Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels BETMIGA 25mg Retardtabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Betmiga 25 mg Retardtabletten

Betmiga 50 mg Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Betmiga 25 mg Retardtabletten:

Jede Tablette enthält 25 mg Mirabegron.

Betmiga 50 mg Retardtabletten:

Jede Tablette enthält 50 mg Mirabegron.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette.

Betmiga 25 mg Retardtabletten:

Ovale, braune Tablette, geprägt mit Firmenlogo und '325“ auf einer Seite.

Betmiga 50 mg Retardtabletten:

Ovale, gelbe Tablette, geprägt mit Firmenlogo und '355“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Überaktive Blase bei Erwachsenen

Betmiga Retardtabletten sind angezeigt zur symptomatischen Therapie von imperativem Harndrang,erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Dranginkontinenz, die bei Erwachsenen mit überaktiver Blase (OAB,overactive bladder) auftreten können.

Neurogene Detrusorhyperaktivität bei Kindern und Jugendlichen

Betmiga Retardtabletten sind angezeigt zur Behandlung von neurogener Detrusorhyperaktivität (NDO,neurogenic detrusor overactivity) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Überaktive Blase

Erwachsene (einschließlich älterer Patienten)

Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg einmal täglich.

Neurogene Detrusorhyperaktivität bei Kindern und Jugendlichen

Pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren mit NDO können je nach ihrem Körpergewicht

Betmiga Retardtabletten oder Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmenerhalten. Die Retardtabletten können Patienten ab 35 kg Körpergewicht verabreicht werden; das Granulatzur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen wird für Patienten mit einem Körpergewichtunter 35 kg empfohlen. Patienten, die 6 ml Suspension zum Einnehmen erhalten haben, können auf eine

Tablettendosis von 25 mg umgestellt werden und Patienten, die 10 ml Suspension zum Einnehmenerhalten haben, können auf eine Tablettendosis von 50 mg umgestellt werden.

Die empfohlene Anfangsdosis von Betmiga Retardtabletten beträgt 25 mg einmal täglich und solltezusammen mit Nahrung eingenommen werden. Bei Bedarf kann die Dosis nach 4 bis 8 Wochen aufhöchstens 50 mg einmal täglich, zusammen mit Nahrung, erhöht werden. Während einer Langzeittherapiesollten die Patienten regelmäßig hinsichtlich der Fortsetzung der Behandlung und einer potenziellen

Dosisanpassung beurteilt werden. Diese Beurteilung sollte mindestens einmal jährlich oder, falls indiziert,häufiger durchgeführt werden.

Ausgelassene Dosis

Die Patienten sollten angewiesen werden, ausgelassene Dosen nachträglich einzunehmen, es sei denn, seitdem versäumten Zeitpunkt der Einnahme sind bereits mehr als 12 Stunden vergangen. Falls bereits mehrals 12 Stunden vergangen sind, kann die ausgelassene Dosis übersprungen werden. Die nächste Dosissollte dann wieder zum regulären Zeitpunkt eingenommen werden.

Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Betmiga wurde nicht an Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renaldisease) (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR, estimated glomerular filtration rate]< 15 ml/min/1,73 m2), dialysepflichtigen Patienten oder Patienten mit einer starken Einschränkung der

Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) untersucht und wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die folgende Tabelle enthält die empfohlenen Tagesdosen für erwachsene OAB-Patienten miteingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Tabelle 1: Empfohlene Tagesdosen für erwachsene OAB-Patienten mit eingeschränkter Nieren-oder Leberfunktion

Parameter Klassifikation Dosis(mg)

Einschränkung der Leicht/mäßig* 50

Nierenfunktion(1) Stark** 25

ESRD Nicht empfohlen

Einschränkung der Leicht* 50

Leberfunktion(2) Mäßig** 25

Stark Nicht empfohlen1. Leicht/mäßig: eGFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2; stark: eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2;

ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m2.

2. Leicht: Child-Pugh-Klasse A; mäßig: Child-Pugh-Klasse B; stark: Child-Pugh-Klasse C.

* Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion oder mit leichter

Einschränkung der Leberfunktion, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, beträgt dieempfohlene Dosis höchstens 25 mg.

** Nicht empfohlen zur Anwendung bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion oder mitmäßiger Einschränkung der Leberfunktion, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten.

Die folgende Tabelle enthält die empfohlenen Tagesdosen für pädiatrische NDO-Patienten im Alter von3 bis unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion und einem Körpergewicht von35 kg oder mehr (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Tabelle 2: Empfohlene Tagesdosen für pädiatrische NDO-Patienten im Alter von3 bis unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion und einem

Körpergewicht von 35 kg oder mehr

Parameter Klassifikation Anfangsdosis Maximale Dosis(mg) (mg)

Leicht/mäßig* 25 50

Einschränkung der Stark** 25 25

Nierenfunktion(1) ESRD (end stagerenal disease) Nicht empfohlen

Einschränkung der Leicht* 25 50

Leberfunktion(2) Mäßig** 25 25

Stark Nicht empfohlen1. Leicht/mäßig: eGFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2; stark: eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2;

ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m2. Es ist keine Dosisanpassung notwendig für Patienten mit leichterbis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion.

2. Leicht: Child-Pugh-Klasse A; mäßig: Child-Pugh-Klasse B; stark: Child-Pugh-Klasse C.

* Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion oder mit leichter

Einschränkung der Leberfunktion, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, beträgt dieempfohlene Dosis nicht mehr als die Anfangsdosis.

** Nicht empfohlen zur Anwendung bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion oder mitmäßiger Einschränkung der Leberfunktion, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten.

Geschlecht

Es ist keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung notwendig.

Kinder und Jugendliche

Überaktive Blase

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mirabegron bei Kindern unter 18 Jahren mit OAB ist nicht erwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedochnicht gegeben werden.

Neurogene Detrusorhyperaktivität

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mirabegron bei Kindern unter 3 Jahren ist bisher noch nichterwiesen.

Art der Anwendung

Überaktive Blase bei Erwachsenen

Die Tablette wird mit Flüssigkeit im Ganzen eingenommen; sie darf nicht zerkaut, geteilt oder zerstoßenwerden. Sie kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Neurogene Detrusorhyperaktivität bei Kindern und Jugendlichen

Die Tablette wird mit Flüssigkeit im Ganzen eingenommen; sie darf nicht zerkaut, geteilt oder zerstoßenwerden. Sie sollte mit Nahrung eingenommen werden.

4.3 Kontraindikationen

- Überempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile

- Schwere, nicht ausreichend eingestellte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck ≥ 180 mmHgund/oder diastolischer Blutdruck ≥ 110 mmHg

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eingeschränkte Nierenfunktion

Betmiga wurde nicht bei Patienten mit ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) oder dialysepflichtigen

Patienten untersucht. Daher wird die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen. Es liegennur begrenzte Daten zu Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 15 bis29 ml/min/1,73 m2) vor. Auf Grundlage der Ergebnisse einer pharmakokinetischen Studie (siehe

Abschnitt 5.2) wird in dieser Population eine Dosis von 25 mg einmal täglich empfohlen. Die Anwendungdieses Arzneimittels bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR15 bis 29 ml/min/1,73 m2), die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschränkte Leberfunktion

Betmiga wurde nicht bei Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C)untersucht. Daher wird die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen. Dieses

Arzneimittel wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion(Child-Pugh-Klasse B) empfohlen, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten (siehe

Abschnitt 4.5).

Hypertonie

Überaktive Blase bei Erwachsenen

Mirabegron kann den Blutdruck erhöhen. Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn und regelmäßigwährend der Behandlung mit Mirabegron gemessen werden, insbesondere bei Patienten mit Hypertonie.

Es liegen nur begrenzte Daten zu Patienten mit Hypertonie im Stadium 2 (systolischer Blutdruck≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) vor.

Neurogene Detrusorhyperaktivität bei Kindern und Jugendlichen

Mirabegron kann bei pädiatrischen Patienten den Blutdruck erhöhen. Der Blutdruckanstieg kann bei

Kindern (im Alter von 3 bis unter 12 Jahren) höher ausfallen als bei Jugendlichen (im Alter von12 bis unter 18 Jahren). Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn und regelmäßig während der

Behandlung mit Mirabegron gemessen werden.

Patienten mit kongenitaler oder erworbener QT-Verlängerung

Betmiga zeigte in therapeutischen Dosen keine klinisch relevante QT-Verlängerungen in klinischen

Studien (siehe Abschnitt 5.1). Da jedoch keine Patienten mit anamnestisch bekannter QT-Verlängerungoder unter Einnahme von bekanntermaßen das QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln in diese Studieneinbezogen waren, sind die Wirkungen von Mirabegron bei diesen Patienten nicht bekannt. Bei der

Anwendung von Mirabegron bei diesen Patienten sollte man Vorsicht walten lassen.

Patienten mit Blasenausgangsobstruktion und Patienten, die Antimuskarinika zur Behandlung einer OABeinnehmen

Nach Markteinführung wurden Fälle von Harnretention unter der Behandlung mit Mirabegron bei

Patienten mit einer Blasenausgangsobstruktion (BOO, bladder outlet obstruction) und bei Patienten, die

Antimuskarinika zur Behandlung einer OAB erhielten, berichtet. Eine kontrollierte klinische Studie zur

Verträglichkeit bei Patienten mit BOO zeigte kein erhöhtes Risiko einer Harnretention bei Patienten, diemit Betmiga behandelt wurden; dennoch sollte Betmiga bei Patienten mit klinisch signifikanter BOO mit

Vorsicht angewendet werden. Betmiga sollte auch bei Patienten, die Antimuskarinika zur Behandlung der

OAB einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Daten

Mirabegron wird auf zahlreichen Wegen transportiert und metabolisiert. Es ist ein Substrat von

Cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, Butyrylcholinesterase, Uridin-Diphospho-

Glucuronosyltransferasen (UGT), Efflux-Transporter P-Glykoprotein (P-gp) und die Influx-Transporterfür organische Kationen (OCT) OCT1, OCT2 und OCT3. Studien zu Mirabegron an menschlichen

Lebermikrosomen und rekombinanten humanen CYP-Enzymen zeigten, dass Mirabegron ein mäßiger undzeitabhängiger Inhibitor von CYP2D6 und ein schwacher Inhibitor von CYP3A ist. Mirabegron hemmtein hohen Konzentrationen den über P-gp vermittelten Arzneimittel-Transport.

In-vivo-Daten

Arzneimittelwechselwirkungen

Der Einfluss gleichzeitig angewendeter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Mirabegron und der

Einfluss von Mirabegron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel wurden in Studien mit einmaligerund mehrmaliger Anwendung untersucht. Die meisten Arzneimittelwechselwirkungen wurden mit einer

Dosis von 100 mg Mirabegron in Form von Tabletten mit kontrollierter Wirkstoffresorption (OCAS, oralcontrolled absorption system) untersucht. In Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen

Mirabegron und Metoprolol oder Metformin wurde 160 mg schnell freisetzendes Mirabegron eingesetzt.

Klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Mirabegron und Arzneimitteln, die eines der

CYP-Isoenzyme oder einen der Transporter hemmen, induzieren oder dafür Substrat sind, werden mit

Ausnahme eines hemmenden Effekts von Mirabegron auf den Metabolismus von CYP2D6-Substratennicht erwartet.

Einfluss von Enzyminhibitoren

Bei gesunden Probanden war die Mirabegron-Exposition (AUC) in Gegenwart des starken CYP3A/P-gp-

Inhibitors Ketoconazol um den Faktor 1,8 erhöht. Bei Kombination von Betmiga mit Inhibitoren von

CYP3A und/oder P-gp ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings beträgt die empfohlene Dosis25 mg einmal täglich bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30bis 89 ml/min/1,73 m2) oder leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A), diegleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren wie Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir oder Clarithromycinerhalten (siehe Abschnitt 4.2). Betmiga wird bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion(eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) oder solchen mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-

Pugh-Klasse B), die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Einfluss von Enzyminduktoren

Induktoren von CYP3A oder P-gp verringern die Plasmakonzentrationen von Mirabegron. Bei

Anwendung zusammen mit therapeutischen Dosen von Rifampicin oder anderen CYP3A- oder P-gp-

Induktoren ist keine Anpassung der Mirabegron-Dosis erforderlich.

CYP2D6-Polymorphismus

Der genetische CYP2D6-Polymorphismus hat minimale Auswirkungen auf die mittlere Mirabegron-

Plasmaexposition (siehe Abschnitt 5.2). Wechselwirkungen zwischen Mirabegron und bekannten

CYP2D6-Inhibitoren werden nicht erwartet und wurden nicht untersucht. Bei gemeinsamer Anwendungmit CYP2D6-Inhibitoren oder bei Gabe an Patienten, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind, ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Einfluss von Mirabegron auf CYP2D6-Substrate

Bei gesunden Probanden ist das hemmende Potential von Mirabegron auf CYP2D6 mäßig ausgeprägt unddie CYP2D6-Aktivität erholt sich innerhalb von 15 Tagen nach Absetzen von Mirabegron. Diemehrmalige einmal tägliche Anwendung von schnell freisetzendem Mirabegron bewirkte nach einer

Einzeldosis Metoprolol einen Anstieg der Cmax von Metoprolol um 90 % und der AUC um 229 % undnach einer Einzeldosis Desipramin einen Anstieg der Cmax von Desipramin um 79 % und der AUC um241 %.

Vorsicht ist geboten, wenn Mirabegron gemeinsam mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breiteverabreicht wird, die in relevantem Maße durch CYP2D6 metabolisiert werden, wie Thioridazin, Typ-1C-

Antiarrhythmika (z. B. Flecainid, Propafenon) und trizyklische Antidepressiva (z. B. Imipramin,

Desipramin). Ebenso ist Vorsicht geboten bei gemeinsamer Anwendung von Mirabegron mit CYP2D6-

Substraten, bei denen eine individuelle Dosiseinstellung erfolgt.

Einfluss von Mirabegron auf Transporter

Mirabegron ist ein schwacher P-gp-Inhibitor. Bei gesunden Probanden erhöhte Mirabegron die Cmax und

AUC des P-gp-Substrats Digoxin um 29 % bzw. 27 %. Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit

Betmiga und Digoxin beginnen, sollte initial die niedrigste Digoxin-Dosis verordnet werden.

Anschließend sollten die Digoxin-Serumkonzentrationen bestimmt werden, die dann die Grundlage für die

Aufdosierung der Digoxin-Dosis bis zur gewünschten klinischen Wirkung bilden. Bei Kombination von

Betmiga mit sensitiven P-gp-Substraten wie z. B. Dabigatran sollte die potenzielle Hemmung von P-gpdurch Mirabegron berücksichtigt werden.

Sonstige Wechselwirkungen

Bei gemeinsamer Anwendung von Mirabegron mit therapeutischen Dosen von Solifenacin, Tamsulosin,

Warfarin, Metformin oder einem kombinierten oralen Kontrazeptivum aus Ethinylestradiol und

Levonorgestrel wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet. Eine Dosisanpassungwird nicht empfohlen.

Ein Anstieg der Mirabegron-Exposition aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen kann mit einem

Anstieg der Herzfrequenz verbunden sein.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Für Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird die Anwendung von Betmiga nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Datenmengen aus der Anwendung von Mirabegron bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Betmigawird während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Mirabegron wird bei Nagern in die Milch ausgeschieden, so dass zu erwarten ist, dass es beim Menschenin der Muttermilch auftritt (siehe Abschnitt 5.3). Es wurden keine Studien zum Einfluss von Mirabegronauf die Milchproduktion beim Menschen, zum Auftreten in der menschlichen Muttermilch oder zu den

Auswirkungen auf den gestillten Säugling durchgeführt.

Betmiga soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Mirabegron hatte bei Tieren keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3). Die Auswirkungen von Mirabegron auf die Fertilität beim Menschen wurden nichtuntersucht.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Betmiga hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Betmiga wurde bei 8 433 erwachsenen Patienten mit OAB untersucht, von denen5 648 im Rahmen des klinischen Studienprogramms Phase II/III mindestens eine Dosis Mirabegronerhielten und 622 Patienten für mindestens 1 Jahr (365 Tage) mit Betmiga behandelt wurden. In den drei12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien schlossen 88 % der Patienten die

Behandlung mit diesem Arzneimittel ab und 4 % brachen die Behandlung aufgrund von unerwünschten

Ereignissen ab. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig ausgeprägt.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die im Rahmen der drei 12-wöchigen doppelblinden,placebokontrollierten Phase-III-Studien bei mit Betmiga 50 mg behandelten erwachsenen Patienten häufiggenannt wurden, waren Tachykardie und Harnwegsinfektionen. Die Tachykardie-Inzidenz betrug unter

Betmiga 50 mg 1,2 %. Eine Tachykardie führte bei 0,1 % der mit Betmiga 50 mg behandelten Patientenzu einem Behandlungsabbruch. Die Inzidenz von Harnwegsinfektionen betrug unter Betmiga 50 mg2,9 %. Harnwegsinfektionen waren bei keinem der mit Betmiga 50 mg behandelten Patienten ein Grundfür einen Behandlungsabbruch. Schwerwiegende Nebenwirkungen umfassten Vorhofflimmern (0,2 %).

Die in der 1-jährigen (Langzeit-)Studie mit aktiver Kontrolle (Muskarin-Antagonist) beobachteten

Nebenwirkungen waren in Art und Schweregrad mit denen der drei 12-wöchigen doppelblinden,placebokontrollierten Phase-III-Studien vergleichbar.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle enthält die Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen mit OAB in den drei12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien unter Mirabegron beobachtetwurden.

Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig(≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradgeordnet.

MedDRA- Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

Systemorgan- (Häufigkeit aufklasse Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Infektionen und Harnwegs- Vaginal-infektionparasitäre infektion Zystitis

Erkrankungen

Psychiatrische Schlaflosigkeit*

Erkrankungen Verwirrtheits-zustand*

Erkrankungen des Kopfschmerzen*

Nervensystems Schwindelgefühl

Augen- Augenlidödemerkrankungen

Herzerkrankungen Tachykardie Palpitation

Vorhofflimmern

Gefäß- hypertensiveerkrankungen Krise*

Erkrankungen des Übelkeit* Dyspepsie Lippenödem

Gastrointestinal- Obstipation* Gastritistrakts Diarrhoe*

Leber- und GGT erhöht

Gallenerkrankunge AST erhöhtn ALT erhöht

Erkrankungen der Urtikaria Leukozyto-

Haut und des Ausschlag klastische

Unterhaut-gewebes makulöser Vaskulitis

Ausschlag Purpurapapulöser Angioödem*

Ausschlag

Pruritus

Skelettmuskulatur-, Gelenk-

Bindegewebs- und schwellung

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Harnretention*

Nieren und

Harnwege

Erkrankungen der vulvovaginaler

Geschlechtsorgane Pruritusund der Brustdrüse

Untersuchungen Blutdruck erhöht

* nach Markteinführung beobachtet

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Mirabegron Tabletten und Suspension zum Einnehmen wurde bei 86 pädiatrischen

Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren mit neurogener Detrusorhyperaktivität in einer 52-wöchigen,offenen, multizentrischen Dosistitrationsstudie im Vergleich zum Ausgangswert untersucht. Die amhäufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren Harnwegsinfektion,

Obstipation und Übelkeit.

Bei den pädiatrischen Patienten mit NDO wurden keine schweren Nebenwirkungen gemeldet.

Die Sicherheit von Mirabegron Tabletten und Suspension zum Einnehmen wurde bei 26 pädiatrischen

Patienten mit überaktiver Blase im Alter von 5 bis unter 18 Jahren in einer 12-wöchigen, doppelblinden,randomisierten, multizentrischen, placebokontrollierten, sequenziellen Parallelgruppen-

Dosistitrationsstudie untersucht. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Kindern und

Jugendlichen waren Nasopharyngitis, Ermüdung und Stimmungsschwankungen.

Insgesamt ist das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dasin Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Mirabegron wurde gesunden erwachsenen Probanden in Einzeldosen von bis zu 400 mg verabreicht.

Unter dieser Dosis beschriebene unerwünschte Ereignisse umfassten Palpitationen (1 von 6 Probanden)und eine beschleunigte Herzfrequenz von mehr als 100 Schlägen pro Minute (3 von 6 Probanden). Nachmehrmaliger Anwendung von Mirabegron in Dosen von bis zu 300 mg pro Tag für 10 Tage wurden beigesunden erwachsenen Probanden eine beschleunigte Herzfrequenz und ein erhöhter systolischer

Blutdruck beobachtet.

Eine Überdosierung sollte symptomatisch und supportiv behandelt werden. Im Fall einer Überdosierungwird eine Überwachung von Herzfrequenz, Blutdruck und EKG empfohlen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Mittel bei häufiger Blasenentleerung und Harninkontinenz,

ATC-Code: G04BD12.

Wirkmechanismus

Mirabegron ist ein starker und selektiver Beta-3-Adrenozeptoragonist. Mirabegron bewirkte bei Rattenund an isoliertem menschlichen Gewebe eine Entspannung der glatten Harnblasenmuskulatur, erhöhte

Konzentrationen an zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) im Harnblasengewebe der Ratte undzeigte eine harnblasenentspannende Wirkung in Harnblasen-Funktionsmodellen an der Ratte. Mirabegronerhöhte bei Ratten in Modellversuchen zur überaktiven Blase das mittlere Entleerungsvolumen je Miktionund verringerte die Häufigkeit von nicht zur Blasenentleerung führenden Blasenkontraktionen, ohne den

Entleerungsdruck oder das Restharnvolumen zu beeinflussen. In einem Affenmodell verringerte

Mirabegron die Miktionsfrequenz. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Mirabegron durch

Stimulation von Beta-3-Adrenozeptoren in der Harnblase die Harnspeicherfunktion verbessert.

In der Speicherphase, in der sich der Urin in der Harnblase sammelt, überwiegt die sympathische

Nervenstimulation. Die Nervenendigungen setzen Noradrenalin frei, das vorwiegend die

Betaadrenozeptoren in der Harnblasenmuskulatur aktiviert und dadurch den glatten Harnblasenmuskelentspannt. Dagegen wird die Harnblase in der Harnentleerungsphase vorwiegend vom parasympathischen

Nervensystem kontrolliert. Aus den pelvinen Nervenendigungen freigesetztes Acetylcholin stimuliertcholinerge M2- und M3-Rezeptoren und löst eine Harnblasenkontraktion aus. Die Aktivierung des M2-

Weges hemmt dabei auch die über Beta-3-Adrenozeptoren induzierte Zunahme von cAMP. Daher solltedie Beta-3-Adrenozeptor-Stimulation den Entleerungsprozess nicht stören. Dies wurde bei Ratten mitpartieller Harnröhrenobstruktion bestätigt, bei denen Mirabegron die Häufigkeit von nicht zur

Harnblasenentleerung führenden Kontraktionen verringerte, ohne dabei das Entleerungsvolumen je

Miktion, den Entleerungsdruck oder das Restharnvolumen zu beeinflussen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Urodynamik

Bei Männern mit Symptomen des unteren Harntrakts (LUTS, lower urinary tract symptoms) und

Blasenausgangsobstruktion (BOO, bladder outlet obstruction) hatte Betmiga in Dosen von 50 mg und100 mg einmal täglich über 12 Wochen keinen Einfluss auf zystometrische Parameter und erwies sich alssicher und gut verträglich. In dieser Urodynamik-Studie mit 200 männlichen Patienten mit LUTS und

BOO wurde der Einfluss von Mirabegron auf die maximale Flussrate und den Detrusordruck beimaximaler Flussrate untersucht. Die Anwendung von Mirabegron in Dosen von 50 mg und 100 mg einmaltäglich über 12 Wochen beeinflusste die maximale Flussrate und den Detrusordruck bei maximaler

Flussrate nicht nachteilig. In dieser Studie an männlichen Patienten mit LUTS/BOO betrug die adjustiertemittlere Änderung (Standardfehler) des Restharnvolumens nach der Miktion zwischen Studienbeginn(Ausgangswert) und Behandlungsende in der Placebogruppe 0,55 ml (10,702 ml), in der 50-mg-

Mirabegron-Gruppe 17,89 ml (10,190 ml) und in der 100-mg-Mirabegron-Gruppe 30,77 ml (10,598 ml).

Einfluss auf das QT-Intervall

Betmiga hatte in Dosen von 50 mg oder 100 mg keinen Einfluss auf das individuell für die Herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall (QTcI-Intervall), weder in der Gesamtpopulation noch in Bezug auf das

Geschlecht.

In einer TQT-Studie (thorough QT study, n=164 gesunde männliche und n=153 gesunde weibliche

Probanden mit einem Durchschnittsalter von 33 Jahren) wurde der Einfluss einer wiederholten oralen

Anwendung von Mirabegron in der indikationsgemäßen Dosis (50 mg einmal täglich) und zweisupratherapeutischen Dosen (100 und 200 mg einmal täglich) auf das QTcI-Intervall untersucht. Diesupratherapeutischen Dosen stellen eine etwa 2,6- bzw. 6,5-fache Exposition im Vergleich zurtherapeutischen Dosis dar. Als positive Kontrolle diente eine 400-mg-Moxifloxacin-Einzeldosis. Jede

Dosierung von Mirabegron und Moxifloxacin wurde in getrennten Behandlungsarmen jeweils mit

Placebokontrolle untersucht (paralleles Crossover-Design). Weder für Männer noch Frauen, die 50 bzw.100 mg Mirabegron erhalten hatten, überschritt die Obergrenze des einseitigen 95 %-Konfidenzintervallszu irgendeinem Zeitpunkt für die größte zeitangepasste mittlere Differenz zu Placebo in dem QTcI-

Intervall 10 msec. Bei Frauen betrug die mittlere Differenz des QTcI-Intervalls gegenüber Placebo5 Stunden nach der Anwendung von 50 mg Mirabegron 3,67 msec (Obergrenze des einseitigen 95 %-KI:5,72 msec) und bei Männern 2,89 msec (Obergrenze des einseitigen 95 %-KI: 4,90 msec). Unter

Mirabegron 200 mg überschritt das QTcI-Intervall bei Männern zu keinem Zeitpunkt 10 msec, währenddie Obergrenze des einseitigen 95 %-Konfidenzintervalls bei Frauen 0,5 bis 6 Stunden nach Anwendung10 msec überschritt. Dabei wurde die maximale Differenz gegenüber Placebo mit einem mittleren Effektvon 10,42 msec nach 5 Stunden erreicht (Obergrenze des einseitigen 95 %-KI: 13,44 msec). Die

Ergebnisse für QTcF und QTcIf gehen mit denen für QTcI konform.

In dieser TQT-Studie erhöhte Mirabegron die Herzfrequenz im EKG, abhängig von der Dosierung, überden gesamten untersuchten Dosierungsbereich von 50 bis 200 mg. Die maximale mittlere Differenz der

Herzfrequenz gegenüber Placebo reichte bei gesunden Probanden von 6,7 Schlägen pro Minute unter

Mirabegron 50 mg bis 17,3 Schläge pro Minute unter Mirabegron 200 mg.

Einfluss auf Herzfrequenz und Blutdruck bei erwachsenen Patienten mit OAB

Bei Patienten mit OAB (Durchschnittsalter: 59 Jahre), die in drei 12-wöchigen doppelblinden,placebokontrollierten Phase-III-Studien einmal täglich Betmiga 50 mg erhielten, wurde bei der

Herzfrequenz ein Anstieg der mittleren Differenz gegenüber Placebo von etwa 1 Schlag pro Minute undbeim systolischen/diastolischen Blutdruck (SBD/DBD) von etwa 1 mmHg oder weniger beobachtet. Die

Veränderungen von Herzfrequenz und Blutdruck waren nach Behandlungsende reversibel.

Einfluss auf den Blutdruck bei pädiatrischen Patienten mit NDO

Mirabegron kann bei pädiatrischen Patienten den Blutdruck erhöhen. Der Blutdruckanstieg kann bei

Kindern (im Alter von 3 bis unter 12 Jahren) höher ausfallen als bei Jugendlichen (im Alter von12 bis unter 18 Jahren). Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn und regelmäßig während der

Behandlung mit Mirabegron gemessen werden.

Einfluss auf den Augeninnendruck (IOP, intraocular pressure)100 mg Mirabegron einmal täglich erhöhte bei gesunden erwachsenen Probanden nach 56-tägiger

Behandlung den IOP nicht. In einer Phase-I-Studie, die bei 310 gesunden Probanden mittels Goldmann-

Applanationstonometrie den Einfluss von Mirabegron auf den IOP untersuchte, war 100 mg Betmiga im

Vergleich zu Placebo in Bezug auf den primären Endpunkt, die mittlere Veränderung vom Studienbeginnzum Tag 56, beim durchschnittlichen individuellen IOP nicht unterlegen. Die Obergrenze des zweiseitigen95 %-KI für die Differenz zwischen Mirabegron 100 mg und Placebo betrug 0,3 mmHg.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Überaktive Blase bei erwachsenen Patienten

Die Wirksamkeit von Mirabegron wurde in drei 12-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten,doppelblinden Phase-III-Studien bei Patienten mit überaktiver Blase mit den Symptomen imperativer

Harndrang und hohe Miktionsfrequenz mit oder ohne Inkontinenz untersucht. Die Studien schlossenweibliche (72 %) und männliche (28 %) Patienten mit einem Durchschnittsalter von 59 Jahren (Spanne:18-95 Jahre) ein. Die Studienpopulation setzte sich zu etwa 48 % aus nicht mit Antimuskarinikavorbehandelten Patienten und zu etwa 52 % aus mit Antimuskarinika vorbehandelten Patientenzusammen. In einer Studie erhielten 495 Patienten eine aktive Kontrolltherapie (Tolterodin-

Retardformulierung).

Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren (1) Änderung der mittleren Anzahl von

Inkontinenzepisoden je 24 Stunden zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und Behandlungsende und(2) Änderung der mittleren Anzahl von Miktionen je 24 Stunden zwischen Studienbeginn und

Behandlungsende (auf Grundlage von jeweils 3-tägigen Miktionstagebüchern). Mirabegron erzielte beibeiden co-primären Endpunkten und genauso bei sekundären Endpunkten statistisch signifikant größere

Verbesserungen im Vergleich mit Placebo (siehe Tabellen 3 und 4).

Tabelle 3: Co-primäre und ausgewählte sekundäre Wirksamkeitsendpunkte zum

Behandlungsende bei Erwachsenen in den gepoolten Studien

Gepoolte Studien(046, 047, 074)

Placebo Mirabegron

Parameter 50 mg

Mittlere Anzahl von Inkontinenzepisoden je 24 Stunden (FAS-I) (co-primär)n 878 862

Mittlerer Ausgangswert 2,73 2,71

Mittlere Änderung gegenüber

Ausgangswert* -1,10 -1,49

Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) -- -0,40 (-0,58; -0,21)p-Wert -- < 0,001‡

Mittlere Anzahl von Miktionen je 24 Stunden (FAS) (co-primär)n 1 328 1 324

Mittlerer Ausgangswert 11,58 11,70

Mittlere Änderung gegenüber

Ausgangswert* -1,20 -1,75

Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) -- -0,55 (-0,75; -0,36)

Gepoolte Studien(046, 047, 074)

Placebo Mirabegron

Parameter 50 mgp-Wert -- < 0,001‡

Mittleres Entleerungsvolumen (ml) je Miktion (FAS) (sekundär)n 1 328 1 322

Mittlerer Ausgangswert 159,2 159,0

Mittlere Änderung gegenüber

Ausgangswert* 9,4 21,4

Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) -- 11,9 (8,3; 15,5)p-Wert -- < 0,001‡

Mittlerer Grad von imperativem Harndrang (FAS) (sekundär)n 1 325 1 323

Mittlerer Ausgangswert 2,39 2,42

Mittlere Änderung gegenüber

Ausgangswert* -0,15 -0,26

Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) -- -0,11 (-0,16; -0,07)p-Wert -- < 0,001‡

Mittlere Anzahl von Dranginkontinenzepisoden je 24 Stunden (FAS-I) (sekundär)n 858 834

Mittlerer Ausgangswert 2,42 2,42

Mittlere Änderung gegenüber

Ausgangswert* -0,98 -1,38

Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) -- -0,40 (-0,57; -0,23)p-Wert -- < 0,001‡

Mittlere Anzahl von Episoden mit imperativem Harndrang vom Grad 3 oder 4 je 24 Stunden(FAS) (sekundär)n 1 324 1 320

Mittlerer Ausgangswert 5,61 5,80

Mittlere Änderung gegenüber

Ausgangswert* -1,29 -1,93

Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) -- -0,64 (-0,89; -0,39)p-Wert -- < 0,001‡

Zufriedenheit mit der Behandlung - visuelle Analogskala (FAS) (sekundär)n 1 195 1 189

Mittlerer Ausgangswert 4,87 4,82

Mittlere Änderung gegenüber

Ausgangswert* 1,25 2,01

Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) -- 0,76 (0,52; 1,01)p-Wert -- < 0,001†

Gepoolt wurden die Studien 046 (Europa/Australien), 047 (Nordamerika [NA]) und 074 (Europa/NA).

* Kleinste-Quadrate-Mittelwert, adjustiert für Ausgangswert, Geschlecht und Studie.† Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 statistisch signifikant überlegen, ohne Anpassung für

Multiplizität.‡ Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 statistisch signifikant überlegen, mit Anpassung für

Multiplizität.

FAS: Full Analysis Set; alle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis der doppelblindverabreichten Prüfsubstanz erhalten haben und für die eine Miktionsmessung im Tagebuch zu

Studienbeginn sowie mindestens 1 Miktionsmessung in einem späteren Tagebuch vorliegen.

FAS-I: Untergruppe von Patienten des FAS, die außerdem mindestens 1 Inkontinenzepisode im Tagebuchzu Studienbeginn aufweisen.

KI: Konfidenzintervall.

Tabelle 4: Co-primäre und ausgewählte sekundäre Wirksamkeitsendpunkte zum

Behandlungsende bei Erwachsenen in Studie 046, 047 und 074

Studie 046 Studie 047 Studie 074

Parameter Placebo Mirabegron Tolterodin

Retard Placebo Mirabegron Placebo Mirabegron50 mg 4 mg 50 mg 50 mg

Mittlere Anzahl von Inkontinenzepisoden je 24 Stunden (FAS-I) (co-primär)n 291 293 300 325 312 262 257

Mittlerer

Ausgangs- 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,51wert

Mittlere

Änderunggegenüber -1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 -0,96 -1,38

Ausgangs-wert*

Mittlere

Differenz zu -- -0,41 -0,10 -- -0,34 -- -0,42

Placebo*95 %-

Konfidenz- -- (-0,72; (-0,42; 0,21) -- (-0,66;

- 0,09) -0,03) -- (-0,76;intervall -0,08)p-Wert -- 0,003‡ 0,11 -- 0,026‡ -- 0,001‡

Mittlere Anzahl von Miktionen je 24 Stunden (FAS) (co-primär)n 480 473 475 433 425 415 426

Mittlerer

Ausgangs- 11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 11,66wert

Mittlere

Änderunggegenüber -1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 -1,18 -1,60

Ausgangs-wert*

Mittlere

Differenz zu -- -0,60 -0,25 -- -0,61 -- -0,42

Placebo*95 %-

Konfidenz- -- (-0,90;

- 0,29) (-0,55; 0,06) -- (-0,98; (-0,76;intervall -0,24) -- -0,08)p-Wert -- <0,001‡ 0,11 -- 0,001‡ -- 0,015‡

Mittleres Entleerungsvolumen (ml) je Miktion (FAS) (sekundär)n 480 472 475 433 424 415 426

Mittlerer

Ausgangs- 156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,3wert

Mittlere

Änderunggegenüber 12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,7

Ausgangs-wert*

Mittlere

Differenz zu -- 11,9 12,6 -- 11,1 -- 12,4

Placebo*95 %- -- (6,3; 17,4) (7,1; 18,2) -- (4,4; 17,9) -- (6,3; 18,6)

Konfidenz-intervallp-Wert -- < 0,001‡ < 0,001† -- 0,001‡ -- < 0,001‡

Mittlerer Grad von imperativem Harndrang (FAS) (sekundär)n 480 472 473 432 425 413 426

Mittlerer

Ausgangs- 2,37 2,40 2,41 2,45 2,45 2,36 2,41wert

Mittlere

Änderunggegenüber -0,22 -0,31 -0,29 -0,08 -0,19 -0,15 -0,29

Ausgangs-wert*

Mittlere

Differenz zu -- -0,09 -0,07 -- -0,11 -- -0,14

Placebo*95 %-

Konfidenz- -- (-0,17;

- 0,02) (-0,15; 0,01) -- (-0,18; (-0,22;intervall -0,04) -- -0,06)p-Wert -- 0,018† 0,085 -- 0,004† -- < 0,001§

Mittlere Anzahl von Dranginkontinenzepisoden je 24 Stunden (FAS-I) (sekundär)n 283 286 289 319 297 256 251

Mittlerer

Ausgangs- 2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,33wert

Mittlere

Änderunggegenüber -1,11 -1,46 -1,18 -0,89 -1,32 -0,95 -1,33

Ausgangs-wert*

Mittlere

Differenz zu -- -0,35 -0,07 -- -0,43 -- -0,39

Placebo*95 %-

Konfidenz- -- (-0,65;

- 0,05) (-0,38; 0,23) -- (-0,72; -- (-0,69;intervall -0,15) -0,08)p-Wert -- 0,003† 0,26 -- 0,005† -- 0,002§

Mittlere Anzahl von Episoden mit imperativem Harndrang vom Grad 3 oder 4 je 24 Stunden (FAS)(sekundär)n 479 470 472 432 424 413 426

Mittlerer

Ausgangs- 5,78 5,72 5,79 5,61 5,90 5,42 5,80wert

Mittlere

Änderunggegenüber -1,65 -2,25 -2,07 -0,82 -1,57 -1,35 -1,94

Ausgangs-wert*

Mittlere

Differenz zu -- -0,60 -0,42 -- -0,75 -- -0,59

Placebo*95 %-

Konfidenz- -- (-1,02; (-0,84; -- (-1,20; (-1,01;intervall -0,18) -0,00) -0,30) -- -0,16)p-Wert -- 0,005† 0,050† -- 0,001† -- 0,007§

Zufriedenheit mit der Behandlung - visuelle Analogskala (FAS) (sekundär)n 428 414 425 390 387 377 388

Mittlerer

Ausgangs- 4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,13wert

Mittlere

Änderunggegenüber 1,89 2,55 2,44 0,7 1,5 1,05 1,88

Ausgangs-wert*

Mittlere

Differenz zu -- 0,66 0,55 -- 0,8 -- 0,83

Placebo*95 %-

Konfidenz- -- (0,25; 1,07) (0,14; 0,95) -- (0,4; 1,3) -- (0,41; 1,25)intervallp-Wert -- 0,001† 0,008† -- < 0,001† -- < 0,001†

* Kleinste Quadrate-Mittelwert mit Adjustierung für Ausgangswert, Geschlecht und geographische

Region.† Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 statistisch signifikant überlegen, ohne Anpassung für

Multiplizität.‡ Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 statistisch signifikant überlegen, mit Anpassung für

Multiplizität.§ Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 nicht statistisch signifikant überlegen, mit Anpassung für

Multiplizität.

FAS: Full Analysis Set; alle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis der doppelblindverabreichten Prüfsubstanz erhalten haben und für die eine Miktionsmessung im Tagebuch zu

Studienbeginn sowie mindestens 1 Miktionsmessung in einem späteren Tagebuch vorliegen.

FAS-I: Untergruppe von Patienten des FAS, die außerdem mindestens 1 Inkontinenzepisode im Tagebuchzu Studienbeginn aufweisen.

Betmiga 50 mg einmal täglich war am ersten Messpunkt in Woche 4 wirksam und die Wirksamkeit bliebüber den Behandlungszeitraum von 12 Wochen erhalten. Eine randomisierte, aktiv kontrollierte

Langzeitstudie zeigte, dass die Wirksamkeit über den Behandlungszeitraum von 1 Jahr erhalten blieb.

Subjektive Verbesserung von Parametern der gesundheitsbezogenen Lebensqualität

In den drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien bewirkte die Behandlungder OAB-Symptome durch Mirabegron einmal täglich eine statistisch signifikante Verbesserung derfolgenden Parameter der gesundheitsbezogenen Lebensqualität gegenüber Placebo:

Behandlungszufriedenheit und Beeinträchtigung durch Symptome.

Wirksamkeit bei Patienten mit oder ohne frühere Antimuskarinika-Therapie der OAB

Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit und ohne frühere Antimuskarinika-Therapie der OABnachgewiesen. Darüber hinaus war Mirabegron bei Patienten wirksam, die eine frühere Antimuskarinika-

Therapie ihrer OAB wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen hatten (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Co-primäre Wirksamkeitsendpunkte bei erwachsenen Patienten mit früherer

Antimuskarinika-Therapie ihrer OAB

Gepoolte Studien(046, 047, 074) Studie 046

Placebo Mirabegron Placebo Mirabegron Tolterodin

Parameter 50 mg 50 mg Retard 4 mg

Patienten mit früherer Antimuskarinika-Therapie ihrer OAB

Mittlere Anzahl von Inkontinenzepisoden je 24 Stunden (FAS-I)n 518 506 167 164 160

Mittlerer Ausgangswert 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86

Mittlere Änderung gegenüber

Ausgangswert* -0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10

Mittlere Differenz zu Placebo* -- -0,57 -- -0,48 -0,1095 %-Konfidenzintervall -- (-0,81; -0,33) -- (-0,90; -0,06) (-0,52; 0,32)

Mittlere Anzahl von Miktionen je 24 Stunden (FAS)n 704 688 238 240 231

Mittlerer Ausgangswert 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76

Mittlere Änderung gegenüber

Ausgangswert* -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26

Mittlere Differenz zu Placebo* -- -0,74 -- -0,68 -0,2095 %-Konfidenzintervall -- (-1,01; -0,47) -- (-1,12; -0,25) (-0,64; 0,23)

Patienten mit früherer Antimuskarinika-Therapie ihrer OAB, die die Behandlung aufgrund vonmangelnder Wirksamkeit abgebrochen hatten

Mittlere Anzahl von Inkontinenzepisoden je 24 Stunden (FAS-I)n 336 335 112 105 102

Mittlerer Ausgangswert 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63

Mittlere Änderung gegenüber

Ausgangswert* -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93

Mittlere Differenz zu Placebo* -- -0,70 -- -0,76 -0,0695 %-Konfidenzintervall -- (-1,01; -0,38) -- (-1,32; -0,19) (-0,63; 0,50)

Mittlere Anzahl von Miktionen je 24 Stunden (FAS)n 466 464 159 160 155

Mittlerer Ausgangswert 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99

Mittlere Änderung gegenüber

Ausgangswert* -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11

Mittlere Differenz zu Placebo* -- -0,67 -- -0,59 -0,0895 %-Konfidenzintervall -- (-0,99; -0,36) -- (-1,15; -0,04) (-0,64; 0,47)

Gepoolt wurden die Studien 046 (Europa/Australien), 047 (Nordamerika [NA]) und 074 (Europa/NA).

* Kleinste-Quadrate-Mittelwert mit Adjustierung für Ausgangswert, Geschlecht, Studie, Untergruppe und

Untergruppe-Interaktion während der Behandlung für die gepoolten Studien und Kleinste-Quadrate-

Mittelwert mit Adjustierung für Ausgangswert, Geschlecht, geographische Region, Untergruppe und

Untergruppe-Interaktion während der Behandlung für Studie 046.

FAS: Full Analysis Set; alle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis der doppelblindverabreichten Prüfsubstanz erhalten haben und für die eine Miktionsmessung im Tagebuch zu

Studienbeginn sowie mindestens 1 Miktionsmessung in einem späteren Tagebuch vorliegen.

FAS-I: Untergruppe von Patienten des FAS, die außerdem mindestens 1 Inkontinenzepisode im Tagebuchzu Studienbeginn aufweisen.

Neurogene Detrusorhyperaktivität bei pädiatrischen Patienten

Die Wirksamkeit von Mirabegron Tabletten und Suspension zum Einnehmen wurde in einer 52-wöchigen,offenen, multizentrischen Dosistitrationsstudie im Hinblick auf die Behandlung von NDO beipädiatrischen Patienten im Vergleich zum Ausgangswert untersucht. Bei den Patienten lag die Diagnoseeiner NDO mit unwillkürlichen Detrusorkontraktionen mit einem Anstieg des Detrusordrucks von mehrals 15 cm H2O vor; die Patienten führten hygienische intermittierende Katheterisierung (CIC, cleanintermittent catheterization) durch. Patienten mit einem Gewicht von mindestens 35 kg erhielten Tablettenund Patienten unter 35 kg (oder ≥ 35 kg, aber nicht in der Lage, Tabletten einzunehmen) erhielten die

Suspension zum Einnehmen. Alle Patienten nahmen Mirabegron einmal täglich mit Nahrung ein. Die

Anfangsdosis bestand aus einer 25 mg-Tablette oder 3-6 ml der Suspension zum Einnehmen (je nach

Körpergewicht). Diese Dosis wurde auf eine 50 mg-Tablette oder 6-11 ml der Suspension zum

Einnehmen (je nach Körpergewicht) auftitriert. Die Dosistitrationsphase betrug höchstens 8 Wochen,gefolgt von einer Dosiserhaltungsphase von mindestens 52 Wochen.

Insgesamt erhielten 86 Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren Mirabegron. Davon führten71 Patienten die Behandlung bis Woche 24 durch, 70 Patienten schlossen die 52-wöchige

Behandlungsdauer ab. Insgesamt lieferten 68 Patienten gültige urodynamische Messungen zur Beurteilungder Wirksamkeit. Die Studienpopulation umfasste 39 (45,3 %) männliche und 47 (54,7 %) weibliche

Patienten. Die optimierte Erhaltungsdosis innerhalb dieser Studienpopulation beinhaltete 94 % der

Patienten, welche die Maximaldosis erhielten, und 6 % der Patienten, welche die Anfangsdosis erhielten.

Die häufigsten (bei mehr als 10 % aller Patienten) Grunderkrankungen im Zusammenhang mit NDO beiden in die Studie einbezogenen Kindern und Jugendlichen waren eine kongenitale Anomalie des

Zentralnervensystems (54,5 % bzw. 48,4 %), Meningomyelozele (27,3 % bzw. 19,4 %) und Spina bifida(10,9 % bzw. 12,9 %). Bei den Jugendlichen hatten 12,9 % eine Rückenmarkverletzung.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der maximalen zystometrischen Kapazität(MCC, maximum cystometric capacity) nach 24 Wochen Behandlung mit Mirabegron im Vergleich zum

Ausgangswert. Bei allen Patientengruppen wurde eine Verbesserung der MCC beobachtet (siehe

Tabelle 6).

Tabelle 6: Primärer Wirksamkeitsendpunkt bei pädiatrischen Patienten mit NDO

Kinder Jugendlicheim Alter von im Alter von

Parameter 3 bis unter 12 Jahren 12 bis unter 18 Jahren(N = 43)* (N = 25)*

Durchschnitt (SD) Durchschnitt (SD)

Maximale zystometrische Kapazität (ml)

Ausgangswert 158,6 (94,5) 238,9 (99,1)

Woche 24 230,7 (129,1) 352,1 (125,2)

Änderung gegenüber Ausgangswert 72,0 (87,0) 113,2 (82,9)95 %-Konfidenzintervall (45,2; 98,8) (78,9; 147,4)

* N ist die Anzahl an Patienten, die mindestens eine Dosis eingenommen und gültige Werte für die MCCzu Studienbeginn und in Woche 24 geliefert haben.

Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderung der Blasen-Compliance, der Anzahl anüberaktiven Detrusorkontraktionen, des Detrusordrucks am Ende der Blasenfüllung, des Blasenvolumensvor der ersten Detrusorkontraktion, des maximalen katheterisierten Urinvolumens pro Tag und der Anzahlan Inkontinenzepisoden pro Tag nach 24-wöchiger Behandlung mit Mirabegron im Vergleich zum

Ausgangswert (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte bei pädiatrischen Patienten mit NDO

Kinder Jugendlicheim Alter von im Alter von

Parameter 3 bis unter 12 Jahren 12 bis unter 18 Jahren(N = 43)* (N = 25)*

Durchschnitt (SD) Durchschnitt (SD)

Blasen-Compliance (ml/cm H2O)†

Ausgangswert 14,5 (50,7) 11,0 (10,0)

Woche 24 29,6 (52,8) 23,8 (15,3)

Änderung gegenüber Ausgangswert 14,6 (42,0) 13,5 (15,0)95 %-Konfidenzintervall (-0,3; 29,5) (6,7; 20,4)

Anzahl an überaktiven Detrusorkontraktionen (> 15 cm H2O)†

Ausgangswert 3,0 (3,8) 2,0 (2,9)

Woche 24 1,0 (2,2) 1,4 (2,3)

Änderung gegenüber Ausgangswert -1,8 (4,1) -0,7 (3,8)95 %-Konfidenzintervall (-3,2; -0,4) (-2,4; 0,9)

Detrusordruck (cm H2O) am Ende der Blasenfüllung†

Ausgangswert 42,2 (26,2) 38,6 (17,9)

Woche 24 25,6 (21,2) 27,8 (27,8)

Änderung gegenüber Ausgangswert -18,1 (19,9) -13,1 (19,9)95 %-Konfidenzintervall (-24,8; -11,3) (-22,0; -4,3)

Blasenvolumen vor der ersten Detrusorkontraktion (> 15 cm H2O)†

Ausgangswert 115,8 (87,0) 185,2 (121,2)

Woche 24 207,9 (97,8) 298,7 (144,4)

Änderung gegenüber Ausgangswert 93,1 (88,1) 121,3 (159,8)95 %-Konfidenzintervall (64,1; 122,1) (53,8; 188,8)

Maximales katheterisiertes Urinvolumen pro Tag (ml)†

Ausgangswert 300,1 (105,7) 367,5 (119,0)

Woche 24 345,9 (84,6) 449,9 (146,6)

Änderung gegenüber Ausgangswert 44,2 (98,3) 81,3 (117,7)95 %-Konfidenzintervall (13,2; 75,2) (30,4; 132,3)

Anzahl an Inkontinenzepisoden pro Tag†

Ausgangswert 3,2 (3,7) 1,8 (1,7)

Woche 24 0,7 (1,2) 0,9 (1,2)

Änderung gegenüber Ausgangswert -2,0 (3,2) -1,0 (1,1)95 %-Konfidenzintervall (-3,2; -0,7) (-1,5; -0,5)

* N ist die Anzahl an Patienten, die mindestens eine Dosis eingenommen und gültige Werte für die MCCzu Studienbeginn und in Woche 24 geliefert haben.

† Anzahl an Patienten (Kinder/Jugendliche) mit verfügbaren Daten sowohl zu Studienbeginn als auch für

Woche 24: Blasen-Compliance: n = 33/21; Anzahl an überaktiven Detrusorkontraktionen: n = 36/22;

Detrusordruck am Ende der Blasenfüllung: n = 36/22; Blasenvolumen vor der ersten

Detrusorkontraktion: n = 38/24; Maximales katheterisiertes Urinvolumen pro Tag: n = 41/23; Anzahlan Inkontinenzepisoden pro Tag: n = 26/21.

Zu den von Patienten oder Ärzten mittels Fragebogen berichteten Endpunkten gehörten Akzeptanz,

Veränderungen im Pediatric Incontinence Questionnaire (PIN-Q) im Vergleich zum Ausgangswert,

Veränderungen in der Patient Global Impression of Severity-Skala (PGI-S) im Vergleich zum

Ausgangswert und die Clinician Global Impression of Change (CGI-C) (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Vom Patienten oder Arzt mittels Fragebogen berichtete Endpunkte bei pädiatrischen

Patienten mit NDO

Kinder Jugendlicheim Alter von im Alter von

Parameter 3 bis unter 12 Jahren 12 bis unter 18 Jahren(N = 43)* (N = 25)*

Durchschnitt (SD) Durchschnitt (SD)

Ergebnis Pediatric Incontinence Questionnaire (PIN-Q)†

Ausgangswert 30,8 (15,7) 29,4 (14,6)

Woche 24 30,6 (15,2) 25,2 (15,5)

Änderung gegenüber Ausgangswert 2,0 (10,5) -4,9 (14,1)95 %-Konfidenzintervall (-2,4; 6,4) (-11,3; 1,5)

Gesamtergebnis Patient Global Impression of Severity Scale (PGI-S)†

Ausgangswert 2,2 (0,8) 2,3 (0,9)

Woche 24 2,6 (0,8) 3,0 (0,7)

Änderung gegenüber Ausgangswert 0,3 (1,2) 0,6 (1,0)95 %-Konfidenzintervall (-0,1; 0,8) (0,1; 1,0)

Gesamtergebnis Clinician Global Impression of Change (CGI-C) in Woche 24, N (%)†

Sehr starke Verbesserung 6 (14,6 %) 10 (41,7 %)

Starke Verbesserung 24 (58,5 %) 7 (29,2 %)

Geringfügige Verbesserung 6 (14,6 %) 5 (20,8 %)

Keine Veränderung 4 (9,8 %) 1 (4,2 %)

Geringfügige Verschlechterung 1 (2,4 %) 1 (4,2 %)

Starke Verschlechterung 0 0

Sehr starke Verschlechterung 0 0

* N ist die Anzahl an Patienten, die mindestens eine Dosis eingenommen und gültige Werte für die MCCzu Studienbeginn und in Woche 24 geliefert haben.

† Anzahl an Patienten (Kinder/Jugendliche) mit verfügbaren Daten sowohl für den Ausgangswert alsauch für Woche 24: Ergebnis PIN-Q: n = 24/21, Gesamtergebnis PGI-S: n = 25/22; Gesamtergebnis

CGI-C in Woche 24: n = 41/24.

Kinder und Jugendliche

Überaktive Blase

Die Wirksamkeit von Mirabegron Tabletten und Suspension zum Einnehmen wurde in einer 12-wöchigen,doppelblinden, randomisierten, multizentrischen, placebokontrollierten, sequenziellen Parallelgruppen-

Dosistitrationsstudie im Hinblick auf die Behandlung von OAB bei pädiatrischen Patienten (5 bisunter 18 Jahre alt) untersucht. Patienten ≥ 35 kg erhielten Tabletten und Patienten < 35 kg (oder ≥ 35 kg,aber nicht in der Lage, Tabletten einzunehmen) erhielten die Suspension zum Einnehmen. Alle Patientennahmen Mirabegron einmal täglich mit der Nahrung ein. Die Anfangsdosis bestand aus einer 25 mg-

Tablette oder 3-6 ml der Suspension zum Einnehmen (je nach Körpergewicht). Diese Dosis wurde aufeine 50 mg-Tablette oder 6-11 ml der Suspension zum Einnehmen (je nach Körpergewicht) auftitriert.

Die Dosistitration auf die höhere Dosis wurde nach 4 Wochen der Behandlung durchgeführt, es sei denn,der Prüfarzt entschied etwas anderes.

Insgesamt erhielten 23 Kinder (im Alter von 5 bis unter 12 Jahren) und 3 Jugendliche (im Alter von 12 bisunter 18 Jahren) die Prüfsubstanz: 13 Probanden erhielten Placebo und 13 Probanden erhielten

Mirabegron. Zehn der 12 Probanden in der Placebogruppe und 9 der 11 Probanden in der Mirabegron-

Gruppe schlossen die Studie über 12 Behandlungswochen ab.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung der mittleren Anzahl von Miktionen je 24 Stundenzwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und nach Abschluss der 12-wöchigen Behandlung und wurdenur bei Kindern (im Alter von 5 bis unter 12 Jahren) beurteilt.

Aufgrund der geringen Anzahl von Probanden war eine angemessene Bewertung der

Wirksamkeitsendpunkte nicht möglich, und die beobachteten Ergebnisse waren nicht schlüssig.

Die Änderung des adjustierten LS-Mittelwerts (Standardfehler) der Häufigkeit der Miktionsereignisse je24 Stunden zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und nach Abschluss der 12-wöchigen Behandlungbetrug -3,84 (0,89) bei Kindern unter Placebo und -1,62 (0,89) bei Kindern unter Mirabegron. Die

Differenz des LS-Mittelwerts (Standardfehler) zwischen den Behandlungsgruppen (Placebo minus

Mirabegron) war statistisch nicht signifikant: 2,22 (1,34) (90 %-KI: -0,15; 4,59; P = 0,121).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Betmiga eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der 'Behandlung deridiopathischen überaktiven Blase“ gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Erwachsene

Nach oraler Anwendung wird Mirabegron resorbiert und erreicht bei gesunden Probanden die maximalen

Plasmakonzentrationen (Cmax) 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit nimmtvon 29 % nach einer Dosis von 25 mg auf 35 % nach einer Dosis von 50 mg zu. Die mittlere Cmax und

AUC stiegen über den Dosisbereich mehr als dosisproportional an. In der erwachsenen Gesamtpopulationder Männer und Frauen bewirkte eine Verdoppelung der Dosis von 50 mg auf 100 mg Mirabegron einen

Anstieg der Cmax und AUCtau um etwa den Faktor 2,9 bzw. 2,6 und eine Vervierfachung der Dosis von50 mg auf 200 mg Mirabegron einen Anstieg der Cmax und AUCtau um etwa den Faktor 8,4 bzw. 6,5.

Steady-State-Konzentrationen werden bei einmal täglicher Anwendung von Mirabegron innerhalb von7 Tagen erreicht. Die Mirabegron-Plasmaexposition im Steady-State ist bei einmal täglicher Anwendungetwa doppelt so hoch wie nach einer Einzeldosis.

Kinder und Jugendliche

Die mediane Tmax von Mirabegron nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von Mirabegron-Tablettenoder Suspension zum Einnehmen bei Patienten im nicht nüchternen Zustand lag bei 4-5 Stunden. Einepharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, dass die mediane Tmax von Mirabegron-Tabletten oder

Suspension zum Einnehmen im Steady-State 3-4 Stunden betrug.

Die Bioverfügbarkeit der Formulierung als Suspension zum Einnehmen ist geringer als die der Tablette.

Das Verhältnis der mittleren Exposition der Population (AUCtau) der Suspension zum Einnehmengegenüber der Tablette beträgt ca. 45 %.

Einfluss von Nahrung auf die Resorption

Erwachsene

Die Einnahme einer 50 mg-Tablette zu einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt hatte eine Verringerung der

Cmax und AUC von Mirabegron um 45 % bzw. 17 % zur Folge. Eine Mahlzeit mit niedrigem Fettgehaltbewirkte eine Reduktion der Cmax und AUC von Mirabegron um 75 % bzw. 51 %. In den Phase-III-

Studien wurde Mirabegron mit oder ohne Nahrung verabreicht und erwies sich als sicher und wirksam.

Entsprechend kann Mirabegron in der empfohlenen Dosierung mit oder ohne Nahrung eingenommenwerden.

Kinder und Jugendliche

Das pharmakokinetische Populationsmodell gab an, dass Patienten, die Mirabegron in nicht nüchternem

Zustand erhalten, 44,7 % der AUCtau im Steady-State im Vergleich zur gleichen Dosis, die im nüchternen

Zustand verabreicht würde, aufweisen würden. Dieser Wert stimmt mit den AUCinf-Ergebnissen überein,die in den Studien zur Wirkung von Nahrung auf Mirabegron als Einzeldosis ermittelt wurden. In derpädiatrischen Phase-III-Studie wurde Mirabegron zusammen mit Nahrung verabreicht und es konntensowohl Sicherheit und Wirksamkeit gezeigt werden. Die Empfehlungen zur Dosierung beruhen auf den imnicht nüchternen Zustand erwarteten Expositionen. Daher sollte Mirabegron von pädiatrischen Patientenin der empfohlenen Dosis zusammen mit Nahrung eingenommen werden.

Verteilung
Erwachsene

Mirabegron wird ausgedehnt verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt etwa1 670 Liter. Mirabegron wird (zu etwa 71 %) an humane Plasmaproteine gebunden und zeigt eine mäßige

Affinität für Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein. Mirabegron wird in Erythrozyten verteilt. In vitroerreichte 14C-Mirabegron in Erythrozyten eine doppelt so hohe Konzentration wie im Plasma.

Kinder und Jugendliche

Das Verteilungsvolumen von Mirabegron war relativ groß und stieg mit zunehmendem Körpergewicht in

Übereinstimmung mit allometrischen Prinzipien, basierend auf einer pharmakokinetischen

Populationsanalyse, an. Alter, Geschlecht und Patientenpopulation hatten keinen Einfluss auf das

Verteilungsvolumen, nachdem mögliche Abweichungen beim Körpergewicht berücksichtigt wordenwaren.

Biotransformation

Mirabegron wird über zahlreiche Wege metabolisiert, darunter Dealkylierung, Oxidation, (direkte)

Glucuronidierung und Amid-Hydrolyse. Mirabegron ist nach einmaliger Anwendung von 14C-Mirabegrondie hauptsächlich zirkulierende Verbindung. Im menschlichen Plasma Erwachsener wurden zwei wichtige

Metaboliten nachgewiesen: beides sind Glucuronide der Phase 2, die 16 % bzw. 11 % der

Gesamtexposition ausmachen. Diese Metaboliten sind nicht pharmakologisch aktiv.

Auf Grundlage von In-vitro-Studien ist es unwahrscheinlich, dass Mirabegron den Metabolismus vongleichzeitig verabreichten Arzneimitteln hemmt, die über die Cytochrom-P450-Enzyme CYP1A2,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2E1 metabolisiert werden, da es die Aktivität dieser

Enzyme in klinisch relevanten Konzentrationen nicht hemmte. Mirabegron hatte keine induzierende

Wirkung auf CYP1A2 oder CYP3A. Es ist zu erwarten, dass Mirabegron keine klinisch relevante

Hemmung von OTC-vermitteltem Arzneimitteltransport verursacht.

Obwohl In-vitro-Studien auf eine Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 am oxidativen Metabolismusvon Mirabegron hinweisen, zeigen In-vivo-Ergebnisse, dass diese Isoenzyme für die insgesamte

Elimination eine begrenzte Rolle spielen. In-vitro- und Ex-vivo-Studien haben gezeigt, dass

Butyrylcholinesterase, UGT und möglicherweise die Alkoholdehydrogenase (ADH) am Metabolismusvon Mirabegron neben CYP3A4 und CYP2D6 beteiligt sind.

CYP2D6-Polymorphismus

Bei gesunden erwachsenen Probanden, die genotypisch langsame Metabolisierer für CYP2D6-Substratesind (als Surrogat für eine CYP2D6-Hemmung verwendet), war die mittlere Cmax und AUCinf nacheinmaliger Gabe von 160 mg schnell freisetzendem Mirabegron um 14 % bzw. 19 % höher als beischnellen Metabolisierern. Diese Beobachtung weist darauf hin, dass ein genetischer CYP2D6-

Polymorphismus minimalen Einfluss auf die mittlere Mirabegron-Plasmaexposition hat.

Wechselwirkungen zwischen Mirabegron und bekannten CYP2D6-Inhibitoren werden nicht erwartet undwurden nicht untersucht. Bei gemeinsamer Anwendung mit CYP2D6-Inhibitoren und bei Anwendung anerwachsenen Patienten, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind, ist für Mirabegron keine

Dosisanpassung erforderlich.

Elimination
Erwachsene

Die Gesamtkörper-Clearance (CLtot) aus dem Plasma beträgt etwa 57 l/h und die terminale

Eliminationshalbwertszeit (t1/2) etwa 50 Stunden. Es wurde eine renale Clearance (CLR) von etwa 13 l/hgemessen, was fast 25 % der CLtot entspricht. Die renale Elimination von Mirabegron erfolgt zusätzlichzur glomerulären Filtration vorwiegend über aktive tubuläre Sekretion. Die Exkretion von unverändertem

Mirabegron über den Harn ist dosisabhängig und reicht von etwa 6,0 % nach einer Tagesdosis von 25 mgbis 12,2 % nach einer Tagesdosis von 100 mg. Nach Anwendung von 160 mg 14C-Mirabegron angesunden Probanden wurden etwa 55 % der radioaktiv markierten Substanz im Urin und 34 % im Stuhlnachgewiesen. Unverändertes Mirabegron machte 45 % der Radioaktivität im Urin aus, was auf das

Vorliegen von Metaboliten hinweist. Im Stuhl war der größte Teil der Radioaktivität auf unverändertes

Mirabegron zurückzuführen.

Kinder und Jugendliche

Es wurde vorhergesagt, dass die Clearance von Mirabegron bei Patienten mit zunehmendem

Körpergewicht in Übereinstimmung mit allometrischen Prinzipien, basierend auf einerpharmakokinetischen Populationsanalyse, ansteigen würde. Der apparente Clearance-Parameter wurdedurch die Dosis, die Formulierung und die Auswirkung der Nahrung auf die relative Bioverfügbarkeitsignifikant beeinflusst. Aufgrund dieser Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit waren die Werte derapparenten Clearance sehr unterschiedlich, aber trotz des unterschiedlichen Körpergewichts bei Kindernund Jugendlichen im Allgemeinen ähnlich.

Alter
Erwachsene

Die Cmax und AUC von Mirabegron und seiner Metaboliten war nach mehrmaliger oraler Anwendung anälteren Probanden (≥ 65 Jahre) der bei jüngeren Probanden (18-45 Jahre) vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Bei Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren wurde nach Berücksichtigung des unterschiedlichen

Körpergewichts kein Einfluss des Alters auf die pharmakokinetischen Schlüsselparameter von Mirabegronvorhergesagt. Modellierungen, die das Alter berücksichtigen, führten nicht zu bedeutenden

Verbesserungen des pharmakokinetischen Modells für Kinder und Jugendliche, was darauf hindeutet, dassdie Einbeziehung des Körpergewichts ausreicht, um altersbedingte Unterschiede in der Pharmakokinetikvon Mirabegron zu berücksichtigen.

Geschlecht
Erwachsene

Cmax und AUC sind bei Frauen etwa 40 % bis 50 % höher als bei Männern. Die geschlechtsspezifischen

Unterschiede bei Cmax und AUC werden auf Unterschiede beim Körpergewicht und bei der

Bioverfügbarkeit zurückgeführt.

Kinder und Jugendliche

Das Geschlecht hat bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis unter 18 Jahren keinen bedeutenden

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mirabegron.

Ethnische Abstammung

Die Pharmakokinetik von Mirabegron bei Erwachsenen wird durch die ethnische Abstammung nichtbeeinflusst.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Nach Anwendung einer 100 mg-Betmiga-Einzeldosis an erwachsenen Probanden mit leichter

Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR gemäß MDRD-Formel 60 bis 89 ml/min/1,73 m2) stiegen diemittlere Cmax und AUC von Mirabegron gegenüber erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktionum 6 % bzw. 31 % an. Bei erwachsenen Probanden mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion(eGFR-MDRD 30 bis 59 ml/min/1,73 m2) stiegen Cmax und AUC um 23 % bzw. 66 % an. Beierwachsenen Probanden mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR-MDRD 15 bis29 ml/min/1,73 m2) waren die mittlere Cmax und AUC um 92 % bzw. 118 % erhöht. Mirabegron wurdenicht bei Patienten mit ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) oder dialysepflichtigen Patienten untersucht.

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach Anwendung einer 100 mg-Betmiga-Einzeldosis an erwachsenen Probanden mit leichter

Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) stiegen die mittlere Cmax und AUC von

Mirabegron gegenüber erwachsenen Probanden mit normaler Leberfunktion um 9 % bzw. 19 % an. Beierwachsenen Probanden mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) stiegen diemittleren Cmax- und AUC-Werte um 175 % bzw. 65 %. Mirabegron wurde nicht bei Patienten mit starker

Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) untersucht.

5.3 Präklinische Sicherheitsdaten

Die in präklinischen Studien identifizierten Zielorgane für toxische Wirkungen stehen im Einklang mitden klinischen Beobachtungen. Bei Ratten wurden ein vorübergehender Anstieg der Leberenzyme undhepatozytäre Veränderungen (Nekrosen und Abnahme von Glykogen-Partikeln) beobachtet sowiereduzierte Leptinspiegel im Plasma festgestellt. Bei Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen wurde eine

Beschleunigung der Herzfrequenz beobachtet. In-vivo-Studien zur Genotoxizität und zur Kanzerogenitätzeigten kein genotoxisches oder kanzerogenes Potential.

Mirabegron hatte keine erkennbaren Auswirkungen auf die Gonadotropin- und

Sexualsteroidhormonspiegel. Zudem wurden unter subletalen Dosen (äquivalente Humandosis um den

Faktor 19 höher als die maximale beim Menschen empfohlene Dosis [MHRD]) keine Auswirkungen aufdie Fertilität beobachtet. Die wichtigsten Ergebnisse aus Studien zur embryofetalen Entwicklung an

Kaninchen waren Missbildungen des Herzens (Aortendilatation, Kardiomegalie), die unter einer 36-fachhöheren als der unter der MHRD erzielten systemischen Exposition auftraten. Darüber hinaus wurden bei

Kaninchen unter einer 14-fach höheren als der unter der MHRD erzielten systemischen Exposition

Missbildungen der Lungen (fehlender akzessorischer Lungenlappen) und vermehrte Verluste nach der

Implantation beobachtet. Bei Ratten wurden unter einer systemischen Exposition in Höhe des 22-fachender unter der MHRD erzielten Exposition reversible Auswirkungen auf die Ossifikation festgestellt(gewellte Rippen, verzögerte Ossifikation, Abnahme der Anzahl von ossifizierten Sternebrae, Metacarpioder Metatarsi). Die beobachtete embryofetale Toxizität trat unter für die Muttertiere toxischen Dosen auf.

Es wurde gezeigt, dass die bei Kaninchen beobachteten kardiovaskulären Missbildungen über eine

Aktivierung des Beta-1-Adrenozeptors vermittelt waren.

Das allgemeine Sicherheitsprofil bei juvenilen Ratten war mit dem vergleichbar, das bei erwachsenen

Tieren beobachtet wurde. Juvenile Ratten, denen Mirabegron 13 Wochen lang oral verabreicht wurde,zeigten einen Anstieg der Leberenzyme mit einer Zunahme des Lebergewichts ohne histopathologische

Befunde bei einer systemischen Exposition, die etwa 12-mal höher war als die projizierte humanesystemische Exposition bei Kindern. Studien zur Sicherheit bei wiederholter Verabreichung an juvenilen

Ratten zeigten keine Auswirkungen auf die körperliche Entwicklung oder die sexuelle Reifung. Die

Verabreichung von Mirabegron von der Entwöhnung bis zur Geschlechtsreife hatte keine Auswirkungenauf die Paarungsfähigkeit, die Fertilität oder die embryofötale Entwicklung. Die Verabreichung von

Mirabegron erhöhte die Lipolyse und die Futteraufnahme und verringerte die Körpergewichtszunahme beijuvenilen Ratten.

Mit radioaktiv markiertem Mirabegron durchgeführte Pharmakokinetik-Studien zeigten, dass die

Muttersubstanz und/oder ihre Metaboliten in die Milch von Ratten ausgeschieden wurden und dort4 Stunden nach der Anwendung eine um den Faktor 1,7 höhere Konzentration als im Plasma erreichten(siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Macrogol 8000 und 2 000 000

Hyprolose

Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug

Betmiga 25 mg Retardtabletten:

Hypromellose 2910, 6 mPa.s

Macrogol 8000

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Betmiga 50 mg Retardtabletten:

Hypromellose 2910, 6 mPa.s

Macrogol 8000

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Alu-Alu-Blisterpackungen in Umkartons mit 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 oder 200 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

7. INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 622333 BE Leiden

Niederlande

8. GENEHMIGUNGSNUMMER(N)

EU/1/12/809/001 - 006

EU/1/12/809/008 - 013

EU/1/12/809/015 - 018

9. DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG/ERWEITERUNG DER GENEHMIGUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Dezember 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. September 2017

10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Packungsbeilage BETMIGA 25mg Retardtabletten

Allgemeine Daten zu BETMIGA 25mg

Marketing autorisation

Verfügbare Konzentrationen für Mirabegron