % und 54 %.

Formoterol

Das geschätzte Vc/F (Volumen des zentralen Kompartiments) und Vp1/F (Volumen des peripheren

Kompartiments) für Formoterol beträgt gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse 1030 lbzw. 647 l. Im Konzentrationsbereich von 10-500 nmol/l bewegt sich die Plasmaproteinbindung von

Formoterol zwischen 46 % und 58 %.

Glycopyrronium

Basierend auf der Literatur und den Ergebnissen einer In-vitro-Studie an humanen Hepatozyten spieltdie Metabolisierung bei der Gesamtelimination von Glycopyrronium eine untergeordnete Rolle.

CYP2D6 erwies sich als das wichtigste Enzym für die Metabolisierung von Glycopyrronium.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Glycopyrronium keinen der Untertypen von Cytochrom-P450inhibiert und dass keine Induktion von CYP1A2, 2B6 oder 3A4 auftritt.

Formoterol

Formoterol wird hauptsächlich durch direkte Glukuronidierung sowie O-Demethylierung undnachfolgende Konjugation zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Sekundäre Stoffwechselwege sinddie Deformylierung und Sulfatkonjugation. CYP2D6 und CYP2C wurden als vorrangig für die O-

Demethylierung verantwortlich identifiziert.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Formoterol die CYP450-Isoenzyme in therapeutischrelevanter Konzentration nicht hemmt.

Nach intravenöser Gabe einer 0,2-mg-Dosis radioaktiv markierten Glycopyrroniums wurden 85 % der

Dosis 48 Stunden nach der Gabe im Urin nachgewiesen. Ein Teil der radioaktiven Dosis wurde auchin der Gallenflüssigkeit nachgewiesen. Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Glycopyrroniumnach oraler Inhalation betrug gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse 15 Stunden.

Die Ausscheidung von Formoterol wurde an sechs gesunden Teilnehmern untersucht, die radioaktivmarkiertes Formoterol gleichzeitig peroral und intravenös erhielten. In dieser Studie wurden 62 % desradioaktiv markierten Formoterols über den Urin und 24 % über die Fäzes ausgeschieden. Dieterminale Eliminationshalbwertzeit von Formoterol nach oraler Inhalation betrug gemäß einerpopulationspharmakokinetischen Analyse 13 Stunden.

Linearität/Nichtlinearität

Nach oraler Inhalation zeigten Glycopyrronium (Dosisbereich: 14,4 bis 115,2 Mikrogramm) und

Formoterol (Dosisbereich: 2,4 bis 19,2 Mikrogramm) eine lineare Pharmakokinetik.

Auf Grundlage der verfügbaren Daten ist bei geriatrischen Patienten für Bevespi Aerosphere keine

Dosisanpassung erforderlich.

Es wurden keine Studien zur Bewertung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die

Pharmakokinetik von Glycopyrronium und Formoterol durchgeführt. Die Auswirkung einer

Nierenfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Glycopyrronium und Formoterol über einen

Zeitraum von bis zu 12 Wochen wurden in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht.

Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) variierte von 30-196 ml/min, was dem Bereicheiner mittelschweren bis nicht vorliegenden Nierenfunktionsstörung entsprach. Die systemische

Exposition (AUC0-12) gegenüber Glycopyrronium war bei Teilnehmern mit COPD und mittelschwererbis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-45 ml/min) um etwa 30 % höher als bei Teilnehmernmit COPD und normaler Nierenfunktion (eGFR > 90 ml/min). COPD-Patienten mit sowohl niedrigem

Körpergewicht als auch mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung haben möglicherweiseeine etwa doppelt so hohe systemische Exposition gegenüber Glycopyrronium. Die Nierenfunktionhatte keinen Einfluss auf die Exposition von Formoterol.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine pharmakokinetischen Studien zu Bevespi

Aerosphere durchgeführt. Da Formoterol jedoch primär über die Leber ausgeschieden wird, kann bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung von einer erhöhten Exposition ausgegangen werden.

Glycopyrronium wird primär über die Nieren aus dem systemischen Kreislauf ausgeschieden, daher istnicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung zu einer bedenklichen systemischen Expositionführen könnte.

Eine populationspharmakokinetische Analyse von Glycopyrronium wurde anhand von Datendurchgeführt, die über insgesamt 311 Teilnehmer mit COPD erhoben wurden. Die Pharmakokinetikvon Glycopyrronium konnte am besten durch ein Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell mit Verlaufeiner Resorption nach einer Kinetik 1. Ordnung und einer linearen Elimination beschrieben werden.

Die typische Clearance (CL/F) von Glycopyrronium betrug 124 l/h.

Eine populationspharmakokinetische Analyse von Formoterol wurde anhand von Daten durchgeführt,die über insgesamt 437 Teilnehmer mit COPD erhoben wurden. Die Pharmakokinetik von Formoterolkonnte am besten in einem Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell mit Verlauf einer Resorption nacheiner Kinetik 1. Ordnung und einer linearen Elimination beschrieben werden. Die typische Clearance(CL/F) von Formoterol betrug 99 l/h.

Basierend auf dem Einfluss von Lebensalter, Geschlecht und Körpergewicht auf diepharmakokinetischen Parameter von Glycopyrronium und Formoterol ist keine Dosisanpassungerforderlich.

Bei beiden Einzelwirkstoffen gab es keine wesentlichen Unterschiede in Bezug auf die systemische

Gesamtexposition (AUC) zwischen gesunden Japanern und kaukasischen Teilnehmern. Es liegenkeine hinreichenden pharmakokinetischen Daten für einen Vergleich von Expositionen bei Menschenanderer ethnischer Zugehörigkeit oder Herkunft vor.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Toxizitäten, die in Studien mit der Kombination aus Glycopyrronium und Formoterol bei Hundenbeobachtet wurden, standen mit der pharmakologischen Aktivität von Formoterol in Verbindung,einschließlich Auswirkungen, die vor allem das Herz-Kreislauf-System betrafen, wie Hyperämie,

Tachykardie, Herzrhythmusstörungen und Myokardläsionen. Dies sind bekannte pharmakologische

Reaktionen nach Anwendung hoher Dosen von β-Adrenozeptor-Agonisten. Es wurden keinesignifikanten Effekte beobachtet, die Glycopyrronium zuzuschreiben waren.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Formoterol zeigten bei hoher systemischer Expositionbei männlichen Ratten eine leicht reduzierte Fertilität und Implantationsverluste als auch eine

Abnahme des frühen postnatalen Überlebens und des Geburtsgewichts bei systemischen Expositionen,die deutlich über denen liegen, die bei der klinischen Anwendung erreicht werden. Die Ergebnissedieser tierexperimentellen Studien haben jedoch nur eine geringe Relevanz für die Anwendung am

Menschen. Bei Ratten und Mäusen, die Formoterol erhielten, wurde eine leichte Zunahme der

Inzidenz von Leiomyomen des Uterus beobachtet, ein Effekt, der als Klasseneffekt bei Nagetierennach einer Langzeitexposition mit hohen Dosen von β2-Adrenozeptor-Agonisten angesehen wird.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Glycopyrronium haben eine Reduktion des fetalen

Gewichts bei Ratten und Kaninchen gezeigt und bei Rattennachkommen wurde vor der Entwöhnungeine nur geringe Gewichtszunahme bei systemischen Expositionen beobachtet, die deutlich höherwaren als solche, die in der klinischen Anwendung erreicht werden. In 2-Jahres-Studien mit Rattenund Mäusen wurde kein Hinweis auf eine Karzinogenität beobachtet.

Norfluran

Colfoscerilstearat

Calciumchlorid

Nicht zutreffend.

30 Monate

Nach Öffnen des Beutels nicht länger als 3 Monate verwenden.

Nicht über 30 °C lagern.

Nicht Temperaturen über 50 °C aussetzen.

Das Druckbehältnis nicht durchstechen.

Der Inhalator zur Abgabe von abgemessenen Dosen besteht aus einem Druckbehältnis aus Aluminiummit einer integrierten Dosisanzeige, eingesetzt in ein weißes Plastikgehäuse mit einem Mundstück undeiner orangen Schutzkappe. Jeder Inhalator ist einzeln in einen Folienbeutel, der einen Beutel mit

Trockenmittel enthält, und einen Umkarton verpackt.

Packung mit 1 Inhalator mit 120 Sprühstößen.

Mehrfachpackung mit 360 (3 Inhalatoren mit jeweils 120) Sprühstößen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Das Druckbehältnis darf nicht zerbrochen, durchstochen oder verbrannt werden, selbst wenn esanscheinend leer ist.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/18/1339/001

EU/1/18/1339/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Dezember 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. September 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.