BENEPALI 50mg injektionslösung merkblatt medikamente

Benepali 50 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Benepali 50 mg Injektionslösung im Fertigpen

50 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 50 mg Etanercept.

50 mg Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 50 mg Etanercept.

Etanercept ist ein humanes Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durchrekombinante DNA-Technologie über Genexpression aus der Eierstockzelllinie des Chinesischen

Hamsters (CHO) gewonnen wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Die Lösung ist klar bis leicht opaleszierend, farblos oder blassgelb, pH-Wert 6,2 ± 0,3.

Die Osmolalität der Lösung beträgt 325 ± 35 mOsm/kg.

Benepali wird angewendet bei Erwachsenen in Kombination mit Methotrexat zur Behandlung dermittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, wenn das Ansprechen auf

Basistherapeutika, einschließlich Methotrexat (sofern nicht kontraindiziert), unzureichend ist.

Benepali kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder wenn eine Fortsetzungder Behandlung mit Methotrexat nicht möglich ist, als Monotherapie angewendet werden.

Benepali ist ebenfalls indiziert zur Behandlung der schweren, aktiven und progressiven rheumatoiden

Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind.

Benepali reduziert als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat das Fortschreiten derradiologisch nachweisbaren strukturellen Gelenkschädigungen und verbessert die körperliche

Funktionsfähigkeit.

Behandlung der Polyarthritis (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) und der erweiterten (extended)

Oligoarthritis bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 2 Jahren, die unzureichend auf eine

Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen.

Behandlung der Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica) bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren,die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-

Behandlung nicht vertragen.

Behandlung der Enthesitis-assoziierten Arthritis bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, dieunzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben oder eine konventionelle Therapienicht vertragen.

Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechenauf eine vorhergehende Basistherapie unzureichend ist. Etanercept verbessert die körperliche

Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und reduziert das Fortschreiten derradiologisch nachweisbaren strukturellen Schädigungen der peripheren Gelenke bei Patienten mitpolyartikulären symmetrischen Subtypen der Erkrankung.

Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis)

Behandlung des schweren aktiven Morbus Bechterew bei Erwachsenen, die unzureichend auf einekonventionelle Behandlung angesprochen haben.

Behandlung Erwachsener mit schwerer nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, mitobjektiven, durch erhöhtes C-reaktives Protein (CRP) und/oder Magnetresonanztomographie (MRT)nachgewiesenen Anzeichen einer Entzündung, die unzureichend auf eine Behandlung mitnichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs) angesprochen haben.

Behandlung Erwachsener mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf eine anderesystemische Therapie wie Ciclosporin, Methotrexat oder Psoralen und UVA-Licht (PUVA) nichtangesprochen haben oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit einer solchen

Therapie vorliegt (siehe Abschnitt 5.1).

Behandlung der chronischen schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab dem Altervon 6 Jahren, die unzureichend auf eine andere systemische Therapie oder Lichttherapie angesprochenhaben oder sie nicht vertragen.

Die Behandlung mit Benepali sollte von einem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über

Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der juvenilen idiopathischen

Arthritis, der Psoriasis-Arthritis, des Morbus Bechterew, der nicht-röntgenologischen axialen

Spondyloarthritis, der Plaque-Psoriasis oder der Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichenverfügt. Benepali-Patienten sollte der Patientenpass ausgehändigt werden.

Benepali steht in den Wirkstärken 25 und 50 mg zur Verfügung.

Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg Etanercept einmal wöchentlich (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg Etanercept einmal wöchentlich.

Für alle oben genannten Indikationen weisen die verfügbaren Daten darauf hin, dass ein klinisches

Ansprechen gewöhnlich innerhalb von 12 Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht wird. Bei

Patienten, die innerhalb dieses Zeitraums nicht angesprochen haben, sollte eine Fortführung der

Therapie sorgfältig abgewogen werden.

Die empfohlene Etanercept-Dosis beträgt 50 mg einmal wöchentlich. Alternativ können zweimalwöchentlich 50 mg für bis zu 12 Wochen verabreicht werden, falls erforderlich gefolgt von einer

Dosis von einmal wöchentlich 50 mg. Die Behandlung mit Benepali sollte bis zum Erreichen der

Remission für bis zu 24 Wochen fortgesetzt werden. Für einige erwachsene Patienten kann eine

Fortführung der Therapie über 24 Wochen hinaus angebracht sein (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten,die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Falls eineerneute Behandlung mit Benepali indiziert ist, sollte die gleiche Anleitung zur Behandlungsdauerbefolgt werden. Die Dosis sollte einmal wöchentlich 50 mg betragen.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Dosierung sowie die Anwendung entsprechen den

Angaben für Erwachsene im Alter von 18 bis 64 Jahren.

Benepali steht nur als Fertigspritze mit der Stärke 25 mg, als Fertigspritze mit der Stärke 50 mg undals Fertigpen mit der Stärke 50 mg zur Verfügung.

Daher ist es nicht möglich, Benepali bei Kindern und Jugendlichen, die weniger als eine volle 25 mg-oder 50 mg-Dosis benötigen, anzuwenden. Kinder und Jugendliche, die eine andere als eine volle25 mg- oder 50 mg-Dosis benötigen, dürfen Benepali nicht erhalten. Wenn eine andere Dosis benötigtwird, sind andere Etanercept-Präparate, mit denen sich eine entsprechende Dosis erzielen lässt,anzuwenden.

Die Etanercept-Dosierung basiert bei Kindern und Jugendlichen auf dem Körpergewicht. Bei

Patienten mit einem Gewicht unter 62,5 kg sollte unter Verwendung der Darreichungsform 'Pulverund Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung“ oder der Darreichungsform 'Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung“ die genaue Dosis auf mg/kg-Basis festgelegt werden (Dosierungbei den spezifischen Indikationen siehe unten). Patienten, die 62,5 kg oder mehr wiegen, können die

Dosis mittels einer Fertigspritze oder eines Fertigpens mit feststehender Dosis erhalten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von etanercept bei Kindern im Alter unter 2 Jahren ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Die empfohlene Dosis beträgt 0,4 mg/kg Körpergewicht (bis zu maximal 25 mg pro Dosis),verabreicht als eine zweimal wöchentliche subkutane Injektion mit einem Zeitabstand von 3 bis4 Tagen zwischen den einzelnen Etanercept-Injektionen oder einmal wöchentlich 0,8 mg/kg (bis zumaximal 50 mg pro Dosis). Bei Patienten, die nach 4 Monaten nicht auf die Behandlung ansprechen,sollte eine Beendigung der Behandlung erwogen werden.

Für die Verabreichung an Kinder mit JIA und einem Gewicht unter 25 kg kann die Durchstechflaschemit einer Stärke von 10 mg besser geeignet sein.

Es wurden keine formalen klinischen Studien an Kindern im Alter von 2 bis 3 Jahren durchgeführt. Inbegrenztem Umfang vorliegende Sicherheitsdaten aus einem Patientenregister legen jedoch nahe, dassbei einer wöchentlichen subkutanen Dosis von 0,8 mg/kg das Sicherheitsprofil bei Kindern im Altervon 2 bis 3 Jahren demjenigen bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 4 Jahren und älter ähnlichist (siehe Abschnitt 5.1).

Im Allgemeinen gibt es bei Kindern im Alter unter 2 Jahren in der Indikation juvenile idiopathische

Arthritis keine geeignete Anwendung von Etanercept.

Die empfohlene Dosis beträgt einmal wöchentlich 0,8 mg/kg Körpergewicht (bis zu maximal 50 mgpro Dosis) für bis zu 24 Wochen. Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben, solltedie Behandlung abgebrochen werden.

Falls eine erneute Behandlung mit Benepali indiziert ist, sollte die oben beschriebene Anleitung zur

Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte einmal wöchentlich 0,8 mg/kg Körpergewicht (biszu maximal 50 mg pro Dosis) betragen.

Im Allgemeinen gibt es bei Kindern im Alter unter 6 Jahren in der Indikation Plaque-Psoriasis keinegeeignete Anwendung von Etanercept.

Benepali wird subkutan angewendet (siehe Abschnitt 6.6).

Eine umfassende Anleitung zur Anwendung wird in der Packungsbeilage, Abschnitt 7 'Hinweise zur

Anwendung“ gegeben.

Detaillierte Anweisungen bezüglich einer versehentlichen Dosierung oder Abweichungen vom

Dosierungsschema, einschließlich versäumter Dosen, finden sich in Abschnitt 3 der Packungsbeilage.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Sepsis oder Risiko einer Sepsis.

Eine Behandlung mit Benepali sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschließlich chronischeroder lokalisierter Infektionen, nicht begonnen werden.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Patienten sollten vor, während und nach einer Behandlung mit Benepali auf Infektionen hin untersuchtwerden, wobei die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Etanercept mit ca. 70 Stunden(von 7 bis 300 Stunden) zu berücksichtigen ist.

Unter Anwendung von Etanercept wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tuberkulose undopportunistische Infektionen, einschließlich invasiver Pilzinfektionen, Listeriose und Legionellosebeobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Infektionen wurden durch Bakterien, Mykobakterien, Pilze,

Viren und Parasiten (einschließlich Protozoen) verursacht. In einigen Fällen, insbesondere bei Pilz-und anderen opportunistischen Infektionen, wurde die Infektion nicht erkannt. Dies führte zu einer

Verzögerung einer geeigneten Behandlung und manchmal zum Tod. Bei der Untersuchung auf

Infektionen sollte das Risiko für Patienten hinsichtlich relevanter opportunistischer Infektionen (z. B.

Exposition gegenüber endemischen Mykosen) in Betracht gezogen werden.

Patienten, die während der Benepali-Behandlung eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschigbeobachtet werden. Die Anwendung von Benepali sollte abgebrochen werden, wenn der Patient eineschwerwiegende Infektion entwickelt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept bei Patientenmit chronischen Infektionen wurden nicht untersucht. Ärzte sollten Vorsicht walten lassen, wenn siedie Anwendung von Benepali bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen in der

Vorgeschichte oder mit Begleiterkrankungen, die Infektionen begünstigen können, wie z. B.fortgeschrittener oder schlecht eingestellter Diabetes, in Betracht ziehen.

Bei mit Etanercept behandelten Patienten wurden Fälle von aktiver Tuberkulose einschließlich

Miliartuberkulose und extrapulmonaler Tuberkulose beobachtet.

Vor Beginn einer Behandlung mit Benepali müssen alle Patienten sowohl auf eine aktive, als auch aufeine inaktive ('latente“) Tuberkulose hin untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eineeingehende Anamnese bezüglich einer Tuberkulosevorerkrankung des Patienten oder möglichenfrüheren Tuberkulosekontakten sowie bezüglich einer früheren bzw. derzeitigen Behandlung mit

Immunsuppressiva einschließen. Bei allen Patienten sollten entsprechende Voruntersuchungen, wie

Tuberkulin-Hauttest und Röntgen-Thorax-Aufnahme, durchgeführt werden (nationale Empfehlungensollten befolgt werden). Es wird empfohlen, die Durchführung dieser Tests im Patientenpass zudokumentieren. Verordnende Ärzte sollen die Risiken falsch-negativer Ergebnisse der Tuberkulin-

Hauttests, insbesondere bei schwer erkrankten oder immunsupprimierten Patienten, berücksichtigen.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf eine Benepali-Therapie nicht eingeleitet werden.

Wird eine inaktive ('latente“) Tuberkulose diagnostiziert, muss die Anti-Tuberkulose-Therapie vorder ersten Gabe von Benepali entsprechend nationalen Empfehlungen durchgeführt werden. In diesem

Fall sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Benepali-Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.

Alle Patienten sind anzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, falls während oder nach einer Benepali-

Therapie Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hinweisen (z. B. anhaltender Husten,

Kräfteschwund/Gewichtsverlust, leicht erhöhte Körpertemperatur).

Eine Reaktivierung der Hepatitis-B-Erkrankung wurde bei Patienten berichtet, die zuvor mit dem

Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert waren und gleichzeitig TNF-Antagonisten, einschließlich

Etanercept, erhielten. Hierunter waren auch Berichte über eine Hepatitis-B-Reaktivierung bei

Patienten, die Anti-HBc-positiv, aber HBsAg-negativ waren. Vor Einleiten einer Benepali-Therapiesollten die Patienten auf eine HBV-Infektion getestet werden. Für Patienten, bei denen der HBV-Testpositiv ausfällt, wird die Vorstellung bei einem Arzt empfohlen, der über Erfahrung in der Behandlungvon Hepatitis B verfügt. Vorsicht ist geboten, wenn Benepali bei Patienten angewendet wird, diebereits eine HBV-Infektion hatten. In diesem Fall sollten die Patienten während der gesamten

Therapie und noch mehrere Wochen nach deren Beendigung auf Krankheitszeichen und Symptomeeiner aktiven HBV-Infektion hin überwacht werden. Es liegen keine ausreichenden Daten zur

Behandlung von HBV-Infizierten mit antiviraler Therapie und gleichzeitiger Therapie mit TNF-

Antagonisten vor. Wenn bei einem Patienten eine HBV-Infektion auftritt, sollte Benepali abgesetztwerden und es sollte eine wirksame antivirale Therapie mit geeigneter unterstützender Behandlungeingeleitet werden.

Bei mit Etanercept behandelten Patienten wurde von einer Hepatitis-C-Verschlechterung berichtet. Bei

Patienten mit einer Hepatitis C in der Anamnese muss Benepali mit Vorsicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Etanercept und Anakinra wurde im Vergleich zu einer Behandlungmit Etanercept allein mit einem erhöhten Risiko von schwerwiegenden Infektionen und Neutropenie in

Zusammenhang gebracht. Diese Kombination zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daherwird die kombinierte Anwendung von Benepali und Anakinra nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5und 4.8).

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und Etanercept zu einemvermehrten Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen. Diese Kombination zeigte keinenzusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Unter der Anwendung von Etanercept wurden häufig allergische Reaktionen beobachtet. Dieallergischen Reaktionen schlossen Angioödem und Urtikaria ein; außerdem traten schwerwiegende

Reaktionen auf. Bei Auftreten von schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionensollte die Benepali-Behandlung unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitetwerden.

Es ist möglich, dass TNF-Antagonisten, einschließlich Etanercept, die Wirtsabwehr von Infektionenund malignen Erkrankungen beeinflussen, da TNF Entzündungsprozesse auslöst und zelluläre

Immunreaktionen verändert. In einer Studie mit 49 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis,die mit Etanercept behandelt wurden, wurden keine Hinweise auf eine Reduktion allergischer

Spätreaktionen, eine Verminderung der Immunglobulinspiegel oder eine Größenänderung der

Effektor-Zell-Populationen festgestellt.

2 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickelten eine Varizelleninfektion und die

Krankheitszeichen und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Spätfolgen abheilten.

Patienten mit einer signifikanten Varizella-Viren-Exposition sollten die Benepali-Behandlungvorübergehend unterbrechen, und es sollte eine Prophylaxe mit Varizella-Zoster-Immunglobulinerwogen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept bei Patienten mit Immunsuppression wurden nichtuntersucht.

In der Zeit nach Markteinführung wurden Berichte über verschiedene maligne Erkrankungen(einschließlich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom) bekannt (siehe Abschnitt 4.8).

Innerhalb kontrollierter Studien wurden bei Patienten unter TNF-Antagonisten im Vergleich zu

Kontrollpatienten mehr Fälle von Lymphomen beobachtet. Allerdings war das Auftreten selten, unddas Follow-up von Placebo-Patienten war kürzer als das von Patienten mit einer TNF-Antagonisten-

Therapie. Nach Markteinführung wurden Fälle von Leukämie bei Patienten gemeldet, die mit TNF-

Antagonisten behandelt worden waren. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und langjährigbestehender hochaktiver entzündlicher Erkrankung ist das Grundrisiko für Lymphome und Leukämieerhöht, wodurch die Risikoeinschätzung erschwert wird.

Basierend auf dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risiko für die Entwicklung von

Lymphomen, Leukämie oder anderen hämatopoetischen malignen Erkrankungen oder soliden

Tumoren bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.

Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit einer malignen Erkrankung in der Anamnese eine

Therapie mit TNF-Antagonisten in Erwägung gezogen wird. Ebenso ist eine Weiterbehandlung bei

Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln, mit Vorsicht abzuwägen.

Nach Markteinführung wurden bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu einem

Alter von 22 Jahren), die mit TNF-Antagonisten (Initiierung der Therapie ≤ 18 Jahre), einschließlich

Etanercept, behandelt wurden, maligne Erkrankungen gemeldet, davon einige mit tödlichem Ausgang.

Etwa die Hälfte der Fälle waren Lymphome. Die übrigen Fälle repräsentierten ein Spektrum anunterschiedlichen malignen Erkrankungen und schlossen seltene maligne Erkrankungen, dieüblicherweise mit einer Immunsuppression einhergehen, ein. Ein Risiko für die Entwicklung vonmalignen Erkrankungen bei mit TNF-Antagonisten behandelten Kindern und Jugendlichen kann nichtausgeschlossen werden.

Bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschließlich Etanercept, behandelt wurden, wurde über

Melanome und nicht melanozytären Hautkrebs (NMSC) berichtet. Bei mit Etanercept behandelten

Patienten wurde seit Markteinführung sehr selten über Fälle von Merkelzellkarzinomen berichtet. Füralle Patienten, insbesondere für diejenigen mit einem Risikofaktor für Hautkrebs, werden regelmäßige

Hautuntersuchungen empfohlen.

Die Zusammenfassung der Ergebnisse kontrollierter klinischer Studien ergab mehr Fälle von NMSCbei mit Etanercept behandelten Patienten als bei den Kontrollpatienten - insbesondere bei Patientenmit Psoriasis.

Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Benepali verabreicht werden. Es sind keine Datenhinsichtlich der Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei mit Etanerceptbehandelten Patienten vorhanden. In einer doppelblinden placebokontrollierten randomisiertenklinischen Studie erhielten 184 erwachsene Patienten mit Psoriasis-Arthritis in Woche 4 zusätzlicheinen multivalenten Pneumokokkenpolysaccharid-Impfstoff. In dieser Studie waren die meisten der

Psoriasis-Arthritis-Patienten, die Etanercept erhielten, in der Lage, eine effektive B-Zell-

Immunantwort auf den Pneumokokkenpolysaccharid-Impfstoff aufzubauen. Allerdings waren die

Titer in der Summe geringgradig niedriger. Wenige Patienten wiesen im Vergleich zu den Patienten,die kein Etanercept erhalten hatten, einen doppelt so hohen Titeranstieg auf. Die klinische Relevanzdieses Befunds ist nicht bekannt.

Die Behandlung mit Benepali kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen (siehe

Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit Etanercept behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von

Panzytopenie und in sehr seltenen Fällen über aplastische Anämie berichtet, von denen einige einentödlichen Ausgang hatten. Daher sollte Benepali mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit

Blutdyskrasie (fehlerhafter Blutzusammensetzung) in der Anamnese. Alle Patienten und

Eltern/Pflegepersonen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort ihren Arzt aufsuchen sollten,wenn beim Patienten während der Benepali-Therapie Krankheitszeichen und Symptome auftreten, dieauf eine Blutdyskrasie oder Infektion hindeuten (z. B. anhaltendes Fieber, Halsentzündung,

Blutergüsse, Blutungen und Blässe). Diese Patienten sollten umgehend untersucht werden,einschließlich des Differenzialblutbilds; falls hierdurch Blutdyskrasien bestätigt werden, ist Benepaliabzusetzen.

In seltenen Fällen wurde über entmyelinisierende Erkrankungen des ZNS bei mit Etanerceptbehandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Außerdem gab es selten Berichte über peripheredemyelinisierende Polyneuropathien (einschließlich Guillain-Barré-Syndrom, chronisch-entzündlichedemyelinisierende Polyneuropathie, demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische

Neuropathie). Obwohl keine klinischen Studien mit Etanercept an Patienten mit multipler Sklerosedurchgeführt wurden, haben klinische Studien mit anderen TNF-Antagonisten bei Patienten mitmultipler Sklerose einen Anstieg der Krankheitsaktivität gezeigt. Bei Patienten mit vorbestehenderoder kürzlich neu aufgetretener Entmarkungskrankheit oder bei Patienten, bei denen in Betrachtgezogen werden muss, dass ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Entmarkungskrankheitbesteht, sollte Benepali daher nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses,einschließlich einer neurologischen Untersuchung, angewendet werden.

In einer 2-jährigen kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ergabensich bei der Kombination von Etanercept und Methotrexat keine unerwarteten Befunde zur Sicherheit.

Das Sicherheitsprofil von Etanercept, verabreicht in Kombination mit Methotrexat, ähnelte den

Profilen in Studien, in denen Etanercept und Methotrexat als Monotherapie verabreicht worden waren.

Langzeitstudien zur Bewertung der Sicherheit der Kombinationstherapie dauern an. Es gibt keinegesicherten Erkenntnisse über die Langzeitsicherheit von Etanercept bei gleichzeitiger Gabe mitanderen antirheumatischen Basistherapeutika (disease modifying antirheumatic drugs, DMARD).

Die Anwendung von Etanercept in Kombination mit anderen systemischen Therapien oder der

Lichttherapie zur Behandlung von Psoriasis ist nicht untersucht worden.

Basierend auf den pharmakokinetischen Daten (siehe Abschnitt 5.2) ist eine Dosisanpassung bei

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht erforderlich; die klinische Erfahrungmit diesen Patienten ist begrenzt.

Der Arzt sollte Benepali bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) mit Vorsichtanwenden. Nach Markteinführung gab es Berichte über eine Verschlechterung einer CHF bei mit

Etanercept behandelten Patienten mit und ohne nachweisbare prädisponierende Faktoren. Es gabaußerdem selten (< 0,1 %) Berichte von neu auftretender CHF, einschließlich CHF bei Patienten ohnebekannte bereits bestehende Herz-Kreislauf-Erkrankung. Einige dieser Patienten waren jünger als50 Jahre. Zwei groß angelegte klinische Studien zur Anwendung von Etanercept bei der Behandlungder CHF wurden frühzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit beendet. Obwohl nicht eindeutigbelegbar, deuten die Daten einer dieser Studien auf eine mögliche Verschlechterung der CHF bei mit

Etanercept behandelten Patienten hin.

In einer randomisierten placebokontrollierten Phase-II-Studie mit 48 hospitalisierten Patienten, dieentweder Etanercept oder Placebo zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Alkoholhepatitiserhielten, war Etanercept nicht wirksam und die Mortalitätsrate nach 6 Monaten war bei mit

Etanercept behandelten Patienten signifikant höher. Daher darf Benepali nicht bei Patienten zur

Behandlung einer Alkoholhepatitis angewendet werden. Ärzte sollten Benepali mit Vorsicht bei

Patienten anwenden, die auch an mittelschwerer bis schwerer Alkoholhepatitis leiden.

Die Ergebnisse einer placebokontrollierten klinischen Studie mit 89 erwachsenen Patienten, diezusätzlich zu ihrer laufenden Standardtherapie (einschließlich Cyclophosphamid oder Methotrexat und

Glukokortikoiden) für die mediane Dauer von 25 Monaten mit Etanercept behandelt wurden, zeigtennicht, dass Etanercept eine wirksame Behandlungsoption der Wegener-Granulomatose ist. Die

Inzidenz verschiedener maligner Erkrankungen, die nicht die Haut betreffen, war bei den mit

Etanercept behandelten Patienten signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Benepali wird zur

Behandlung der Wegener-Granulomatose nicht empfohlen.

Nach Einleitung einer Etanercept-Therapie bei Patienten unter gleichzeitiger medikamentöser

Diabetesbehandlung wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet, die bei einigen dieser Patienten die

Reduktion der medikamentösen Diabetesbehandlung erforderlich machte.

In den Phase-III-Studien zur rheumatoiden Arthritis, Psoriasis-Arthritis und zum Morbus Bechterewwurde bei Etanercept-Patienten ab 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten insgesamt kein

Unterschied hinsichtlich unerwünschter Ereignisse, schwerwiegender unerwünschter Ereignisse undschwerwiegender Infektionen beobachtet. Trotzdem ist Vorsicht bei der Behandlung älterer Patientengeboten, und es sollte besonders auf das Auftreten von Infektionen geachtet werden.

Es wird empfohlen, bei Kindern und Jugendlichen, soweit möglich, vor Einleiten der Etanercept-

Behandlung alle nach geltenden Impfempfehlungen notwendigen Impfungen durchzuführen (sieheoben, 'Impfungen“).

Benepali enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 50 mg, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig mit Anakinra und Etanercept behandelt wurden, wurde im

Vergleich zu Patienten, die entweder nur mit Etanercept oder mit Anakinra behandelt wurden(historische Daten), eine höhere Anzahl schwerwiegender Infektionen beobachtet.

Außerdem wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit erwachsenen Patienten, die

Methotrexat als Basistherapie erhielten, beobachtet, dass bei Patienten, die gleichzeitig mit Etanerceptund Anakinra behandelt wurden, eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen (7 %) und

Neutropenie auftrat als bei Patienten, die mit Etanercept allein behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.4und 4.8). Zudem zeigte die Kombination von Etanercept und Anakinra keinen zusätzlichen klinischen

Nutzen und wird deshalb nicht empfohlen.

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und Etanercept zu einemvermehrten Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen. Diese Kombination zeigte keinenzusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In einer klinischen Studie erhielten erwachsene Patienten übliche Sulfasalazin-Dosen und zusätzlich

Etanercept. Im Vergleich zu den nur mit Etanercept bzw. Sulfasalazin behandelten Patientengruppenkam es bei Patienten in der Kombinationsgruppe zu einem statistisch signifikanten Abfall dermittleren Anzahl weißer Blutkörperchen. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist nichtbekannt. Ärzte sollten Vorsicht walten lassen, wenn sie eine Kombinationstherapie mit Sulfasalazin in

Betracht ziehen.

In klinischen Studien wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von Etanercept und

Glukokortikoiden, Salizylaten (Ausnahme Sulfasalazin), nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs),

Analgetika oder Methotrexat keine Wechselwirkungen festgestellt (siehe Abschnitt 4.4 mit Hinweisenzu Impfungen).

In Studien wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit

Methotrexat, Digoxin oder Warfarin beobachtet.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Benepali-Behandlung und für 3 Wochen nach

Beendigung der Therapie die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode in Betracht ziehen,um das Eintreten einer Schwangerschaft zu vermeiden.

Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf

Schädigungen des Fetus bzw. der neugeborenen Ratte durch Etanercept. Die Auswirkungen von

Etanercept auf den Schwangerschaftsausgang wurden in zwei Kohorten-Beobachtungsstudienuntersucht. In einer Anwendungsbeobachtung wurde eine höhere Rate schwerer Geburtsfehler bei

Schwangerschaften gefunden, in denen Etanercept während des ersten Trimesters angewendet wurde(n = 370), verglichen mit Schwangerschaften, in denen kein Etanercept oder andere TNF-Antagonistenangewendet wurden (n = 164) (adjustierte Odds Ratio 2,4, 95%-KI: 1,0-5,5). Die Arten schwerer

Geburtsfehler entsprachen denen, die auch in der Allgemeinbevölkerung am häufigsten berichtetwerden, wobei ein bestimmtes Muster von Anomalien nicht erkennbar war. Es wurde keine Änderungder Rate an spontanen Aborten, Totgeburten oder weniger schweren Missbildungen beobachtet. Ineiner anderen Register-Beobachtungsstudie in mehreren Ländern, in der das Risiko für einenungünstigen Schwangerschaftsausgang bei Frauen mit Exposition gegenüber Etanercept in den ersten90 Tagen der Schwangerschaft (n = 425) verglichen wurde mit Frauen mit Exposition gegenübernicht-biologischen Arzneimitteln (n = 3 497), wurde kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehlergefunden (nicht bereinigte Odds Ratio [OR] = 1,22, 95%-KI: 0,79-1,90; adjustierte OR = 0,96, 95%-

KI: 0,58-1,60 nach Adjustierung für Land, Erkrankung der Mutter, Parität, Alter der Mutter und

Rauchen in der Frühschwangerschaft). In dieser Studie zeigte sich auch kein erhöhtes Risiko fürweniger schwere Geburtsfehler, Frühgeburten, Totgeburten oder Infektionen im ersten Lebensjahr bei

Säuglingen von Müttern mit Exposition gegenüber Etanercept in der Schwangerschaft. Benepali solltewährend der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Etanercept passiert die Plazenta und ist im Serum von Säuglingen weiblicher Patienten nachgewiesenworden, die während der Schwangerschaft mit Etanercept behandelt wurden. Die klinische

Auswirkung hiervon ist nicht bekannt, jedoch können die Säuglinge ein erhöhtes Infektionsrisikohaben. Im Allgemeinen wird eine Gabe von Lebendimpfstoffen an Säuglinge für einen Zeitraum von16 Wochen nach der letzten Benepali-Dosis der Mutter nicht empfohlen.

Bei säugenden Ratten ging Etanercept nach subkutaner Gabe in die Milch über und konnte im Serumder Jungtiere nachgewiesen werden. Begrenzte Informationen aus der publizierten Literatur deutendarauf hin, dass Etanercept in geringen Mengen in der Muttermilch gefunden wurde. Die Anwendungvon Etanercept während der Stillzeit könnte erwogen werden, wobei der Nutzen des Stillens für das

Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen sind.

Obwohl die systemische Exposition bei einem gestillten Säugling voraussichtlich gering ist, da

Etanercept weitgehend im Magen-Darm-Trakt abgebaut wird, liegen nur begrenzte Daten zursystemischen Exposition bei gestillten Säuglingen vor. Daher kann die Verabreichung von

Lebendimpfstoffen (z. B. BCG) an einen gestillten Säugling, dessen Mutter Etanercept erhält,16 Wochen nach Beendigung des Stillens (oder zu einem früheren Zeitpunkt, wenn beim Säuglingkein Etanercept im Serum nachweisbar ist) in Betracht gezogen werden.

Präklinische Daten zur peri- und postnatalen Toxizität von Etanercept sowie zum Einfluss von

Etanercept auf die Fertilität und die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor.

Etanercept hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Injektionsstelle (wie

Schmerzen, Schwellung, Juckreiz, Rötung und Blutung an der Einstichstelle), Infektionen (wie

Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Blasenentzündungen und Hautinfektionen),

Kopfschmerzen, allergische Reaktionen, Entwicklung von Autoantikörpern, Juckreiz und Fieber.

Außerdem wurden für Etanercept schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet. TNF-Antagonisten, wie

Etanercept, beeinflussen das Immunsystem, und ihre Anwendung kann das körpereigene

Abwehrsystem gegen Infektionen und Krebs beeinflussen. Schwerwiegende Infektionen betreffenweniger als 1 von 100 mit Etanercept behandelte Patienten. Die Berichte schlossen Infektionen und

Sepsis mit tödlichem und lebensbedrohlichem Verlauf ein. Außerdem wurden verschiedene maligne

Erkrankungen unter der Anwendung von Etanercept berichtet, einschließlich Brust-, Lungen-, Haut-und Lymphdrüsen(Lymphom)-krebs.

Ferner wurden schwerwiegende hämatologische, neurologische und Autoimmunreaktionen berichtet.

Diese schließen seltene Fälle von Panzytopenie und sehr seltene Fälle von aplastischer Anämie ein.

Bei der Anwendung von Etanercept wurden selten zentrale und sehr selten peripheredemyelinisierende Ereignisse beobachtet. Es gab seltene Fälle von Lupus, Lupus-ähnlichen Zuständenund Vaskulitis.

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studienbei Erwachsenen sowie auf Berichten nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von

Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000),sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekanntklasse ≥ 1/10 ≥ 1/100 bis ≥ 1/1 000 bis ≥ 1/10 000 bis < 1/10 000 (Häufigkeit auf< 1/10 < 1/100 < 1/1 000 Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Infektionen und Infektion Schwerwiegend Tuberkulose, Hepatitis B-parasitäre (einschließlich e Infektionen opportunistische Virus-

Erkrankungen Infektion der (einschließlich Infektion Reaktivierung,oberen Pneumonie, (einschließlich Listeriose

Atemwege, Entzündung des invasiver Pilz-,

Bronchitis, Unterhautgeweb Protozoen-,

Zystitis, es [z. B. Bakterien-,

Hautinfektion)* Erysipel], atypischerbakterielle Mykobakterien-

Arthritis, Sepsis undund parasitäre Virusinfektione

Infektion)* n sowie

Legionellose)*

Gutartige, Nicht Malignes Merkelzellkarzibösartige und melanozytärer Melanom (siehe nom (sieheunspezifische Hautkrebs* Abschnitt 4.4), Abschnitt 4.4),

Neubildungen (siehe Abschnitt Lymphom, Kaposi-Sarkom(einschl. Zysten 4.4) Leukämieund Polypen)

Erkrankungen Thrombozytope Panzytopenie* Aplastische Histiozytosedes Blutes und nie, Anämie, Anämie* hämophago-des Leukozytopenie, zytisch

Lymphsystems Neutropenie (Makrophagen-aktivierungs-syndrom)*

Erkrankungen Allergische Vaskulitis Schwerwiegend Verschlechterundes Reaktionen (einschließlich e g der Symptome

Immunsystems (siehe Anti- allergische/anap einer

Erkrankungen Neutrophilen- hylaktische Dermatomyositider Haut und zytoplasmatisch Reaktionen sdes e-Antikörper- (einschließlich

Unterhautgeweb positive Angioödem,es), Bildung von Vaskulitis) Bronchospasmu

Autoantikörpern s), Sarkoidose

*

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekanntklasse ≥ 1/10 ≥ 1/100 bis ≥ 1/1 000 bis ≥ 1/10 000 bis < 1/10 000 (Häufigkeit auf< 1/10 < 1/100 < 1/1 000 Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Erkrankungen Kopfschmerzen Entmyelinisieredes nde Prozesse

Nervensystems des ZNS mit

Verdacht aufmultiple

Sklerose oderlokalisierteentmyelinisierende Zustände wie

Neuritis nervioptici und

Querschnittsmyelitis (siehe

Abschnitt 4.4),peripheredemyelinisie-rende Ereignisseeinschließlich

Guillain-Barré-

Syndrom,chronisch-entzündlichedemyelinisie-rende

Polyneuro-pathie,demyelinisie-rende

Polyneuropathieund multifokalemotorische

Neuropathie(siehe Abschnitt4.4), Anfälle

Augenerkran- Uveitis, Skleritiskungen

Herzerkrankun- Verschlechte- Erstmanifesta-gen rung einer tion einerkongestiven kongestiven

Herzinsuffizienz Herzinsuffizienz(siehe Abschnitt (siehe Abschnitt4.4) 4.4)

Erkrankungen Interstitielleder Atemwege, Lungenerkran-des Brustraums kungund (einschließlich

Mediastinums Pneumonitisund pulmonale

Fibrose)*

Erkrankungen Entzündlichedes Gastro- Darm-intestinaltrakts erkrankungen

Leber- und Erhöhte Autoimmunhepa

Gallenerkran- Leberenzyme* titis*kungen

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekanntklasse ≥ 1/10 ≥ 1/100 bis ≥ 1/1 000 bis ≥ 1/10 000 bis < 1/10 000 (Häufigkeit auf< 1/10 < 1/100 < 1/1 000 Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Erkrankungen Pruritus, Angioödem, Stevens- Toxisch-der Haut und Hautausschlag Psoriasis Johnson- epidermaledes (einschließlich Syndrom, Nekrolyse

Unterhautgeweb Erstmanifesta- Kutanees tion oder Vaskulitis

Verschlechte- (einschließlichHrung und ypersensibili-pustulöse tätsvaskulitis),

Formen, primär Erythema

Handflächen multiforme,und Fußsohlen), Lichenoide

Urtikaria, Reaktionenpsoriasisartiger

Hautausschlag,

Skelettmuskula- Kutaner Lupustur-, erythematodes,

Bindegewebs- subakuterund kutaner Lupus

Knochenerkran- erythematodes,kungen Lupus-ähnliches

Syndrom

Erkrankungen Glomerulonephrder Nieren und itis

Harnwege

Allgemeine Reaktionen an Pyrexie

Erkrankungen derund Injektionsstelle

Beschwerden (einschließlicham Verab- Blutung,reichungsort Bluterguss,

Erythem,

Juckreiz,

Schmerzen,

Schwellung)*

* siehe unten, Beschreibung spezieller Nebenwirkungen.

Beschreibung spezieller Nebenwirkungen

Bei 4 114 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die in klinischen Studien über einen Zeitraum von biszu 6 Jahren mit Etanercept behandelt wurden, einschließlich 231 Patienten, die in der 2-jährigenwirkstoffkontrollierten Studie mit Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden,traten hundertneunundzwanzig (129) neue maligne Erkrankungen unterschiedlichen Typs auf. Die indiesen klinischen Studien beobachteten Raten und Inzidenzen waren den für die untersuchte

Population zu erwartenden ähnlich. Insgesamt wurden in klinischen Studien über einen Zeitraum von2 Jahren bei 240 mit Etanercept behandelten, an Psoriasis-Arthritis erkrankten Patienten 2 maligne

Erkrankungen gemeldet. In klinischen Studien, die in einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351an Morbus Bechterew erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten durchgeführt worden sind,wurden 6 maligne Erkrankungen gemeldet. In doppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraumvon bis zu 2,5 Jahren traten in einer Gruppe von 2 711 mit Etanercept behandelten Plaque-Psoriasis-

Patienten 30 maligne Erkrankungen und 43 Fälle von nicht melanozytärem Hautkrebs auf.

In klinischen Studien wurden in einer Gruppe von 7 416 an rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis,

Morbus Bechterew und Psoriasis erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten 18 Lymphomegemeldet.

Berichte über verschiedene Malignome (einschließlich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom)wurden ebenfalls in der Zeit nach Markteinführung bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Im Vergleich zu Placebo traten bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen, die mit Etanerceptbehandelt wurden, Reaktionen an der Injektionsstelle signifikant häufiger auf (36 % vs. 9 %). Die

Reaktionen an der Injektionsstelle traten gewöhnlich innerhalb des 1. Behandlungsmonats auf. Siegingen nach durchschnittlich etwa 3 bis 5 Tagen zurück. In den meisten Fällen wurden die Reaktionenan der Injektionsstelle in der Etanercept-Behandlungsgruppe nicht behandelt. Die Mehrheit derbehandelten Patienten erhielt topische Präparate wie z. B. Kortikosteroide oder orale Antihistaminika.

Des Weiteren kam es bei einigen Patienten zu 'Recall“-Reaktionen an der Injektionsstelle, die durch

Hautreaktionen an der zuletzt verwendeten Injektionsstelle mit gleichzeitigem Auftreten von

Reaktionen an vorherigen Injektionsstellen gekennzeichnet waren. Diese Reaktionen waren im

Allgemeinen vorübergehend und traten während der Behandlung nicht erneut auf.

In kontrollierten Studien an Patienten mit Plaque-Psoriasis zeigten etwa 13,6 % der mit Etanerceptbehandelten Patienten innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen Reaktionen an der Injektionsstellegegenüber 3,4 % der mit Placebo behandelten Patienten.

In placebokontrollierten Studien wurde keine Zunahme der Häufigkeit von schwerwiegenden

Infektionen (letale, lebensbedrohliche oder eine stationäre Behandlung bzw. intravenöse Antibiotika-

Gabe erfordernde Infektionen) beobachtet. Schwerwiegende Infektionen traten bei 6,3 % der mit

Etanercept über eine Dauer von bis zu 48 Monaten behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritisauf. Diese Infektionen umfassten Abszess (an unterschiedlichen Stellen), Bakteriämie, Bronchitis,

Bursitis, Entzündung des Unterhautgewebes (z. B. Erysipel), Cholezystitis, Diarrhoe, Divertikulitis,

Endokarditis (vermutet), Gastroenteritis, Hepatitis B, Herpes zoster, Unterschenkelgeschwür,

Mundinfektion, Osteomyelitis, Otitis, Peritonitis, Pneumonie, Pyelonephritis, Sepsis, septische

Arthritis, Sinusitis, Hautinfektion, Hautgeschwür, Harnwegsinfektion, Vaskulitis und Wundinfektion.

In der 2-jährigen wirkstoffkontrollierten Studie, in der Patienten entweder mit Etanercept als

Monotherapie, Methotrexat als Monotherapie oder Etanercept in Kombination mit Methotrexatbehandelt wurden, waren die Raten der schwerwiegenden Infektionen zwischen den

Behandlungsgruppen vergleichbar. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Kombinationvon Etanercept und Methotrexat mit einem Anstieg der Infektionsrate einhergeht.

In placebokontrollierten Studien über bis zu 24 Wochen gab es keine Unterschiede bei den

Infektionsraten zwischen der mit Etanercept und der mit Placebo behandelten Patientengruppe mit

Plaque-Psoriasis. Bei den mit Etanercept behandelten Patienten traten schwerwiegende Infektionenwie Entzündung des Unterhautgewebes (z. B. Erysipel), Gastroenteritis, Pneumonie, Cholezystitis,

Osteomyelitis, Gastritis, Appendizitis, Streptokokken-Fasziitis, Myositis, septischer Schock,

Divertikulitis und Abszess auf. In den doppelblinden und offenen Studien zur Psoriasis-Arthritiswurde bei 1 Patienten eine schwerwiegende Infektion (Pneumonie) berichtet.

Über schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen wurde bei der Anwendung von Etanerceptberichtet; bei den berichteten Krankheitserregern handelt es sich um Bakterien, Mykobakterien(einschließlich Tuberkulose), Viren und Pilze. Davon traten einige innerhalb weniger Wochen nach

Beginn der Etanercept-Behandlung bei Patienten auf, bei denen neben der rheumatoiden Arthritis noch

Begleiterkrankungen vorlagen (z. B. Diabetes, kongestive Herzinsuffizienz, aktive oder chronische

Infektionen in der Vorgeschichte) (siehe Abschnitt 4.4). Eine Behandlung mit Benepali kann die

Mortalität bei Patienten mit bestehender Sepsis erhöhen.

Im Zusammenhang mit Etanercept wurden opportunistische Infektionen, einschließlich invasiver

Pilzinfektionen, parasitärer Infektionen (einschließlich Protozoeninfektionen), Virusinfektionen(einschließlich Herpes zoster), Bakterieninfektionen (einschließlich Listeria und Legionella) und

Infektionen mit atypischen Mykobakterien, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von den 15 402mit Etanercept in klinischen Studien behandelten Patienten betrug die Inzidenz aller opportunistischen

Infektionen 0,09 %. Die expositionsbereinigte Rate betrug 0,06 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Nach Markteinführung waren etwa die Hälfte aller weltweit gemeldeten Fälle von opportunistischen

Infektionen invasive Pilzinfektionen. Zu den am häufigsten gemeldeten invasiven Pilzinfektionengehörten Candida-, Pneumocystis-, Aspergillus- und Histoplasma-Infektionen. Bei den Patienten, dieopportunistische Infektionen entwickelten, waren invasive Pilzinfektionen für mehr als die Hälfte der

Todesfälle verantwortlich. Die Mehrzahl der Berichte mit tödlichem Ausgang stammte von Patientenmit Pneumocystis-Pneumonie, unspezifischen systemischen Pilzinfektionen und Aspergillose (siehe

Abschnitt 4.4).

Zu mehreren Zeitpunkten wurden Serumproben von erwachsenen Patienten auf Autoantikörperuntersucht. Bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis, die auf antinukleäre Antikörper (ANA)untersucht wurden, war der Prozentsatz von Patienten mit neuen positiven ANA (≥ 1:40) bei den mit

Etanercept behandelten Patienten (11 %) höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten (5 %).

Ebenso wurde eine vermehrte Bildung von neuen positiven Doppelstrang-DNA-Antikörpern mittels

Radioimmunoassay (15 % der mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu 4 % der mit

Placebo behandelten Patienten) und Crithidia-luciliae-Assay (3 % der Etanercept-Patienten im

Vergleich zu 0 % der Placebo-Patienten) festgestellt. Der Anteil der Patienten, der unter Etanercept-

Behandlung Antikardiolipin-Antikörper entwickelte, war im Vergleich zu Placebo-behandelten

Patienten in ähnlicher Weise erhöht. Der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Etanercept auf die

Entstehung von Autoimmunkrankheiten ist unbekannt.

In seltenen Fällen wurde über Patienten, einschließlich Rheumafaktor-positiver Patienten, berichtet,die andere Autoantikörper in Verbindung mit einem Lupus-ähnlichen Syndrom oder Hautausschlägenentwickelten; dieses passte aufgrund klinischer Symptomatik und Biopsie zu einem subakuten kutanen

Lupus oder diskoiden Lupus.

Seit Markteinführung traten Fälle von Panzytopenie und aplastischer Anämie auf, von denen einigetödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.4).

In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit(kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten, die Etanercept ohnebegleitendes Methotrexat erhielten, 0,06 % (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen

Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrugdie Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung 0,47 % (Häufigkeitgelegentlich). Seit Markteinführung traten Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (einschließlich

Pneumonitis und pulmonale Fibrose) auf, einige von ihnen mit tödlichem Verlauf.

In klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten gleichzeitig mit Etanercept und Anakinrabehandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet als bei

Patienten, die mit Etanercept allein behandelt wurden. 2 % der Patienten (3/139) entwickelten eine

Neutropenie (absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten < 1 000/mm3). Bei einem Patienten mit

Neutropenie entwickelte sich eine Entzündung des Unterhautgewebes (z. B. Erysipel), die sich nachstationärer Behandlung wieder zurückbildete (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien zu Etanercept über alle Indikationenbetrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignisbei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,54 % (Häufigkeitgelegentlich). In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien, in denen einegleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit(kumulative Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignis 4,18 % (Häufigkeithäufig).

In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit(kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes

Methotrexat erhielten, 0,02 % (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in deneneine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit(kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis 0,24 % (Häufigkeit gelegentlich).

Im Allgemeinen waren die bei Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Arthritisbeobachteten unerwünschten Ereignisse bezüglich Häufigkeit und Art ähnlich denjenigen, die beierwachsenen Patienten beobachtet wurden. Unterschiede zu den Erwachsenen und andere besondere

Gesichtspunkte werden in den folgenden Abschnitten beschrieben.

Die bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 2 bis 18 Jahren im Rahmenklinischer Prüfungen beobachteten Infektionen waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer undentsprachen denen, die üblicherweise bei ambulant behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtetwerden. Schwere unerwünschte Ereignisse umfassten Varizelleninfektionen mit den

Krankheitszeichen und Symptomen einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgeschäden überstandenwurden (siehe auch Abschnitt 4.4), Blinddarmentzündung, Gastroenteritis,

Depression/Persönlichkeitsstörung, Hautgeschwür, Ösophagitis/Gastritis, septischer Schock(hervorgerufen durch Gruppe-A-Streptokokken), Diabetes mellitus Typ I, Weichteilinfektion undpostoperative Wundinfektion.

In einer Studie mit Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 4 bis 17 Jahrenentwickelten 43 von 69 Kindern (62 %) während der Etanercept-Behandlung in den ersten3 Studienmonaten (Phase I, offen) eine Infektion. Häufigkeit und Schwere der Infektionen waren beiden 58 Patienten, die 12 Monate an der offenen Folgestudie teilnahmen, ähnlich. Art und Häufigkeitvon unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis waren den inklinischen Studien mit Etanercept bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis beobachtetenunerwünschten Ereignissen ähnlich, die Mehrheit davon verlief leicht. Einige unerwünschte Ereignissewurden bei den 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis, die über 3 Monate mit Etanerceptbehandelt wurden, im Vergleich zu den 349 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritishäufiger festgestellt. Diese umfassten Kopfschmerzen (19 % der Patienten, 1,7 Ereignisse pro

Patientenjahr), Übelkeit (9 %, 1,0 Ereignisse pro Patientenjahr), Bauchschmerzen (19 %,0,74 Ereignisse pro Patientenjahr) und Erbrechen (13 %, 0,74 Ereignisse pro Patientenjahr).

Es lagen 4 Berichte über ein Makrophagenaktivierungssyndrom in klinischen Studien zu juvenileridiopathischer Arthritis vor.

In einer 48-wöchigen Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit

Plaque-Psoriasis waren die berichteten Nebenwirkungen denjenigen ähnlich, die in vorangegangenen

Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis beobachtet wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien mit an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten wurde keinedosislimitierende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe von32 mg/m² gefolgt von zweimal wöchentlichen subkutanen Gaben von 16 mg/m². Ein Patient mitrheumatoider Arthritis verabreichte sich selber versehentlich zweimal wöchentlich 62 mg Etanerceptsubkutan über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von Nebenwirkungen. Ein Antidot für

Etanercept ist nicht bekannt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor-alpha(TNF-α)-Inhibitoren,

ATC-Code: L04AB01

Benepali ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein dominantes Zytokin im Entzündungsprozess der rheumatoiden

Arthritis. Erhöhte TNF-Spiegel wurden ebenfalls in der Synovialis und den psoriatischen Plaques von

Patienten mit Psoriasis-Arthritis sowie im Serum und im synovialen Gewebe von Patienten mit

Morbus Bechterew gefunden. Bei der Plaque-Psoriasis führt die Infiltration durch Entzündungszellen- einschließlich T-Zellen - im Vergleich zu nicht betroffenen Hautarealen zu erhöhten TNF-Spiegelnin psoriatischen Läsionen. Etanercept ist ein kompetitiver Inhibitor der Bindung von TNF an seine

Zelloberflächenrezeptoren und hemmt dadurch die biologische Aktivität von TNF. TNF und

Lymphotoxin sind proinflammatorische Zytokine, die an zwei unterschiedliche

Zelloberflächenrezeptoren binden: die 55-Kilodalton(p55)- und 75-Kilodalton(p75)-

Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (TNFRs). Beide TNFRs kommen physiologisch inmembrangebundener und löslicher Form vor. Es wird angenommen, dass die löslichen TNFRs diebiologische Aktivität von TNF regulieren.

TNF und Lymphotoxin kommen überwiegend als Homotrimere vor, deren biologische Aktivität vonder Quervernetzung der Zelloberflächen-TNFRs abhängig ist. Dimere lösliche Rezeptoren, wie

Etanercept, haben eine höhere Affinität zu TNF als monomere Rezeptoren und sind deshalb erheblichpotentere kompetitive Inhibitoren der TNF-Bindung an dessen Zellrezeptoren. Des Weiteren führt die

Verwendung einer Immunglobulin-Fc-Region als Verbindungselement bei der Konstruktion dimerer

Rezeptoren zu einer längeren Serumhalbwertszeit.

Ein Großteil der Gelenkpathologie bei rheumatoider Arthritis und Morbus Bechterew sowie der

Hautpathologie bei Plaque-Psoriasis wird durch proinflammatorische Moleküle hervorgerufen, die

Bestandteil eines durch TNF kontrollierten Netzwerkes sind. Man geht davon aus, dass der

Wirkmechanismus von Etanercept auf der kompetitiven Hemmung der Bindung von TNF an seine

Zelloberflächen-TNFRs beruht, was zu einer biologischen Inaktivität von TNF und somit zu einer

Verhinderung der durch TNF hervorgerufenen Zellreaktionen führt. Etanercept kann auch biologische

Reaktionen modulieren, die durch zusätzliche Moleküle der Entzündungskaskade (z. B. Zytokine,

Adhäsionsmoleküle oder Proteinasen) kontrolliert und durch TNF hervorgerufen oder reguliertwerden.

In diesem Abschnitt werden die Daten aus vier randomisierten, kontrollierten Studien bei

Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis, einer Studie bei Erwachsenen mit Psoriasis-Arthritis, einer

Studie bei Erwachsenen mit Morbus Bechterew, zwei Studien bei Erwachsenen mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, vier Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis, drei

Studien zur juvenilen idiopathischen Arthritis und einer Studie bei Kindern und Jugendlichen mit

Plaque-Psoriasis dargestellt.

Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Studie untersucht. In diese Studie wurden 234 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider

Arthritis, bei denen die Therapie mit mindestens einem, aber höchstens vier Basistherapeutika(disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs) versagt hatte, eingeschlossen. Dosen von 10 bzw.25 mg Etanercept oder Placebo wurden über eine Dauer von 6 aufeinanderfolgenden Monatenzweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Die Ergebnisse dieser kontrollierten Studie wurden alsprozentuale Verbesserung der rheumatoiden Arthritis unter Verwendung der Ansprechkriterien des

American College of Rheumatology (ACR) ausgedrückt.

Nach 3 und 6 Monaten waren die Raten des ACR-20- und ACR-50-Ansprechens bei den mit

Etanercept behandelten Patienten höher als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (ACR 20:

Etanercept 62 % und 59 %, Placebo 23 % und 11 % jeweils nach 3 und 6 Monaten; ACR 50:

Etanercept 41 % und 40 %, Placebo 8 % und 5 % jeweils nach 3 und 6 Monaten; p < 0,01 Etanerceptgegenüber Placebo zu jedem Zeitpunkt sowohl für Raten des ACR-20- als auch des ACR-50-

Ansprechens).

Etwa 15 % der mit Etanercept behandelten Patienten erzielten ein ACR-70-Ansprechen in Monat 3bzw. Monat 6, verglichen mit weniger als 5 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Die mit

Etanercept behandelten Patienten sprachen gewöhnlich innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Beginn der

Therapie an; nach 3 Monaten kam es in fast allen Fällen zu einem klinischen Ansprechen. Es wurdebeobachtet, dass das Ansprechen von der verabreichten Dosis abhing; Ergebnisse mit 10 mg lagenzwischen den mit Placebo und 25 mg erhaltenen Ergebnissen. Etanercept war bzgl. aller ACR-

Kriterien sowie anderer nicht in den ACR-Kriterien enthaltenen Parameter zur Bestimmung der

Krankheitsaktivität der rheumatoiden Arthritis, wie z. B. Morgensteifigkeit, signifikant besser als

Placebo. Ein Fragebogen zur Bewertung des Gesundheitsstatus (Health Assessment Questionnaire,

HAQ), in dem u. a. auch physische Einschränkungen, Vitalität, geistige Gesundheit, der allgemeine

Gesundheitszustand sowie Einzelaspekte der mit Arthritis assoziierten Beeinträchtigungen des

Gesundheitszustandes abgefragt werden, wurde während der Studie alle 3 Monate ausgefüllt. In allen

Punkten des Fragebogens wurde bei Patienten, die mit Etanercept behandelt wurden, im Vergleich zur

Kontrollgruppe nach 3 und 6 Monaten eine Verbesserung festgestellt.

Nach Absetzen von Etanercept traten die Symptome einer Arthritis im Allgemeinen innerhalb1 Monats wieder auf. Die Ergebnisse aus offenen Studien zeigten, dass bei Wiederaufnahme der

Etanercept-Behandlung nach einer Unterbrechung von bis zu 24 Monaten die gleichen Ansprechratenerzielt wurden wie bei Patienten, die ohne Unterbrechung mit Etanercept behandelt wurden. In offenen

Langzeit-Anschlussstudien zur fortgesetzten Etanercept-Behandlung wurde bei den Patienten unterkontinuierlicher Etanercept-Behandlung ein bis zu 10 Jahre andauerndes Ansprechen beobachtet.

Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten wirkstoffkontrollierten Studie mitverblindeter radiologischer Auswertung als primärem Endpunkt mit Methotrexat verglichen. In diese

Studie waren 632 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (< 3-jährige Dauer)eingeschlossen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden waren. Dosen von 10 bzw. 25 mg

Etanercept wurden für bis zu 24 Monate zweimal wöchentlich subkutan (s.c.) verabreicht. Die

Methotrexat-Dosen wurden von 7,5 mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten8 Studienwochen erhöht und danach für bis zu 24 Monate beibehalten. Die mit 25 mg Etanercepterzielte klinische Besserung sowie das Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochenentsprachen den Beobachtungen in den vorherigen Studien und hielten bis zu 24 Monate an. Bei

Studienbeginn war die Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmäßig eingeschränkt, mit einemmittleren HAQ-Score von 1,4 bis 1,5. Die Behandlung mit 25 mg Etanercept führte nach 12 Monatenzu einer erheblichen Verbesserung. Dabei erzielten etwa 44 % der Patienten einen Wert im

Normbereich (HAQ-Score < 0,5). Dieser Erfolg hielt auch im 2. Studienjahr an.

In dieser Studie wurde die Schädigung der Gelenkstruktur radiologisch beurteilt und als Änderung des

Total Sharp Score (TSS) und seiner Komponenten 'Ausmaß der Erosionen“ und 'Ausmaß der

Verkleinerung des Gelenkspalts (Joint Space Narrowing [JSN] Score)“ ausgedrückt. Röntgenbildervon Händen/Handgelenken und Füßen wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauervon 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Dabei hatte die Gabe von 10 mg Etanercept durchgehendweniger Wirkung auf die Gelenkschäden als die 25-mg-Dosis. Etanercept 25 mg war hinsichtlich des

Ausmaßes der Erosionen Methotrexat signifikant überlegen, sowohl 12 als auch 24 Monate nach

Studienbeginn. Die Unterschiede hinsichtlich TSS und JSN waren zwischen Methotrexat und

Etanercept 25 mg nicht statistisch signifikant. Die Ergebnisse der Röntgenuntersuchungen sind in dernachfolgenden Grafik dargestellt.

Radiologische Progression: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat bei Patienten mitrheumatoider Arthritis von < 3-jähriger Erkrankungsdauer

In einer weiteren wirkstoffkontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie wurden die klinische

Wirksamkeit, die Sicherheit und die radiologische Progression bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis, die mit Etanercept als Monotherapie (25 mg zweimal wöchentlich) oder Methotrexat als

Monotherapie (7,5 bis 20 mg wöchentlich, mediane Dosis: 20 mg) behandelt wurden, und diegleichzeitig gestartete Kombinationstherapie von Etanercept und Methotrexat verglichen. In die Studiewaren 682 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger

Dauer (Median 5 Jahre) eingeschlossen, die ein weniger als zufriedenstellendes Ansprechen aufmindestens 1 Basistherapeutikum (DMARD), außer Methotrexat, aufwiesen.

Patienten unter Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat zeigten bedeutend besseres

ACR-20-, ACR-50-, ACR-70-Ansprechen und eine Verbesserung des Disease Activity Score (DAS)und des HAQ-Score nach 24 und 52 Wochen als Patienten in einer der Monotherapiegruppen(Ergebnisse siehe nachfolgende Tabelle). Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile der

Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Etanerceptoder Methotrexat beobachtet.

Ergebnisse der klinischen Wirksamkeit nach 12 Monaten: Vergleich von Etanercept vs.

Methotrexat vs. Etanercept in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger Erkrankungsdauer

Endpunkt Methotrexat Etanercept Etanercept +(n = 228) (n = 223) Methotrexat(n = 231)

ACR- ACR 20 58,8 % 65,5 % 74,5 %†, Φ

Ansprechena ACR 50 36,4 % 43,0 % 63,2 %†, Φ

ACR 70 16,7 % 22,0 % 39,8 %†, Φ

DAS (Scoreb) 5,5 5,7 5,5

Ausgangswert(Scoreb) Woche 52 3,0 3,0 2,3†, Φ

Remissionc 14 % 18 % 37 %†, Φ

HAQ Ausgangswert 1,7 1,7 1,8

Woche 52 1,1 1,0 0,8†, Φa Patienten, die die 12 Monate in der Studie nicht beendeten, wurden als Non-Responder angesehen.b Werte für Disease Activity Score (DAS) sind Mittelwerte.c Remission wird definiert als DAS < 1,6.

Paarweiser Vergleich der p-Werte: † = p < 0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs.

Methotrexat und Φ = p < 0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.

Nach 12 Monaten war die radiologische Progression in der Etanercept-Gruppe signifikant geringer alsin der Methotrexat-Gruppe, während die Kombinationstherapie bei der Verlangsamung derradiologischen Progression signifikant besser war als beide Monotherapien (siehe unten stehende

Grafik).

Radiologische Progression: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat vs. Etanercept in

Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger Erkrankungsdauer (12-Monats-Ergebnisse)

Paarweiser Vergleich der p-Werte: * = p < 0,05 für den Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat,† = p < 0,05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Methotrexat und Φ = p < 0,05 für den

Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.

Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile einer Kombinationstherapie mit Etanerceptund Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat beobachtet. Inähnlicher Weise wurden nach 24 Monaten auch signifikante Vorteile einer Monotherapie mit

Etanercept im Vergleich zu einer Monotherapie mit Methotrexat beobachtet.

In der Analyse wurden alle Patienten, die die Studie aus irgendeinem Grund abbrachen, als Patientenmit Progression angesehen, wobei der Prozentsatz von Patienten ohne Progression (TSS-Änderung≤ 0,5) nach 24 Monaten in den mit Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelten

Patientengruppen im Vergleich zu denen, die nur mit Etanercept oder nur mit Methotrexat behandeltwurden (62 %, 50 % bzw. 36 %; p < 0,05), größer war. Der Unterschied zwischen einer Monotherapiemit Etanercept oder Methotrexat war ebenfalls signifikant (p < 0,05). Bei Patienten, die die gesamte

Therapie von 24 Monaten absolvierten, lagen die Raten der Nicht-Progression bei jeweils 78 %, 70 %bzw. 61 %.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 50 mg Etanercept (2 s.c. Injektionen zu je 25 mg) einmalwöchentlich wurden in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei 420 Patienten mit aktiverrheumatoider Arthritis bewertet. In dieser Studie erhielten 53 Patienten Placebo, 214 Patienten einmalwöchentlich 50 mg Etanercept sowie 153 Patienten zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept. Die

Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile der beiden Behandlungsregime für Etanercept waren in der8. Woche bezüglich des Effekts auf Krankheitszeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritisvergleichbar. Die Daten der 16. Woche zeigten keine Vergleichbarkeit (Nicht-Unterlegenheit) derbeiden Behandlungsregime. Eine einzige Injektion mit 50 mg Etanercept pro ml war bioäquivalent zuzwei Simultaninjektionen mit je 25 mg Etanercept pro ml.

Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Studie bei 205 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht. Die Patienten waren im Alter von 18 bis70 Jahren und hatten eine aktive Psoriasis-Arthritis (≥ 3 geschwollene Gelenke und≥ 3 druckempfindliche Gelenke) in mindestens einer der folgenden Verlaufsformen: (1) Befall derdistalen Interphalangealgelenke (DIP), (2) polyartikuläre Arthritis (Fehlen von Rheumaknoten und

Vorliegen einer Psoriasis), (3) Arthritis mutilans, (4) asymmetrische Psoriasis-Arthritis oder(5) Spondylitis-ähnliche Ankylose. Die Patienten hatten auch Psoriasis (Plaque-Typ), bei der diecharakteristische Zielläsion einen Durchmesser von ≥ 2 cm aufwies.

Die Patienten waren zuvor mit nichtsteroidalen Antirheumatika (86 %), Basistherapeutika (80 %) und

Kortikosteroiden (24 %) behandelt worden. Die Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandeltwurden (konstante Dosis für ≥ 2 Monate), konnten die Methotrexat-Therapie mit der eingestellten

Dosis von ≤ 25 mg Methotrexat/Woche fortsetzen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg(basierend auf Dosisfindungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurdenfür die Dauer von 6 Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Am Ende der doppelblinden

Studie konnten die Patienten an einer offenen Langzeit-Anschlussstudie mit einer Gesamtlaufzeit vonbis zu 2 Jahren teilnehmen.

Das klinische Ansprechen wurde als Prozentsatz der Patienten, die ein Ansprechen von ACR 20, 50oder 70 erreichten, und als Prozentsatz der Patienten mit einer Besserung der Psoriasis-Arthritis-

Ansprechkriterien (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) ausgedrückt. Die Ergebnisse sind inder nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Ansprechraten der Patienten mit Psoriasis-Arthritis in einer placebokontrollierten Studie

Prozentsatz der Patienten

Ansprechen der Psoriasis-Arthritis Placebo Etanerceptan = 104 n = 101

ACR 20 Monat 3 15 59b

Monat 6 13 50b

ACR 50 Monat 3 4 38b

Monat 6 4 37b

ACR 70 Monat 3 0 11b

Monat 6 1 9c

PsARC Monat 3 31 72b

Monat 6 23 70ba 25 mg Etanercept s.c. zweimal wöchentlichb p < 0,001; Etanercept vs. Placeboc p < 0,01; Etanercept vs. Placebo

Bei den Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit Etanercept behandelt wurden, war das klinische

Ansprechen bereits beim ersten Besuch (nach 4 Wochen) feststellbar und hielt über die gesamte

Therapiedauer von 6 Monaten an. Etanercept war signifikant besser als Placebo bei allen Parameternder Krankheitsaktivität (p < 0,001). Die Ansprechraten mit und ohne Methotrexat als

Begleitmedikation waren miteinander vergleichbar. Die Lebensqualität der Patienten mit Psoriasis-

Arthritis wurde zu jedem Zeitpunkt mittels der im HAQ aufgeführten Fragen zu physischen

Einschränkungen ermittelt. Im Vergleich zu Placebo zeigte sich bei den mit Etanercept behandelten

Patienten zu allen Zeitpunkten eine signifikante Besserung der Parameter zu physischen

Einschränkungen (p < 0,001).

In der Studie zur Psoriasis-Arthritis wurden radiologische Veränderungen bewertet. Röntgenbilder von

Händen und Handgelenken wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6, 12 und24 Monaten ausgewertet. Der modifizierte TSS nach 12 Monaten wird in der unten aufgeführten

Tabelle dargestellt. In einer Analyse wurden alle Patienten, die die Studie aus irgendeinem Grundabbrachen, als Patienten mit Progression angesehen, wobei der Prozentsatz von Patienten ohne

Progression (TSS-Veränderung ≤ 0,5) nach 12 Monaten in der Etanercept-Gruppe im Vergleich zur

Placebo-Gruppe (73 % vs. 47 % bzw. p ≤ 0,001) größer war. Die Auswirkung von Etanercept auf dieradiologische Progression blieb bei Patienten, die die Therapie während des 2. Jahresaufrechterhielten, weiterhin bestehen. Die Verlangsamung der peripheren Gelenkschäden wurde bei

Patienten mit polyartikulärer symmetrischer Gelenkbeteiligung beobachtet.

Mittlere (SE) annualisierte Änderung des Total Sharp Score gegenüber dem Ausgangswert

Zeit Placebo Etanercept(n = 104) (n = 101)

Monat 12 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a

SE - Standard Error = Standardfehler.a p = 0,0001.

Die Etanercept-Behandlung führte zu einer Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit währendder doppelblinden Phase, die während des längeren Behandlungszeitraums von bis zu 2 Jahren anhielt.

Aufgrund der geringen Anzahl untersuchter Patienten gibt es nur unzureichende Belege der

Wirksamkeit von Etanercept bei Patienten mit einer dem Morbus Bechterew ähnlichen Verlaufsformder Psoriasis-Arthritis und bei Patienten mit der Verlaufsform Arthritis mutilans.

Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurden keine Studien mit einem Dosierungsschema von einmalwöchentlich 50 mg Etanercept durchgeführt. Die Bewertung der Wirksamkeit für das

Dosierungsschema der einmal wöchentlichen Gabe bei diesen Patienten basiert auf Daten aus der

Studie bei Patienten mit Morbus Bechterew.

Die Wirksamkeit von Etanercept bei Morbus Bechterew wurde in 3 randomisierten, doppelblinden

Studien untersucht, bei denen die zweimal wöchentliche Gabe von 25 mg Etanercept vs. Placeboverglichen wurde. Von den insgesamt 401 eingeschlossenen Patienten wurden 203 mit Etanerceptbehandelt. Die umfangreichste Studie schloss Patienten (n = 277) im Alter von 18 bis 70 Jahren mitaktivem Morbus Bechterew ein. Der aktive Morbus Bechterew war definiert durch jeweils ≥ 30 Punkteauf dem Score der visuellen Analogskala (VAS) für die durchschnittliche Dauer und Intensität der

Morgensteifigkeit sowie mit einem VAS-Wert ≥ 30 bei mindestens 2 der folgenden 3 Parameter:globale Einschätzung durch den Patienten, durchschnittliche VAS-Werte für nächtliche und

Rückenschmerzen gesamt, Durchschnittswert aus den 10 Fragen des 'Bath Ankylosing Spondylitis

Functional Index“ (BASFI). Patienten, die auf antirheumatische Basistherapeutika, nichtsteroidale

Antirheumatika oder Kortikosteroide eingestellt waren, konnten diese Behandlung in unveränderter

Dosierung fortführen. Patienten mit vollständiger Wirbelsäulenankylose wurden nicht in die Studieaufgenommen. Für die Dauer von 6 Monaten wurde 138 Patienten Etanercept in einer Dosierung von25 mg (basierend auf Dosisfindungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebozweimal wöchentlich subkutan verabreicht.

Das primäre Maß für die Wirksamkeit (ASAS 20) bestand in einer mindestens 20%igen Verbesserungvon mindestens 3 der 4 'Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS)-Ansprechkriterien“ (globale

Einschätzung durch den Patienten, Rückenschmerzen, 'Bath Ankylosing Spondylitis Functional

Index“ [BASFI] und Entzündung) sowie dem Fehlen einer Verschlechterung in dem verbleibenden

Ansprechkriterium. Für das ASAS-50- und ASAS-70-Ansprechen wurden die gleichen Kriterien miteiner 50%igen beziehungsweise 70%igen Verbesserung gewählt.

Schon 2 Wochen nach Therapiebeginn führte die Behandlung mit Etanercept im Vergleich zu Placebozu einer signifikanten Verbesserung der ASAS-20-, ASAS-50- und ASAS-70-Kriterien.

Ansprechen bei Patienten mit Morbus Bechterew in einer placebokontrollierten Studie

Prozentsatz der Patienten

Ansprechen des Morbus Placebo Etanercept

Bechterew n = 139 n = 138

ASAS 202 Wochen 22 46a3 Monate 27 60a6 Monate 23 58a

ASAS 502 Wochen 7 24a3 Monate 13 45a6 Monate 10 42a

ASAS 702 Wochen 2 12b3 Monate 7 29b6 Monate 5 28ba p < 0,001; Etanercept vs. Placebob p = 0,002; Etanercept vs. Placebo

Bei den mit Etanercept behandelten Patienten mit Morbus Bechterew trat das klinische Ansprechenzum Zeitpunkt des ersten Besuchs (nach 2 Wochen) auf und blieb während der 6-monatigen Therapiebestehen. Die Ansprechraten waren bei den Patienten vergleichbar, unabhängig davon, ob sie zum

Zeitpunkt der Erstvisite eine Begleitbehandlung erhielten.

In zwei weniger umfangreichen, klinischen Morbus-Bechterew-Studien wurden ähnliche Ergebnisseerzielt.

In einer vierten doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden bei 356 Patienten mit aktivem

Morbus Bechterew die Wirksamkeit und Sicherheit der einmal wöchentlichen Gabe von 50 mg

Etanercept (2 subkutane Injektionen zu je 25 mg) gegenüber der zweimal wöchentlichen Gabe von25 mg Etanercept untersucht. Dabei waren die Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile der einmalwöchentlichen Gabe von 50 mg und der zweimal wöchentlichen Gabe von 25 mg Etanercept ähnlich.

Die Wirksamkeit von Etanercept bei Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis(nr-AxSpa) wurde in einer randomisierten, 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studieuntersucht. Die Studie bewertete 215 erwachsene Patienten (modifizierte Intent-to-Treat-Population)mit aktiver nr-AxSpa (Alter 18 bis 49 Jahre), die als solche Patienten definiert wurden, die die ASAS-

Klassifikationskriterien einer axialen Spondyloarthritis, nicht jedoch die modifizierten New-York-

Kriterien für ankylosierende Spondylitis (AS) erfüllten. Des Weiteren mussten die Patientenunzureichend auf eine Behandlung mit zwei oder mehr NSARs angesprochen oder diese nichtvertragen haben. In der doppelblinden Phase erhielten die Patienten wöchentlich 50 mg Etanerceptoder Placebo über 12 Wochen. Das primäre Maß für die Wirksamkeit (ASAS 40) war eine wenigstens40%ige Verbesserung von mindestens 3 der 4 ASAS-Ansprechkriterien sowie das Fehlen einer

Verschlechterung in dem verbleibenden Ansprechkriterium. Auf die doppelblinde Phase folgte eineoffene Studienphase, während der alle Patienten wöchentlich 50 mg Etanercept für bis zu weitere92 Wochen erhielten. Zur Beurteilung der Entzündung wurden zu Studienbeginn und in Woche 12 und

Woche 104 Magnetresonanzaufnahmen der Sakroiliakalgelenke und der Wirbelsäule erstellt.

Die Behandlung mit Etanercept führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten

Verbesserung der ASAS-40-, ASAS-20- und ASAS-5/6-Kriterien. Des Weiteren wurde einesignifikante Verbesserung der partiellen Remission gemäß ASAS und des Krankheitsaktivitätsindex

BASDAI 50 beobachtet. Die nachfolgende Tabelle zeigt die Ergebnisse in Woche 12.

Ansprechen bezüglich der Wirksamkeit in der placebokontrollierten nr-AxSpa-Studie:

Prozentsatz der Patienten mit erreichtem Endpunkt

Doppelblindes klinisches Placebo Etanercept

Ansprechen in Woche 12 n = 106 bis 109* n = 103 bis 105*

ASAS** 40 15,7 32,4b

ASAS 20 36,1 52,4c

ASAS 5/6 10,4 33,0a

ASAS partielle Remission 11,9 24,8c

BASDAI***50 23,9 43,8b

*Zu einigen Patienten standen keine vollständigen Daten zu jedem Endpunkt zur Verfügung

**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Indexa: p < 0,001, b: < 0,01 und c: < 0,05, jeweils im Vergleich von Etanercept mit Placebo

In Woche 12 wurde bei Patienten, die Etanercept erhielten, mittels MRT eine statistisch signifikante

Verbesserung im SPARCC(Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)-Index für die

Sakroiliakalgelenke (SIG) festgestellt. Die adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert betrug3,8 für mit Etanercept behandelte Patienten (n = 95) versus 0,8 für mit Placebo behandelte (n = 105)

Patienten (p < 0,001). In Woche 104 betrug die mittels MRT gemessene mittlere Veränderung zum

Ausgangswert im SPARCC-Index bei allen mit Etanercept behandelten Patienten 4,64 für die SIG(n = 153) und 1,40 für die Wirbelsäule (n = 154).

Im Vergleich zu Placebo zeigte Etanercept von Studienbeginn bis Woche 12 eine statistischsignifikant stärkere Verbesserung bei den meisten Parametern der gesundheitsbezogenen

Lebensqualität und körperlichen Funktionsfähigkeit, einschließlich BASFI (Bath Ankylosing

Spondylitis Functional Index), EuroQol 5D Overall Health State Score und SF-36 Physical

Component Score.

Das klinische Ansprechen von Patienten mit nr-AxSpa, die mit Etanercept behandelt wurden, warbereits beim ersten Besuch (nach 2 Wochen) feststellbar und hielt über die gesamte Therapiedauer von2 Jahren an. Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und der Körperfunktionhielten ebenfalls über die Therapiedauer von 2 Jahren an. Die 2-Jahresdaten lieferten keine neuensicherheitsrelevanten Erkenntnisse. In Woche 104 zeigten 8 Patienten einen Verlauf hin zu einemdurch Röntgen der Wirbelsäule ermittelten Wert von bilateral Grad 2, entsprechend dem modifizierten'New York Radiologischen Grading“, ein Hinweis auf axiale Spondyloarthropathie.

In dieser multizentrischen, offenen Phase-4-Studie mit 3 Studienperioden wurden das Absetzen unddie Wiederaufnahme der Behandlung mit etanercept bei Patienten mit aktiver nr-AxSpa untersucht,die nach 24-wöchiger Behandlung ein adäquates Ansprechen erreichten (inaktive Erkrankung,definiert durch einen Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score mit C-reaktivem Protein[ASDAS-CRP] von unter 1,3).

209 erwachsene Patienten mit aktiver nr-AxSpa (Alter 18 bis 49 Jahre), die als Patienten definiertwurden, welche die ASAS-Klassifikationskriterien einer axialen Spondyloarthritis (nicht jedoch diemodifizierten New-York-Kriterien für ankylosierende Spondylitis [AS]) erfüllten, einen positiven

MRT-Befund (aktive Entzündung im MRT mit deutlichem Hinweis auf eine Sakroiliitis im

Zusammenhang mit Spondyloarthritis [SpA]) und/oder einen positiven hsCRP-Wert (definiert alshochsensitives C-reaktives Protein [hsCRP] > 3 mg/l) sowie aktive Symptome, definiert als ein

ASDAS-CRP-Wert größer oder gleich 2,1 bei der Screening-Visite, aufwiesen, erhielten in Periode 1der Studie unverblindet über einen Zeitraum von 24 Wochen 50 mg etanercept wöchentlich sowienichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) in der optimal verträglichen entzündungshemmenden

Dosierung als festdosierte Hintergrundtherapie. Die Patienten mussten zudem ein unzureichendes

Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegenüber zwei oder mehr NSAR aufweisen. In Woche 24hatten 119 Patienten (57 %) einen inaktiven Krankheitsstatus erreicht und traten in die 40-wöchige

Absetzphase der Periode 2 der Studie ein, in der Etanercept abgesetzt, die Hintergrundtherapie mit

NSAR jedoch aufrecht erhalten wurde. Das primäre Maß für die Wirksamkeit war das Auftreten eines

Krankheitsschubs (definiert als ein ASDAS-BSG [Blutsenkungsgeschwindigkeit] größer oder gleich2,1) innerhalb von 40 Wochen nach dem Absetzen von etanercept. Patienten mit einem

Krankheitsschub wurden 12 Wochen lang (Periode 3 der Studie) erneut mit etanercept 50 mgwöchentlich behandelt.

In der Periode 2 der Studie stieg der Anteil der Patienten, die mindestens 1 Schub hatten, von 22 %(25 von 112) in Woche 4 auf 67 % (77 von 115) in Woche 40. Insgesamt hatten 75 % (86 von 115) der

Patienten irgendwann in den 40 Wochen nach dem Absetzen von etanercept einen Schub.

Das wesentliche sekundäre Ziel von Studie 2 war die Abschätzung der Zeit bis zu einem Schub nachdem Absetzen von etanercept und zusätzlich der Vergleich der Zeit bis zu einem Schub mit den

Patienten aus Studie 1, welche die Aufnahmekriterien für die Absetzphase von Studie 2 erfüllten unddie etanercept-Therapie fortsetzten.

Die mediane Zeit bis zu einem Schub nach dem Absetzen von etanercept betrug 16 Wochen (95%-KI:13-24 Wochen). In dem der Periode 2 von Studie 2 entsprechenden Zeitraum von 40 Wochen trat beiweniger als 25 % der Patienten in Studie 1, bei denen die Behandlung nicht abgesetzt wurde, ein

Krankheitsschub auf. Die Zeit bis zu einem Schub war bei Patienten mit Absetzen der etanercept-

Behandlung (Studie 2) statistisch signifikant kürzer als bei Patienten mit ununterbrochener

Behandlung mit Etanercept (Studie 1), p < 0,0001.

Von den 87 Patienten, die in die Periode 3 eintraten und erneut 12 Wochen lang mit wöchentlich50 mg etanercept behandelt wurden, erreichten 62 % (54 von 87) wieder einen inaktiven

Krankheitsstatus, 50 % von ihnen innerhalb von 5 Wochen (95%-KI: 4-8 Wochen).

Etanercept wird zur Anwendung bei den in Abschnitt 4.1 beschriebenen Patientengruppen empfohlen.

Psoriasis-Erkrankte in der Zielpopulation, die 'nicht angesprochen haben“, sind definiert durch einunzureichendes Ansprechen (PASI < 50 oder PGA, Patient Global Assessment, weniger als gut) odereine Verschlechterung der Erkrankung während der Behandlung. Dabei mussten die Patienten für eineausreichend lange Dauer und unter adäquater Dosis mit mindestens einer der drei maßgeblichenverfügbaren systemischen Therapien behandelt worden sein, um ein Ansprechen beurteilen zu können.

Die Wirksamkeit von Etanercept im Vergleich zu anderen systemischen Therapien bei Patienten mitmittelschwerer bis schwerer Psoriasis (Ansprechen auf andere systemische Therapien) wurde nicht im

Rahmen von Studien untersucht, die Etanercept direkt mit anderen systemischen Therapienvergleichen. Stattdessen wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Etanercept in vierrandomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. Der primäre Endpunkt fürdie Wirksamkeit in allen vier Studien war der Anteil an Patienten in jedem Behandlungsarm, der nach12 Wochen PASI 75 (d. h. eine Verbesserung von mindestens 75 % bezogen auf den PASI-

Ausgangswert) erreicht hatte.

Bei der Studie 1 handelte es sich um eine Phase-II-Studie mit Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren miteiner aktiven, aber klinisch stabilen Plaque-Psoriasis, von der ≥ 10 % der Körperoberfläche betroffenwaren. Einhundertundzwölf (112) Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder zweimalwöchentlich eine Etanercept-Dosis von 25 mg (n = 57) oder zweimal in der Woche Placebo (n = 55)für einen Zeitraum von 24 Wochen.

In Studie 2 wurden 652 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis beurteilt; die Einschlusskriterienwaren mit denen der Studie 1 identisch. Zusätzlich musste ein Psoriasis Area and Severity Index(PASI) von mindestens 10 während der Screeningphase vorliegen. Etanercept wurde in Dosen von25 mg einmal bzw. zweimal in der Woche oder 50 mg zweimal in der Woche für einen Zeitraum von6 aufeinanderfolgenden Monaten verabreicht. Während der ersten 12 Wochen der Doppelblindphaseerhielten die Patienten Placebo oder eine der oben genannten drei Etanercept-Dosierungen. Nach12 Behandlungswochen begannen die Patienten der Placebo-Gruppe eine Behandlung mitverblindetem Etanercept (25 mg zweimal in der Woche); Patienten der Wirkstoffgruppen setzten die

Behandlung bis Woche 24 mit der bei der Randomisierung festgelegten Dosierung fort.

In Studie 3 wurden 583 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 2identisch. Die Patienten dieser Studie erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen eine wöchentliche

Dosis von zweimal 25 mg oder 50 mg Etanercept bzw. Placebo. Danach erhielten alle Patienten offenzweimal wöchentlich 25 mg Etanercept für weitere 24 Wochen.

In Studie 4 wurden 142 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren denen der Studien 2 und 3ähnlich. Die Patienten dieser Studie erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen eine wöchentliche

Dosis von einmal 50 mg Etanercept bzw. Placebo. Danach erhielten alle Patienten offen einmalwöchentlich 50 mg Etanercept für weitere 12 Wochen.

In Studie 1 wies die Gruppe der Patienten, die mit Etanercept behandelt worden war, in Woche 12 einesignifikant höhere PASI-75-Ansprechrate (30%) auf als die mit Placebo behandelte Gruppe (2%)(p < 0,0001). Nach 24 Wochen hatten 56% der Patienten in der mit Etanercept behandelten Gruppeden PASI 75 erreicht, im Vergleich zu 5% der mit Placebo behandelten Patienten. Die wichtigsten

Ergebnisse der Studien 2, 3 und 4 sind unten aufgeführt.

Ansprechen bei Patienten mit Psoriasis in Studie 2, 3 und 4

Studie 2 Studie 3 Studie 4

Etanercept Etanercept Etanercept

Pla- Pla- 25 mg 50 mg Pla- 50 mg 50 mg

Anspre- cebo 25 mg 2 x/Wo 50 mg 2 x/Wo cebo 2 x/ 2 x/ cebo 1 x/ 1 x/chen Wo Wo Wo Wo(%) n = n = n = n = n = n = n = n =166 162 162 164 164 193 196 196 n = 46 n = 96 n = 90

Woch Woch Woch Woch Woch Woch Woch Woch Woch Woch Woche 12 e 12 e 24a e 12 e 24a e 12 e 12 e 12 e 12 e 12 e 24a

PASI 14 58* 70 74*50 77 9 64* 77* 9 69* 83

PASI75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71

DSGAb,befalls-frei *bzw. 5 34 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64nahezubefalls-frei

* p ≤ 0,0001 im Vergleich zu Placeboa In den Studien 2 und 4 wurden in Woche 24 keine statistischen Vergleiche zu Placebo durchgeführt,weil die ursprüngliche Placebo-Gruppe von Woche 13 bis Woche 24 Etanercept in einer Dosis von25 mg zweimal wöchentlich oder 50 mg einmal wöchentlich erhalten hatte.b Dermatologist Static Global Assessment. Befallsfrei bzw. nahezu befallsfrei, definiert als 0 oder 1auf einer Skala von 0 bis 5.

Bei den Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Etanercept erhielten, zeigten sich im Vergleich zu Placebobereits zum Zeitpunkt des ersten Besuchs (nach 2 Wochen) signifikante Ansprechraten, die währendder 24-wöchigen Behandlung aufrechterhalten wurden.

Bei Studie 2 gab es zudem einen Absetzzeitraum, innerhalb dessen die Behandlung bei Patienten miteinem PASI-Ansprechen von mindestens 50 % in Woche 24 beendet wurde. In der behandlungsfreien

Zeit wurde bei den Patienten das Auftreten von Rebounds (PASI ≥ 150 % des Ausgangswerts) und die

Zeit bis zum Rezidiv (definiert als Verlust von mindestens der Hälfte der zwischen Ausgangswert und

Woche 24 erreichten Verbesserung) beobachtet. Während des Absetzzeitraums kehrten die Symptomeder Psoriasis allmählich zurück; bis zum Rezidiv der Erkrankung vergingen median 3 Monate. Eswurden weder ein Rebound-Effekt noch Psoriasis-bedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignissebeobachtet. Der Nutzen einer erneuten Etanercept-Behandlung bei Patienten, die ursprünglich auf die

Behandlung angesprochen hatten, konnte teilweise belegt werden.

In Studie 3 blieb bei der Mehrzahl der Patienten (77 %), die ursprünglich in die Gruppe mit zweimalwöchentlich 50 mg randomisiert worden waren und deren Etanercept-Dosis in Woche 12 auf zweimalwöchentlich 25 mg verringert wurde, die PASI-75-Ansprechrate bis Woche 36 gleich. Bei den

Patienten, die während der gesamten Studie zweimal wöchentlich 25 mg erhielten, verbesserte sich die

PASI 75-Ansprechrate weiterhin zwischen Woche 12 und 36.

In Studie 4 wies die Gruppe der Patienten, die mit Etanercept behandelt worden war, in Woche 12 einehöhere PASI-75-Ansprechrate (38 %) auf als die mit Placebo behandelte Gruppe (2 %) (p < 0,0001).

Bei den Patienten, die während der gesamten Studie einmal wöchentlich 50 mg erhielten, verbessertensich die PASI-75-Ansprechraten weiter bis auf 71 % in Woche 24.

In offenen Langzeitstudien (bis zu 34 Monate), in denen Patienten ohne Unterbrechung Etanercepterhielten, war das klinische Ansprechen anhaltend und die Sicherheit war vergleichbar mit der inkürzeren Studien.

Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien zeigte keine Krankheitscharakteristika zu Beginn der

Behandlung auf, die Ärzte bei der Auswahl der geeignetsten Dosierungsoption (intermittierend oderkontinuierlich) unterstützen würden. Demzufolge sollte die Therapiewahl (ob intermittierend oderkontinuierlich) basierend auf der Einschätzung durch den Arzt und den individuellen Bedürfnissen des

Patienten erfolgen.

In den Seren einiger mit Etanercept behandelter Patienten wurden gegen Etanercept gerichtete

Antikörper nachgewiesen. Diese Antikörper waren im Allgemeinen nicht neutralisierend und tratenvorübergehend auf. Es scheint kein Zusammenhang zwischen der Antikörperbildung und demklinischen Ansprechen oder Nebenwirkungen zu bestehen.

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Etanercept wurden in einer zweiphasigen Studie an69 Kindern mit polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis untersucht, deren

Krankheitsbeginn sehr unterschiedlich war (Polyarthritis, Oligoarthritis, systemischer Beginn). In die

Studie wurden Patienten in einem Alter zwischen 4 und 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer,polyartikulär verlaufender aktiver juveniler idiopathischer Arthritis eingeschlossen, die gegenübereiner Methotrexat-Behandlung entweder refraktär waren oder sie nicht vertrugen. Die Patientenerhielten weiterhin eine konstante Dosis eines einzelnen nichtsteroidalen Antirheumatikums und/oder

Prednison (< 0,2 mg/kg/Tag oder eine Maximaldosis von 10 mg). In Teil 1 der Studie erhielten alle

Patienten zweimal wöchentlich eine subkutane Gabe von 0,4 mg Etanercept/kg KG (Maximaldosis25 mg). In Teil 2 wurden die Patienten mit einem klinischen Ansprechen an Tag 90 randomisiert, umentweder für weitere 4 Monate Etanercept oder Placebo zu erhalten, wobei sie auf das Auftreten von

Krankheitsschüben hin untersucht wurden. Das Ansprechen wurde anhand des American College of

Rheumatology Pediatric (ACR Pedi) 30-Score beurteilt. Ein Ansprechen wird definiert als 30%ige

Verbesserung bei mindestens drei der sechs und gleichzeitig 30%ige Verschlechterung bei nicht mehr alseinem der sechs Hauptparameter der juvenilen idiopathischen Arthritis. Die Hauptparameter umfassen die

Anzahl der aktiven Gelenke, die Einschränkung der Bewegungsfreiheit, eine allgemeine Bewertung durch

Arzt und Patient/Eltern, die Beurteilung der Funktionalität und die Blutsenkungsgeschwindigkeit. Ein

Krankheitsschub wurde definiert als eine 30%ige Verschlechterung bei drei der sechs Hauptparameter derjuvenilen idiopathischen Arthritis und eine 30%ige Verbesserung bei nicht mehr als einem der sechs

Hauptparameter sowie mindestens zwei aktive Gelenke.

In Teil 1 der Studie zeigten 51 von 69 Patienten (74 %) ein klinisches Ansprechen und wurden in

Teil 2 der Studie aufgenommen. In Teil 2 kam es bei 6 von 25 Patienten (24 %), die weiterhin mit

Etanercept behandelt wurden, zu einem Krankheitsschub, verglichen mit 20 von 26 der Placebo-

Patienten (77 %) (p = 0,007). Von Beginn des 2. Teils an betrug die mediane Zeit bis zu einem Schubder Erkrankung 116 Tage für die mit Etanercept behandelten Patienten und 28 Tage für die Placebo-

Patienten. Bei den Patienten, bei denen ein klinisches Ansprechen an Tag 90 auftrat und die in Teil 2der Studie eintraten, setzte sich bei einigen mit Etanercept weiterbehandelten Patienten die

Verbesserung zwischen dem 3. und 7. Monat fort, während bei den Placebo-Patienten keine

Verbesserung auftrat.

Bei 58 pädiatrischen Patienten (Alter bei Studieneinschluss: ab 4 Jahre) aus der oben beschriebenen

Studie wurde die Behandlung mit Etanercept bis zu 10 Jahre in einer offenen Langzeitstudie zur

Prüfung der Sicherheit fortgesetzt. Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissenund schwerwiegenden Infektionen nahm während der Langzeitanwendung nicht zu.

In einem Patientenregister mit 594 Kindern im Alter von 2 bis 18 Jahren mit juveniler idiopathischer

Arthritis, von denen 39 Kinder 2 bis 3 Jahre alt waren, wurde die Langzeitsicherheit einer Etanercept-

Monotherapie (n=103), von Etanercept plus Methotrexat (n=294) oder einer Methotrexat-

Monotherapie (n=197) über einen Zeitraum von bis zu 3 Jahren bewertet. Insgesamt wurden bei

Patienten, die mit Etanercept behandelt worden waren, häufiger Infektionen berichtet (3,8 vs. 2 %) im

Vergleich zur Methotrexat-Monotherapie und die mit der Etanercept-Anwendung im Zusammenhangstehenden Infektionen waren schwerwiegender.

In einer anderen offenen einarmigen Studie (n = 127) wurden 60 Patienten mit erweiterter (extended)

Oligoarthritis (EO) (15 Patienten im Alter von 2 bis 4, 23 Patienten im Alter von 5 bis 11 und22 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren), 38 Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis (12 bis17 Jahre alt) und 29 Patienten mit Psoriasis-Arthritis (12 bis 17 Jahre alt) über 12 Wochen mit einerwöchentlichen Dosis von 0,8 mg/kg Etanercept (bis zu maximal 50 mg pro Dosis) behandelt. In jedem

JIA-Subtyp erfüllte die Mehrzahl der Patienten die ACR-Pedi-30-Kriterien und zeigte klinische

Verbesserungen in sekundären Endpunkten wie Anzahl schmerzhafter Gelenke und

Gesamtbeurteilung des Arztes. Das Sicherheitsprofil war mit denjenigen aus anderen JIA-Studienkonsistent.

Von den 127 Patienten der Hauptstudie nahmen 109 an der offenen Anschlussstudie teil und wurdenweitere 8 Jahre lang für eine Gesamtdauer von bis zu 10 Jahren nachbeobachtet. Am Ende der

Anschlussstudie hatten 84 der 109 Patienten (77 %) die Studie abgeschlossen; 27 (25 %) nahmen aktiv

Etanercept ein, 7 (6 %) hatten die Behandlung aufgrund einer geringgradigen/inaktiven Erkrankungabgebrochen, 5 (5 %) hatten nach einem früheren Behandlungsabbruch die Behandlung mit Etanerceptwieder aufgenommen und 45 (41 %) hatten Etanercept endgültig abgesetzt (blieben jedoch unter

Beobachtung). 25 der 109 Patienten (23 %) brachen die Studie endgültig ab. Die in der Hauptstudieerzielten Verbesserungen des klinischen Zustands blieben im Allgemeinen während des gesamten

Follow-ups für alle Wirksamkeitsendpunkte erhalten. Patienten mit aktiver Einnahme von Etanerceptkonnten je nach Einstufung des klinischen Ansprechens durch den Prüfarzt während der

Anschlussstudie einmalig an einer optionalen Phase mit Absetzen und Wiederaufnahme der

Behandlung mit Etanercept teilnehmen. 30 Patienten nahmen an der Absetzphase teil. Bei 17 Patientenwurde ein Schub berichtet (definiert als Verschlechterung um ≥ 30 % bei mindestens 3 der 6 ACR-

Pedi-Komponenten mit einer Verbesserung von ≥ 30% bei höchstens 1 der verbleibenden6 Komponenten und mindestens 2 aktive Gelenke). Die mediane Zeit bis zum Schub nach dem

Absetzen von Etanercept betrug 190 Tage. 13 Patienten wurden erneut behandelt, und die mediane

Zeit bis zur erneuten Behandlung nach dem Absetzen betrug schätzungsweise 274 Tage. Aufgrund dergeringen Anzahl von Datenpunkten sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

Das Sicherheitsprofil stimmte mit dem in der Hauptstudie beobachteten überein.

Es wurden keine Studien an Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis durchgeführt, um den

Einfluss einer kontinuierlichen Etanercept-Behandlung bei Patienten zu beurteilen, die nicht innerhalbvon 3 Monaten nach Therapiebeginn auf Etanercept ansprechen. Es wurden ebenfalls keine Studienbei Patienten mit JIA durchgeführt, um die Auswirkungen einer Reduktion der empfohlenen

Etanercept-Dosis nach Langzeitanwendung zu untersuchen.

Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bisschwerer Plaque-Psoriasis (definiert durch einen sPGA-Score von ≥ 3, einschließlich ≥ 10 % anbetroffener Körperoberfläche [BSA] und einem PASI von ≥ 12) untersucht. Geeignete Patienten hattenin der Vergangenheit eine Lichttherapie oder eine systemische Therapie erhalten oder hattenunzureichend auf eine topische Therapie angesprochen.

Die Patienten erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen einmal wöchentlich 0,8 mg Etanercept/kg

Körpergewicht (bis zu 50 mg) bzw. Placebo. In Woche 12 zeigten mehr von den in die Etanercept-

Gruppe randomisierten Patienten ein positives Ansprechen bzgl. der Wirksamkeit (z. B. PASI 75) alsvon den in die Placebo-Gruppe randomisierten Patienten.

Ergebnisse nach 12 Wochen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis

Etanercept0,8 mg/kg einmal Placebowöchentlich (n = 105)(n = 106)

PASI 75, n (%) 60 (57 %)a 12 (11 %)

PASI 50, n (%) 79 (75 %)a 24 (23 %)sPGA 'befallsfrei” bzw. 56 (53 %)a 14 (13 %)'minimal”, n (%)

Abkürzung: sPGA-static Physician Global Assessmenta p < 0,0001 im Vergleich zu Placebo

Nach 12 Wochen der doppelblinden Behandlungsphase erhielten alle Patienten einmal wöchentlich0,8 mg Etanercept/kg Körpergewicht (bis zu 50 mg) für weitere 24 Wochen. Die jeweils beobachteten

Ansprechraten der offenen und der doppelblinden Studienphasen waren vergleichbar.

Während einer randomisierten Absetzphase entwickelten signifikant mehr Patienten, die wieder in die

Placebo-Gruppe randomisiert worden waren, ein Krankheitsrezidiv (Verlust des PASI-75-

Ansprechens) als solche Patienten, die wieder in die Etanercept-Gruppe randomisiert worden waren.

Bei fortgesetzter Behandlung blieb das Therapieansprechen für bis zu 48 Wochen erhalten.

Die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit einer einmal wöchentlichen Etanercept-Dosis von 0,8 mg/kg(bis zu 50 mg) wurde in einer offenen Verlängerungsstudie an 181 pädiatrischen Patienten mit Plaque-

Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren im Anschluss an die oben genannte 48-Wochen-

Studie untersucht. Die Langzeiterfahrungen mit Etanercept waren im Allgemeinen mit denursprünglichen aus der 48-Wochen-Studie vergleichbar und ergaben keine neuen Erkenntnisse zur

Sicherheit.

Etanercept-Serumspiegel wurden mit dem enzymgekoppelten Immunadsorptionstest (ELISA)bestimmt, durch den ELISA-reaktive Abbauprodukte sowie die Ausgangssubstanz detektiert werdenkönnen.

Etanercept wird langsam von der Injektionsstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei einemaximale Konzentration ca. 48 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute

Bioverfügbarkeit beträgt 76 %. Es ist zu erwarten, dass bei zweimal wöchentlicher Gabe die Steady-

State-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer

Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Etanercept wurden bei gesunden Probandendurchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1,65 ± 0,66 μg/ml festgestellt; die Fläche unterder Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) betrug 235 ± 96,6 μg×h/ml.

Im Steady State betrugen die Mittelwerte des Serumkonzentrationsprofils bei Patienten mitrheumatoider Arthritis: Cmax: 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin: 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l; die partielle AUCbetrug 297 mg×h/l vs. 316 mg×h/l (Angaben für einmal wöchentlich 50 mg Etanercept [n = 21] versuszweimal wöchentlich 25 mg Etanercept [n = 16]). In einer offenen, zweiarmigen Einmaldosis- und

Crossover-Studie an gesunden Probanden zeigte sich, dass die Gabe einer einmaligen Injektion von50 mg Etanercept pro ml bioäquivalent zu zwei simultanen Injektionen mit je 25 mg Etanercept pro mlwar.

In einer Analyse der Populationspharmakokinetik bei Patienten mit Morbus Bechterew betrug die

Etanercept-AUC im Steady State 466 μg×h/ml für die einmal wöchentliche Gabe von 50 mg

Etanercept (n = 154) bzw. 474 μg×h/ml für die zweimal wöchentliche Gabe von 25 mg Etanercept(n = 148).

Die Konzentrations-Zeit-Kurve von Etanercept verläuft biexponentiell. Für Etanercept beträgt daszentrale Verteilungsvolumen 7,6 l, wogegen das Verteilungsvolumen unter Steady-State-Bedingungenbei 10,4 l liegt.

Etanercept wird langsam aus dem Körper ausgeschieden. Die Halbwertszeit ist lang und liegt bei etwa70 Stunden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beträgt die Clearance ungefähr 0,066 l/h undliegt damit ein wenig unterhalb des bei gesunden Probanden bestimmten Werts von 0,11 l/h. Fernersind die pharmakokinetischen Eigenschaften von Etanercept bei Patienten mit rheumatoider Arthritis,

Morbus Bechterew und Plaque-Psoriasis ähnlich.

Ein Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen Männern und Frauen wurde nicht beobachtet.

Die Dosisproportionalität wurde nicht gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosisbereichskeine Sättigung der Clearance festgestellt.

Obwohl nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Etanercept an Patienten und Probanden eine

Elimination der Radioaktivität im Urin beobachtet wurde, konnten bei Patienten mit akutem

Nierenversagen keine erhöhten Etanercept-Konzentrationen festgestellt werden. Bei bestehender

Niereninsuffizienz sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein.

Bei Patienten mit akutem Leberversagen wurden keine erhöhten Etanercept-Konzentrationenfestgestellt. Bei bestehender Leberinsuffizienz sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde der Einfluss des fortgeschrittenen Alters aufdie Etanercept-Serumkonzentrationen untersucht. Die geschätzte Clearance und das geschätzte

Verteilungsvolumen waren für Patienten zwischen 65 und 87 Jahren ähnlich wie die Schätzungen für

Patienten unter 65 Jahren.

In einer Studie zur Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis mit polyartikulärem Verlaufwurden 69 Patienten (zwischen 4 und 17 Jahre alt) 0,4 mg Etanercept/kg KG über einen Zeitraum von3 Monaten zweimal wöchentlich verabreicht. Die Serumkonzentrationsprofile ähnelten denen, die beierwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurden. Die jüngsten Kinder (4 Jahrealt) hatten eine verringerte Clearance (erhöhte Clearance, wenn auf das Körpergewicht normalisiertwurde) im Vergleich zu älteren Kindern (12 Jahre alt) und Erwachsenen. Die Simulation der

Dosierung legt nahe, dass die Serumspiegel bei jüngeren Kindern deutlich erniedrigt sein werden,während ältere Kinder (10 bis 17 Jahre alt) Serumspiegel aufweisen werden, die denen der

Erwachsenen ähneln.

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis (im Alter von 4 bis 17 Jahren) erhielten einmalwöchentlich 0,8 mg Etanercept/kg Körpergewicht (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche)für bis zu 48 Wochen. Im Steady State reichten die mittleren Serumtalspiegel von 1,6 bis 2,1 μg/ml in

Woche 12, 24 und 48. Bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis und Patienten mit juvenileridiopathischer Arthritis (die zweimal wöchentlich 0,4 mg Etanercept/kg Körpergewicht bis zu einer

Maximaldosis von 50 mg pro Woche erhielten) waren diese mittleren Konzentrationen vergleichbar.

Diese mittleren Konzentrationen waren denjenigen von erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasisähnlich, die zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept erhielten.

In Studien zur Toxikologie von Etanercept wurde keine dosislimitierende Toxizität oder

Zielorgantoxizität festgestellt. Aufgrund der Ergebnisse einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-

Studien wird Etanercept für nicht mutagen befunden. Bedingt durch die Entwicklung vonneutralisierenden Antikörpern in Nagetieren wurden mit Etanercept keine Kanzerogenitätsstudiensowie keine Standarduntersuchungen zur Fertilität und postnatalen Toxizität durchgeführt.

Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2 000 mg Etanercept/kg KG oder die intravenöse

Einzelgabe von 1 000 mg Etanercept/kg KG rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren

Anzeichen von Toxizität hervor. Nach zweimal wöchentlicher subkutaner Gabe über 4 oder 26aufeinanderfolgende Wochen von Dosen (15 mg/kg KG), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegelnführten, die über 27-fach höher waren als bei Patienten nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg,wurde keine dosislimitierende Toxizität oder Zielorgantoxizität durch Etanercept bei Cynomolgus-

Affen hervorgerufen.

Natriumchlorid

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Nicht einfrieren.

Die Fertigspritzen/Fertigpens im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nachdem Sie eine Spritze oder einen Pen aus dem Kühlschrank genommen haben, warten Sieca. 30 Minuten, damit die Benepali-Lösung in der Spritze oder dem Pen Raumtemperatur erreichenkann. Erwärmen Sie Benepali nicht auf andere Art und Weise. Danach wird die sofortige Verwendungempfohlen.

Benepali kann für einen einmaligen Zeitraum von bis zu 31 Tagen bei Temperaturen bis maximal30 °C aufbewahrt werden. Danach darf es nicht wieder gekühlt werden. Benepali muss entsorgtwerden, wenn es nicht innerhalb von 31 Tagen nach Entnahme aus der Kühlung verwendet wird.

50 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Klarglas-Fertigspritze (Glastyp I) mit Edelstahlkanüle, Gummi-Kanülenschutz und Gummikolben mit0,98 ml Lösung.

Benepali ist in Packungen mit je 4 Fertigspritzen und Bündelpackungen mit 12 (3 x 4) Fertigspritzenverfügbar. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

50 mg Injektionslösung im Fertigpen

Ein Fertigpen enthält eine Fertigspritze mit Benepali. Die Fertigspritze im Pen besteht aus Klarglas(Glastyp I) mit einer 27-Gauge-Edelstahlkanüle, einem Gummi-Kanülenschutz und einem

Gummikolben.

Benepali ist in Packungen mit je 4 Fertigpens und Bündelpackungen mit 12 (3 x 4) Fertigpensverfügbar. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Benepali 50 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Vor der Injektion sollte die Benepali-Einweg-Fertigspritze Raumtemperatur erreicht haben(ca. 30 Minuten). Der Kanülenschutz sollte bis zum Erreichen der Raumtemperatur nicht von der

Fertigspritze entfernt werden. Die Lösung muss klar bis leicht opaleszent, farblos oder blassgelb seinund kann kleine lichtdurchlässige oder weiße Proteinpartikel enthalten.

Eine umfassende Anleitung zur Anwendung wird in der Packungsbeilage, Abschnitt 7 'Hinweise zur

Anwendung“ gegeben.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Benepali 50 mg Injektionslösung im Fertigpen

Vor der Injektion sollte der Benepali-Einweg-Fertigpen Raumtemperatur erreicht haben(ca. 30 Minuten). Der Kanülenschutz sollte bis zum Erreichen der Raumtemperatur nicht vom

Fertigpen entfernt werden. Bei der Kontrolle durch das Kontrollfenster muss die Lösung klar bis leichtopaleszent, farblos oder blassgelb sein und sie kann kleine lichtdurchlässige oder weiße

Proteinpartikel enthalten.

Eine umfassende Anleitung zur Anwendung wird in der Packungsbeilage, Abschnitt 7 'Hinweise zur

Anwendung“ gegeben.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Samsung Bioepis NL B.V.

Olof Palmestraat 102616 LR Delft

Niederlande

EU/1/15/1074/001

EU/1/15/1074/002

EU/1/15/1074/003

EU/1/15/1074/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:14. Januar 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. November 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.