BESREMI 250mcg / 0.5ml injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Besremi 250 Mikrogramm/0,5 ml Injektionslösung im Fertigpen

Besremi 500 Mikrogramm/0,5 ml Injektionslösung im Fertigpen

Besremi 250 Mikrogramm/0,5 ml Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen mit 0,5 ml Lösung enthält 250 Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b, auf Proteinbasisberechnet, entsprechend 500 Mikrogramm/ml.

Besremi 500 Mikrogramm/0,5 ml Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen mit 0,5 ml Lösung enthält 500 Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b, auf Proteinbasisberechnet, entsprechend 1.000 Mikrogramm/ml.

Die Stärke gibt die Menge der Interferon-alpha-2b-Komponente von Ropeginterferon alfa-2b an, ohnedie Pegylierung zu berücksichtigen.

Ropeginterferon alfa-2b ist ein kovalentes Konjugat des Proteins Interferon alpha-2b, das mittelsrekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli hergestellt wird. Ein Teil des Konjugats ist

Methoxypolyethylenglycol (mPEG).

Die Wirksamkeit dieses Arzneimittels ist nicht mit der anderer pegylierter oder nicht pegylierter

Proteine derselben therapeutischen Klasse vergleichbar (siehe Abschnitt 5.1).

Jeder Fertigpen enthält 10 mg Benzylalkohol pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung im Fertigpen (Injektion).

Klare, farblose bis hellgelbe Lösung.

Besremi ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer

Polycythaemia vera ohne symptomatische Splenomegalie.

Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der Polycythaemia vera erfahrenen

Arztes eingeleitet werden.

Titrationsphase

Die Dosis wird individuell gesteigert, wobei die empfohlene Anfangsdosis 100 Mikrogramm (bzw.50 Mikrogramm bei Patienten unter einer anderen zytoreduktiven Therapie) beträgt. Die Dosis sollteschrittweise alle zwei Wochen um 50 Mikrogramm erhöht werden (parallel sollte, soweit möglich, dieschrittweise Reduktion der anderen zytoreduktiven Therapie erfolgen), bis eine Stabilisierung derhämatologischen Parameter erzielt wird (Hämatokrit < 45 %, Thrombozyten < 400 x 109/l und

Leukozyten < 10 x 109/l). Die maximale empfohlene Einzeldosis beträgt 500 Mikrogramm alle zwei

Wochen. Eine Phlebotomie kann als Notfallmaßnahme zur Normalisierung der erhöhten Blutviskositäterforderlich werden

Erhaltungsphase

Die Dosis, mit der eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter erzielt wurde, sollte fürmindestens 1,5 Jahre mit einem Anwendungsintervall von 2 Wochen beibehalten werden. Danachkann die Dosis angepasst und/oder das Intervall auf bis zu vier Wochen verlängert werden, je nachdemwas für den Patienten angemessen ist.

Sollten während der Therapie unerwünschte Ereignisse auftreten, sollte die Dosis reduziert oder die

Behandlung vorübergehend eingestellt werden, bis die unerwünschten Ereignisse abklingen. Die

Behandlung sollte dann mit einer Dosis fortgeführt werden, die niedriger ist als diejenige Dosis, die zuden unerwünschten Ereignissen führte.

Wenn ein Anstieg der hämatologischen Parameter (Hämatokrit, Thrombozyten, Leukozyten)festgestellt wird, muss die Dosis und/oder das Intervall individuell angepasst werden.

Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose (d.h. Child-Pugh A) hat sich ein anderes Arzneimittelmit pegyliertem Interferon alfa (pegyliertes Interferon alfa-2a) als sicher erwiesen. Eine

Dosisanpassung von Ropeginterferon alfa-2b ist bei erwachsenen Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung nicht erforderlich.

Die Anwendung von Interferon alfa wurde bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (d. h.

Child-Pugh B oder C) nicht untersucht und ist bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt4.3).

Bei mit Ropeginterferon alfa-2b behandelten Patienten wurden erhöhte Leberenzymspiegelbeobachtet. Ist der Anstieg der Leberenzymspiegel progredient und anhaltend, muss die Dosisreduziert werden. Ist der Anstieg der Leberenzymspiegel trotz Dosisreduktion progredient und klinischsignifikant ist oder zeigen sich Hinweise auf eine Leberdekompensation, muss die Therapieabgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Das pharmakokinetische Profil anderer Arzneimittel mit Interferon-alfa (pegyliertes Interferon alfa-2aund pegyliertes Interferon alfa-2b) wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht (siehe

Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung von Ropeginterferon alfa-2b ist bei erwachsenen Patienten mit leichter (GFR60-89 ml/min) bis moderater (GFR 30-59 ml/min) Niereninsuffizienz nicht erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer (GFR 15-29 ml/min) Niereninsuffizienz wird eine reduzierte Anfangsdosisvon 50 Mikrogramm empfohlen. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min)ist Ropeginterferon alfa-2b kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Anpassungen der empfohlenen Ropeginterferon alfa-2 Dosis sind bei Beginn einer Therapie älterer

Patienten nicht erforderlich(siehe Abschnitt 5.2).

Adipöse oder untergewichtige Patienten

Das pharmakokinetische Profil von Ropeginterferon alfa-2b wurde bei adipösen und untergewichtigen

Patienten nicht bestimmt. Eine Empfehlung zur Dosisanpassung von Ropeginterferon alfa-2b kann fürdiese Patienten somit nicht gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besremi bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.4).

Subkutane Anwendung. Das Arzneimittel ist für die Langzeitbehandlung vorgesehen und kann voneinem Arzt, medizinischem Fachpersonal, einem Familienmitglied oder dem Patienten selbstverabreicht werden, wenn diese in der Anwendung von subkutanen Injektionen mit dem Fertigpengeschult wurden. Die Gebrauchsanweisungen in der Packungsbeilage müssen befolgt werden.

Als Injektionsstelle wird die Bauchhaut um den Bauchnabel herum (aber mit einem Abstand vonmindestens 5 cm vom Nabel) oder der Oberschenkel empfohlen. Es sollte nicht in einem Bereichinjiziert werden, in welchen die Haut gereizt, gerötet, eingeblutet, infiziert oder vernarbt ist. Der Penkann so eingestellt werden, dass Dosen in Intervallen von 50 Mikrogramm im Bereich von 50 bis 250

Mikrogramm oder 50 bis 500 Mikrogramm verabreicht werden.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

* Vorbestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie nicht mit konventioneller Behandlungkontrolliert werden kann

* Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene schwere psychiatrische Störungen,insbesondere schwere Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch

* Schwere vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung, (d.h. unkontrollierte Hypertonie,kongestive Herzinsuffizienz (≥ NYHA-Klasse 2), schwerwiegende kardiale Arrhythmie,signifikante Koronararterienstenose, instabile Angina pectoris) oder Schlaganfall bzw.

Myokardinfarkt in der jüngsten Vergangenheit

* Vorgeschichte oder Bestehen einer Autoimmunerkrankung

* Immunsupprimierte Transplantatempfänger

* Kombination mit Telbivudin (siehe Abschnitt 4.5)

* Dekompensierte Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C)

* Terminale Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min)

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Dosistitrationsphase

Bei Einhaltung der empfohlenen Dosierung von Ropeginterferon alfa-2b in der Titrationsphase (siehe

Abschnitt 4.2) ist die Dauer bis zum Erreichen der individuellen Optimaldosis länger als bei

Hydroxycarbamid. In einer klinischen Studie zur Polycythaemia vera war das Ende der individuelle

Titrationsphase mit Ropeginterferon alfa-2b nach einer etwa 3,7-monatigen Behandlung erreicht, mit

Hydroxycarbamid dagegen bereits nach einer etwa 2,6-monatigen Behandlung. Bei Patienten, derenerhöhte Blutzellzahl zur Vermeidung von Thrombosen oder Blutungen rasch gesenkt werden muss,sind daher möglicherweise andere Arzneimittel (z. B. Hydroxycarbamid) vorzuziehen.

Während der Titrationsphase ist die Wirksamkeit in Bezug auf die durch die Grunderkrankungverursachten kardiovaskulären und thromboembolischen Risiken möglicherweise noch nichtvollständig vorhanden. Die Patienten müssen, insbesondere in der Titrationsphase, engmaschigüberwacht werden. Auch nach Erreichen der individuellen Optimaldosis sollten regelmäßige

Kontrollen des Blutbildes, einschließlich der Bestimmung von Hämatokrit, Leukozyten- und

Thrombozytenzahl, durchgeführt werden. Eine Phlebotomie kann als Notfallmaßnahme zur

Normalisierung der erhöhten Blutviskosität erforderlich werden.

Endokrines System

Vor Beginn einer Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b muss jede Form einer vorbestehenden

Schilddrüsenerkrankung mit konventioneller Therapie behandelt und kontrolliert werden (siehe

Abschnitt 4.3). Patienten, die im Laufe der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b Symptomeentwickeln, die auf eine Schilddrüsenfunktionsstörung hinweisen, sollten ihren TSH-Spiegel(Thyroidea-stimulierendes Hormon) bestimmen lassen. Wenn die TSH-Konzentrationen auf Werteinnerhalb des Normalbereiches gebracht werden können, kann die Therapie fortgesetzt werden.

In Zusammenhang mit anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, wurde die Entwicklungeines Diabetes mellitus festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit einem bestehenden Diabetesmellitus, die medikamentös nicht optimal eingestellt sind, sollten keine Therapie mit Ropeginterferonalfa-2b beginnen. Patienten, die diese Erkrankung im Laufe der Therapie entwickeln undmedikamentös nicht eingestellt werden können, sollten die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2babbrechen.

Zentrales Nervensystem (ZNS)

Bei einigen Patienten wurden im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms während der

Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b Wirkungen am ZNS, insbesondere Depressionen, festgestellt(siehe Abschnitt 4.8). Mit anderen Arzneimitteln, die Interferon-alfa enthalten, sind ebenfalls ZNS-

Wirkungen beobachtet worden, wie beispielsweise Suizidgedanken, versuchter Suizid, Aggression,bipolare Störung, Manie und Verwirrtheit. Patienten sollten engmaschig auf jegliche Symptomepsychiatrischer Störungen hin überwacht werden. Im Falle des Auftretens solcher Symptome sollte derbehandelnde Arzt eine geeignete Behandlung in Erwägung ziehen. Sollten die psychiatrischen

Symptome sich verschlimmern, wird empfohlen die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2babzubrechen. Ropeginterferon alfa-2b darf bei bestehenden oder in der Vorgeschichte aufgetretenenschweren psychiatrischen Störungen, insbesondere schwerer Depression, Suizidgedanken oder

Suizidversuch nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kardiovaskuläres System

Kardiale Ereignisse, einschließlich Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern undischämische Herzkrankheit, wurden mit der Behandlung mit Interferon alfa in Verbindung gebracht(siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit bestehenden oder in der Vorgeschichte aufgetretenenkardiovaskulären Erkrankungen sollten während der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2bengmaschig überwacht werden. Dieses Arzneimittel ist kontraindiziert bei Patienten mit schwererkardiovaskulärer Vorerkrankung sowie bei Patienten, die kürzlich einen Schlaganfall oder

Myokardinfarkt erlitten haben (siehe Abschnitt 4.3).

Atemwegserkrankungen wie Lungeninfiltration, Pneumonitis, Pneumonie oder pulmonal-arterielle

Hypertonie wurden in seltenen Fällen bei Patienten unter Therapie mit Interferon alfa festgestellt(siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen respiratorische Symptome auftreten, sollten engmaschigüberwacht werden und die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b muss, falls erforderlich, abgebrochenwerden.

Visuelles System

Schwere Augenerkrankungen, wie Retinopathie, retinale Blutung, retinale Exsudate, Retinaablösungund arterieller oder venöser retinaler Gefäßverschluss, die zur Erblindung führen können, wurden inseltenen Fällen bei Patienten unter Therapie mit Interferon alfa beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Beiden Patienten sollten vor und während der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b

Augenuntersuchungen durchführt werden, insbesondere bei Patienten mit Retinopathie-assoziierter

Erkrankung, wie Diabetes mellitus oder Hypertonie. Bei jedem Patienten, der über eine

Verschlechterung oder einen Verlust seines Sehvermögens oder über sonstige Augensymptomeberichtet, sollte unverzüglich eine Augenuntersuchung durchgeführt werden. Bei Auftreten neuer oder

Verschlechterung bestehender Augenerkrankungen sollte ein Abbruch der Therapie mit

Ropeginterferon alfa-2b in Erwägung gezogen werden.

Akute Hypersensitivität

Bei anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, wurden in seltenen Fällen schwerwiegendeakute Hypersensitivitätsreaktionen (z. B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie)festgestellt. In diesem Fall muss die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt und unverzüglicheine entsprechende medizinische Therapie eingeleitet werden. Bei vorübergehendem Hautausschlag isteine Unterbrechung der Behandlung nicht erforderlich.

Unter Interferon-alfa-Therapie wurden hepatotoxische Wirkungen mit potenziell signifikanten

Anstiegen der Leberenzymspiegel beschrieben. Leberinsuffizienz bei Patienten mit Hepatitis-C-

Infektion wurde bei anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, berichtet (siehe Abschnitt4.8).

Bei mit Ropeginterferon alfa-2b behandelten Patienten wurden erhöhte Werte für ALT (≥ 3-facheroberer Normgrenzwert), AST (≥ 3-facher oberer Normgrenzwert), GGT (≥ 3-facher oberer

Normgrenzwert) und Bilirubin (> 2-facher oberer Normgrenzwert) beobachtet. Diese Anstiege warenin den meisten Fällen vorübergehend und traten im ersten Behandlungsjahr auf.

Leberfunktionsstörungen wurden bei Patienten nach einer Langzeittherapie mit Ropeginterferonalfa-2b berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Leberenzyme und Leberfunktion sollten daher bei Patientenunter Langzeittherapie mit Ropeginterferon alfa-2b regelmäßig kontrolliert werden. Die Behandlungmit Ropeginterferon alfa-2b muss abgebrochen werden, wenn trotz Dosisreduktion ein progredienterund klinisch signifikanter Anstieg der Leberenzymspiegel auftritt. Bei Patienten, bei denen währendder Behandlung Zeichen einer Leberdekompensation auftreten, muss Ropeginterferon alfa-2babgesetzt werden. Ropeginterferon alfa-2b ist bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhosekontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion

Die Nierenfunktion der Patienten sollte unabhängig von der Anfangsdosis oder dem Ausmaß einerbestehenden Nierenfunktionsstörung medizinisch überwacht werden. Wenn die Nierenfunktionwährend der Behandlung abnimmt, sollte Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt werden. Ropeginterferonalfa-2b ist bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3) kontraindiziert.

Zahn- und Zahnfleischerkrankungen

Zahn- und Zahnfleischerkrankungen, die zum Verlust der Zähne führen können, wurden bei anderen

Arzneimitteln mit Interferon alfa berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zusätzlich könnte Mundtrockenheitwährend einer Langzeitbehandlung mit Ropeginterferon alfa-2b eine schädigende Wirkung auf Zähneund Mundschleimhaut haben. Patienten sollten ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen undregelmäßig zu zahnärztlichen Untersuchungen gehen.

Die Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b ist mit dem Auftreten von Hauterkrankungen verbunden(Pruritus, Alopezie, Hautausschlag, Erythem, Psoriasis, Xerodermie, akneiforme Dermatitis,

Hyperkeratose, Hyperhydrose). Falls Hauterkrankungen neu auftreten oder sich verschlimmern, mussein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Besremi enthält Benzylalkohol.

Große Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität ('metabolische Azidose“)nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen miteingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Besremi enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu 'natriumfrei'.

Es wird angenommen, dass Enzyme des Proteinkatabolismus in den Metabolismus von

Ropeginterferon alfa-2b involviert sind. Inwieweit Transportproteine an der Resorption, Verteilungund Elimination von Ropeginterferon alfa-2b beteiligt sind, ist unbekannt. Interferon alfa beeinflussterwiesenermaßen die Aktivität der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP1A2 und CYP2D6.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Ropeginterferon alfa-2bdurchgeführt.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten

Die begleitende Anwendung von pegyliertem Interferon alfa-2a mit Telbivudin bei Patienten mit

Hepatitis B erhöhte das Risiko des Auftretens von peripheren Neuropathien. Eine

Kombinationstherapie mit Telbivudin und Ropeginterferon alfa-2b ist kontraindiziert (siehe Abschnitt4.3).

Die Verabreichung von 180 Mikrogramm von pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich über4 Wochen an gesunde männliche Probanden zeigte keine Wirkung auf die pharmakokinetischen

Profile von Mephenytoin, Dapson, Debrisoquin und Tolbutamid. Diese Ergebnisse deuten darauf hin,dass pegyliertes Interferon alfa-2a keine Wirkung auf die metabolische In-vivo-Aktivität der

Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 3A4, 2C9, 2C19 und 2D6 hat. In derselben Studie wurde ein25 %iger Anstieg der AUC von Theophyllin (CYP1A2-Substrat) festgestellt. Dies zeigt, dasspegyliertes Interferon alfa-2a ein Hemmer der CYP1A2-Aktivität ist.

Die begleitende Anwendung von pegyliertem Interferon alfa-2b führte zu keiner signifikanten

Wechselwirkung mit Tolbutamid (CYP2C9-Substrat), Midazolam (CYP3A4-Substrat) oder Dapson(Substrat der N-Acetyltransferase) und erhöhte moderat die Exposition mit Koffein (CYP1A2-

Substrat) und Desipramin (CYP2D6-Substrat).

Daher ist bei begleitender Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b zusammen mit CYP1A2-

Substraten Vorsicht geboten, insbesondere mit solchen, die eine enge therapeutische Breite aufweisen,wie Theophyllin oder Methadon. Ebenso ist Vorsicht geboten bei der Kombination von CYP2D6-

Substraten (z. B. Vortioxetin, Risperidon) mit Ropeginterferon alfa-2b. Ropeginterferon alfa-2b kanndie Aktivität von CYP1A2 und CYP2D6 hemmen und daher die Konzentration dieser Arzneimittel im

Blut erhöhen.

Dosisanpassungen für Ropeginterferon alfa-2b sollten bei begleitender Anwendung von Arzneimitteln,die über CYP2C9/19, CYP3A4 oder mittels N-Acetyltransferase metabolisiert werden, nichterforderlich sein.

Vorsicht ist geboten bei der Gabe von Ropeginterferon alfa-2b in Kombination mit anderen potenziellmyelosuppressiven/chemotherapeutischen Wirkstoffen.

Narkotika, Hypnotika oder Sedativa müssen bei begleitender Anwendung von Ropeginterferon alfa-2bmit Vorsicht angewendet werden.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeptiva bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b einezuverlässige Verhütungsmethode verwenden, sofern mit dem Arzt nicht anderweitig besprochen.

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten über die Anwendung von Interferon alfa bei schwangeren

Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Weil Ropeginterferon alfa-2b die gleiche Wirkung haben könnte, wird Besremi während der

Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden, nichtempfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob ropeginterferon alfa-2b in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffenwerden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Besremi abgebrochen bzw. aufdiese verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzender Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Ropeginterferon alfa-2b auf die Fertilität von Frauen oder

Männern vor.

Besremi hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Patienten, bei denen während der Therapie mit Besremi Schwindel, Somnolenz oder

Halluzinationen (siehe Abschnitt 4.8) auftreten, dürfen nicht Auto fahren und keine Maschinenbedienen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Leukopenie (19,1 %), Thrombozytopenie (18,5 %),

Arthralgie (12,9 %), Fatigue (12,4 %), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (11,2 %), grippeähnliche

Erkrankung (10,7 %), Myalgie (10,7 %), Pyrexie (8,4 %), Pruritus (8,4 %), erhöhte

Alaninaminotransferase (8,4 %), Anämie (7,9 %), Schmerzen in den Extremitäten (6,7 %), Alopezie(6,7 %), Neutropenie (6,7 %), erhöhte Aspartataminotransferase (6,2 %), Kopfschmerzen (6,2 %),

Diarrhö (5,6 %), Schüttelfrost (5,1 %), Schwindel (5,1 %) und Reaktion an der Injektionsstelle(5,1 %).

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind Depression (1,1 %), Vorhofflimmern (1,1 %) undakute Stressstörung (0,6 %).

Folgende behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien zu

Ropeginterferon alfa-2b mit 178 erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera berichtet.

Unerwünschte Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) oder unbekannte Häufigkeit (auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkung

Infektionen und häufig Atemwegsinfektion, Rhinitis, Pilzinfektion der Hautparasitäre gelegentlich Oraler Herpes, Herpes zoster, orale Candidiasis,

Erkrankungen Sinusitis, ösophageale Candidiasis, vulvovaginale

Mykose, Hordeolum, Onychomykose

Erkrankungen des sehr häufig Leukopenie, Thrombozytopenie

Blutes und des häufig Panzytopenie, Neutropenie, Anämie

Lymphsystems

Erkrankungen des gelegentlich Morbus Basedow, Sarkoidose#

Immunsystems sehr selten idiopathische oder thrombotische thrombozytopenische

Purpura#unbekannte Vogt-Koyanagi-Harada-Erkrankung#, akute

Häufigkeit Überempfindlichkeitsreaktionen#**

Endokrine häufig Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyroiditis

Erkrankungen gelegentlich Diabetes mellitus#

Stoffwechsel- und häufig Hypertriglyzeridämie, verminderter Appetit

Ernährungsstörungen

Psychiatrische häufig Depression, Aggression#, Insomnie, Angststörung,

Erkrankungen veränderte Stimmung, Stimmungsschwankungen,

Antriebslosigkeitgelegentlich Suizidversuch#, Suizidgedanken#, Zustand der

Verwirrtheit#, akute Belastungsstörung, Halluzinationen,emotionale Belastung, Nervosität, Apathie, Albträume,

Reizbarkeitselten bipolare Störung#, Manie#

Erkrankungen des häufig Kopfschmerzen, Schwindel, Hypästhesie, Somnolenz,

Nervensystems Parästhesiegelegentlich Polyneuropathie, periphere motorische Neuropathie,

Radikulopathie, Migräne, Veränderung des geistigen

Zustands, Tremor, Aura

Augenerkrankungen häufig trockenes Augegelegentlich retinale Blutungen#, retinale Exsudate#, Sehstörungen,reduzierte Sehkraft, verschwommenes Sehen,

Augenbeschwerden, Ekzem am Augenlidselten Retinopathie#, Optikusneuropathie#, arterieller retinaler

Gefäßverschluss #, venöser retinaler Gefäßverschluss#sehr selten Erblindung#unbekannte Retinaablösung#

Häufigkeit

Erkrankungen des gelegentlich Taubheit, Tinnitus, Vertigo

Ohrs und des

Labyrinths

Herzerkrankungen häufig Vorhofflimmerngelegentlich Myokardinfarkt#, atrioventrikulärer Block, intrakardialer

Thrombus, Aortenklappeninsuffizienz, kardiovaskuläre

Störungselten Kardiomyopathie#, Angina pectoris#sehr selten myokardiale Ischämie#

Gefäßerkrankungen häufig Mikroangiopathiegelegentlich Raynaud-Phänomen, Hypertonie, Hämatom,

Wärmegefühl

Erkrankungen der häufig Dyspnoe

Atemwege, des gelegentlich Pneumonitis, Husten, Epistaxis, Reizung im Hals

Brustraums und

Mediastinums sehr selten Lungeninfiltration#unbekannte Lungenfibrose#, Pneumonie#, pulmonal-arterielle

Häufigkeit Hypertonie#*

Erkrankungen des häufig Diarrhö, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Obstipation,

Gastrointestinaltrakts abdominale Distension, Mundtrockenheitgelegentlich Gastritis, Erkrankung der Abdominalwand, Flatulenz,häufige Darmentleerungen, Odynophagie,

Zahnfleischblutenunbekannte Zahnerkrankung#, Zahnfleischerkrankung#

Häufigkeit

Leber- und sehr häufig erhöhte Gamma-Glutamyltransferase

Gallenerkrankungen häufig Lebererkrankung, erhöhte Alaninaminotransferase,erhöhte Aspartataminotransferase, alkalische

Phosphatase im Blut erhöhtgelegentlich Hepatotoxizität, toxische Hepatitis, Hepatomegalieselten Leberinsuffizienz#

Erkrankungen der häufig Pruritus, Alopezie, Hautausschlag, Erythem, Psoriasis,

Haut und des Xerodermie, akneiforme Dermatitis, Hyperkeratose,

Unterhautzellgewebes Hyperhidrose, trockene Hautgelegentlich Photosensibilitätsreaktion, Exfoliation der Haut, Nagel-

Dystrophieunbekannte Depigmentierung der Haut#

Häufigkeit

Skelettmuskulatur-, sehr häufig Arthralgie, Myalgie

Bindegewebs- und häufig Sjögren-Syndrom, Arthritis, Schmerzen in Extremitäten,

Knochenerkrankungen Muskel-Skelett-Schmerzen, Knochenschmerzen,

Muskelspasmengelegentlich Muskelschwäche, Nackenschmerzen, Schmerzen in der

Leistengegend

Erkrankungen der gelegentlich hämorrhagische Zystitis, Dysurie, imperativer

Nieren und Harnwege Harndrang, Harnverhalt

Erkrankungen der gelegentlich erektile Dysfunktion, Hämatospermie

Geschlechtsorganeund der Brustdrüse

Allgemeine sehr häufig grippale Erkrankung, Fatigue

Erkrankungen und häufig Pyrexie, Reaktion an der Injektionsstelle, Asthenie,

Beschwerden am Schüttelfrost, Verschlechterung des allgemeinen

Verabreichungsort körperlichen Gesundheitszustands, Erythem an der

Injektionsstellegelegentlich Schmerzen an der Injektionsstelle, Pruritus an der

Injektionsstelle, Wetterfühligkeitunbekannte Hyperpigmentierung der Zunge#

Häufigkeit:

Untersuchungen häufig Schilddrüsen-Antikörper positiv, Thyroidea-stimulierendes Hormon (TSH) im Blut erhöht, erhöhte

Körpertemperatur, antinukleäre Antikörper positiv,

Lactatdehydrogenase im Blut erhöhtgelegentlich Thrombozytenzahl erhöht, Harnsäure im Blut erhöht,positiver Coombs-Test, Gewichtsabnahme#Berichtet als Nebenwirkung während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten.

*Pflichtangabe für alle Arzneimittel, die Interferon enthalten, siehe pulmonal-arterielle Hypertonie unten.

**z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion oder Anaphylaxie.

Häufigste Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (einschließlich Fallzahl, Inzidenzrate, Schweregrad, Notwendigkeitfür Dosisanpassung und Ausgang), die im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms zu

Ropeginterferon alfa-2b berichtet wurden, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Die häufigsten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b.

Klinische Studien zu Ropeginterferon alfa-2b

UAW CTCAE- Dosis Arzneimittel Arzneimittel Abgeklungen> 10 % N (%) IR Schwere- reduziert ausgesetzt abgesetzt

PT grad ≥ 3*

N (%) N (%) N (%) N (%) N (%)(N = 178)

Leukopenie 34 (19,1) 27,2 3 (8,8) 23 (67,6) 7 (20,6) n. b. 33 (97,1)

Thrombo- 33 (18,5) 15,0 4 (12,1)* 13 (39,4) 3 (9,1) 1 (3,0) 31 (94,0)zytopenie

Arthralgie 23 (12,9) 8,5 1 (4,3) 4 (17,4) 4 (17,4) 2 (8,7) 22 (95,7)

Fatigue 22 (12,4) 10,1 n. b. 3 (13,6) 1 (4,5) 1 (4,5) 21 (95,5)

Grippale 19 (10,7) 6,3 n. b. 3 (15,8) 3 (15,8) n. b. 18 (94,7)

Erkrankung

Myalgie 19 (10,7) 6,0 n. b. 6 (31,6) 1 (5,3) n. b. 18 (94,7)

* Nebenwirkungen vom CTCAE-Grad 4 (lebensbedrohlich oder behindernd) oder Grad 5 (Tod) wurden nichtberichtet. Abkürzungen: CTCAE (common terminology criteria for adverse events), Allgemeine

Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse; n. b., nicht berichtet; UAW, unerwünschte

Arzneimittelwirkung; PT, bevorzugte Bezeichnung (Preferred Term); IR, Inzidenzrate (mittlere Fallzahl pro 100

Patienten pro Jahr; N, Anzahl der Patienten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wurden für andere Arzneimitteln, die Interferon alfaenthalten, berichtet. Sie wurden zudem bei 15,2 % der Patienten unter der Behandlung mit

Ropeginterferon alfa-2b berichtet. Die häufigsten gastrointestinalen Erkrankungen, die in diesen

Studien berichtet wurden, waren Diarrhö (5,1 %; Inzidenzrate: 2,8 [Ereignisse/100 Patienten pro Jahr])und Übelkeit (4,5 %; Inzidenzrate: 1,6 Ereignisse/100 Patienten pro Jahr]).

ZNS

Im klinischen Entwicklungsprogramm von Ropeginterferon alfa-2b traten zwei Fälle schwerer

Depression auf (1,1 %; Inzidenzrate: 0,4 Ereignisse/100 Patienten pro Jahr). Nach dauerhaftem

Absetzen des Arzneimittels sind die Patienten vollständig genesen. Ein Patient, bei dem eineschwerwiegende, akute Belastungsstörung mit moderatem Schweregrad auftrat (0,6 %; Inzidenzrate:0,2 Ereignisse/100 Patienten pro Jahr), ist nacheiner Dosisreduktion von Ropeginterferon alfa-2bvollständig genesen. Es wurden Wirkungen am ZNS, einschließlich Suizidversuch, Suizidgedanken,

Aggression, bipolare Störung, Manie und Verwirrtheit, durch Interferon alfa berichtet (siehe Abschnitt4.4).

Kardiovaskuläres System

Während der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b traten bei zwei Patienten drei Fälle von

Vorhofflimmern mit Schweregrad 1 bis 3 auf (1,1 %; Inzidenzrate: 0,5 Ereignisse/100 Patienten pro

Jahr). Die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b wurde fortgesetzt und die Patienten erhielten

Arzneimittel zur Behandlung dieser Ereignisse. Bei zwei Ereignissen kam es zu einer vollständigen

Genesung, ein Ereignis hielt zum Zeitpunkt der Beurteilung noch an.

Es wurden Fälle von pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) unter Interferon alfa berichtet,insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für PAH (wie portale Hypertonie, HIV-Infektion,

Zirrhose). Ereignisse wurden zu verschiedenen Zeitpunkten berichtet, typischerweise einige Monatenach Beginn der Behandlung mit Interferon alfa.

Visuelles System

Es wurden schwerwiegende Augenerkrankungen , wie Retinopathie, retinale Blutungen, retinale

Exsudate, Retinaablösung und arterieller oder venöser retinaler Gefäßverschluss unter Interferon alfaberichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde ein Fall einer versehentlichen Überdosierung von

Ropeginterferon alfa-2b berichtet. Der Patient erhielt eine Anfangsdosis, die 10-mal höher war als dieempfohlene, und entwickelte grippeähnliche Symptome über drei Tage, die als nicht schwerwiegendeingestuft wurden. Der Patient ist nach Verabreichung von Paracetamol und vorübergehendem

Absetzen der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b vollständig genesen.

Ein Gegenmittel für das Arzneimittel ist nicht verfügbar. Bei Überdosierung wird eine engmaschigemedizinische Überwachung des Patienten sowie, falls erforderlich, eine symptomatische Behandlungempfohlen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulanzien, Interferone, ATC-Code: L03AB15

Ropeginterferon alfa-2b ist ein rekombinantes Interferon alfa-2b, das mit einem zweiarmigen

Methoxypolyethylenglycol (mPEG) bei einem Substitutiongsgrad von 1 Mol Polymer/Mol Proteinkonjugiert ist. Die durchschnittliche Molekularmasse beträgt ungefähr 60 kDa, wobei der PEG-Anteilungefähr 40 kDa ausmacht.

Interferon alfa gehört zur Klasse der Typ-1-Interferone, deren zelluläre Wirkungen auf der Bindung aneinen Transmembranrezeptor mit Namen Interferon-alfa-Rezeptor (IFNAR) beruhen. Die Bindung an

IFNAR löst eine nachgeschaltete Signalkaskade durch Aktivierung von Kinasen aus, insbesondere der

Januskinase 1 (JAK1) Tyrosinkinase 2 (TYK2) und der Transkriptionsaktivator (STAT)-Proteine.

Durch nukleäre Translokation der STAT-Proteine werden verschiedene Genexpressionsprogrammekontrolliert und vielfältige zelluläre Wirkungen hervorgerufen. Interferon alfa zeigte eineinhibitorische Wirkung auf die Proliferation von hämatopoetischen Zellen und Fibroblasten-

Vorläuferzellen im Knochenmark und antagonisierte die Wirkung von Wachstumsfaktoren undanderen Zytokinen, die eine Rolle bei der Entwicklung einer Myelofibrose spielen. Diese Effektetragen möglicherweise zur therapeutischen Wirkung von Interferon alfa bei Polycythaemia vera bei.

Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Interferon alfa die JAK2V617F-mutierte Allellast bei Patientenmit Polycythaemia vera senken konnte (eine V617F-Punktmutation in der JAK2-Kinase ist ein

Kennzeichen von Polycythaemia vera und ist bei ungefähr 95 % der Patienten vorhanden).

In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie (PROUD-PV) wurde die Wirksamkeit und

Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b im Vergleich mit Hydroxycarbamid bei 254 erwachsenen

Patienten mit Polycythaemia vera untersucht (Randomisierung 1:1). Die Patienten wurden nachvorheriger Verabreichung von Hydroxycarbamid, Alter beim Screening (≤ 60 oder > 60 Jahre) und

Auftreten von thromboembolischen Ereignissen in der Vergangenheit stratifiziert. Die Merkmale der

Studienpopulation sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2. Patientenmerkmale beim Screening in der Studie PROUD-PV.

Ropeginterferon-alfa-2b- Kontroll-

Behandlungsarm Behandlungsarm(n = 127) (n = 127)

Jahre* 58,5 ± 10,81 57,9 ± 13,10

Weiblich n (%) 68 (53,5) 67 (52,8)

Männlich n (%) 59 (46,5) 60 (47,2)

Weiß n (%) 127 (100,0) 127 (100,0)

Dauer der PV (Monate)* 12,6 ± 24,70 15,7 ± 25,65

JAK2V617F-Allellast (%)* 41,9 ± 23,49 42,8 ± 24,14

Hämatologische Parameter

Hämatokrit (%)* 47,8 ± 5,22 48,6 ± 5,39

Thrombozyten (109/l)* 537,7 ± 273,08 516,8 ± 254,43

Leukozyten (109/l)* 11,5 ± 4,76 11,9 ± 4,88

Bestehende Splenomegalie

Nein n (%) 115 (90,6) 112 (88,2)

Ja n (%) 12 (9,4) 15 (11,8)

*angegeben sind Mittelwert ± SD.

Hydroxycarbamid-naive (n = 160) und Hydroxycarbamid-behandelte (n = 94) Patienten wurdenmittels Randomisierung einer Behandlung mit entweder Ropeginterferon alfa-2b oder

Hydroxycarbamid zugeordnet. Die Dosis wurde je nach Krankheitsansprechen und Verträglichkeitschrittweise erhöht (bei Ropeginterferon alfa-2b von 50 auf 500 Mikrogramm s.c. alle zwei Wochen).

Die mittlere Dosis nach 12-monatiger Behandlung betrug 382 (± 141) Mikrogramm Ropeginterferonalfa-2b.

Das hämatologische Ansprechen (definiert als Hämatokrit < 45 % ohne Phlebotomie [mindestens 3

Monate seit der letzten Phlebotomie], Thrombozyten < 400 x 109/l und Leukozyten < 10 x 109/l)betrugnach 12-monatiger Behandlung im Ropeginterferon-alfa-2b-Arm 43,1 % [53/123 der Patienten].

Um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b zu untersuchen, wurden171 erwachsene Patienten mit Polycythaemia vera, die zuvor die Studie PROUD-PV abgeschlossenhatten, in eine offene Verlängerungsstudie der Phase IIIb (CONTINUATION-PV) aufgenommen , ,.

Bei 95 Patienten wurde die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b (von 50 bis 500 Mikrogramm s.c.alle zwei, drei oder vier Wochen) fortgesetzt. Die mittlere Dosis nach 36-monatiger Behandlung (12-monatige Behandlungsdauer in der Studie PROUD-PV und 24-monatige Behandlungsdauer in der

Verlängerungsstudie) betrug 363 (± 149) Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b.

Das Ansprechen auf die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b ist in Tabelle 3 und Tabelle 4dargestellt. Nach 36-monatiger Behandlung betrug das vollständige hämatologische Ansprechen70,5 % und 52,6% der Patienten zeigten unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b einvollständiges hämatologisches Ansprechen mit einer Verbesserung der Krankheitslast.. Die Patientenzeigten einen statistisch signifikanten Unterschied hinsichtlich der JAK2V617F-Allellast (19,7 %) undder Änderung der JAK2V617F-Allellast gegenüber der Baseline (-22,9 %).

Tabelle 3. Ansprechen nach 24- und 36-monatiger Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b.

Ropeginterferon-alfa-2b-

Behandlungsarm

Responder % (n/N)

Patienten mit 24-monatiger Ropeginterferon-alfa-2b-Behandlung1

Vollständiges hämatologisches Ansprechena 70,5 (67/95)

Vollständiges hämatologisches Ansprechena und Verbesserung der

Krankheitslastb 49,5 (47/95)

Patienten mit 36-monatiger Ropeginterferon-alfa-2b-Behandlung2

Vollständiges hämatologisches Ansprechena 70,5 (67/95)

Vollständiges hämatologisches Ansprechena und Verbesserung der

Krankheitslastb 52,6 (50/95)a definiert als Hämatokrit < 45 % ohne Phlebotomie (mindestens 3 Monate seit der letzten Phlebotomie),

Thrombozyten < 400 x 109/l und Leukozyten < 10 x 109/l.b definiert als Verbesserung der krankheitsbedingten Zeichen (klinisch signifikante Splenomegalie) undkrankheitsbedingten Symptome (mikrovaskuläre Störungen, Pruritus, Kopfschmerzen).1 12-monatige Behandlungsdauer in der Studie PROUD-PV und 12-monatige Behandlungsdauer in der

Verlängerungsstudie.2 12-monatige Behandlungsdauer in der Studie PROUD-PV und 24-monatige Behandlungsdauer in der

Verlängerungsstudie.

Tabelle 4. JAK2V617F-Allellast und Änderungen gegenüber der Baseline in der

Verlängerungsstudie CONTINUATION-PV.

Ropeginterferon-alfa-2b-

Behandlungsarm1(n = 94)

Mittelwert % (± SD)

JAK2V617F-Allellast 19,7 (± 21,29)

JAK2V617F-Änderungen gegenüber der Baseline -22,9 (± 24,79)1 Patienten mit 36-monatiger Behandlungsdauer mit Ropeginterferon alfa-2b (12-monatige Behandlungsdauer inder Studie PROUD-PV und 24-monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstudie).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ropeginterferon alfa-2b (Besremi) eine Freistellung vonder Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien zur Behandlung von Polycythaemia vera inallen pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Die Resorption von Ropeginterferon alfa-2b verläuft bei Patienten prolongiert und die

Höchstkonzentrationen im Serum werden nach 3 bis 6 Tagen erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Ropeginterferon alfa-2b wurde beim

Menschen nicht untersucht. Daher kann keine valide Angabe zur absoluten Bioverfügbarkeit gemachtwerden. Auf Grundlage von Daten an Affen beträgt sie ungefähr 80 % und ist damit ähnlich wie diefür pegyliertes Interferon alfa-2a.

Ropeginterferon alfa-2b findet sich hauptsächlich im Blutstrom und in der extrazellulären Flüssigkeit.

Dies ist erkennbar am Verteilungsvolumen im Steady-State (Vd) von 6,6 bis 17 Litern bei Patientennach subkutanter Verabreichung (Dosisbereich 50-450 Mikrogramm). Die mittlere Cmax betrug bei

Patienten nach subkutaner Mehrfachgabe 2,4 ng/ml (bei einer Dosis von 50-80 Mikrogramm) bis49 ng/ml (bei einer Dosis von 450 Mikrogramm) und die AUC0-t lag zwischen 28,5 ng.h/ml (bei einer

Dosis von 50-80 Mikrogramm) und 552,6 ng.h/ml (bei einer Dosis von 450 Mikrogramm). Beigesunden Probanden wurde eine interindividuelle Variabilität von AUC und Cmax von 25-35 %beobachtet.

Studien zum Massengleichgewicht und zur Gewebeverteilung sowie Untersuchungen mittels

Ganzkörper-Autoradioluminographie an der Ratte zeigten, dass ein ähnliches Arzneimittel mit

Interferon alfa (pegyliertes Interferon alfa-2a), neben der hohen Konzentration im Blut, in Leber,

Nieren und Knochenmark verteilt wurde.

Der Metabolismus von Ropeginterferon alfa-2b ist nicht vollständig beschrieben. Die Bindung von

Interferon alfa-2b an eine verzweigte Polyethylenglycol-Komponente mit hohem Molekulargewicht(40 kDa) wird als Hauptursache für die Unterschiede bei der Elimination im Vergleich mitunpegylierten Interferonen erachtet. Studien an der Ratte mit einem ähnlichen Arzneimittel, das

Interferon alfa enthält (pegyliertes Interferon alfa-2a), zeigten eine primäre Elimination über den

Leberstoffwechsel. Der gleiche Eliminationsweg wird für Ropeginterferon alfa-2b vermutet.

Studien zur Erfassung der pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit pegyliertem Interferon alfa-2abeim Menschen zeigten einen moderaten inhibitorischen Effekt auf Substrate, die über CYP1A2 und

CYP2D6 metabolisiert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Elimination von Ropeginterferon alfa-2b ist nicht vollständig beschrieben. Studien mit einemähnlichen Arzneimittel, das Interferon alfa enthält (pegyliertes Interferon alfa-2a), haben gezeigt, dassdie Niere ein wichtiges Organ zur Exkretion von radioaktiv markierten Stoffwechselprodukten ist(Studie an der Ratte) und dass die systemische Clearance von pegyliertem Interferon alfa-2a beim

Menschen ungefähr 100 Mal niedriger ist als die von unpegyliertem Interferon alfa-2a.

Nach subkutaner Mehrfachgabe (Dosisbereich 50-450 Mikrogramm) beträgt die terminale

Halbwertszeit von Ropeginterferon alfa-2b in Patienten ungefähr 6 bis 10 Tage, und die Clearance von

Ropeginterferon alfa-2b beträgt 0,023 bis 0,061 l/h.

Die Beteiligung von Transportproteinen an der Resorption, Verteilung und Elimination von

Ropeginterferon alfa-2b ist unbekannt.

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden stieg die Cmax von Ropeginterferon alfa-2b proportional mit der Dosis an. Der festgestellte Anstieg der Exposition war überproportional. Dieinterindividuelle Variabilität von Ropeginterferon alfa-2b betrug 35 % (Cmax) und 25 % (AUC).

Bei zirrhotischen (Child-Pugh A) und nicht-zirrhotischen Patienten wurde für ein anderes

Arzneimittel, das Interferon alfa enthält (pegyliertes Interferon alfa-2a), eine ähnliche Exposition undein ähnliches pharmakokinetisches Profil berichtet. Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten mithöherem Schweregrad der Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Das pharmakokinetische Profil bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz und bei

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) wurde nur für andere Arzneimittel, die pegyliertes

Interferon alfa enthalten, untersucht.

Die Plasmaspiegel bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz, die einmal pro

Woche 180 Mikrogramm pegyliertes Interferon alfa-2a erhielten, war vergleichbar bzw. 60 % höherals bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Bei 13 Patienten mit hämodialysepflichtiger ESRD führte die Verabreichung von 135 Mikrogrammpegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich zu einer Arzneimittelexposition, die um 34 %niedriger war als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Patienten mit Niereninsuffizienz, die eine Einzeldosis von pegyliertem Interferon alfa-2b von1,0 Mikrogramm/kg erhalten hatten, zeigten ein erhöhtes Verhältnis von Cmax, AUC und der

Halbwertszeit zum Ausmaß der Niereninsuffizienz. Nach Mehrfachgabe von pegyliertem Interferonalfa-2b (wöchentlich 1,0 Mikrogramm/kg s.c. über vier Wochen) war die Clearance von pegyliertem

Interferon alfa-2b bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz um durchschnittlich17 % bzw. 44 % niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daten nach Einfachgabezeigten, dass die Clearance bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ohne Hämodialysevergleichbar war mit der von Patienten unter Hämodialyse.

Die pharmakokinetischen Daten zur Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b bei älteren Patientensind limitiert. Aufgrund der Ergebnisse der Studien PROUD-PV und CONTINUATION-PV zur

Exposition, pharmakodynamischen Wirkung und Verträglichkeit wird eine Dosisanpassung für

Ropeginterferon alfa-2b bei älteren Patienten für nicht erforderlich erachtet.

Adipöse oder untergewichtige Patienten

Das pharmakokinetische Profil von Ropeginterferon alfa-2b wurde bei adipösen und untergewichtigen

Patienten nicht bestimmt.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Reproduktionsstudien und Entwicklungsstudien wurden mit Ropeginterferon alfa-2b nichtdurchgeführt. Es zeigte sich, dass Interferon alfa bei Primaten eine Aborte induzierende Wirkunghatte, und Ropeginterferon alfa-2b weist voraussichtlich eine ähnliche Wirkung auf. Die Wirkungenauf die Fertilität wurden nicht untersucht.

Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff des Arzneimittels in die Muttermilch von Tier oder Menschausgeschieden wird (siehe Abschnitt 4.6).

Natriumchlorid

Natriumacetat

Essigsäure 99%

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend.

Besremi 250 Mikrogramm/0,5 ml Injektionslösung im Fertigpen3 Jahre

Besremi 500 Mikrogramm/0,5 ml Injektionslösung im Fertigpen18 Monate

Der Fertigpen kann bis zu 30 Tage im Kühlschrank aufbewahrt werden (2 °C - 8 °C), wenn die Pen-

Kappe aufgesetzt ist und wenn die Aufbewahrung im Umkarton erfolgt, um den Inhalt vor Licht zuschützen. Der Fertigpen kann innerhalb dieser 30 Tage höchstens zwei Mal verwendet werden. Alle

Arzneimittelreste, die nach der zweiten Anwendung und/oder nach 30 Tagen im Fertigpen verbliebensind, müssen entsorgt werden.

Im Umkarton im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Lagerungsbedingungen nach dem ersten Öffnen des Arzneimittels sind in Abschnitt 6.3beschrieben.

Besremi 250 Mikrogramm/0,5 ml Injektionslösung im Fertigpen

Der Fertigpen besteht aus weißem Polypropylen, mit einem grauen Druckknopf. Die Dosisstärke'250 µg/0,5 ml“ ist auf dem Etikett grau markiert. Der Pen gibt Dosen von 50 μg, 100 μg, 150 μg,200 μg und 250 μg ab.

Besremi 250 Mikrogramm/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen ist in 2 Packungsgrößen erhältlich:

- Packungen mit einem Fertigpen und 2 Injektionsnadeln

Packungen mit 3 Fertigpens und 6 InjektionsnadelnBesremi 500 Mikrogramm/0,5 ml Injektionslösungim Fertigpen

Der Fertigpen besteht aus weißem Polypropylen, mit einem blauen Druckknopf. Die Dosisstärke'500 µg/0,5 ml“ ist auf dem Etikett blau markiert. Der Pen gibt Dosen von 50 μg, 100 μg, 150 μg,200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg und 500 μg ab.

Jede Packung Besremi 500 Mikrogramm/0.5 ml Inektionslösung im Fertigpen enthält:

- Einen Fertigpen und 2 Injektionsnadeln

Jeder Fertigpen enthält eine Kartusche (farbloses Glas, Typ 1) mit einem grauen Kolben (Bromobutyl-

Gummi) und einer Bördelkappe (Aluminium) mit einem Stopfen (Bromobutyl-Gummi). Die

Kartusche ist in einem Pen-Injektor versiegelt. Eine Kartusche enthält 0,5 ml Lösung.

Vor der Anwendung sollte der Fertigpen über bis zu 15 Minuten auf Raumtemperatur (15 °C - 25 °C)aufgewärmt werden.

Weil Besremi als Lösung vorliegt, ist vor der Anwendung keine Resuspension erforderlich. Die

Lösung vor der Anwendung überprüfen. Sie kann nur verwendet werden, wenn die Lösung klar,farblos bis hellgelb und ohne sichtbare Partikel ist.

Vor jeder Anwendung des Fertigpen muss immer das Etikett überprüft werden, um

Medikamentenfehler in Form einer Verwechslung zwischen Besremi 250 Mikrogramm/0,5 ml

Injektionslösung und Besremi 500 Mikrogramm/0,5 ml Injektionslösung zu verhindern. Der Fertigpenmit 250 Mikrogramm/0,5 ml besitzt einen grauen Druckknopf. Der Fertigpen mit 500

Mikrogramm/0,5 ml besitzt einen blauen Druckknopf.

Vor jeder Injektion muss eine neue, sterile Nadel, wie im Lieferumfang des Fertigpen enthalten,sorgfältig am Fertigpen angebracht werden. Die Nadeln müssen nach der Anwendung unverzüglichentsorgt werden.

Bei Erstanwendung des Fertigpen wird der Pen für die Injektion vorbereitet, indem das Dosierrädchenso lange gedreht wird, bis das Symbol eines 'Tropfens“ im Sichtfenster sichtbar wird. Während Sieden Fertigpen mit der Nadel nach oben halten, klopfen Sie mit den Fingern vorsichtig an den

Fertigpen, damit eventuelle Luftblasen nach oben in Richtung Nadel aufsteigen können. Drücken Sieauf den Druckknopf, bis die '0“-Markierung sichtbar wird. Das kann bis zu sechs Mal wiederholtwerden. Ein sichtbares Tröpfchen Flüssigkeit an der Nadelspitze bedeutet, dass Fertigpen und Nadelrichtig funktionieren.

Die Dosis kann in Schritten von 50 Mikrogramm durch Drehen des Dosierrädchens eingestellt werden.

Wenn eine bestimmte Dosis nicht eingestellt werden kann, könnte sich zu wenig Rest-Arzneimittel im

Pen befinden und es muss ein neuer Pen verwendet werden.

Die Nadel muss in die Haut eingebracht werden. Der Druckknopf muss vollständig heruntergedrücktwerden und für mindestens 10 Sekunden gehalten werden, bevor die Nadel zurückgezogen wird.

Um eine mögliche Krankheitsübertragung oder sonstige Kontamination zu verhindern, darf der

Besremi Fertigpen in jedem Fall nur für einen einzigen Patienten verwendet werden, selbst wenn die

Nadel ausgewechselt wird. Der Fertigpen darf nicht mehr als zwei Mal verwendet werden und muss 30

Tage nach der Erstanwendung entsorgt werden, unabhängig davon, wie viel Rest-Arzneimittel sichnoch im Fertigpen befindet.

Leere Pens dürfen niemals wiederverwendet werden und müssen sachgemäß entsorgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zuentsorgen.

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH

Leopold-Ungar-Platz 21190 Wien

Österreich

EU/1/18/1352/001

EU/1/18/1352/002

EU/1/18/1352/003

ZULASSUNG15. Februar 2019

Ausführliche Informationen über dieses Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.