Merkblatt BENEFIX 1000UI pulver+lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung

BeneFIX 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

BeneFIX 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

BeneFIX 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

BeneFIX 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

BeneFIX 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

BeneFIX 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

BeneFIX 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 250 I.E. Nonacog alfa (rekombinanter

Blutgerinnungsfaktor IX). Nach der Rekonstitution mit den mitgelieferten 5 ml (0,234 %)

Natriumchlorid-Lösung zur Injektion enthält jeder Milliliter der Lösung etwa 50 I.E. Nonacog alfa.

BeneFIX 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 500 I.E. Nonacog alfa (rekombinanter

Blutgerinnungsfaktor IX). Nach der Rekonstitution mit den mitgelieferten 5 ml (0,234 %)

Natriumchlorid-Lösung zur Injektion enthält jeder Milliliter der Lösung etwa 100 I.E. Nonacog alfa.

BeneFIX 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 1000 I.E. Nonacog alfa (rekombinanter

Blutgerinnungsfaktor IX). Nach der Rekonstitution mit den mitgelieferten 5 ml (0,234 %)

Natriumchlorid-Lösung zur Injektion enthält jeder Milliliter der Lösung etwa 200 I.E. Nonacog alfa.

BeneFIX 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 1500 I.E. Nonacog alfa (rekombinanter

Blutgerinnungsfaktor IX). Nach der Rekonstitution mit den mitgelieferten 5 ml (0,234 %)

Natriumchlorid-Lösung zur Injektion enthält jeder Milliliter der Lösung etwa 300 I.E. Nonacog alfa.

BeneFIX 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 2000 I.E. Nonacog alfa (rekombinanter

Blutgerinnungsfaktor IX). Nach der Rekonstitution mit den mitgelieferten 5 ml (0,234 %)

Natriumchlorid-Lösung zur Injektion enthält jeder Milliliter der Lösung etwa 400 I.E. Nonacog alfa.

BeneFIX 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 3000 I.E. Nonacog alfa (rekombinanter

Blutgerinnungsfaktor IX). Nach der Rekonstitution mit den mitgelieferten 5 ml (0,234 %)

Natriumchlorid-Lösung zur Injektion enthält jeder Milliliter der Lösung etwa 600 I.E. Nonacog alfa.

Die Aktivität (I.E.) wird anhand eines Ein-Stufen-Tests gemäß Europäischer Pharmakopöe bestimmt.

Die spezifische Aktivität von BeneFIX beträgt mindestens 200 I.E./mg Protein.

BeneFIX enthält den rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX (INN = Nonacog alfa). Nonacog alfa istein gereinigtes einkettiges Protein mit 415 Aminosäuren. Die primäre Aminosäuresequenz istvergleichbar mit der allelischen Form Ala148 des aus Plasma hergestellten Faktors IX. Einigeposttranslationale Modifikationen des rekombinanten Moleküls unterscheiden sich von denen des aus

Plasma hergestellten Moleküls. Der rekombinante Blutgerinnungsfaktor IX ist ein Glykoprotein, dasvon gentechnisch veränderten Säugetierzellen (Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters [CHO])sezerniert wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

BeneFIX 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 1500 I.E., 2000 I.E., 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur

Herstellung einer Injektionslösung

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Weißes/ nahezu weißes Pulver und klares, farbloses Lösungsmittel

Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Mangel an

Faktor IX)

BeneFIX kann bei allen Altersgruppen angewendet werden.

Die Therapie sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der Hämophilie erfahrenen Arzteserfolgen.

Zur Festlegung der benötigten Dosis und Infusionshäufigkeit werden im Verlauf der Behandlunggeeignete Bestimmungen der Faktor-IX-Spiegel empfohlen. Das Ansprechen der jeweiligen Patientenauf Faktor IX kann variieren, was sich an unterschiedlichen Halbwertszeiten und Wiederfindungsratenzeigt. Die Dosierung auf Basis des Körpergewichts muss für unter- oder übergewichtige Patientenunter Umständen angepasst werden. Insbesondere bei größeren chirurgischen Eingriffen ist einegenaue Überwachung der Substitutionstherapie mittels einer Gerinnungsanalyse (Faktor-IX-Aktivitätim Plasma) unerlässlich.

Bei Verwendung eines auf der Thromboplastinzeit (aPTT) basierenden einstufigen In-vitro-

Gerinnungstests zur Bestimmung der Faktor-IX-Aktivität in Blutproben des Patienten können die

Ergebnisse der Faktor-IX-Aktivität sowohl von der Art des verwendeten aPTT-Reagenz als auch vomverwendeten Referenzstandard erheblich beeinflusst werden. Dies ist besonders dann wichtig, wenndas Labor und/ oder die im Test verwendeten Reagenzien gewechselt werden.

Dosis und Dauer der Substitutionstherapie sind vom Schweregrad des Faktor-IX-Mangels, von Ortund Ausmaß der Blutung und vom klinischen Zustand des Patienten abhängig.

Die Zahl der verabreichten Faktor-IX-Einheiten wird in Internationalen Einheiten (I.E.), entsprechenddem aktuellen WHO-Standard für Faktor-IX-Produkte, angegeben. Die Faktor-IX-Aktivität im Plasmawird entweder als Prozentsatz (bezogen auf normales menschliches Plasma) oder in Internationalen

Einheiten (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor IX im Plasma) angegeben.

1 Internationale Einheit (I.E.) Faktor-IX-Aktivität entspricht der Menge an Faktor IX in 1 mlnormalem menschlichen Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der benötigten Dosis an BeneFIX kann auf Grundlage der Beobachtung erfolgen,dass 1 Einheit der Faktor-IX-Aktivität pro kg Körpergewicht bei Patienten ≥ 12 Jahre den Spiegel anzirkulierendem Faktor IX durchschnittlich um ca. 0,8 I.E./dl (Streubreite: 0,4 bis 1,4 I.E./dl) erhöht(weitere Informationen siehe Abschnitt 5.2).

Die benötigte Dosis wird unter Verwendung der nachfolgenden Formel bestimmt:

Erforderliche Faktor-IX- = Körpergewicht x erwünschter Faktor-IX- x reziproke

Einheiten (I.E.) (kg) Anstieg (%) oder beobachtete(I.E./dl) Recovery

Beispiel: Für eine Recovery von 0,8 I.E./dl lautet die Formel:

Erforderliche Faktor-IX- = Körpergewicht x erwünschter Faktor-IX- x 1,3 I.E./kg

Einheiten (I.E.) (kg) Anstieg (%) oder(I.E./dl)

Die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets nach derindividuellen klinischen Wirksamkeit richten.

Im Falle folgender hämorrhagischer Ereignisse darf die Faktor-IX-Aktivität im angegebenen Zeitraumnicht unter den angegebenen Plasmaaktivitätsspiegel (in % des Normalwerts oder in I.E./dl) fallen.

Folgende Tabelle kann als Richtlinie für die Dosierung bei Blutungsepisoden und chirurgischen

Eingriffen verwendet werden:

Grad der Blutung/ Benötigter Faktor-IX-Spiegel Dosierungshäufigkeit

Operationsart (in % oder I.E./dl) (Stunden)/Therapiedauer(Tage)

Frühe Gelenks-, Muskel- oder 20 bis 40 Alle 24 Stunden wiederholen.orale Blutung Mindestens 1 Tag, bis die

Blutung, angezeigt durch

Schmerzen, gestillt oder eine

Wundheilung erreicht ist.

Mittelschwere Gelenks- oder 30 bis 60 Die Infusion alle 24 Stunden für

Muskelblutung, Hämatome 3 bis 4 Tage oder mehrwiederholen, bis Schmerzen undakute Funktionseinschränkungenaufhören.

Lebensbedrohliche Blutungen 60 bis 100 Die Infusion alle 8 bis24 Stunden wiederholen, bis der

Patient außer Gefahr ist.

Kleine, 30 bis 60 Alle 24 Stunden, mindestenseinschließlich Zahnextraktion 1 Tag, bis die Wundheilungerreicht ist.

Große 80 bis 100 Die Infusion bis zur adäquaten(prä- und postoperativ) Wundheilung alle 8 bis24 Stunden wiederholen, danachdie Therapie für mindestens7 weitere Tage fortsetzen, umeine Faktor-IX-Aktivität von30 % bis 60 % (I.E./dl)aufrechtzuerhalten.

BeneFIX kann zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B verabreichtwerden. In einer klinischen Studie wurde zur routinemäßigen Sekundärprophylaxe bei Patienten, diebereits mit Faktor-IX-haltigen Produkten behandelt wurden (previously treated patients; PTPs), einedurchschnittliche Dosis von 40 I.E./kg (Bereich: 13 bis 78 I.E./kg) in 3- bis 4-tägigem Abstandverabreicht.

In einigen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oderhöhere Dosen erforderlich sein.

Es gibt für Kinder im Alter unter 6 Jahren in begrenztem Umfang Daten zur Bedarfsbehandlung und

Behandlung bei chirurgischen Eingriffen mit BeneFIX.

Die mittlere Prophylaxedosis ( Standardabweichung) betrug 63,7 ( 19,1) I.E./kg verabreicht in3- bis 7-tägigem Abstand. Bei jüngeren Patienten können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere

Dosen erforderlich sein. Der Faktor-IX-Verbrauch zur Routineprophylaxe betrug bei den22 auswertbaren Patienten pro Jahr 4.607 ( 1.849) I.E./kg bzw. monatlich 378 ( 152) I.E./kg.

Entsprechend der klinischen Indikation müssen sowohl die Faktor-IX-Aktivität im Plasma als auch diepharmakokinetischen Parameter, wie z. B. Recovery und Halbwertszeit, gründlich überwacht werden,um die Dosierung je nach Bedarf anzupassen.

In die klinischen Studien mit BeneFIX war keine ausreichende Zahl von Patienten im Alter von65 Jahren oder älter eingeschlossen, um feststellen zu können, ob diese Patienten anders auf die

Behandlung reagieren als jüngere Patienten. Wie bei allen Patienten, die mit BeneFIX behandeltwerden, sollte die Dosis auch bei älteren Patienten individuell angepasst werden.

BeneFIX wird nach Auflösen des lyophilisierten Pulvers zur Herstellung einer Injektionslösung miteiner sterilen 0,234%igen Natriumchlorid-Lösung intravenös verabreicht (siehe Abschnitt 6.6).

BeneFIX muss langsam injiziert werden. In den meisten Fällen wurde eine Injektionsrate von bis zu4 ml pro Minute verwendet. Die Injektionsrate sollte so gewählt werden, wie sie für den Patientenangenehm ist.

Bei Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang mit der Verabreichung von

BeneFIX sollte die Infusionsgeschwindigkeit herabgesetzt oder die Infusion abgebrochen werden(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Agglutination von roten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder der Spritze

Es liegen Berichte über Agglutination von roten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder der Spritzewährend der Verabreichung von BeneFIX vor. Es wurden keine Nebenwirkungen im Zusammenhangmit diesen Berichten beobachtet. Um die Möglichkeit einer Agglutination zu minimieren ist eswichtig, die Blutmenge, die in das Infusionsbesteck gelangt, zu begrenzen. Es darf kein Blut in die

Spritze gelangen. Wenn eine Agglutination von roten Blutkörperchen im Schlauchsystem oder in der

Spritze bemerkt wird, muss das gesamte Material (Schlauchsystem, Spritze, BeneFIX-Lösung)verworfen und der Verabreichungsvorgang mit einer neuen Packung wiederholt werden.

Kontinuierliche Infusion

Die Anwendung als kontinuierliche Infusion ist nicht zugelassen und wird nicht empfohlen (sieheauch Abschnitte 4.4 und 6.6).

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterproteine.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Patienten können eines der abziehbaren Etiketten von der Durchstechflasche zur Dokumentation der

Chargennummer in ihr Tagebuch kleben oder zur Meldung von Nebenwirkungen nutzen.

Es können allergische Überempfindlichkeitsreaktionen mit BeneFIX auftreten. Das Produkt enthält

Spuren von Hamsterproteinen. Es wurden bei Faktor-IX-Produkten, einschließlich BeneFIX,potenziell lebensbedrohliche anaphylaktische/ anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Die Patientensollten angewiesen werden, dass sie bei Anzeichen einer Überempfindlichkeit die Anwendung des

Arzneimittels abbrechen und sich an ihren Arzt wenden. Sie sollten über frühe Anzeichen von

Überempfindlichkeitsreaktionen aufgeklärt werden, darunter Atembeschwerden, Kurzatmigkeit,

Schwellung, Nesselsucht, generalisierte Urtikaria, Juckreiz, Engegefühl im Brustbereich,

Bronchospamus, Laryngospasmus, Stenoseatmung, Blutdruckabfall, verschwommenes Sehen und

In einigen Fällen führten diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie. Bei Schock muss die

Behandlung nach den aktuellen medizinischen Leitlinien zur Schocktherapie erfolgen. Im Falle vonschweren allergischen Reaktionen sollten alternative hämostatische Maßnahmen ergriffen werden.

Hemmkörper

Bei Patienten, die bereits mit Faktor-IX-haltigen Produkten behandelt wurden (previously treatedpatients; PTPs), werden gelegentlich Hemmkörper nachgewiesen. Da ein mit BeneFIX behandelter

PTP während der klinischen Studien einen klinisch relevanten Hemmkörper niedrigen Titersentwickelte und da zur Antigenität des rekombinanten Faktor IX noch wenig Erfahrungswertevorliegen, müssen Patienten, die mit BeneFIX behandelt werden, sorgfältig auf die Bildung von

Faktor-IX-Hemmkörpern hin überwacht werden. Für diese Hemmkörper muss unter Verwendunggeeigneter biologischer Testverfahren eine Titration in Bethesda-Einheiten (B.U.) durchgeführtwerden.

In der Literatur wurde über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Faktor-IX-

Hemmkörpers und allergischen Reaktionen berichtet. Deshalb sollten Patienten, die eine allergische

Reaktion entwickeln, auf die Anwesenheit eines Hemmkörpers untersucht werden. Weiterhin solltebedacht werden, dass Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern ein erhöhtes Anaphylaxierisiko beifortgesetzter Faktor-IX-Behandlung aufweisen können. Vorläufige Informationen weisen auf einemögliche Beziehung zwischen dem Vorliegen größerer Deletionsmutationen innerhalb des Faktor-IX-

Gens eines Patienten und einem gesteigerten Risiko einer Hemmkörperbildung und einer akuten

Überempfindlichkeitsreaktion hin. Patienten, bei denen größere Deletionsmutationen innerhalb des

Faktor-IX-Gens bekannt sind, sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome akuter

Überempfindlichkeitsreaktionen hin überwacht werden, insbesondere während der Frühphase dererstmaligen Exposition an das Produkt.

Aufgrund des Risikos von allergischen Reaktionen auf Faktor-IX-Konzentrate sollte die initiale Gabevon Faktor IX nach Ermessen des behandelnden Arztes unter klinischer Beobachtung durchgeführtwerden, sodass gegebenenfalls eine angemessene Therapie von allergischen Reaktionen erfolgen kann.

Obwohl BeneFIX nur Faktor IX enthält, muss das Risiko einer Thrombosebildung und einer

Verbrauchskoagulopathie (disseminierte intravasale Gerinnung, DIC) berücksichtigt werden. Da bei

Verwendung von Faktor-IX-Komplex-Konzentraten in der Vergangenheit thromboembolische

Komplikationen beobachtet wurden, können Produkte, die Faktor IX enthalten, eine potenzielle

Gefährdung für Patienten darstellen, die Anzeichen einer Fibrinolyse aufweisen oder an

Verbrauchskoagulopathie (DIC) leiden. Wegen des möglichen Risikos thromboembolischer

Komplikationen ist bei Patienten mit Lebererkrankungen, bei frisch operierten Patienten, bei

Neugeborenen und bei Patienten, bei denen das Risiko thrombotischer Ereignisse oder einer

Verbrauchskoagulopathie besteht, eine klinische Beobachtung mit geeigneten biologischen

Testverfahren erforderlich, um Frühzeichen einer thrombotischen Komplikation oder einer

Verbrauchskoagulopathie festzustellen. In den genannten Fällen muss der Nutzen einer Behandlungmit BeneFIX gegen die Risiken dieser Komplikationen abgewogen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion sind nichtbelegt (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.8). Nach Markteinführung gab es Berichte über das Auftretenvon Thrombosen, einschließlich des lebensbedrohlichen Vena-cava-superior-Syndroms (SVC-

Syndrom) bei kritisch kranken Neugeborenen, die eine kontinuierliche Infusion von BeneFIX übereinen zentralvenösen Katheter erhielten (siehe auch Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit

Faktor IX das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Nephrotisches Syndrom

Es liegen Berichte über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach versuchter

Immuntoleranzinduktion bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern und allergischen

Reaktionen in der Anamnese vor. Sicherheit und Wirksamkeit von BeneFIX zur

Immuntoleranzinduktion wurden nicht nachgewiesen.

Besondere Populationen

Zur Behandlung von Patienten, die zuvor noch nicht mit Faktor-IX-Präparaten behandelt wurden(previously untreated patients; PUPs), liegen keine ausreichenden Ergebnisse aus klinischen Studienmit BeneFIX vor.

Nach der Rekonstitution enthält BeneFIX 0,2 mmol Natrium (4,6 mg) pro Durchstechflasche, d. h. esist nahezu 'natriumfrei“. Abhängig vom Körpergewicht des Patienten und der Dosierung von

BeneFIX können Patienten mehrere Durchstechflaschen erhalten. Dies ist zu berücksichtigen, wennder Patient eine natriumarme Diät einhalten soll.

Es wurden keine Wechselwirkungen von humanen Blutgerinnungsfaktor-IX-(rDNA)-Produkten mitanderen Arzneimitteln berichtet.

Es wurden keine Reproduktionsstudien am Tier mit Faktor-IX-Produkten durchgeführt. Wegen desseltenen Auftretens von Hämophilie B bei Frauen gibt es keine Erfahrung zur Anwendung von

Faktor IX während der Schwangerschaft und Stillzeit. Deshalb sollte Faktor IX in der

Schwangerschaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

Die Wirkung von BeneFIX auf die Fruchtbarkeit ist nicht untersucht worden.

BeneFIX hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (z. B. Angioödem, Brennen und Stechenan der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerz, Nesselsucht,

Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl im Brustbereich, Kribbeln,

Erbrechen und Stenoseatmung) wurden beobachtet und können in manchen Fällen zu einer schweren

Anaphylaxie (einschließlich Schock) führen. In einigen Fällen führten diese Reaktionen zu einerschweren Anaphylaxie und traten in einem engen zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung von

Faktor-IX-Hemmkörpern auf (siehe auch Abschnitt 4.4). Es liegen Berichte vor über das Auftreteneines nephrotischen Syndroms nach versuchter Immuntoleranzinduktion bei Hämophilie-B-Patientenmit Faktor-IX-Hemmkörpern und allergischen Reaktionen in der Anamnese.

Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterproteine mit entsprechenden

Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.

Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) gegen Faktor IXentwickeln. Bei Auftreten solcher Hemmkörper kann sich dieser Zustand in einem unzureichendenklinischen Ansprechen manifestieren. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem auf

Hämophilie spezialisierten Zentrum empfohlen.

Es besteht ein potenzielles Risiko für thromboembolische Ereignisse nach der Verabreichung von

Faktor-IX-Produkten, siehe Abschnitt 4.4.

Die nachfolgende Tabelle entspricht der MedDRA-Systemorganklassifizierung (SOC und Preferred-

Term-Level). Die Häufigkeiten wurden gemäß der folgenden Konvention bewertet: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). In der Tabelle sind Nebenwirkungen aufgeführt,die in klinischen Studien mit Patienten berichtet wurden, die bereits mit Faktor-IX-haltigen Produktenbehandelt worden waren, und solche, die bei der Anwendung nach der Markteinführung identifiziertwurden. Die Häufigkeiten basieren auf Nebenwirkungen jeglicher Ursache, die in gepooltenklinischen Studien mit 224 Teilnehmern bei der Behandlung auftraten.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach absteigender Schwereangegeben.

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt≥ 1/10 ≥ 1/100, ≥ 1/1.000, (Häufigkeit auf< 1/10 < 1/100 Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Infektionen und Zellulitis an derparasitäre Infusionsstellea

Erkrankungen

Erkrankungen des Faktor-IX-

Blutes und des Hemmungb

Lymphsystems

Erkrankungen des Überempfindlich- Anaphylaktische

Immunsystems keitc Reaktion*

Erkrankungen des Kopfschmerzd Schwindelgefühl; Somnolenz;

Nervensystems Geschmacks- Tremorstörung

Augenerkrankungen Sehstörungene

Herzerkrankungen Tachykardief

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt≥ 1/10 ≥ 1/100, ≥ 1/1.000, (Häufigkeit auf< 1/10 < 1/100 Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Gefäßerkrankungen Phlebitis; Hypotonieh Vena-cava-

Hitzegefühlg superior-

Syndromi,* ;tiefe Venen-thrombose*;

Thrombose*;

Thrombophlebitis*

Erkrankungen der Hustenj

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Erbrechen;

Gastrointestinaltrakts Übelkeit

Erkrankungen der Ausschlagk;

Haut und des Urtikaria

Unterhautzellgewebes

Erkrankungen der Niereninfarktl

Nieren und Harnwege

Allgemeine Fieber Brustkorb- Unzureichendes

Erkrankungen und beschwerdeno; Ansprechen auf die

Beschwerden am Reaktion an der Therapie*

Verabreichungsort Infusionsstellen;

Schmerzen an der

Infusionsstellem

Untersuchungen Unzureichende

Faktor-IX-

Recovery p, *

* Nebenwirkung nach Markteinführung identifizierta einschließlich Zellulitisb transiente Bildung niedrigtitriger Hemmkörperc einschließlich Arzneimittelüberempfindlichkeit, Angioödem, Bronchospasmus, Stenoseatmung, Dyspnoe und

Laryngospasmusd einschließlich Migräne, Sinuskopfschmerze einschließlich szintillierendes Skotom und verschwommenes Sehenf einschließlich erhöhte Herzfrequenz, Sinustachykardieg einschließlich Hitzewallung, Wärmegefühl, warme Hauth einschließlich erniedrigter Blutdrucki Vena-cava-superior-Syndrom (SVC-Syndrom) bei Neugeborenen in kritischem Zustand während der

Verabreichung einer kontinuierlichen Infusion von BeneFIX durch einen Zentralvenenkatheterj einschließlich Husten mit Auswurfk einschließlich makulöser, papulöser oder makulo-papulöser Ausschlagl entwickelt bei einem Hepatitis-C-Antikörper-positivem Patienten 12 Tage nach einer wegen einer Blutunggegebenen BeneFIX-Dosis.m einschließlich Schmerzen an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Infusionsstellen einschließlich Juckreiz an der Infusionsstelle, Erythem an der Infusionsstelleo einschließlich Brustkorbschmerz, Brustengep Wurde so gemeldet. Es wurde kein Preferred Term aus der MedDRA-Datenbank 17.1 abgerufen.

Überempfindlichkeits-/ allergische Reaktionen

Bei Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang mit der Verabreichung von

BeneFIX siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Entwicklung von Hemmkörpern

Bei 1 von 65 mit BeneFIX behandelten Patienten (darunter 9 Patienten, die nur an der Chirurgiestudieteilnahmen), die zuvor Plasmaprodukte erhalten hatten, wurde ein klinisch relevanter niedrigtitriger

Hemmkörper nachgewiesen. Bei diesem Patienten konnte die Behandlung mit BeneFIX fortgesetztwerden, ohne dass ein Anstieg des Hemmkörpertiters gegenüber den anamnestischen Werten oderanaphylaktische Reaktionen festgestellt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Allergische Reaktionen könnten bei Kindern häufiger auftreten als bei Erwachsenen.

Es gibt keine ausreichenden Daten, um Informationen über das Auftreten von Hemmkörpern bei PUPszur Verfügung stellen zu können (siehe auch Abschnitt 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Symptome einer Überdosierung in Zusammenhang mit rekombinanten

Blutgerinnungsfaktor-IX-Produkten berichtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagischer Blutgerinnungsfaktor IX, ATC-Code:

B02BD04

BeneFIX enthält den rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX (Nonacog alfa). Bei dem rekombinanten

Blutgerinnungsfaktor IX handelt es sich um ein einkettiges Glykoprotein mit einer relativen

Molekülmasse von ca. 55.000 Dalton, das zur Familie der Serinproteasen der Vitamin-K-abhängigen

Blutgerinnungsfaktoren gehört. Der rekombinante Blutgerinnungsfaktor IX ist ein rekombinantestherapeutisches Protein, dessen strukturelle und funktionelle Eigenschaften mit denen des endogenen

Faktor IX vergleichbar sind. Faktor IX wird durch einen Komplex aus Faktor VII und Gewebefaktorauf exogenem Weg (extrinsisches System) sowie durch Faktor XIa auf endogenem Weg (intrinsisches

System) aktiviert. Der aktivierte Faktor IX aktiviert in Verbindung mit dem aktivierten Faktor VIIIden Faktor X. Dies führt zur Umwandlung von Prothrombin in Thrombin, das dann Fibrinogen in

Fibrin umsetzt. Damit wird die Blutgerinnung (Gerinnselbildung) ermöglicht. Die Aktivität des

Faktors IX ist bei Hämophilie B entweder nicht vorhanden oder aber stark vermindert. Eine

Substitutionstherapie kann erforderlich sein.

Hämophilie B ist eine geschlechtsspezifische hereditäre Blutgerinnungsstörung aufgrund einesverminderten Faktor-IX-Spiegels, die, entweder spontan oder aufgrund eines Unfalls oderchirurgischen Eingriffs, zu einer profusen Blutung in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führt.

Da bei Substitutionstherapie der Faktor-IX-Plasmaspiegel erhöht wird, werden eine vorübergehende

Korrektur des Faktormangels und eine Abnahme der Blutungstendenz möglich.

Die Wirksamkeitsanalyse in Studie 3090A1-301-WW basierte auf 22 auswertbaren pädiatrischen

Patienten, die ein Prophylaxeregime erhielten, darunter 4 Patienten, die nach kurzer Zeit der

Bedarfsbehandlung zur Prophylaxebehandlung wechselten. 2 Patienten unterzogen sich operativen

Eingriffen (Beschneidung und Einsatz eines Portkatheters). Die Sicherheitsanalyse von25 auswertbaren Patienten zeigte ein erwartungsgemäßes Sicherheitsprofil. Das einzige dokumentierteschwerwiegende Ereignis, welches mit BeneFIX im Zusammenhang stand, wurde bei dem einzigeneingeschlossenen PUP berichtet, bei dem Überempfindlichkeit und Entwicklung von Hemmkörpernauftrat.

In zwei offenen Studien erwies sich BeneFIX bei einmal wöchentlicher Gabe von 100 I.E./kg alsunbedenklich. Aufgrund der Halbwertszeit des Produkts (siehe Abschnitt 5.2) und der begrenzten

Daten aus pharmakokinetischen Studien bezüglich der einmal wöchentlichen Gabe kann dieses

Dosierungsschema im Allgemeinen jedoch nicht zur Langzeitprophylaxe bei Patienten mit schwerer

Hämophilie B empfohlen werden.

Eine randomisierte Cross-Over-Studie zur Pharmakokinetik an 24 vorbehandelten Patienten(≥ 12 Jahre) und bei einer Dosis von 75 I.E./kg ergab, dass in 0,234 %iger Natriumchloridlösungrekonstituiertes BeneFIX pharmakokinetisch äquivalent ist zu dem zuvor vermarkteten BeneFIX (mitsterilem Wasser rekonstituiert). Außerdem wurden bei 23 dieser Patienten die pharmakokinetischen

Parameter nach wiederholter Gabe von BeneFIX über einen Zeitraum von 6 Monaten weiter erhoben,wobei keine Veränderung gegenüber den Werten der initialen Bestimmung festgestellt wurde. Eine

Zusammenfassung der pharmakokinetischen Daten findet sich in Tabelle 1.

Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameterschätzungen für BeneFIX (75 I.E./kg), initial undnach 6 Monaten bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie B

Parameter Initial n = 24 Monat 6 n = 23

Mittelwert ± SA Mittelwert ± SA

Cmax (I.E./dl) 54,5 ± 15,0 57,3 ± 13,2

AUC0-∞ (I.E. × h/dl) 940 ± 237 923 ± 205t1/2 (h) 22,4 ± 5,3 23,8 ± 6,5

CL (ml/h/kg) 8,47 ± 2,12 8,54 ± 2,04

Recovery (I.E./dl pro I.E./kg) 0,73 ± 0,20 0,76 ± 0,18

Abkürzungen: AUC0-∞ = Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis unendlich;

Cmax = Spitzenkonzentration; t1/2 = Plasma-Eliminationshalbwertszeit; CL = Clearance;

SA = Standardabweichung

Es wurde ein populationskinetisches Modell entwickelt, welches gesammelte Daten von 73 Patientenim Alter von 7 Monaten bis 60 Jahren verwendet. Tabelle 2 zeigt die mittels des finalen 2-

Kompartment-Modells geschätzten Parameter. Bei Säuglingen und Kindern fanden sich eine höhere

Clearance, ein größeres Verteilungsvolumen, eine kürzere Halbwertszeit und eine niedrigere Recoveryals bei Jugendlichen und Erwachsenen. Aufgrund fehlender Messpunkte bei pädiatrischen Patienten< 6 Jahre jenseits von 24 Stunden ist die terminale Phase nicht eindeutig beschrieben.

Tabelle 2: Mittelwert  Standardabweichung der pharmakokinetischen Parameter basierendauf individuellen Bayes-Schätzungen aus einer Populationskinetik

Altersgruppe Säuglinge Kinder Kinder Jugendliche Erwachsene(Jahre) (< 2) (2 bis < 6) (6 bis < 12) (12 bis < 18) (18 bis 60)

Anzahl7 16 1 19 30

Patienten

Clearance13,1  2,1 13,1 ± 2,9 15,5 9,2 ± 2,3 8,0 ± 0,6(ml/h/kg)

Vss (ml/kg) 252  35 257 ± 25 303 234 ± 49 225 ± 59

Eliminations-halbwertszeit 15,6  1,2 16,7 ± 1,9 16,3 21,5 ± 5,0 23,9 ± 4,5(h)

Recovery(I.E./dl pro 0,61  0,10 0,60 ± 0,08 0,47 0,69 ± 0,16 0,74 ± 0,20

I.E./kg)

Präklinische Daten zeigen auf der Basis konventioneller Genotoxizitätsstudien kein spezifisches

Risiko für den Menschen.

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität, zur Beeinträchtigung der Fertilität oder zur fetalen

Entwicklung durchgeführt.

Glycin

L-Histidin

Polysorbat 80

Natriumchlorid-Lösung

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden. Es sollte nur das beigepackte Infusionsset verwendet werden.

Behandlungsfehler können als Folge einer Adsorption des humanen Blutgerinnungsfaktor IX an derinneren Oberfläche einiger Infusionsbestecke auftreten.

2 Jahre

Das rekonstituierte Produkt enthält kein Konservierungsmittel und sollte sofort, jedoch nicht später als3 Stunden nach Rekonstitution, angewendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität beider Anwendung wurde für 3 Stunden bei Temperaturen bis 25 °C nachgewiesen.

Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.

BeneFIX 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 1500 I.E., 2000 I.E., 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur

Herstellung einer Injektionslösung

BeneFIX 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 1500 I.E., 2000 I.E., 3000 I.E. Pulver in einer 10-ml-

Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit einem Verschlussstopfen (Chlorbutyl) und einem 'Flip-off“-

Deckel (Aluminium) und 5 ml klares, farbloses Lösungsmittel in einer vorgefüllten Spritze (Typ-I-

Glas) mit einem Verschlussstopfen für den Kolben (Brombutyl), einer Spritzenkappe (Brombutyl) undeinem sterilen Adapter für die Durchstechflasche als Hilfsmittel zur Rekonstitution, einem sterilen

Infusionsset, zwei Alkoholtupfern, einem Heftpflaster und einem Tupfer aus Verbandmull.

Nach dem Auflösen des lyophilisierten Pulvers zur Injektion mit dem mitgelieferten Lösungsmittel(0,234 % w/v Natriumchlorid-Lösung) aus der Fertigspritze wird BeneFIX als intravenöse Infusionverabreicht (für Anleitungen zur Rekonstitution siehe auch Abschnitt 3 der Packungsbeilage).

Nach dem Auflösen enthält BeneFIX Polysorbat 80, das bekanntermaßen die Extraktionsrate von Di-(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Dies ist bei der Zubereitung und

Verabreichung von BeneFIX zu beachten. Es ist wichtig, dass die Anwendungsempfehlungen in

Abschnitt 4.2 genau eingehalten werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Da die Anwendung von BeneFIX als kontinuierliche Infusion nicht untersucht wurde, sollte BeneFIXnicht mit anderen Infusionslösungen gemischt oder als Tropfinfusion gegeben werden.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/97/047/004

EU/1/97/047/005

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EU/1/97/047/009

EU/1/97/047/007

EU/1/97/047/008

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. August 1997

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Juli 2012

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.