BESPONSA 1mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

BESPONSA 1 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 1 mg Inotuzumab ozogamicin.

Nach der Rekonstitution (siehe Abschnitt 6.6) enthält 1 ml Lösung 0,25 mg Inotuzumab ozogamicin.

Inotuzumab ozogamicin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (antibody-drug conjugate, ADC) undbesteht aus einem rekombinanten humanisierten, gegen CD22 gerichteten monoklonalen

IgG4-kappa-Antikörper (mit rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters hergestellt), der kovalent an N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid gebundenist.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines

Konzentrats)

Weißer bis cremefarbener lyophilisierter Kuchen oder Pulver

BESPONSA ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierter oderrefraktärer CD22-positiver B-Vorläufer-ALL (akuter lymphatischer Leukämie). Erwachsene Patientenmit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL sollteneine vorhergehende erfolglose Behandlung mit mindestens 1 Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) aufweisen.

BESPONSA soll unter der Aufsicht eines in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arztesverabreicht werden. Eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung muss unmittelbar verfügbarsein. Wird eine Verwendung von BESPONSA für die Behandlung einer rezidivierten oder refraktären

B-Vorläufer-ALL in Betracht gezogen, muss vor der Einleitung der Behandlung mithilfe einervalidierten und sensitiven Untersuchung eine CD22-Positivität der ALL-Zellen > 0 % festgestelltwerden (siehe Abschnitt 5.1).

Für Patienten mit Lymphoblasten im peripheren Blut (> 10 000/mm3) wird vor der ersten Dosis einezytoreduktive Therapie mit einer Kombination aus Hydroxycarbamid, Kortikosteroiden und/ oder

Vincristin bis zu einem peripheren Blastenanteil von ≤ 10 000/mm3 empfohlen.

Vor der Verabreichung wird eine Prämedikation mit Kortikosteroiden, Antipyretika und

Antihistaminika empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit hoher Tumorlast werden vor Therapiebeginn eine Prämedikation zur Verringerungdes Harnsäurespiegels und eine adäquate Hydratation empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten sollten während und für mindestens 1 Stunde nach Beendigung der Infusion auf

Symptome infusionsbedingter Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4) überwacht werden.

BESPONSA sollte in 3- bis 4-Wochen-Zyklen verabreicht werden.

Für Patienten mit bevorstehender hämatopoetischer Stammzelltransplantation (haematopoietic stemcell transplant, HSCT) wird eine Behandlungsdauer von 2 Zyklen empfohlen. Ein dritter Zyklus kannfür Patienten erwogen werden, die nach 2 Zyklen keine komplette Remission (complete remission,

CR) oder komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Regeneration (completeremission with incomplete haematological recovery, CRi) einschließlich negativer minimaler

Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) erreicht haben (siehe Abschnitt 4.4). Für Patientenohne bevorstehende HSCT können maximal 6 Zyklen verabreicht werden. Alle Patienten, dieinnerhalb von 3 Zyklen keine CR/ CRi erreichen, sollten die Behandlung abbrechen.

Tabelle 1 zeigt die empfohlenen Dosierungsschemata.

Für den ersten Zyklus beträgt die empfohlene Gesamtdosis BESPONSA für alle Patienten 1,8 mg/m2pro Zyklus, verabreicht in 3 aufgeteilten Dosierungen an Tag 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) und 15(0,5 mg/m2). Der 1. Zyklus dauert 3 Wochen, kann aber auf 4 Wochen verlängert werden, falls der

Patient eine CR oder CRi erreicht hat und/ oder um eine Erholung von etwaiger Toxizität zuermöglichen.

Für die darauffolgenden Zyklen beträgt die empfohlene Gesamtdosis BESPONSA für Patienten, dieeine CR/ CRi erreicht haben, 1,5 mg/m2 pro Zyklus, verabreicht in 3 aufgeteilten Dosierungen an

Tag 1 (0,5 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) und 15 (0,5 mg/m2) bzw. 1,8 mg/m2 pro Zyklus, verabreicht in 3aufgeteilten Dosierungen an Tag 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) und 15 (0,5 mg/m2) für Patienten, diebisher keine CR/ CRi erreicht haben. Die Dauer nachfolgender Zyklen beträgt 4 Wochen.

Tabelle 1. Dosierungsschema für den 1. Zyklus und für nachfolgende Zyklen in Abhängigkeitvom Ansprechen auf die Behandlung

Tag 1 Tag 8a Tag 15a

Dosierungsschema für den 1. Zyklus

Alle Patienten:

Dosis (mg/m2) 0,8 0,5 0,5

Zyklusdauer 21 Tageb

Dosierungsschema für nachfolgende Zyklen in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die

Patienten, die eine CRc oder CRid erreicht haben:

Dosis (mg/m2) 0,5 0,5 0,5

Zyklusdauer 28 Tagee

Patienten, die keine CRc oder CRid erreicht haben:

Dosis (mg/m2) 0,8 0,5 0,5

Zyklusdauer 28 Tagee

Abkürzungen: ANC = absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count); CR = komplette Remission;

CRi = komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Regeneration.a +/- 2 Tage (jedoch mindestens 6 Tage Abstand zwischen den einzelnen Gaben)b Für Patienten, die eine CR/ CRi erreichen und/ oder die sich von etwaiger Toxizität erholen, kann die

Zyklusdauer auf bis zu 28 Tage verlängert werden (entsprechend eines 7-tägigen behandlungsfreien

Intervalls ab Tag 21).

c CR wird definiert als < 5 % Blasten im Knochenmark und Abwesenheit leukämischer Blasten imperipheren Blut, vollständige Regeneration des peripheren Blutbilds (Thrombozyten ≥ 100 × 109/l und

ANC ≥ 1 × 109/l) sowie vollständiger Rückgang extramedullärer Erkrankung.

d CRi wird definiert als < 5 % Blasten im Knochenmark und Abwesenheit leukämischer Blasten imperipheren Blut; unvollständige Regeneration des peripheren Blutbilds (Thrombozyten < 100 × 109/lund/ oder ANC < 1 × 109/l) sowie vollständiger Rückgang extramedullärer Erkrankung.

e 7-tägiges behandlungsfreies Intervall ab Tag 21

Eine Dosisanpassung von BESPONSA kann je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeiterforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Bestimmte Nebenwirkungen können Therapieunterbrechungenund/ oder Dosisreduzierungen oder auch die dauerhafte Beendigung der BESPONSA-Therapieerfordern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wenn eine Dosisreduzierung aufgrund einer Toxizität von

BESPONSA erfolgt, sollte die Dosis anschließend nicht wieder gesteigert werden.

In den Tabellen 2 und 3 werden die Leitlinien zur Dosisanpassung für hämatologische bzw.nicht-hämatologische Toxizitäten aufgeführt. Innerhalb eines Behandlungszyklus (d. h. an Tag 8und/ oder 15) sind BESPONSA-Therapieunterbrechungen aufgrund einer Neutropenie oder

Thrombozytopenie nicht erforderlich, werden aber bei nicht-hämatologischen Toxizitäten empfohlen.

Tabelle 2. Dosisanpassungen bei Hämatotoxizität zu Beginn eines jeden Behandlungszyklus(Tag 1)

Hämatotoxizität Toxizität und Dosisanpassung(en)

Werte vor der Behandlung mit

BESPONSA:

ANC ≥ 1 × 109/l Bei ANC-Verringerung den nächsten Behandlungszyklusunterbrechen, bis sich der ANC auf ≥ 1 × 109/l erholt.

Thrombozytenzahl Bei Verringerung der Thrombozytenzahl den nächsten≥ 50 × 109/la Behandlungszyklus unterbrechen, bis sich die

Thrombozytenzahl auf ≥ 50 × 109/l erholta.

ANC < 1 × 109/l und/ oder Bei Abnahme des ANC und/ oder der Thrombozytenzahl den

Thrombozytenzahl nächsten Behandlungszyklus unterbrechen, bis mindestens eine< 50 × 109/la der folgenden Veränderungen eintritt:

- ANC und Thrombozytenzahl erholen sich mindestens bis zuden Ausgangswerten des vorausgehenden Zyklus oder

- ANC erholt sich auf ≥ 1 × 109/l und Thrombozytenzahl auf≥ 50 × 109/la oder

- stabile oder verbesserte Erkrankung (basierend auf derneuesten Knochenmarkdiagnostik) und ursächliche

Zuordnung von ANC und Thrombozytenzahl zur zugrundeliegenden Erkrankung (also nicht als BESPONSA-bedingte

Toxizitäten eingestuft).

Abkürzungen: ANC = absolute Neutrophilenzahla Die für die Dosisberechnung verwendete Thrombozytenzahl muss unabhängig von Transfusionen sein.

Tabelle 3. Dosisanpassungen bei nicht-hämatologischer Toxizität zu einem beliebigem

Zeitpunkt während der Behandlung

Nicht-hämatologische Toxizität Dosisanpassung(en)

VOD/ SOS oder andere schwere Behandlung dauerhaft beenden (siehe Abschnitt 4.4).

Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN und Therapieunterbrechung bis zur Erholung von Gesamtbilirubin

AST/ALT > 2,5 × ULN auf ≤ 1,5 × ULN und AST/ALT auf ≤ 2,5 × ULN, sofern diese

Werte nicht auf Morbus Meulengracht oder Hämolysezurückzuführen sind. Geht der Gesamtbilirubin-Wert nicht auf≤ 1,5 × ULN oder AST/ALT nicht auf ≤ 2,5 × ULN zurück, istdie Behandlung dauerhaft zu beenden (siehe Abschnitt 4.4).

Infusionsbedingte Reaktion Infusion unterbrechen und geeignete medizinische Behandlungeinleiten. Je nach Schweregrad der infusionsbedingten

Reaktion ist eine Beendigung der Infusion oder eine

Anwendung von Kortikosteroiden und Antihistaminika zuerwägen. Bei schweren oder lebensbedrohlichen

Infusionsreaktionen ist die Behandlung dauerhaft zu beenden(siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-hämatologische Toxizität Behandlung unterbrechen bis zur Erholung auf Grad 1 oderdes Grades ≥ 2a (BESPONSA- dem vor der Behandlung bestehenden Grad.bedingt)

Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = oberer Grenzwert(upper limit of normal); VOD/ SOS = venookklusive Erkrankung/ sinusoidales Obstruktionssyndrom.a Schweregrad entspricht den CTCAE-Kriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology

Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE) Version 3.0.

Tabelle 4 zeigt die Leitlinien zur Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Dauer der

Therapieunterbrechungen aufgrund einer Toxizität.

Tabelle 4. Dosisanpassungen in Abhängigkeit von der Dauer der Therapieunterbrechungenaufgrund von Toxizität

Dauer der Dosisanpassung(en)

Therapieunterbrechungenaufgrund von Toxizität< 7 Tage (innerhalb eines Nächste Dosis erst nach erreichter, suffizienter Verbesserung

Zyklus) applizieren (jedoch mindestens 6 Tage Abstand zwischen deneinzelnen Gaben einhalten).≥ 7 Tage Nächste Dosis innerhalb des Zyklus auslassen.≥ 14 Tage Die Gesamtdosis für den nachfolgenden Zyklus um 25 %verringern, sobald eine ausreichende Erholung erreicht ist.

Sollte weitere Dosisanpassung erforderlich sein, die

Dosisanzahl für die nachfolgenden Zyklen auf 2 Dosen pro

Zyklus verringern. Wird eine Verringerung der Gesamtdosisum 25 %, gefolgt von einer Verringerung auf 2 Dosen pro

Zyklus nicht vertragen, ist die Behandlung endgültig zubeenden.

> 28 Tage Endgültige Beendigung der BESPONSA-Therapie erwägen.

Es ist keine altersabhängige Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung mit einem Gesamtbilirubinwert ≤ 1,5 × oberer

Grenzwert (ULN) und einer Aspartat-Aminotransferase (AST)/ Alanin-Aminotransferase (ALT)≤ 2,5 × ULN, ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen nurwenige Sicherheitsinformationen über Patienten mit einem Gesamtbilirubinwert von > 1,5 × ULN und

AST/ ALT > 2,5 × ULN vor Therapiebeginn vor. Im Therapieverlauf ist die Verabreichung dernachfolgenden Dosis bis zur Erholung des Gesamtbilirubinwerts auf ≤ 1,5 × ULN und AST/ ALT auf≤ 2,5 × ULN zu unterbrechen, sofern diese Werte nicht auf Morbus Meulengracht oder Hämolysezurückzuführen sind. Geht der Gesamtbilirubinwert nicht auf ≤ 1,5 × ULN oder AST/ ALT nicht auf≤ 2,5 × ULN zurück, ist die Behandlung dauerhaft zu beenden (siehe Tabelle 3 und Abschnitt 4.4).

Für Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance [CLcr] entsprechend 60-89 ml/min, 30-59 ml/min bzw. 15-29 ml/min) ist keine

Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von

BESPONSA wurde bei Patienten mit terminalem Nierenversagen nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BESPONSA bei Kindern im Alter von 0 bis < 18 Jahren ist nichterwiesen. Die aktuell vorliegenden Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, jedochkann eine Dosierungsempfehlung nicht gegeben werden.

BESPONSA ist für die intravenöse Anwendung vorgesehen. Die Infusion muss über einen Zeitraumvon 1 Stunde verabreicht werden.

BESPONSA sollte nicht als intravenöse Bolus- oder Druck-Injektion verabreicht werden.

BESPONSA muss vor der Anwendung rekonstituiert und verdünnt werden. Hinweise zur

Rekonstitution und Verdünnung von BESPONSA vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Patienten mit vorhergehender bestätigter schwerer oder bestehender venookklusiver

Lebererkrankung/ sinusoidalem Obstruktionssyndrom (VOD/ SOS).

- Patienten mit schwerer bestehender Lebererkrankung (z. B. Leberzirrhose, nodulär regenerative

Hyperplasie der Leber, aktive Hepatitis).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Lebertoxizität, einschließlich VOD/SOS

Lebertoxizität, einschließlich schwere, lebensbedrohende und in manchen Fällen tödliche hepatische

VOD/ SOS wurde bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die BESPONSA erhielten,berichtet (siehe Abschnitt 4.8). BESPONSA erhöhte das Risiko für VOD/ SOS bei dieser

Patientenpopulation im Vergleich zu Standard-Chemotherapeutika signifikant. Das höchste Risikobestand bei Patienten mit anschließender HSCT.

In den folgenden Untergruppen lag die berichtete Häufigkeit von VOD/ SOS nach einer HSCT bei≥ 50 %:

- Patienten mit Konditionierungstherapie vor einer HSCT, die 2 Alkylanzien enthielt;

- Patienten ab 65 Jahren; und

- Patienten mit Bilirubinwerten im Serum ≥ ULN vor der HSCT.

Die Konditionierungstherapie vor einer HSCT mit 2 Alkylanzien sollte vermieden werden. Bei

Patienten, bei denen eine Konditionierungstherapie vor einer HSCT mit 2 Alkylanzien in der Zukunftwahrscheinlich nicht vermeidbar sein wird, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor der Verabreichungvon BESPONSA sorgfältig abgewogen werden.

Bei Patienten mit Bilirubinwerten im Serum ≥ ULN vor einer geplanten HSCT sollte eine HSCT nach

BESPONSA-Behandlung nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnissesdurchgeführt werden. Falls bei solchen Patienten eine HSCT durchgeführt wird, sollten die Patientenengmaschig auf Zeichen und Symptome einer VOD/ SOS überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Andere patientenbezogene Faktoren, die mit einem erhöhten Risiko für VOD/ SOS nach einer HSCTin Verbindung zu stehen scheinen, sind eine vorhergehende HSCT, ein Alter ≥ 55 Jahre, eine

Vorerkrankung der Leber und/ oder Hepatitis vor der Behandlung, spätere Salvage-Therapiephasenund eine höhere Zahl von Behandlungszyklen.

Bei Patienten mit vorhergehender HSCT ist eine sorgfältige Abwägung vor der Behandlung mit

BESPONSA erforderlich. Keine Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die in klinischen

Studien mit BESPONSA behandelt wurden, hatten in den vorhergehenden 4 Monaten eine HSCT.

Patienten mit Vorerkrankungen der Leber sollten vor der Behandlung mit BESPONSA sorgfältiguntersucht werden (z. B. durch Ultraschalluntersuchung, Untersuchung auf Hepatitisviren im Blut),um eine schwerwiegende bestehende bzw. aktive Lebererkrankung auszuschließen (siehe

Abschnitt 4.3).

Aufgrund des Risikos für eine VOD/ SOS werden bei Patienten mit geplanter HSCT2 Behandlungszyklen mit Inotuzumab ozogamicin empfohlen. Ein dritter Zyklus kann für Patientenerwogen werden, die nach 2 Zyklen keine CR oder CRi einschließlich negativer MRD erreicht haben(siehe Abschnitt 4.2).

Alle Patienten, insbesondere Patienten nach HSCT, sollten engmaschig auf die Entwicklung von

Zeichen und Symptomen einer VOD/ SOS überwacht werden. Dazu zählen erhöhte

Gesamtbilirubinwerte, Hepatomegalie (evtl. schmerzhaft), rasche Gewichtszunahme und Aszites.

Durch die Kontrolle des Gesamtbilirubinwerts alleine werden möglicherweise nicht alle Patienten miteinem erhöhten Risiko von VOD/ SOS erkannt. Bei allen Patienten sollten die Leberwerteeinschließlich ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalischer Phosphatase vor und nach jeder

BESPONSA-Dosis überwacht werden. Bei Patienten, die abnormale Leberwerte entwickeln, solltendie Leberwerte sowie klinische Zeichen und Symptome von Lebertoxizität häufiger überwachtwerden. Bei Patienten, die in der Folge eine HSCT erhalten, sollten die Leberwerte im ersten Monatnach der HSCT engmaschig und anschließend (gemäß medizinischem Standard) weniger häufigüberwacht werden. Erhöhte Leberwerte können eine Therapieunterbrechung, eine Dosisreduzierungoder die endgültige Beendigung der BESPONSA-Therapie erfordern (siehe Abschnitt 4.2).

Bei einem Auftreten von VOD/ SOS sollte die Behandlung endgültig beendet werden (siehe

Abschnitt 4.2). Bei Auftreten einer schweren VOD/ SOS sollte eine entsprechende Behandlung gemäßmedizinischem Standard eingeleitet werden.

Myelosuppression/ Zytopenien

Bei Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhielten, wurden Fälle von Neutropenie,

Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, febriler Neutropenie, Lymphopenie und Panzytopenieberichtet, von denen einige lebensbedrohlich waren (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhielten, wurden Komplikationen im Zusammenhang mit

Neutropenie und Thrombozytopenie (einschließlich Infektionen bzw. Blutungen/hämorrhagischen

Ereignissen) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Vor jeder BESPONSA-Dosis sollte ein Blutbild gemacht werden und die Patienten während der

Behandlung und nach der HSCT auf Zeichen und Symptome einer Infektion beobachtet werden (siehe

Abschnitt 5.1). Blutung/ Hämorrhagie und andere Auswirkungen einer Myelosuppression solltenwährend der Behandlung kontrolliert werden. Gegebenenfalls sollten prophylaktische Antiinfektiva-

Gaben und eine entsprechende klinische Überwachung mit entsprechenden Untersuchungen vor undwährend der Behandlung eingeleitet werden.

Die Behandlung einer schweren Infektion, Blutung/ Hämorrhagie und anderer Auswirkungen einer

Myelosuppression einschließlich schwerer Neutropenie oder Thrombozytopenie erfordertmöglicherweise eine Therapieunterbrechung, Dosisreduzierung oder die endgültige Beendigung der

Therapie (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhielten, wurden infusionsbedingte Reaktionen berichtet(siehe Abschnitt 4.8).

Vor der Gabe wird eine Prämedikation mit Kortikosteroiden, Antipyretika und Antihistaminikaempfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Während der Infusion und mindestens 1 Stunde nach Beendigung der Infusion sollten die Patientenengmaschig auf das mögliche Einsetzen infusionsbedingter Reaktionen überwacht werden. Dazuzählen Symptome wie Hypotonie, Hitzewallung oder Atmungsschwierigkeiten. Bei Einsetzeninfusionsbedingter Reaktionen sollte die Infusion unterbrochen werden und eine geeignete Therapieeingeleitet werden. Je nach Schweregrad der infusionsbedingten Reaktion sollte eine Beendigung der

Infusion oder eine Anwendung von Kortikosteroiden und Antihistaminika erwogen werden (siehe

Abschnitt 4.2). Bei schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen sollte die Behandlungdauerhaft beendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhielten, wurden Fälle von TLS berichtet, dielebensbedrohend oder tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit hoher Tumorlast werden vor Therapiebeginn eine Prämedikation zur Verringerungdes Harnsäurespiegels und eine adäquate Hydratation empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten sollten auf Zeichen und Symptome von TLS kontrolliert werden und nachentsprechendem medizinischen Standard behandelt werden.

QT-Intervall-Verlängerung

Bei Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhalten, wurden QT-Intervall-Verlängerungen beobachtet(siehe Abschnitt 4.8 und 5.2).

BESPONSA sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder Prädisposition für

QT-Intervall-Verlängerungen oder Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen zueiner Verlängerung des QT-Intervalls führen (siehe Abschnitt 4.5), sowie bei Patienten mit Störungendes Elektrolythaushalts mit Vorsicht verabreicht werden. EKG und Elektrolytspiegel sollten vor

Behandlungsbeginn durchgeführt bzw. gemessen und während der Behandlung regelmäßig kontrolliertwerden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Erhöhte Amylase- und Lipase-Werte

Bei Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhalten, wurden erhöhte Amylase- und Lipase-Werteberichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten auf erhöhte Amylase- und Lipase-Werte überwacht werden. Mögliche Leber- und

Gallenerkrankungen sollten untersucht werden und nach entsprechendem medizinischen Standardbehandelt werden.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen während oder vor einer

BESPONSA-Behandlung wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen wird fürmindestens 2 Wochen vor dem Beginn einer BESPONSA-Behandlung, während der Behandlungsowie bis zur Normalisierung der B-Lymphozytenzahl nach dem letzten Behandlungszyklus nichtempfohlen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 1 mg Inotuzumab ozogamicin,

d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel kann mit natriumhaltigen Lösungen für die Anwendung weiter zubereitet werden(siehe Abschnitte 4.2 und 6.6). Dies sollte in Bezug auf die Gesamtmenge Natrium aus allen Quellen,die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Basierend auf In-vitro-Daten ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von

Inotuzumab ozogamicin mit P450(CYP)-Inhibitoren oder Induktoren oder

Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen wie Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) die

Exposition von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid verändert. Darüber hinaus ist esunwahrscheinlich, dass Inotuzumab ozogamicin und N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-

Dimethylhydrazid die Exposition gegenüber den Substraten von CYP-Enzymen beeinflussen, und dass

N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid die Exposition gegenüber den Substraten von

UGT-Enzymen oder größerer Wirkstofftransporter verändert.

Bei Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhielten, wurden verlängerte QT-Intervalle beobachtet(siehe Abschnitt 4.4). Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Inotuzumab ozogamicin mit

Arzneimitteln, die bekanntermaßen zu verlängerten QT-Intervallen führen oder eine

Torsade-de-Pointes-Tachykardie induzieren können, sorgfältig abgewogen werden. Bei kombinierter

Gabe dieser Arzneimittel sollte das QT-Intervall überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und5.2).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit BESPONSA eine Schwangerschaftvermeiden.

Frauen sollten während der Behandlung mit BESPONSA und für mindestens 8 Monate nach derabschließenden Dosis ein wirksames Verhütungsmittel benutzen. Männer mit Frauen im gebärfähigen

Alter sollten während der Behandlung mit BESPONSA und für mindestens 5 Monate nach

Verabreichung der abschließenden Dosis ein wirksames Verhütungsmittel benutzen.

Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Inotuzumab ozogamicin bei Schwangeren vor. Auf der

Grundlage präklinischer sicherheitsrelevanter Erkenntnisse kann Inotuzumab ozogamicin bei

Anwendung an Schwangeren zu embryonalen oder fetalen Schädigungen führen. Tierexperimentelle

Studien zeigten Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

BESPONSA darf während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der mögliche Nutzenfür die Mutter die potenziellen Risiken für den Fetus überwiegt. Schwangere Frauen oder Patientinnen,die während der Behandlung mit Inotuzumab ozogamicin schwanger werden, bzw. männliche Partnervon schwangeren Frauen, müssen über die möglichen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden.

Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Inotuzumab ozogamicin oder dessen Metabolite inder Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Muttermilchproduktion vor. Wegender möglichen Nebenwirkungen beim gestillten Kind dürfen Frauen während der Behandlung mit

BESPONSA und für mindestens 2 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis nicht stillen (siehe

Abschnitt 5.3).

Auf der Grundlage präklinischer Erkenntnisse kann die männliche und weibliche Fertilität durch die

Behandlung mit Inotuzumab ozogamicin beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine

Informationen zur Fertilität bei Patienten vor. Vor der Behandlung sollten sich Männer und Frauenüber bestehende Möglichkeiten zur Bewahrung der Fortpflanzungsfähigkeit beraten lassen.

BESPONSA hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Patienten können während der Behandlung mit BESPONSA unter Müdigkeit leiden (siehe

Abschnitt 4.8). Daher ist beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie (51 %), Neutropenie (49 %),

Infektion (48 %), Anämie (36 %), Leukopenie (35 %), Müdigkeit/ Fatigue (35 %), Blutung (33 %),

Pyrexie (32 %), Übelkeit (31 %), Kopfschmerzen (28 %), febrile Neutropenie (26 %), erhöhte

Transaminasen (26 %), Bauchschmerzen (23 %), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (21 %) und

Hyperbilirubinämie (21 %).

Die häufigsten (≥ 2 %) schwerwiegenden Nebenwirkungen bei mit BESPONSA behandelten Patientenwaren Infektion (23 %), febrile Neutropenie (11 %), Blutung (5 %), Bauchschmerzen (3 %), Pyrexie(3 %), VOD/ SOS (2 %) und Müdigkeit/ Fatigue (2 %).

Tabelle 5 zeigt die Nebenwirkungen von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die

BESPONSA erhielten.

Die aufgelisteten Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen sowie Häufigkeitskategoriendargestellt, die wie folgt definiert sind: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich(≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeitauf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.

Tabelle 5. Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL,die BESPONSA erhielten

Systemorganklassen gemäß Sehr häufig Häufig

MedDRA

Infektionen und parasitäre Infektion (48 %)a (einschließlich

Erkrankungen Sepsis und Bakteriämie [17 %],

Pilzinfektion [9 %], Infektionder unteren Atemwege [12 %)],

Infektion der oberen Atemwege[12 %], bakterielle Infektion[1 %], Virusinfektion [7 %],gastrointestinale Infektion [4 %],kutane Infektion [4 %])

Erkrankungen des Blutes und Febrile Neutropenie (26 %) Panzytopenieb (2 %)des Lymphsystems Neutropenie (49 %)

Thrombozytopenie (51 %)

Leukopenie (35 %)

Lymphopenie (18 %)

Anämie (36 %)

Erkrankungen des Überempfindlichkeit (1 %)

Immunsystems

Stoffwechsel- und Appetitverlust (12 %) Tumorlyse-Syndrom (2 %)

Ernährungsstörungen Hyperurikämie (4 %)

Erkrankungen des Kopfschmerzen (28 %)

Nervensystems

Gefäßerkrankungen Blutungc (33 %) (einschließlich

Blutung im Zentralnervensystem[1 %], obere gastrointestinale

Blutung [6 %], unteregastrointestinale Blutung [4 %],

Epistaxis [15 %])

Erkrankungen des Bauchschmerzen (23 %) Aszites (4 %)

Gastrointestinaltrakts Erbrechen (15 %) Bauchdeckenspannung (6 %)

Diarrhö (17 %)

Übelkeit (31 %)

Stomatitis (13 %)

Obstipation (17 %)

Leber- und Gallenerkrankungen Hyperbilirubinämie (21 %) VOD/ SOS (3 % [vor

Erhöhte Transaminasen (26 %) HSCT]d)

Erhöhte GGT (21 %)

Systemorganklassen gemäß Sehr häufig Häufig

MedDRA

Allgemeine Erkrankungen und Pyrexie (32 %)

Beschwerden am Müdigkeit/ Fatigue (35 %)

Verabreichungsort Schüttelfrost (11 %)

Untersuchungen Erhöhte alkalische Phosphatase EKG-QT-Intervall verlängert(13 %) (1 %)

Erhöhte Amylase (5 %)

Erhöhte Lipase (9 %)

Verletzung, Vergiftung und Infusionsbedingte Reaktiondurch Eingriffe bedingte (10 %)

Komplikationen

Zu den Nebenwirkungen zählten therapiebedingte Ereignisse beliebiger Kausalität, die am oder nach dem ersten

Tag des 1. Behandlungszyklus bis 42 Tage nach der abschließenden Dosis BESPONSA, jedoch vor Beginn einerneuen Krebsbehandlung (einschließlich HSCT) auftraten.

Bevorzugte Bezeichnungen wurden dem MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), Version 19.1entnommen.

Abkürzungen: ALL = akute lymphatische Leukämie; VOD/ SOS = venookklusive

Lebererkrankung/ sinusoidales Obstruktionssyndrom; EKG = Elektrokardiogramm;

GGT = Gamma-Glutamyltransferase; HSCT = hämatopoetische Stammzelltransplantation.a Infektion beinhaltet auch weitere Arten von Infektionen (11 %). Hinweis: Ein Patient konnte mehr als eine

Art von Infektion haben.b Panzytopenie beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen: Knochenmarksversagen, febrile

Knochenmarksaplasie und Panzytopenie.c Blutung umfasst auch andere Arten von Blutungen (17 %). Hinweis: Ein Patient konnte mehr als eine Art von

Blutung haben.d VOD/ SOS umfasst 1 zusätzlichen Patienten mit VOD, der an Tag 56 ohne dazwischenliegende HSCTauftrat. VOD/ SOS wurde darüber hinaus bei 18 Patienten nach einer anschließenden HSCT berichtet.

Lebertoxizität, einschließlich VOD/ SOS

In der pivotalen klinischen Studie (n = 164) wurde VOD/ SOS bei 23 (14 %) Patienten berichtet,hiervon bei 5 (3 %) Patienten während der Studienbehandlung oder während der Nachbeobachtungohne dazwischenliegende HSCT. Unter den 79 Patienten mit anschließender HSCT (von denen 8 nachder Behandlung mit BESPONSA und vor der HSCT eine zusätzliche Salvage-Therapie erhielten)wurde VOD/ SOS bei 18 (23 %) Patienten gemeldet. Fünf von 18 VOD/ SOS-Ereignissen, die nacheiner HSCT auftraten, waren tödlich (siehe Abschnitt 5.1).

Die VOD/ SOS-Fälle wurden bis zu 56 Tage nach der abschließenden Dosis Inotuzumab ozogamicinohne dazwischenliegende HSCT berichtet. Die mittlere Dauer von einer HSCT bis zum Einsetzeneiner VOD/ SOS betrug 15 Tage (Spannweite: 3-57 Tage). Von den 5 Patienten, die während der

Behandlung mit Inotuzumab ozogamicin, aber ohne dazwischenliegende HSCT an einer VOD/ SOSerkrankten, hatten 2 Patienten vor Beginn der BESPONSA-Behandlung eine HSCT erhalten.

Unter den Patienten mit HSCT nach der BESPONSA-Behandlung wurde VOD/ SOS bei5/11 Patienten (46%) berichtet, die eine HSCT vor und nach der BESPONSA-Behandlung erhielten,und bei 13/68 Patienten (19 %), die erst nach der BESPONSA-Behandlung eine HSCT erhielten.

In Bezug auf andere Risikofaktoren wurde VOD/ SOS bei 6/11 (55 %) Patienten, die eine

Konditionierungstherapie vor einer HSCT mit 2 Alkylanzien und 9/53 (17 %) Patienten, die eine

Konditionierungstherapie vor einer HSCT mit 1 Alkylanz erhielten, bei 7/17 (41 %) Patienten≥ 55 Jahre und 11/62 (18 %) Patienten < 55 Jahre sowie 7/12 (58 %) Patienten mit Bilirubinwerten im

Serum ≥ ULN vor der HSCT und 11/67 (16 %) Patienten mit Bilirubinwerten im Serum < ULN vorder HSCT berichtet.

In der pivotalen Studie (n = 164) wurden Hyperbilirubinämie und erhöhte Transaminase-Werte bei35 (21 %) bzw. 43 (26 %) der Patienten berichtet. Hyperbilirubinämie des Grades ≥ 3 und erhöhte

Transaminase-Werte wurden bei jeweils 9 (6 %) und 11 (7 %) der Patienten berichtet. Die mittlere

Dauer bis zum Eintreten der Hyperbilirubinämie und erhöhten Transaminase-Werte lag bei jeweils 73und 29 Tagen.

Zum klinischen Management einer Lebertoxizität einschließlich VOD/ SOS siehe Abschnitt 4.4.

Myelosuppression/ Zytopenien

In der pivotalen Studie (n = 164) wurden Thrombozytopenie und Neutropenie bei 83 (51 %) bzw.81 (49 %) der Patienten berichtet. Thrombozytopenie und Neutropenie des Grades 3 wurden bei23 (14 %) bzw. 33 (20 %) der Patienten berichtet. Thrombozytopenie und Neutropenie des Grades 4wurden bei 46 (28 %) bzw. 45 (27 %) der Patienten berichtet. Febrile Neutropenie, dielebensbedrohend sein kann, wurde bei 43 (26 %) Patienten berichtet.

Zum klinischen Management von Myelosuppression/ Zytopenien siehe Abschnitt 4.4.

In der pivotalen Studie (n = 164) wurden Infektionen, darunter schwere Infektionen, von denen einigelebensbedrohend oder tödlich verliefen, bei 79 (48 %) der Patienten gemeldet. Diese spezifischen

Infektionen traten mit folgender Häufigkeit auf: Sepsis und Bakteriämie (17 %), Infektion der unteren

Atemwege (12 %), Infektion der oberen Atemwege (12 %), Pilzinfektion (9 %), Virusinfektion (7 %),gastrointestinale Infektion (4 %), kutane Infektion (4 %) und bakterielle Infektion (1 %). Tödliche

Infektionen, einschließlich Pneumonie, Sepsis in der Neutropenie, Sepsis, septischer Schock und

Sepsis durch Pseudomonaden wurden bei 8 (5 %) der Patienten berichtet.

Zum klinischen Management von Infektionen siehe Abschnitt 4.4.

Blutung/ Hämorrhagie

In der pivotalen klinischen Studie (n = 164) wurden Fälle von Blutung/ Hämorrhagie mit vorwiegendgeringem Schweregrad bei 54 (33 %) der Patienten berichtet. Diese spezifischen

Blutungen/ Hämorrhagien traten mit folgender Häufigkeit auf: Epistaxis (15 %), oberegastrointestinale Blutung (6 %), untere gastrointestinale Blutung (4 %) und Blutung im

Zentralnervensystem (ZNS) (1 %). Fälle von Blutung/ Hämorrhagie des Grades 3 bis 4 wurden bei8/164 (5 %) der Patienten berichtet. Ein Blutungsereignis des Grades 5 (intraabdominale Blutung)wurde berichtet.

Zum klinischen Management von Blutungen/ Hämorrhagien siehe Abschnitt 4.4.

In der pivotalen Studie (n = 164) wurden infusionsbedingte Reaktionen bei 17 (10 %) der Patientenberichtet. Alle Ereignisse hatten einen maximalen Schweregrad von 2. Infusionsbedingte Reaktionentraten meist im ersten Therapiezyklus und kurz nach Ende der Infusion von Inotuzumab ozogamicinauf und bildeten sich spontan oder nach entsprechender medizinischer Behandlung zurück.

Zum klinischen Management von infusionsbedingten Reaktionen siehe Abschnitt 4.4.

In der pivotalen Studie (n = 164) wurde bei 4/164 (2 %) der Patienten ein TLS berichtet, daslebensbedrohend oder tödlich sein kann. Bei 3 (2 %) der Patienten wurde ein TLS des Grades 3 bis 4berichtet. Das TLS trat meist kurz nach der Infusion von Inotuzumab ozogamicin auf und bildete sichnach entsprechender medizinischer Behandlung zurück.

Zum klinischen Management des TLS siehe Abschnitt 4.4.

QT-Intervall-Verlängerung

In der pivotalen Studie (n = 164) wurden bei 30/162 (19 %) und 4/162 (3 %) der Patienten maximale

QT-Intervall-Verlängerungen (nach Korrektur für die Herzfrequenz gemäß Fridericia-Formel, QTcF)jeweils um ≥ 30 ms und ≥ 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert berichtet.

QTcF-Intervall-Verlängerung um > 450 ms wurde bei 26/162 (16 %) der Patienten beobachtet. Kein

Patient hatte eine QTcF-Intervall-Verlängerung > 500 ms. QT-Intervall-Verlängerungen des Grades 2wurden bei 2/164 (1 %) der Patienten berichtet. QT-Intervall-Verlängerungen des Grades ≥ 3 oder

Fälle von Torsade-de-Pointes-Tachykardie wurden nicht berichtet.

Zur regelmäßigen Kontrolle der EKG- und Elektrolytwerte siehe Abschnitt 4.4.

Erhöhte Amylase- und Lipase-Werte

In der pivotalen Studie (n = 164) wurden bei jeweils 8 (5 %) bzw. 15 (9 %) der Patienten erhöhte

Amylase- und Lipase-Werte berichtet. Erhöhte Amylase- und Lipase-Werte des Grades ≥ 3 wurdenbei jeweils 3 (2 %) und 7 (4 %) der Patienten berichtet.

Zur regelmäßigen Kontrolle erhöhter Amylase- und Lipase-Werte siehe Abschnitt 4.4.

In klinischen Studien zu Inotuzumab ozogamicin bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter oderrefraktärer ALL wurden 7/236 (3 %) Patienten positiv auf Antikörper gegen Inotuzumab ozogamicin(anti drug antibody, ADA) getestet. Kein Patient wurde positiv auf neutralisierende ADA getestet. Fürpositiv auf ADA getestete Patienten wurde basierend auf einer pharmakokinetischen

Populationsanalyse keine Auswirkung auf die Clearance von BESPONSA postuliert. Die

Patientenanzahl mit ADA-Nachweis war zu klein, um die Auswirkungen von ADA auf die

Wirksamkeit und Sicherheit zu beurteilen.

In der klinischen Studie ITCC-059 zu Inotuzumab ozogamicin bei Kindern und Jugendlichen mitrezidivierter oder refraktärer ALL (n = 51) betrug die Inzidenz von ADA gegen Inotuzumabozogamicin 0 %.

BESPONSA wurde in der Studie ITCC-059 bei 53 Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 1 und< 18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer CD22-positiver B-Vorläufer-ALL untersucht (siehe

Abschnitt 5.1).

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 30 %) in der Studie ITCC-059 bei Kindern und Jugendlichenwaren Thrombozytopenie (60 %), Pyrexie (52 %), Anämie (48 %), Erbrechen (48 %), Neutropenie(44 %), Infektion (44 %), Blutung (40 %), febrile Neutropenie (32 %), Übelkeit (32 %),

Abdominalschmerz (32 %) in der Phase-1-Kohorte sowie Pyrexie (46 %), Thrombozytopenie (43 %),

Anämie (43 %), Erbrechen (43 %), Neutropenie (36 %), Leukopenie (36 %), Übelkeit (32 %),

Infektion (32 %), Transaminasen erhöht (32 %) und Blutung (32 %) in der Phase-2-Kohorte.

In der Phase-1-Kohorte hatten 2/25 (8,0 %) Patienten eine VOD (keiner erhielt eine Transplantation),und in der Phase-2-Kohorte hatten 6/28 (21,4 %) Patienten eine VOD. Die Rate von VOD nach HSCTbetrug 5/18 (27,8 % [95 % KI: 9,69 bis 53,48]). In der Phase-1-Kohorte hatten 8/25 (32 %) Patientenund in der Phase-2-Kohorte 18/28 (64 %) Patienten eine HSCT im weiteren Therapieverlauf. Die

Sterblichkeitsrate nach HSCT und ohne Rezidiv betrug 2/8 (25 %) bzw. 5/18 (28 %) in der Phase-1-bzw. Phase-2-Kohorte.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL betrugen die maximalen

Einzel- und Mehrfachdosierungen von Inotuzumab ozogamicin 0,8 mg/m2 pro Gabe bzw. 1,8 mg/m2pro Zyklus [verabreicht in 3 aufgeteilten Gaben an Tag 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) und15 (0,5 mg/m2)] (siehe Abschnitt 4.2). Überdosierungen können zu Nebenwirkungen führen, die den

Reaktionen entsprechen, die bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung beobachtet werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Im Fall einer Überdosierung sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen und die Patienten aufhepatische und hämatologische Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Nach Abklingenaller Toxizitäten kann die Wiederaufnahme der BESPONSA-Behandlung in korrekter therapeutischer

Dosierung erwogen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulatorische Mittel, monoklonale

Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, CD22 (Clusters of Differentiation 22)-Inhibitoren,

ATC-Code: L01FB01

Inotuzumab ozogamicin ist ein ADC und besteht aus einem gegen CD22 gerichteten monoklonalen

Antikörper, der kovalent an N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid gebunden ist.

Inotuzumab ist ein humanisierter Immunoglobulin-Antikörper der Klasse G, Subtyp 4 (IgG4), derspezifisch humanes CD22 erkennt. Das niedermolekulare, N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin istzytotoxisch.

N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin ist kovalent über einen durch Säure abspaltbaren Linker an den

Antikörper gebunden. Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die zytotoxische Aktivität von

BESPONSA auf die Bindung des ADC an CD22-exprimierende Tumorzellen, gefolgt von einer

Internalisation des ADC-CD22-Komplexes und einer intrazellulären Freisetzung von

N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid über die hydrolytische Spaltung des Linkerszurückzuführen ist. Die Aktivierung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid induziert

DNA-Doppelstrangbrüche, gefolgt von Zellzyklus-Arrest und Apoptose-Induktion.

Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die zuvor 1 oder 2 ALL-Behandlungen erhielten -

Die Wirksamkeit und Sicherheit von BESPONSA wurde bei Patienten mit rezidivierter oderrefraktärer CD22-positiver ALL in einer offenen, internationalen, multizentrischen Phase-3-Studie(Studie 1) untersucht, in der die Patienten auf BESPONSA (n = 164 [164 behandelte Patienten]) odereine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (n = 162 [143 behandelte Patienten]) randomisiertwurden; diese Chemotherapie-Schemata waren Fludarabin plus Cytarabin plus

Granulozyten-koloniestimulierender Faktor (FLAG, n = 102 [93 behandelte Patienten]),

Mitoxantron/ Cytarabin (MXN/ Ara-C, n = 38 [33 behandelte Patienten]) oder hochdosiertes

Cytarabin (HIDAC, n = 22 [17 behandelte Patienten]).

Geeignet waren Patienten ab einem Alter von 18 Jahren mit Philadelphia-Chromosom-negativer (Ph-)oder Ph+ rezidivierter oder refraktärer CD22-positiver B-Vorläufer-ALL.

Die CD22-Expression wurde mittels Durchflusszytometrie basierend auf einem Knochenmarkaspiratuntersucht. Bei Patienten mit unzureichendem Knochenmarkaspirat wurde peripheres Blut untersucht.

Alternativ wurde die CD22-Expression bei Patienten mit unzureichendem Knochenmarkaspirat undnicht ausreichenden zirkulierenden Blasten mittels Immunhistochemie untersucht.

In der klinischen Studie war die Empfindlichkeit einiger vor Ort verwendeter Untersuchungenniedriger als die der zentralen Laboruntersuchung. Aus diesem Grund sollten nur validierte

Testverfahren mit nachgewiesener hoher Empfindlichkeit verwendet werden.

Voraussetzung für alle Patienten war ein Blasten-Anteil von ≥ 5 % im Knochenmark und 1 oder 2vorausgehende Induktionschemotherapien der ALL. Voraussetzung für Patienten mit Ph+

B-Vorläufer-ALL war eine erfolglose Behandlung mit mindestens 1 Zweit- oder Drittgenerations-TKIund einer Standardchemotherapie. Tabelle 1 (siehe Abschnitt 4.2) zeigt das Dosierungsschema für diebehandelten Patienten.

Kombinierter Endpunkt war CR/ CRi, beurteilt von einem verblindeten, unabhängigen Gremium zur

Bewertung des Endpunkts (endpoint adjudication committee, EAC), sowie das Gesamtüberleben(overall survival, OS). Sekundäre Endpunkte waren MRD-Negativität, Dauer der Remission (durationof remission, DoR), HSCT-Rate und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS).

Die Primäranalyse von CR/ CRi und MRD-Negativität wurde bei den 218 ursprünglich randomisierten

Patienten und die Analyse von OS, PFS, DoR und HSCT-Rate bei allen 326 randomisierten Patientendurchgeführt.

Von allen 326 randomisierten Patienten (ITT-Population), hatten 215 (66 %) Patienten 1 und108 (33 %) Patienten 2 Vorbehandlungen der ALL erhalten. Das mittlere Alter war 47 Jahre(Spannweite: 18-79 Jahre). Bei 206 (63 %) Patienten betrug die Dauer der ersten Remission< 12 Monate und 55 (17 %) der Patienten hatten vor Erhalt von BESPONSA oder einer

Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes eine HSCT. Die beiden Behandlungsgruppen warenallgemein ausgewogen in Bezug auf die demografischen Ausgangswerte und Krankheitseigenschaften.

Insgesamt 276 (85 %) Patienten hatten eine Ph-ALL. Von den 49 (15 %) Patienten mit Ph+ ALL,hatten 4 Patienten keinen vorhergehenden TKI, 28 Patienten 1 vorhergehenden TKI und 17 Patienten 2vorhergehende TKI erhalten. Dasatinib war der am häufigsten verabreichte TKI (42 Patienten), gefolgtvon Imatinib (24 Patienten).

Die ersten 218 randomisierten Patienten wiesen ähnliche Baseline-Eigenschaften auf.

Von den 326 Patienten (ITT-Population) lagen von 253 Patienten Proben vor, die sowohl in

Laboratorien vor Ort als auch im Zentrallabor auf CD22 untersucht werden konnten. Gemäß der

Untersuchungen im Zentrallabor wiesen 231/253 (91,3 %) und gemäß der Untersuchungen vor Ort130/253 (51,4 %) Patienten vor Therapiebeginn ≥ 70 % CD22-positive leukämische Blasten auf.

In Tabelle 6 werden die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie dargestellt.

Tabelle 6. Studie 1: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten ab 18 Jahren mit rezidivierter oderrefraktärer B-Vorläufer-ALL, die zuvor 1 oder 2 ALL-Behandlungen erhielten

BESPONSA HIDAC, FLAG oder(n = 109) MXN/ Ara-C (n = 109)

CRa/ CRib; n (%) [95 % KI] 88 (80,7 %) 32 (29,4 %)[72,1 %-87,7 %] [21,0 %-38,8 %]

Zweiseitiger p-Wert < 0,0001

CRa; n (%) [95 % KI] 39 (35,8 %) 19 (17,4 %)[26,8 %-45,5 %] [10,8 %-25,9 %]

Zweiseitiger p-Wert = 0,0022

CRib; n (%) [95 % KI] 49 (45,0 %) 13 (11,9 %)[35,4 %-54,8 %] [6,5 %-19,5 %]

Zweiseitiger p-Wert < 0,0001

MRD-Negativitätc für Patienten, die 69/88 (78,4 %) 9/32 (28,1 %)eine CR/ CRi erreicht haben; [68,4 %-86,5 %] [13,7 %-46,7 %]

Häufigkeitd (%) [95 % KI] Zweiseitiger p-Wert < 0,0001

BESPONSA HIDAC, FLAG oder(n = 164) MXN/ Ara-C (n = 162)

Mittleres OS; Monate [95 % KI] 7,7 6,2[6,0 bis 9,2] [4,7 bis 8,3]

Risikoquotient [95 % KI] = 0,751 [0,588-0,959]

Zweiseitiger p-Wert = 0,0210

Mittleres PFSe,f; Monate [95 % KI] 5,0 1,7[3,9-5,8] [1,4-2,1]

Risikoquotient [95 % KI] = 0,450 [0,348-0,581]

Zweiseitiger p-Wert < 0,0001

Mittlere DoRg; Monate [95 % KI] 3,7 0,0[2,8 bis 4,6] [-,-]

Risikoquotient [95 % KI] = 0,471 [0,366-0,606]

Zweiseitiger p-Wert < 0,0001

Abkürzungen: ALL = akute lymphatische Leukämie; ANC = absolute Neutrophilenzahl; Ara-C = Cytarabin;

KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; CRi = komplette Remission mit unvollständigerhämatologischer Regeneration; DoR = Dauer der Remission; EAC = Endpoint Adjudication Committee;

FLAG = Fludarabin plus Cytarabin plus Granulozyten-koloniestimulierender Faktor; HIDAC = hochdosiertes

Cytarabin; HSCT = hämatopoetische Stammzelltransplantation; ITT = Intent-to-Treat; MRD = minimale

Resterkrankung; MXN = Mitoxantron; n = Anzahl der Patienten; OS = Gesamtüberleben;

PFS = progressionsfreies Überleben.a CR wurde gemäß EAC definiert als < 5 % Blasten im Knochenmark und Abwesenheit leukämischer Blastenim peripheren Blut; vollständige Regeneration des peripheren Blutbilds (Thrombozyten ≥ 100 × 109/l und

ANC ≥ 1 × 109/l) sowie vollständiger Rückgang extramedullärer Erkrankung.

b CRi wurde gemäß EAC definiert als < 5 % Blasten im Knochenmark und Abwesenheit leukämischer

Blasten im peripheren Blut; unvollständige Regeneration des peripheren Blutbilds(Thrombozyten < 100 × 109/l und/ oder ANC < 1 × 109/l) sowie vollständiger Rückgang extramedullärer

Erkrankung.

c Negative MRD wurde in der Durchflusszytometrie definiert als Anteil leukämischer Zellen von < 1 × 10-4(< 0,01 %) der kernhaltigen Zellen im Knochenmark.d Die Häufigkeit wurde definiert als die Anzahl der Patienten, die eine negative MRD erreichten, dividiertdurch die Gesamtzahl der Patienten, die eine CR/ CRi gemäß EAC erreichten.e PFS wurde definiert als die Dauer ab dem Datum der Randomisierung bis zum frühesten Datum eines derfolgenden Ereignisse: Tod, Krankheitsprogress (einschließlich objektiver Progression, Rezidiv von der

CR/ CRi, Behandlungsabbruch wegen allgemeiner Verschlechterung des Gesundheitszustands) und Beginneiner neuen Induktionstherapie oder HSCT im Anschluss an die Behandlung ohne vorheriges Erreicheneiner CR/ CRi.

f Gemäß der Standarddefinition von PFS, d. h. der Dauer ab dem Datum der Randomisierung bis zumfrühesten Datum eines der folgenden Ereignisse: Tod, Krankheitsprogress (einschließlich objektiver

Progression, Rezidiv von der CR/ CRi) betrug die HR 0,568 (2-seitiger p-Wert = 0,0002) und das mittlere

PFS jeweils 5,6 und 3,7 Monate im BESPONSA-Arm und im Vergleichsarm.

g Die Dauer der Remission wurde definiert als Zeitraum vom ersten Erreichen einer CRa oder CRib (gemäß

Beurteilung des Prüfarztes) bis zum Datum eines PFS-definierenden Ereignisses oder bis zum Zensurdatum,sofern zuvor kein PFS-Ereignis dokumentiert wurde. Die Analyse basierte auf der ITT-Population, wobei

Patienten ohne Remission eine Dauer von Null zugewiesen und dies als PFS-Ereignis definiert wurde.

Unter den anfänglich 218 randomisierten Patienten erreichten im BESPONSA-Behandlungsarm64/88 (73 %) bzw. 21/88 (24 %) der gemäß EAC ansprechenden Patienten eine CR/ CRi in den

Zyklen 1 und 2. Nach Zyklus 3 erreichten keine weiteren Patienten im BESPONSA-Arm eine

CR/ CRi.

Die CR/ CRi- und MRD-Negativitäts-Befunde für die anfänglichen 218 randomisierten Patientenstimmten mit den Ergebnissen aller 326 randomisierten Patienten überein.

Unter allen 326 randomisierten Patienten betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten22,8 % im BESPONSA-Arm und 10 % im Vergleichsarm

Insgesamt 79/164 (48,2 %) Patienten im BESPONSA-Arm und 36/162 (22,2 %) Patienten im

Vergleichsarm erhielten eine HSCT im weiteren Therapieverlauf. Hierzu gehörten jeweils 70 und18 Patienten im BESPONSA-Arm und Vergleichsarm, die sofort eine HSCT erhielten. Von den

Patienten, die sofort eine HSCT erhielten, lagen zwischen der abschließenden Dosis Inotuzumabozogamicin und der HSCT durchschnittlich 4,8 Wochen (Spannweite: 1-19 Wochen). Die

Verbesserung des OS unter BESPONSA im Vergleich zum Arm mit Chemotherapie nach Wahl des

Prüfarztes wurde in den Patienten erzielt, bei denen eine HSCT durchgeführt wurde. Zwar gab es im

BESPONSA-Arm mehr frühe Todesfälle nach HSCT (an Tag 100), aber ein späterer Nutzen in Bezugauf das Überleben wurde unter BESPONSA nachgewiesen. Bei Patienten mit anschließender HSCTbetrug das mittlere OS 11,9 Monate (95 % KI: 9,2 bis 20,6) unter BESPONSA im Vergleich zu19,8 Monaten (95 % KI: 14,6 bis 26,7) im Arm mit Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes. In

Monat 24 lag die Überlebenswahrscheinlichkeit bei 38,0 % (95 % KI: 27,4 bis 48,5) im Vergleich zu35,5 % (95 % KI: 20,1 bis 51,3) unter BESPONSA bzw. Vergleichsarm. Des Weiteren betrug die

Überlebenswahrscheinlichkeit in Monat 24 38,0 % (95 % KI: 27,4 bis 48,5) bei Patienten mitanschließender HSCT, im Vergleich zu 8,0 % (95 % KI: 3,3 bis 15,3) bei Patienten ohneanschließende HSCT im BESPONSA-Arm.

BESPONSA verbesserte das OS im Vergleich zur Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes für alle

Stratifizierungsfaktoren, einschließlich Dauer der ersten Remission ≥ 12 Monate, erste

Salvagetherapie und Alter bei der Randomisierung < 55 Jahre. Zudem gab es eine Tendenz für einbesseres OS unter BESPONSA für Patienten mit anderen Prognosefaktoren (Ph-Negativität, keinevorausgehende HSCT,  90 % der leukämischen Blasten CD22-positiv vor Therapiebeginn, keineperipheren Blasten vor Therapiebeginn und Hämoglobinwert vor Therapiebeginn ≥ 10 g/dl, basierendauf explorativen Analysen). Bei Patienten mit MLL (Mixed Lineage Leukaemia)-Gen-Rearrangement[einschließlich t(4;11)], die vor der Behandlung meist eine geringere CD22-Expression aufweisen, wardas OS-Ergebnis nach der Behandlung mit BESPONSA oder Chemotherapie im Vergleichsarmjeweils schlechter.

In der Beurteilung der Lebensqualität fielen die meisten Bewertungen von Funktionsfähigkeit und

Symptomen relativ zum Vergleichsarm zugunsten von BESPONSA aus. Die Beurteilung aus

Patientensicht mithilfe des Fragebogens zur Erfassung der Lebensqualität der European Organisationfor Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30) fiel unter BESPONSA signifikant besseraus in Bezug auf die mittleren postbaseline-Scores (BESPONSA versus Vergleichsarm) sowie die

Funktionsskalen Rollenfunktion (64,7 versus 53,4; niedriger Grad der Verbesserung), körperlicher

Funktionszustand (75,0 versus 68,1; niedriger Grad der Verbesserung), sozialer Funktionszustand(68,1 versus 59,8; mäßig hoher Grad der Verbesserung) und Appetitlosigkeit (17,6 versus 26,3;niedriger Grad der Verbesserung) relativ zum Vergleichsarm. Es gab eine Tendenz zugunsten von

BESPONSA, mit niedrigerem Grad der Verbesserung, für die geschätzten mittlerenpostbaseline-Scores (BESPONSA versus Vergleichsarm) für: allgemeiner

Gesundheitszustand/ Lebensqualität (QoL) (62,1 versus 57,8), kognitiver Funktionszustand (85,3versus 82,5), Dyspnoe (14,7 versus 19,4), Diarrhö (5,9 versus 8,9), Müdigkeit/ Fatigue (35,0 versus39,4). Es gab eine Tendenz zugunsten von BESPONSA für die geschätzten mittlerenpostbaseline-Scores des EuroQoL-Fragebogens mit 5 Dimensionen (EQ-5D, BESPONSA bzw.

Vergleichsarm) für den EQ-5D-Index (0,80 versus 0,76; minimal bedeutsame Differenz für

Krebs = 0,06).

Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die zuvor 2 oder mehr ALL-Behandlungen erhielten- Studie 2

Die Wirksamkeit und Sicherheit von BESPONSA wurde bei Patienten mit rezidivierter oderrefraktärer ALL in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Phase-1/2-Studie (Studie 2) untersucht.

Zugelassen wurden Patienten ab 18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL.

Von 93 voruntersuchten Patienten wurden 72 Patienten dem Prüfpräparat zugeordnet und mit

BESPONSA behandelt. Das mittlere Alter betrug 45 Jahre (Spannweite: 20-79 Jahre), 76,4 % hatteneinen Salvage-Status ≥ 2, 31,9 % hatten bereits eine HSCT erhalten und 22,2 % waren Ph+. Diehäufigsten Gründe für eine Beendigung der Therapie waren: Krankheitsprogression/-rezidiv(30 [41,7 %)], Resistenz der Erkrankung (4 [5,6 %]), HSCT (18 [25,0 %]) und unerwünschte

Ereignisse (13 [18,1 %]).

Im Phase-1-Abschnitt der Studie erhielten 37 Patienten BESPONSA in einer Gesamtdosis von1,2 mg/m2 (n = 3), 1,6 mg/m2 (n = 12) oder 1,8 mg/m2 (n = 22). Als empfohlene

BESPONSA-Dosierung wurden 1,8 mg/m2/Zyklus ermittelt, die mit Dosierungen von 0,8 mg/m2 an

Tag 1 und 0,5 mg/m2 an den Tagen 8 und 15 des 28-tägigen Zyklus verabreicht wurden. Nach

Erreichen der CR/ CRi wurde die Dosis verringert.

Im Phase-2-Abschnitt der Studie mussten die Patienten mindestens 2 vorhergehende

ALL-Behandlungen erhalten haben und bei Patienten mit Ph+ B-Vorläufer-ALL musste ein Versagenvon mindestens 1 TKI vorliegen. Von den 9 Patienten mit Ph+ B-Vorläufer-ALL hatte 1 Patient 1vorhergehenden TKI und 1 Patient keinen vorhergehenden TKI erhalten.

In Tabelle 7 werden die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie dargestellt.

Tabelle 7. Studie 2: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten ab 18 Jahren mit rezidivierteroder refraktärer B-Vorläufer-ALL, die zuvor 2 oder mehr ALL-Behandlungenerhielten

BESPONSA(n = 35)

CRa/ CRib; n (%) [95 % KI] 24 (68,6 %)[50,7 %-83,2 %]

CRa; n (%) [95 % KI] 10 (28,6 %)[14,6 %-46,3 %]

CRib; n (%) [95 % KI] 14 (40,0 %)[23,9 %-57,9 %]

Mittlere DoRf; Monate [95 % KI] 2,2[1,0-3,8]

MRD-Negativitätc für Patienten, die eine CR/ CRi 18/24 (75 %)erreicht haben; Häufigkeitd (%) [95 % KI] [53,3 %-90,2 %]

Mittleres PFSe; Monate [95 % KI] 3,7[2,6-4,7]

Mittleres OS; Monate [95 % KI] 6,4[4,5-7,9]

Abkürzungen: ALL = akute lymphatische Leukämie; ANC = absolute Neutrophilenzahl; Ara-C = Cytarabin;

KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; CRi = komplette Remission mit unvollständigerhämatologischer Regeneration; DoR = Dauer der Remission; HSCT = hämatopoetische

Stammzelltransplantation; MRD = minimale Resterkrankung; n = Anzahl der Patienten;

OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben.a, b, c, d, e, f Definitionen siehe Tabelle 6 (mit der Ausnahme, dass CR/ CRi für Studie 2 nicht gemäß EACwar).

Im Phase-2-Abschnitt der Studie erhielten 8/35 (22,9 %) eine HSCT im weiteren Therapieverlauf.

Die Studie ITCC-059 wurde entsprechend dem abgestimmten pädiatrischen Prüfkonzept (paediatricinvestigation plan, PIP) durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Bei der Studie ITCC-059 handelte es sich um eine multizentrische, einarmige, offene Phase-1/2-Studiemit 53 Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 1 und < 18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer

CD22-positiver B-Vorläufer-ALL zur Bestimmung einer Dosisempfehlung für die Phase 2 (in

Phase 1) und weiteren Beurteilung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit der ausgewählten

BESPONSA-Dosis als Monotherapie (in Phase 2). In der Studie wurden auch die Pharmakokinetikund Pharmakodynamik von BESPONSA als Monotherapie untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

In der Phase-1-Kohorte (n = 25) wurden zwei Dosisstufen untersucht (Anfangsdosis von 1,4 mg/m2pro Zyklus und eine Anfangsdosis von 1,8 mg/m2 pro Zyklus). In der Phase-2-Kohorte (n = 28)wurden die Patienten mit einer Anfangsdosis von 1,8 mg/m2 pro Zyklus behandelt (0,8 mg/m2 an

Tag 1, 0,5 mg/m2 an den Tagen 8 und 15), gefolgt von einer Dosisreduzierung auf 1,5 mg/m2 pro

Zyklus für Patienten in Remission. In beiden Kohorten erhielten die Patienten im Median 2 Zyklen der

Therapie (Spannweite: 1 bis 4 Zyklen). In der Phase-1-Kohorte lag das mediane Alter bei 11 Jahren(Spannweite: 1 bis 16 Jahre), und 52 % der Patienten hatten mindestens ein zweites Rezidiv der B-

Zell-Vorläufer-ALL. In der Phase-2-Kohorte lag das mediane Alter bei 7,5 Jahren (Spannweite: 1 bis17 Jahre), und 57 % der Patienten hatten mindestens ein zweites Rezidiv der B-Vorläufer-ALL.

Die Wirksamkeit wurde anhand der objektiven Ansprechrate (objective response rate, ORR) beurteilt,definiert als der Anteil der Patienten mit CR+CRp+CRi. In der Phase-1-Kohorte hatten 20/25 (80 %)

Patienten eine CR, die ORR betrug 80 % (95 % KI: 59,3 bis 93,2) und die mediane Dauer des

Ansprechens (DoR) 8,0 Monate (95 % KI: 3,9 bis 13,9). In der Phase-2-Kohorte hatten 18/28 (64 %)

Patienten eine CR, die ORR lag bei 79 % (95 % KI: 59,0 bis 91,7) und die DoR bei 7,6 Monaten(95 % KI: 3,3 bis NE). In der Phase-1-Kohorte erhielten 8/25 (32 %) Patienten und in der Phase-2-

Kohorte 18/28 (64 %) Patienten im weiteren Therapieverlauf eine HSCT.

Bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die mit Inotuzumab ozogamicin in derempfohlenen Initialdosis von 1,8 mg/m2/Zyklus (siehe Abschnitt 4.2) behandelt wurden, wurde nach4 Zyklen eine Steady-State-Exposition erreicht. Die mittlere (standard deviation, SD) maximale

Serumkonzentrationen (Cmax) von Inotuzumab ozogamicin betrug 308 ng/ml (362). Die mittlere (SD)simulierte Gesamtfläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (area under the curve, AUC) pro Zyklusbetrug im Steady-State 100 µgh/ml (32,9).

In vitro beträgt die Bindung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid an humane

Plasmaproteine ca. 97 %. In vitro ist N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid ein Substratdes P-Glykoproteins (P-gp). Bei Menschen betrug das Gesamtverteilungsvolumen von Inotuzumabozogamicin ungefähr 12 Liter.

In vitro wurde N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid vorwiegend übernichtenzymatische Reduktion metabolisiert. Bei Menschen lagen die Serumspiegel von N-Acetyl-

Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid typischerweise unterhalb der Quantifizierungsgrenze(50 pg/ml), aber bei einigen Patienten traten sporadisch messbare Werte für unkonjugiertes

Calicheamicin bis zu 276 pg/ml auf.

Die Pharmakokinetik von Inotuzumab ozogamicin wurde durch ein 2-Kompartimentmodell mitlinearen und zeitabhängigen Clearance-Komponenten gut beschrieben. Bei 234 Patienten mitrezidivierter oder refraktärer ALL betrug die Clearance von Inotuzumab ozogamicin im Steady-State0,0333 l/h und die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) am Ende des 4. Zyklus etwa 12,3 Tage.

Nach der Verabreichung mehrerer Dosen wurde zwischen dem 1. und 4. Zyklus eine 5,3-fache

Akkumulation von Inotuzumab ozogamicin beobachtet.

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten wurde die Körperoberfläche alswesentlicher Dispositionsfaktor von Inotuzumab ozogamicin bestimmt. Daher wird die Dosierung von

Inotuzumab ozogamicin anhand der Körperoberfläche bemessen (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetik bei besonderen Teilnehmer- oder Patientengruppen

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Inotuzumab ozogamicin durch Alter, ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht beobachtet.

Es wurden keine formalen Pharmakokinetik-Studien mit Inotuzumab ozogamicin bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von

Inotuzumab ozogamicin bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (gemäß der Definition der National

Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG) Kategorie B1(Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN; n = 133) oder B2 (Gesamtbilirubin > 1,0-1,5 × ULN undbeliebiger AST-Wert; n = 17) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion(Gesamtbilirubin/ AST ≤ ULN; n = 611) (siehe Abschnitt 4.2). Bei 3 Patienten mit

Leberfunktionsstörung der Kategorie C (Gesamtbilirubin > 1,5-3 × ULN und beliebiger AST-Wert)und 1 Patienten mit Leberfunktionsstörung der Kategorie D (Gesamtbilirubin > 3 × ULN undbeliebiger AST-Wert) verringerte sich die Clearence von Inotuzumab ozogamicin nicht.

Es wurden keine formalen Pharmakokinetik-Studien mit Inotuzumab ozogamicin bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von

Inotuzumab ozogamicin bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60-89 ml/min;n = 237), mäßiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30-59 ml/min; n = 122) oder schwerer

Nierenfunktionsstörung (CLcr 15-29 ml/min; n = 4) ähnlich wie bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion (CLcr ≥ 90 ml/min; n = 402), (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit terminalem

Nierenversagen wurde Inotuzumab ozogamicin nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Bei der für Erwachsene empfohlenen Dosis war die mediane Exposition bei pädiatrischen Patientenmit ALL (im Alter von ≥ 1 und < 18 Jahren) 25 % höher als bei Erwachsenen. Die klinische Relevanzder erhöhten Exposition ist nicht bekannt.

Eine Beurteilung der Populations-Pharmakokinetik/Pharmakodynamik wies auf einen Zusammenhangzwischen dem Anstieg der Serum-Konzentrationen von Inotuzumab ozogamicin und einer

Verlängerung des QTc-Intervalls bei ALL- und Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)-Patienten hin. Der

Medianwert (Obergrenze des 95 % KI) für die Veränderung des QTcF bei einer supratherapeutischen

Cmax-Konzentration betrug 3,87 ms (7,54 ms).

In einer randomisierten klinischen Studie zu Inotuzumab ozogamicin bei Patienten mit rezidivierteroder refraktärer ALL (Studie 1) wurden maximale QTcF-Intervall-Verlängerungen um ≥ 30 ms bzw.≥ 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei jeweils 30/162 (19 %) bzw. 4/162 (3 %) der Patienten im

Inotuzumab-ozogamicin-Arm und bei jeweils 18/124 (15 %) bzw. 3/124 (2 %) der Patienten im

Vergleichsarm gemessen. QTcF-Intervall-Verlängerungen auf > 450 ms bzw. > 500 ms wurden beijeweils 26/162 (16 %) der Patienten bzw. keinem Patienten im Inotuzumab-ozogamicin-Armbeobachtet sowie bei jeweils 12/124 (10 %) bzw. 1/124 (1 %) Patienten im Vergleichsarm (siehe

Abschnitt 4.8).

Bei Tieren waren die primären Zielorgane Leber, Knochenmark und lymphatische Organe (mit denzugehörigen hämatologischen Veränderungen), Nieren und Nervensystem. Andere Änderungenbetrafen männliche und weibliche Reproduktionsorgane (siehe unten) und präneoplastische undneoplastische Leberläsionen (siehe unten). Die meisten Effekte waren reversibel oder teilweisereversibel mit Ausnahme der Effekte auf die Leber und das Nervensystem. Die Relevanz derirreversiblen Effekte aus tierexperimentellen Studien für den Menschen ist nicht bekannt.

Inotuzumab ozogamicin wirkte bei männlichen Mäusen in vivo klastogen auf das Knochenmark. Dieswar konsistent mit der bekannten Induktion von DNA-Brüchen durch Calicheamicin und andere

Endiin-Antitumor-Antibiotika. N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid (der aus

Inotuzumab ozogamicin freigesetzte zytotoxische Wirkstoff) wirkte in einem In-vitro-

Rückmutationstest (Ames-Assay) an Bakterien mutagen.

Es wurden keine formalen Karzinogenitätsstudien zu Inotuzumab ozogamicin durchgeführt. In

Toxizitätsstudien entwickelten Ratten Ovalzellen-Hyperplasie, fokale hepatozelluläre

Strukturveränderungen und hepatozelluläre Adenome in der Leber bei einer Dosis, die etwa dem0,3-fachen der humantherapeutischen AUC-basierten Exposition entsprach. Bei einem Affen wurdeam Ende der 26-wöchigen Dosierungsperiode eine fokale hepatozelluläre Strukturveränderung bei deretwa 3,1-fachen humantherapeutischen AUC-basierten Exposition beobachtet. Die Relevanz diesertierexperimentellen Ergebnisse ist nicht bekannt.

Die Anwendung von Inotuzumab ozogamicin bei weiblichen Ratten in einer maternal toxischen Dosis(etwa das 2,3-fache der humantherapeutischen AUC-basierten Exposition) vor der Paarung undwährend der ersten Woche der Tragzeit führte zu einer embryonalen und fetalen Toxizitäteinschließlich vermehrter fetaler Resorptionen und weniger lebensfähiger Embryonen. Die maternaletoxische Dosis (etwa das 2,3-fache der humantherapeutischen AUC-basierten Exposition) führte auchzu fetaler Wachstumsretardierung einschließlich vermindertem fetalem Körpergewicht undverzögerter Skelettverknöcherung. Eine leichte fetale Wachstumsretardierung wurde bei Ratten auchbei dem 0,4-fachen der humantherapeutischen AUC-basierten Exposition beobachtet (siehe

Abschnitt 4.6).

Inotuzumab ozogamicin hat aufgrund präklinischer Ergebnisse vermutlich das Potenzial zur

Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Zeugungsfähigkeit und Fertilität (siehe

Abschnitt 4.6). In Prüfungen zur Toxizität bei wiederholter Gabe in Ratten und Affen zeigten sich in

Bezug auf die weibliche Reproduktivität eine Atrophie von Eierstöcken, Gebärmutter, Vagina und

Brustdrüsen. Die Exposition ohne beobachtete schädigende Wirkung (no observed adverse effect level,

NOAEL) lag in Bezug auf die weiblichen Reproduktionsorgane von Ratten und Affen bei etwa dem2,2- bzw. 3,1-fachen der humantherapeutischen AUC-basierten Exposition. In Prüfungen zur Toxizitätbei wiederholter Gabe bei Ratten zeigten sich in Bezug auf die männlichen Reproduktionsorgane

Hodendegeneration verbunden mit Hypospermie sowie Atrophie von Prostata und Samenblase. Die

NOAEL wurde für die Effekte auf die männlichen Reproduktionsorgane nicht ermittelt, welche jedochbei etwa dem 0,3-fachen der humantherapeutischen AUC-basierten Exposition beobachtet wurden.

Polysorbat 80

Natriumchlorid

Tromethamin

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen alsden im Abschnitt 6.6 genannten Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche5 Jahre.

BESPONSA enthält keine bakteriostatischen Konservierungsmittel. Die rekonstituierte Lösung musssofort verwendet werden. Ist eine sofortige Verwendung der rekonstituierten Lösung nicht möglich,kann sie für bis zu 4 Stunden im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) gelagert werden. Vor Licht schützen undnicht einfrieren.

Die verdünnte Lösung muss sofort verwendet oder bei Raumtemperatur (20 °C - 25 °C) oder im

Kühlschrank (2 °C - 8 °C) gelagert werden. Zwischen der Rekonstitution und dem Ende der

Anwendung sollten höchstens 8 Stunden liegen und höchstens 4 Stunden zwischen Rekonstitution und

Verdünnung. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Eine Typ-I-Braunglas-Durchstechflasche mit Kolbenstopfen aus Chlorbutylkautschuk und einem

Crimpverschluss mit Klappmechanismus enthält 1 mg Pulver.

Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche.

Hinweise zur Rekonstitution, Verdünnung und Anwendung

Verwenden Sie für die Rekonstitution und Verdünnung ein geeignetes aseptisches Verfahren.

Inotuzumab ozogamicin (mit einer Dichte von 1,02 g/ml bei 20 °C) ist lichtempfindlich und solltewährend der Rekonstitution, Verdünnung und Anwendung vor ultraviolettem Licht geschützt werden.

Zwischen der Rekonstitution und dem Ende der Anwendung sollten höchstens 8 Stunden liegen undhöchstens 4 Stunden zwischen Rekonstitution und Verdünnung.

- Berechnen Sie die erforderliche Dosis (mg) und Anzahl der BESPONSA-Durchstechflaschen.

- Rekonstituieren Sie jede 1-mg-Durchstechflasche mit 4 ml Wasser für die Injektion, um eine

Einweg-Lösung mit 0,25 mg/ml BESPONSA zu erhalten.

- Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Auflösung zu fördern. Nichtschütteln.

- Kontrollieren Sie die rekonstituierte Lösung auf Schwebstoffe und Verfärbungen. Dierekonstituierte Lösung muss klar bis leicht trübe, farblos und vor allem frei von sichtbaren

Fremdkörpern sein. Falls Schwebstoffe oder Verfärbungen sichtbar sind, darf die Lösung nichtverwendet werden.

- BESPONSA enthält keine bakteriostatischen Konservierungsmittel. Die rekonstituierte

Lösung muss sofort verwendet werden. Ist eine sofortige Verwendung der rekonstituierten

Lösung nicht möglich, kann sie für bis zu 4 Stunden im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) gelagertwerden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.

- Berechnen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung, um die geeignete Dosisentsprechend der Körperoberfläche des Patienten zu erhalten. Ziehen Sie diese Menge miteiner Spritze aus der (den) Durchstechflasche(n). Vor Licht schützen. Verwerfen Sie dieungebrauchte, in der Durchstechflasche verbleibende rekonstituierte Lösung.

- Geben Sie die rekonstituierte Lösung in einen Infusionsbehälter mit Natriumchloridlösung9 mg/ml (0,9 %) für die Injektion bis zu einem Gesamt-Nominalvolumen von 50 ml. Dieendgültige Konzentration sollte zwischen 0,01 und 0,1 mg/ml liegen. Vor Licht schützen.

Empfohlen wird ein Infusionsbehälter aus Polyvinylchlorid (PVC) (Di(2-ethylhexyl)phthalat[DEHP]- oder DEHP-frei), Polyolefin (Polypropylen und/ oder Polyethylen) oder Ethylen-

Vinylacetat (EVA).

- Den Infusionsbehälter vorsichtig umdrehen, um die verdünnte Lösung zu vermischen. Nichtschütteln.

- Die verdünnte Lösung muss sofort verwendet oder bei Raumtemperatur (20 °C - 25 °C) oderim Kühlschrank (2 °C - 8 °C) gelagert werden. Zwischen der Rekonstitution und dem Endeder Anwendung sollten höchstens 8 Stunden liegen und höchstens 4 Stunden zwischen

Rekonstitution und Verdünnung. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.

- Wird die verdünnte Lösung im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) gelagert, vor der Anwendung etwaeine Stunde lang auf Raumtemperatur (20 °C - 25 °C) bringen.

- Eine Filtrierung der verdünnten Lösung ist nicht notwendig. Falls die verdünnte Lösungdennoch gefiltert wird, sollten Filter aus Polyethersulfon (PES), Polyvinylidenfluorid (PVDF)oder hydrophiles Polysulfon (HPS) verwendet werden. Keine Filter aus Nylon oder

Zellulosemischester (MCE) verwenden.

- Den Infusionsbeutel während der Infusion mit einem gelben, dunkelbraunen oder grünen

Beutel oder Aluminiumfolie vor ultraviolettem Licht schützen. Ein Lichtschutz der

Infusionsleitung ist nicht erforderlich.

- Die verdünnte Lösung für 1 Stunde bei einer Flussrate von 50 ml/h bei Raumtemperatur(20 °C - 25 °C) als Infusion verabreichen. Vor Licht schützen. Empfohlen werden

Infusionsleitungen aus PVC (DEHP oder DEHP-frei), Polyolefin (Polypropylen und/ oder

Polyethylen) oder Polybutadien.

BESPONSA nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder als Infusion mit anderen Arzneimittelnanwenden.

Tabelle 8 zeigt die Lagerungszeiten und -bedingungen für die Rekonstitution, Verdünnung und

Anwendung von BESPONSA.

Tabelle 8. Lagerungszeiten und -bedingungen für die rekonstituierte und verdünnte

BESPONSA-Lösung

Maximale Dauer von der Rekonstitution bis zum Ende der Anwendung: 8 Stundena

Rekonstituierte Lösung Verdünnte Lösung

Nach Beginn der Anwendung

Die rekonstituierte Lösung Die rekonstituierte Lösung Wird die verdünnte Lösung imsofort oder nach der Lagerung sofort oder nach der Lagerung Kühlschrank (2 °C - 8 °C)im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) bei Raumtemperatur gelagert, vor der Anwendungfür bis zu 4 Stunden (20 °C - 25 °C) oder im etwa eine Stunde aufverwenden. Vor Licht Kühlschrank (2 °C - 8 °C) Raumtemperaturschützen. Nicht einfrieren. verwenden. Zwischen der (20 °C - 25 °C) bringen. Die

Rekonstitution und dem Ende verdünnte Lösung für 1 Stundeder Anwendung sollten bei einer Flussrate von 50 ml/hhöchstens 8 Stunden liegen bei Raumtemperaturund höchstens 4 Stunden (20 °C - 25 °C) als Infusionzwischen Rekonstitution und verabreichen. Vor Licht

Verdünnung. Vor Licht schützen.schützen. Nicht einfrieren.

a Mit höchstens 4 Stunden zwischen Rekonstitution und Verdünnung

BESPONSA ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/17/1200/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. Juni 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Februar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.