Merkblatt BEMFOLA 75UI / 0.125ml injektionslösung in einem fertigpen

Bemfola 75 I.E./0,125 ml Injektionslösung im Fertigpen

Bemfola 150 I.E./0,25 ml Injektionslösung im Fertigpen

Bemfola 225 I.E./0,375 ml Injektionslösung im Fertigpen

Bemfola 300 I.E./0,50 ml Injektionslösung im Fertigpen

Bemfola 450 I.E./0,75 ml Injektionslösung im Fertigpen

Jeder ml Lösung enthält 600 I.E. (entsprechend 44 Mikrogramm) Follitropin alfa*.

Bemfola 75 I.E./0,125 ml Injektionslösung im Fertigpen:

Jeder Fertigpen enthält 75 I.E. (entsprechend 5,5 Mikrogramm) in 0,125 ml Lösung.

Jeder Bemfola-75 I.E.-Pen kann die folgenden Dosen abgeben: 37,5 I.E./50 I.E./62,5 I.E./75 I.E.

Bemfola 150 I.E./0,25 ml Injektionslösung im Fertigpen:

Jeder Fertigpen enthält 150 I.E. (entsprechend 11 Mikrogramm) in 0,25 ml Lösung.

Jeder Bemfola-150 I.E.-Pen kann die folgenden Dosen abgeben: 75 I.E./87,5 I.E./100 I.E. /112,5 I.E./125 I.E./137,5 I.E./150 I.E.

Bemfola 225 I.E./0,375 ml Injektionslösung im Fertigpen:

Jeder Fertigpen enthält 225 I.E. (entsprechend 16,5 Mikrogramm) in 0,375 ml Lösung.

Jeder Bemfola-225 I.E.-Pen kann die folgenden Dosen abgeben: 150 I.E./162,5 I.E./175 I.E. /187,5 I.E./200 I.E./212,5 I.E./225 I.E.

Bemfola 300 I.E./0,50 ml Injektionslösung im Fertigpen:

Jeder Fertigpen enthält 300 I.E. (entsprechend 22 Mikrogramm) in 0,5 ml Lösung.

Jeder Bemfola-300 I.E.-Pen kann die folgenden Dosen abgeben: 225 I.E./237,5 I.E./250 I.E. /262,5 I.E./275 I.E./287,5 I.E./300 I.E.

Bemfola 450 I.E./0,75 ml Injektionslösung im Fertigpen:

Jeder Fertigpen enthält 450 I.E. (entsprechend 33 Mikrogramm) in 0,75 ml Lösung.

Jeder Bemfola-450 I.E.-Pen kann die folgenden Dosen abgeben: 300 I.E./325 I.E./337,5 I.E. /350 I.E./375 I.E./400 I.E./412,5 I.E./425 I.E./450 I.E.

* rekombinantes humanes follikelstimulierendes Hormon (r-hFSH), mittels rekombinanter

DNA-Technologie aus Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Klare farblose Lösung.

Der pH-Wert der Lösung beträgt 6,7 bis 7,3.

Erwachsene Frauen

* Anovulation (einschließlich polyzystisches Ovarialsyndrom) bei Frauen, die auf eine

Behandlung mit Clomifencitrat nicht angesprochen haben

* Stimulation einer multifollikulären Entwicklung bei Frauen, die sich einer Superovulation zur

Vorbereitung auf eine Technik der assistierten Reproduktion, wie In-vitro-Fertilisation (IVF),

Intratubarem Gametentransfer oder Intratubarem Zygotentransfer unterziehen

* Follitropin alfa wird zusammen mit luteinisierendem Hormon (LH) zur Stimulation der

Follikelreifung bei Frauen angewendet, die einen schweren LH- und FSH-Mangel aufweisen.

Erwachsene Männer

* Follitropin alfa wird zusammen mit humanem Choriongonadotropin (hCG) zur Stimulation der

Spermatogenese bei Männern angewendet, die an angeborenem oder erworbenemhypogonadotropem Hypogonadismus leiden

Die Behandlung mit Follitropin alfa sollte unter der Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der inder Behandlung von Fertilitätsstörungen erfahren ist.

Die Patienten sind mit der korrekten Anzahl Pens für das geplante Behandlungsschema zu versorgenund sie sind in der Anwendung der richtigen Injektionstechnik zu schulen.

Klinische Untersuchungen zu Follitropin alfa zeigen, dass die tägliche Dosis, Anwendungsschemataund Therapieüberwachung individuell angepasst werden müssen, um die Entwicklung der Follikel zuoptimieren und um das Risiko einer unerwünschten ovariellen Hyperstimulation zu minimieren. Eswird angeraten, sich an die nachfolgend aufgeführten, empfohlenen Anfangsdosen zu halten.

Frauen mit Anovulation (einschließlich polyzystisches Ovarialsyndrom)

Follitropin alfa wird über einen bestimmten Zeitraum täglich injiziert. Bei Frauen mit Menstruationsollte die Behandlung innerhalb der ersten 7 Tage des Menstruationszyklus beginnen.

In den Zulassungsstudien wurde die Therapie mit einem üblichen Schema von 75 bis 150 I.E. FSHtäglich begonnen. Die Dosis wurde um 37,5 I.E. oder 75 I.E. in 7- oder vorzugsweise 14-tägigen

Intervallen gesteigert, sofern dies für eine adäquate, nicht überschießende Stimulation des

Follikelwachstums erforderlich war.

In der klinischen Praxis wird die Anfangsdosis üblicherweise individuell anhand der klinischen

Merkmale der Patientin wie Marker der ovariellen Reserve, Alter und Body-Mass-Index sowie, fallszutreffend, anhand einer früheren ovariellen Reaktion auf die ovarielle Stimulation festgelegt.

Die Anfangsdosis kann schrittweise angepasst werden, entweder (a) niedriger als 75 I.E. pro Tag,wenn aufgrund des klinischen Profils der Patientin (Alter, Body-Mass-Index, ovarielle Reserve) eineüberschießende ovarielle Reaktion in Bezug auf die Anzahl der Follikel zu erwarten ist; oder (b) höherals 75 bis zu maximal 150 I.E. pro Tag, wenn eine geringe ovarielle Reaktion zu erwarten ist.

Das Ansprechen der Patientin ist genau zu überwachen, indem Größe und Anzahl der Follikel im

Ultraschall und/oder der Estrogenspiegel gemessen werden.

Spricht eine Patientin nicht angemessen an (entweder geringe oder überschießende ovarielle

Reaktion), sollte die Fortsetzung dieses Behandlungszyklus gemäß der ärztlichen Standardbehandlungbewertet und gehandhabt werden. Bei geringem Ansprechen sollte die Tagesdosis 225 I.E. FSH nichtüberschreiten.

Bei ärztlich eingeschätzter überschießender ovarieller Reaktion ist die Behandlung zu beenden undkein hCG zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlung sollte im nächsten Zyklus mit einerniedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.

Endreifung der Follikel

Nach erfolgreicher ovarieller Stimulation werden 24 bis 48 Stunden nach der letzten Follitropin-alfa-Injektion einmalig 250 Mikrogramm rekombinantes Choriongonadotropin alfa (r-hCG) oder5 000 bis 10 000 I.E. hCG injiziert. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der hCG-Injektion und amdarauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben. Alternativ kann eine intrauterine Inseminationdurchgeführt werden.

Stimulationstherapie zur Erreichung einer mehrfachen Follikelreifung bei Frauen vor

In-vitro-Fertilisation oder anderen Methoden der assistierten Reproduktion

In den Zulassungsstudien begann die Behandlung für die Superovulation gewöhnlich am 2. oder 3.

Zyklustag mit der Anwendung von täglich 150 bis 225 I.E. Follitropin alfa.

In der klinischen Praxis wird die Anfangsdosis üblicherweise individuell anhand der klinischen

Merkmale der Patientin wie Marker der ovariellen Reserve, Alter und Body-Mass-Index sowie, fallszutreffend, anhand einer früheren ovariellen Reaktion auf die ovarielle Stimulation festgelegt.

Wenn eine geringe ovarielle Reaktion erwartet wird, kann die Anfangsdosis schrittweise auf nichtmehr als 450 I.E. täglich angepasst werden. Umgekehrt kann die Anfangsdosis unter 150 I.E. gesenktwerden, wenn eine überschießende ovarielle Reaktion erwartet wird.

Das Ansprechen der Patientin ist weiterhin genau zu überwachen, indem Größe und Anzahl der

Follikel im Ultraschall und/oder der Estrogenspiegel gemessen werden, bis eine angemessene

Follikelreifung erreicht wurde. Bemfola kann entweder allein oder, um einer vorzeitigen

Luteinisierung vorzubeugen, in Kombination mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH-)Agonisten oder -Antagonisten gegeben werden.

Spricht eine Patientin nicht angemessen an (entweder geringe oder überschießende ovarielle

Reaktion), sollte die Fortsetzung dieses Behandlungszyklus gemäß der ärztlichen Standardbehandlungbewertet und gehandhabt werden. Bei geringem Ansprechen sollte die Tagesdosis 450 I.E. FSH nichtüberschreiten.

Endreifung der Follikel

Nach erfolgreicher ovarieller Stimulation werden 24 bis 48 Stunden nach der letzten Follitropin-alfa-Injektion einmalig 250 Mikrogramm r-hCG oder 5 000 bis 10 000 I.E. hCG injiziert, um die

Endreifung der Follikel zu induzieren.

Frauen mit schwerem LH- und FSH-Mangel

Bei Frauen, die an LH- und FSH-Mangel leiden, ist das Ziel der Anwendung von Follitropin alfazusammen mit luteinisierendem Hormon (LH) die Unterstützung der Follikelentwicklung mitanschließender endgültiger Reifung nach Gabe von humanem Choriongonadotropin (hCG). Follitropinalfa muss über einen bestimmten Zeitraum täglich zusammen mit Lutropin alfa injiziert werden. Fallsdie Patientin unter Amenorrhö leidet und ihre endogene Estrogensekretion niedrig ist, kann jederzeitmit der Behandlung begonnen werden.

Üblicherweise wird die Therapie mit täglich 75 I.E. Lutropin alfa und 75 bis 150 I.E. FSH begonnen.

Die Behandlung sollte der individuellen Reaktion der Patientin angepasst werden, die durch

Bestimmung der Follikelgröße im Ultraschall und durch Messungen des Estrogenspiegels beurteiltwerden kann.

Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosis angezeigt ist, sollte die Anpassung der Dosierung vorzugsweisein Intervallen von 7 bis 14 Tagen und in Schritten von 37,5 bis 75 I.E. erfolgen. Es ist möglich, die

Stimulationsdauer in jedem beliebigen Zyklus auf bis zu 5 Wochen auszudehnen.

Nach erfolgreicher Stimulation werden 24 bis 48 Stunden nach der letzten Injektion von Follitropinalfa und Lutropin alfa einmalig 250 Mikrogramm r-hCG oder 5 000 I.E. bis 10 000 I.E. hCG injiziert.

Der Patientin wird empfohlen, am Tag der Injektion von hCG und am darauffolgenden Tag

Geschlechtsverkehr zu haben. Alternativ kann eine intrauterine Insemination oder, abhängig von derärztlichen Einschätzung des Falles, ein anderes medizinisch assistiertes Reproduktionsverfahrendurchgeführt werden.

Eine Unterstützung der Lutealphase kann in Betracht gezogen werden, da nach der Ovulation ein

Mangel an luteotropen Substanzen (LH/hCG) zu einer frühen Corpus-luteum-Insuffizienz führenkann.

Bei überschießender Reaktion ist die Behandlung zu beenden und kein hCG zu verabreichen. Die

Behandlung sollte im nächsten Zyklus mit einer niedrigeren FSH-Dosis wieder aufgenommen werden(siehe Abschnitt 4.4).

Männer mit hypogonadotropem Hypogonadismus

Follitropin alfa soll über einen Zeitraum von mindestens vier Monaten dreimal pro Woche in einer

Dosis von 150 I.E. zusammen mit hCG angewendet werden. Wenn der Patient nach dieser Zeit keineerwünschte Reaktion zeigt, kann die Kombinationstherapie fortgesetzt werden. Klinische Erfahrungenzeigen, dass eine Behandlung von 18 Monaten und länger erforderlich sein kann, um die

Spermatogenese zu induzieren.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Follitropin alfa bei älteren Patienten. Die Sicherheit und

Wirksamkeit von Follitropin alfa bei älteren Patienten ist nicht erwiesen.

Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Follitropin alfa bei Patienten miteingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist nicht erwiesen.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Follitropin alfa bei Kindern und Jugendlichen.

Bemfola ist zur subkutanen Anwendung bestimmt. Die Injektion sollte jeden Tag zur gleichen Zeiterfolgen.

Die erste Injektion von Bemfola sollte unter direkter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Nur solche Patientensollten sich Bemfola selbst verabreichen, die motiviert und ausreichend geschult sind und die

Möglichkeit haben, fachkundigen Rat einzuholen.

Die Injektionsstelle ist täglich zu wechseln.

Da der Bemfola-Fertigpen mit einer Einzeldosis-Patrone für nur eine Injektion vorgesehen ist, solltendie Patienten klare Anweisungen erhalten, um einen Fehlgebrauch der zur einmaligen Anwendungvorgesehenen Darreichungsform zu vermeiden.

Anweisungen zur Verabreichung mit dem Fertigpen, siehe Abschnitt 6.6 und Packungsbeilage.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

* Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse

* Vergrößerung der Ovarien oder Ovarialzysten, sofern sie nicht durch ein polyzystisches

Ovarialsyndrom bedingt oder unbekannter Ursache sind

* gynäkologische Blutungen unbekannter Ursache

* Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom

Follitropin alfa darf nicht angewendet werden, wenn abzusehen ist, dass das Therapieziel nichterreicht werden kann, wie zum Beispiel bei:

* primärer Ovarialinsuffizienz

* Missbildungen der Sexualorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen

* fibrösen Tumoren der Gebärmutter, die eine Schwangerschaft unmöglich machen

* primärer testikulärer Insuffizienz

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Follitropin alfa ist eine stark wirkende gonadotrope Substanz, die leichte bis schwere Nebenwirkungenverursachen kann. Sie darf nur von Ärzten angewendet werden, die mit Fertilitätsproblemen und deren

Behandlung umfassend vertraut sind.

Die Gonadotropintherapie erfordert einen gewissen zeitlichen Aufwand seitens der Ärzte und desmedizinischen Fachpersonals sowie die Verfügbarkeit geeigneter medizinischer Einrichtungen zum

Zyklus-Monitoring. Ein sicherer und wirksamer Einsatz von Follitropin alfa erfordert die

Überwachung der ovariellen Reaktion der Frauen mittels Ultraschall, vorzugsweise in Kombinationmit regelmäßigen Messungen der Estradiolwerte im Serum. Die ovarielle Reaktion verschiedener

Patientinnen auf die FSH-Gabe kann zu einem gewissen Grad variieren - manche Patientinnen zeigeneine unzureichende ovarielle Reaktion auf FSH, andere eine übersteigerte Reaktion. Es sollte bei

Männern wie Frauen jeweils die geringste wirksame Dosis zur Erreichung des Behandlungszielsverwendet werden.

Porphyrie

Patienten, die an Porphyrie leiden oder bei denen Porphyriefälle in der Familie bekannt sind, müssenwährend der Behandlung mit Follitropin alfa engmaschig überwacht werden. Eine Verschlechterungoder erstes Auftreten einer Porphyrie kann ein Absetzen der Behandlung erforderlich machen.

Behandlung von Frauen

Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, müssen die Ursachen für die Infertilität des Paares genauabgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft festgestellt sein. Insbesonderemüssen die Patientinnen auf Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz und Hyperprolaktinämieuntersucht und entsprechend behandelt werden.

Unabhängig davon, ob die Stimulation des Follikelwachstums als Behandlung der anovulatorischen

Infertilität oder als assistierte Reproduktion durchgeführt wird, kann bei Patientinnen eine

Vergrößerung der Ovarien oder eine Überstimulation auftreten. Durch Anwendung der empfohlenen

Follitropin-alfa-Dosis und des Behandlungsschemas sowie durch eine sorgfältige Überwachung der

Therapie wird die Häufigkeit solcher Vorkommnisse minimiert. Zur exakten Interpretation der

Parameter der Follikelentwicklung und Follikelreifung sollte der Arzt Erfahrung in der Interpretationder relevanten Untersuchungsergebnisse besitzen.

In klinischen Studien wurde belegt, dass die Sensitivität der Ovarien für Follitropin alfa erhöht wird,wenn Follitropin alfa zusammen mit Lutropin alfa angewendet wird. Wenn eine Erhöhung der FSH-

Dosis angezeigt ist, sollte die Anpassung der Dosis vorzugsweise in 7- bis 14-tägigen Intervallen undin Schritten von 37,5 bis 75 I.E. erfolgen.

Es wurde kein direkter Vergleich von Follitropin alfa/LH mit humanem Menopausengonadotropin(hMG) durchgeführt. Ein Vergleich mit historischen Daten zeigt, dass die unter Follitropin alfa/LHerreichte Ovulationsrate vergleichbar der unter hMG erreichten Ovulationsrate ist.

Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)

Eine gewisse Vergrößerung der Ovarien ist bei einer kontrollierten ovariellen Stimulation zu erwarten.

Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom tritt dies häufiger auf und bildet sich für gewöhnlichohne Behandlung wieder zurück.

Im Gegensatz zu einer unkomplizierten Vergrößerung der Ovarien ist ein OHSS ein Zustand, der sichin zunehmendem Schweregrad manifestieren kann. Er umfasst eine deutliche Vergrößerung der

Ovarien, hohe Sexualsteroidkonzentrationen im Serum und eine erhöhte vaskuläre Permeabilität,welche zu einer Flüssigkeitsansammlung in den peritonealen, pleuralen und selten auch in denperikardialen Körperhöhlen führen kann.

Folgende Symptomatik kann in schweren Fällen eines OHSS beobachtet werden:

Unterleibsschmerzen, aufgeblähter Bauch, gravierende Vergrößerung der Ovarien, Gewichtszunahme,

Dyspnoe, Oligurie und gastrointestinale Symptome einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Bei einer klinischen Untersuchung können auch Hypovolämie, Hämokonzentration, Störungen im

Elektrolythaushalt, Aszites, Hämoperitoneum, Pleuraergüsse, Hydrothorax oder akute Atemnotfestgestellt werden. Sehr selten können bei einem schweren OHSS Komplikationen auftreten wie

Ovarialtorsion oder thromboembolische Ereignisse, z. B. Lungenembolie, Schlaganfall oder

Herzinfarkt.

Unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung eines OHSS umfassen junges Alter, fettfreie

Körpermasse, polyzystisches Ovarialsyndrom, höhere Dosen exogener Gonadotropine, hohe absoluteoder rasch ansteigende Estradiolspiegel im Serum und frühere OHSS-Episoden, eine hohe Anzahl sichentwickelnder Ovarialfollikel sowie eine hohe Anzahl gewonnener Eizellen in Zyklen mit assistierter

Reproduktion (ART).

Durch Einhaltung der empfohlenen Follitropin-alfa-Dosis und des empfohlenen Behandlungsschemaskann das Risiko einer ovariellen Überstimulation minimiert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Zur frühzeitigen Identifizierung von Risikofaktoren werden die Überwachung der Stimulationszyklenmittels Ultraschall sowie Bestimmungen der Estradiolspiegel empfohlen.

Es liegen Hinweise vor, dass hCG eine Schlüsselrolle bei der Auslösung eines OHSS spielt und dassdas Syndrom schwerwiegender und langwieriger verlaufen kann, wenn eine Schwangerschaft eintritt.

Es ist deshalb empfehlenswert, bei Anzeichen einer ovariellen Überstimulation kein hCG zu gebenund die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Geschlechtsverkehr zu haben odergeeignete Verhütungsmethoden (Barrieremethoden) anzuwenden. Ein OHSS kann sich rasch(innerhalb von 24 Stunden) oder innerhalb einiger Tage entwickeln und zu einem schwerwiegendenmedizinischen Ereignis werden. Es tritt meistens nach Beendigung der Hormonbehandlung auf und istetwa sieben bis zehn Tage nach der Behandlung am stärksten ausgeprägt. Deshalb sollten die

Patientinnen über einen Zeitraum von mindestens zwei Wochen nach der hCG-Gabe unter

Beobachtung bleiben.

Bei der assistierten Reproduktion kann durch Absaugen sämtlicher Follikel vor der Ovulation die

Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Überstimulation verringert werden.

Ein leichtes oder mittelschweres OHSS klingt normalerweise spontan ab. Wenn es zu einem schweren

OHSS kommt, wird empfohlen, eine noch laufende Gonadotropinbehandlung ggf. abzubrechen, die

Patientin zu hospitalisieren und mit einer geeigneten Therapie gegen OHSS zu beginnen.

Mehrlingsschwangerschaften

Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen, ist die Wahrscheinlichkeit einer

Mehrlingsschwangerschaft im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht. Bei den meisten

Mehrlingsschwangerschaften handelt es sich um Zwillinge. Mehrlingsschwangerschaften,insbesondere die höherer Ordnung, bergen ein erhöhtes Risiko für maternale und perinatale

Komplikationen.

Um das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, wird die sorgfältige Überwachung derovariellen Reaktion empfohlen.

Bei Patientinnen, die sich einer assistierten Reproduktion unterziehen, steht das Risiko einer

Mehrlingsschwangerschaft hauptsächlich mit der Anzahl der übertragenen Embryonen, ihrer Qualitätund dem Alter der Patientin im Zusammenhang.

Die Patientinnen müssen vor Behandlungsbeginn über das potenzielle Risiko einer

Mehrlingsschwangerschaft informiert werden.

Fehlgeburten

Die Häufigkeit von Fehlgeburten oder Schwangerschaftsabbrüchen ist bei Patientinnen, die sich einer

Stimulationsbehandlung oder einer Technik der assistierten Reproduktion unterziehen, höher als nacheiner natürlichen Empfängnis.

Ektope Schwangerschaften

Bei Frauen mit Eileitererkrankungen in der Anamnese besteht das Risiko einer ektopen

Schwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Konzeption oder durch

Fertilitätsbehandlungen eingetreten ist. Die Häufigkeit einer ektopen Schwangerschaft nach

Anwendung einer Technik der assistierten Reproduktion liegt höher als in der Allgemeinbevölkerung.

Neoplasmen der Fortpflanzungsorgane

Bei Frauen, die sich mehrfachen Behandlungszyklen zur Ovulationsinduktion unterzogen haben,wurde von gutartigen wie auch von bösartigen Neoplasmen der Ovarien und anderer

Fortpflanzungsorgane berichtet. Bisher konnte noch nicht geklärt werden, ob eine Behandlung mit

Gonadotropinen Einfluss auf das Risiko unfruchtbarer Frauen für diese Tumoren hat.

Kongenitale Missbildungen

Die Häufigkeit kongenitaler Missbildungen nach Anwendung von Techniken der assistierten

Reproduktion könnte etwas höher liegen als nach spontaner Empfängnis. Es wird angenommen, dassdies auf eine unterschiedliche Vorbelastung der Eltern (z. B. Alter der Mutter, Eigenschaften der

Spermien) und Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.

Bei Frauen mit kürzlich aufgetretenen oder bestehenden thromboembolischen Erkrankungen oder bei

Frauen mit allgemeinen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse, wie eine eigene oderfamiliäre Anamnese, kann eine Gonadotropinbehandlung das Risiko einer Verschlechterung bzw. des

Auftretens solcher Ereignisse weiter erhöhen. Bei diesen Patientinnen muss eine genaue Nutzen-

Risiko-Abwägung erfolgen. Eine Schwangerschaft bzw. ein OHSS bergen jedoch bereits an sich einerhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse.

Behandlung von Männern

Erhöhte endogene FSH-Spiegel deuten auf eine primäre testikuläre Insuffizienz hin. Solche Patientensprechen auf eine Therapie mit Follitropin alfa/hCG nicht an. Follitropin alfa sollte nicht angewendetwerden, wenn abzusehen ist, dass das Therapieziel nicht erreicht werden kann.

Es wird empfohlen, 4 bis 6 Monate nach Beginn der Behandlung zur Beurteilung des Ansprechenseine Spermauntersuchung durchzuführen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Gleichzeitige Anwendung von Follitropin alfa zusammen mit anderen Arzneimitteln zur ovariellen

Stimulation (z. B. hCG, Clomifencitrat) kann die follikuläre Reaktion verstärken, wohingegen beigleichzeitiger Anwendung eines GnRH-Agonisten oder -Antagonisten zur hypophysären

Desensibilisierung eine höhere Dosis von Follitropin alfa erforderlich sein kann, um eine adäquateovarielle Reaktion zu erzielen. Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimittelnwurden bisher bei einer Follitropin-alfa-Therapie nicht beobachtet.

Es gibt keine Indikation für die Anwendung von Follitropin alfa während einer Schwangerschaft.

Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren (weniger als300 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale

Toxizität von Follitropin alfa hin.

In tierexperimentellen Studien wurde keine teratogene Wirkung beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Esliegen keine ausreichenden Daten über exponierte Schwangere vor, um eine teratogene Wirkung von

Follitropin alfa auszuschließen.

Follitropin alfa ist während der Stillzeit nicht indiziert.

Follitropin alfa ist zur Anwendung bei Infertilität indiziert (siehe Abschnitt 4.1).

Follitropin alfa hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Ovarialzysten und lokale

Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerzen, Rötung, Bluterguss, Schwellung und/oder

Reizung an der Injektionsstelle).

Häufig wurde über ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) leichten oder mittleren

Schweregrades berichtet, das als intrinsisches Risiko des Stimulationsprozesses angesehen werdenmuss. Ein schweres OHSS tritt gelegentlich auf (siehe Abschnitt 4.4).

Sehr selten kann es zu einer Thromboembolie kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Definitionen beziehen sich auf die nachstehend verwendeten Häufigkeitsangaben: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000).

Behandlung von Frauen

Sehr selten: Leichte bis schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlichanaphylaktischer Reaktionen und Schock

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Sehr selten: Thromboembolien (sowohl in Zusammenhang mit als auch unabhängig von einem

OHSS)

Sehr selten: Exazerbation oder Verstärkung von Asthma

Häufig: Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, abdominale Beschwerden, Übelkeit,

Erbrechen, Durchfall

Sehr häufig: Ovarialzysten

Häufig: Leichtes oder mittelschweres OHSS (einschließlich der damit verbundenen

Symptomatik)

Gelegentlich: Schweres OHSS (einschließlich der damit verbundenen Symptomatik) (siehe

Abschnitt 4.4)

Selten: Komplikationen in Zusammenhang mit einem schweren OHSS

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerzen, Rötung, Bluterguss,

Schwellung und/oder Reizung an der Injektionsstelle)

Behandlung von Männern

Sehr selten: Leichte bis schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlichanaphylaktischer Reaktionen und Schock

Sehr selten: Exazerbation oder Verstärkung von Asthma

Häufig: Akne

Häufig: Gynäkomastie, Varikozele

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerzen, Rötung, Bluterguss,

Schwellung und/oder Reizung an der Injektionsstelle)

Untersuchungen

Häufig: Gewichtszunahme

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Auswirkungen einer Überdosierung von Follitropin alfa sind nicht bekannt, es besteht jedoch die

Möglichkeit für das Auftreten eines OHSS (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems,

Gonadotropine, ATC-Code: G03GA05

Bemfola ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Das follikelstimulierende Hormon (FSH) und das luteinisierende Hormon (LH) werden vom

Hypophysenvorderlappen als Reaktion auf GnRH abgesondert und spielen eine komplementäre Rollebei der Follikelentwicklung und Ovulation. FSH stimuliert die Entwicklung der Ovarialfollikel,während die LH-Wirkung an der Follikelentwicklung, Steroidogenese und Reifung beteiligt ist.

Nach Verabreichung von r-hFSH sind die Spiegel von Inhibin und Estradiol (E2) erhöht, mitanschließender Induktion der Follikelentwicklung. Der Anstieg des Inhibin-Serumspiegels erfolgtschnell und kann bereits am dritten Tag der r-hFSH-Verabreichung beobachtet werden, während der

E2-Spiegel mehr Zeit benötigt und ein Anstieg erst ab dem vierten Tag der Behandlung zu beobachtenist. Nach etwa 4 bis 5 Tagen täglicher r-hFSH-Gabe beginnt das Gesamtfollikelvolumen anzusteigenund der maximale Effekt wird, abhängig vom Ansprechen der Patientin, nach etwa 10 Tagen ab

Beginn der r-hFSH-Gabe erreicht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Frauen

In klinischen Studien wurden Patientinnen mit schwerem FSH- und LH-Mangel durch endogene LH-

Serumspiegel von < 1,2 I.E./l definiert, welche in einem Zentrallabor bestimmt wurden. Es solltejedoch berücksichtigt werden, dass es Unterschiede bei LH-Bestimmungen in verschiedenen Laborsgibt.

In klinischen Studien, die r-hFSH (Follitropin alfa) und urinäres FSH im Rahmen von assistierten

Reproduktionstechniken (ART) (siehe untenstehende Tabelle) und zur Ovulationsinduktionverglichen, war Follitropin alfa wirksamer als urinäres FSH im Hinblick auf eine niedrigere

Gesamtdosis und eine kürzere Behandlungsdauer, die benötigt wurde, um eine Follikelreifungeinzuleiten.

Bei Anwendung von Follitropin alfa im Rahmen der assistierten Reproduktionstechniken wurden beieiner niedrigeren Gesamtdosis und bei kürzerer Behandlungsdauer im Vergleich zu urinärem FSHmehr Eizellen gewonnen.

Tabelle: Ergebnisse von Studie GF 8407 (randomisierte Studie im Parallelgruppendesign zur

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Follitropin alfa im Vergleich zu urinärem FSH im Rahmen vonassistierten Reproduktionstechniken)

Follitropin alfa urinäres FSH(n = 130) (n = 116)

Anzahl der gewonnenen Eizellen 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8

Benötigte Tage für FSH-Stimulation 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3

Erforderliche FSH-Gesamtdosis (Anzahl an FSH 75 I.E.

Ampullen) 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6

Notwendigkeit, die Dosis zu erhöhen (%) 56,2 85,3

Die Unterschiede zwischen den zwei Gruppen waren für alle aufgelisteten Kriterien statistischsignifikant (p < 0,05).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Männern

Bei Männern mit FSH-Mangel induziert Follitropin alfa bei gleichzeitiger Anwendung von hCG übermindestens 4 Monate hinweg die Spermatogenese.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Follitropin alfa und Lutropin alfa gibt es keinepharmakokinetische Wechselwirkung.

Nach intravenöser Injektion wird Follitropin alfa im Extrazellulärraum mit einer initialen

Halbwertszeit von 2 Stunden verteilt und mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 14 bis17 Stunden aus dem Körper ausgeschieden. Das Verteilungsvolumen im Steady-State liegt zwischen 9und 11 l.

Nach subkutaner Gabe beträgt die absolute Bioverfügbarkeit 66 % und die scheinbare terminale

Halbwertszeit liegt im Bereich von 24 bis 59 Stunden. Die Dosisproportionalität nach subkutaner

Gabe wurde für bis zu 900 I.E. nachgewiesen. Bei wiederholter Gabe wird Follitropin alfa 3-fachakkumuliert und ein Steady-State wird nach 3 bis 4 Tagen erreicht.

Die Gesamt-Clearance liegt bei 0,6 l/Stunde und ca. 12 % der applizierten Dosis von Follitropin alfawird mit dem Urin ausgeschieden.

Basierend auf den konventionellen Studien zur akuten Toxizität, Toxizität bei wiederholter Gabe und

Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen,welche sich zusätzlich zu den bereits in anderen Abschnitten dieser Zusammenfassung der Merkmaledes Arzneimittels erwähnten Eigenschaften ergeben würden.

Eine Beeinträchtigung der Fertilität wurde bei Ratten beobachtet, denen über einen längeren Zeitraumpharmakologische Dosierungen von Follitropin alfa (≥ 40 I.E./kg/Tag) verabreicht wurden.

Bei Gabe von hohen Dosen (≥ 5 I.E./kg/Tag) verursachte Follitropin alfa eine Abnahme der Anzahllebensfähiger Föten, ohne dabei teratogen zu sein, sowie eine Wehenanomalie, ähnlich wie sie nach

Gabe von humanem Menopausengonadotropin (hMG) aus Urin beobachtet wurde. Da die Anwendungvon Follitropin alfa in der Schwangerschaft jedoch nicht indiziert ist, sind diese Daten vonuntergeordneter klinischer Bedeutung.

Poloxamer 188

Methionin

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Phosphorsäure

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nach Öffnung sollte das Arzneimittel sofort injiziert werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Das Arzneimittel kann ungeöffnet innerhalb der Dauer der Haltbarkeit aus dem Kühlschrankgenommen und ohne erneute Kühlung bis zu 3 Monate bei Temperaturen bis maximal 25 °Caufbewahrt werden. Ist das Arzneimittel nach 3 Monaten nicht verwendet worden, muss es verworfenwerden.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

1,5 ml Patrone (Glas Typ I), verschlossen mit einem Kolbenstopfen (Halogenbutylgummi) und einer

Aluminium Bördelkappe mit Gummieinsatz, vormontiert in einem Fertigpen.

Bemfola 75 I.E./0,125 ml

Jede Patrone enthält 0,125 ml Injektionslösung.

Bemfola 150 I.E./0,25 ml

Jede Patrone enthält 0,25 ml Injektionslösung.

Bemfola 225 I.E./0,375 ml

Jede Patrone enthält 0,375 ml Injektionslösung.

Bemfola 300 I.E./0,50 ml

Jede Patrone enthält 0,5 ml Injektionslösung.

Bemfola 450 I.E./0,75 ml

Jede Patrone enthält 0,75 ml Injektionslösung.

Packungsgrößen von 1, 5 und 10 Fertigpens, inklusive einer Injektionsnadel zum einmaligen Gebrauchund einem Alkoholtupfer pro Fertigpen. Zur Verabreichung werden zusammen mit dem Pen eine

Nadel und ein Alkoholtupfer verwendet.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Injektionslösung darf nicht angewendet werden, wenn sie Schwebstoffe enthält oder nicht klar ist.

Der Bemfola Fertigpen ist so konstruiert, dass die Patrone nicht entnommen werden kann.

Der benutzte Pen und die Injektionsnadel sind nach der Injektion unverzüglich zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Für Hinweise zum Gebrauch des Fertigpens Packungsbeilage beachten.

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19 - 21.1103 Budapest

Ungarn

Bemfola 75 I.E./0,125 ml

EU/1/13/909/001

EU/1/13/909/006

EU/1/13/909/007

Bemfola 150 I.E./0,25 ml

EU/1/13/909/002

EU/1/13/909/008

EU/1/13/909/009

Bemfola 225 I.E./0,375 ml

EU/1/13/909/003

EU/1/13/909/010

EU/1/13/909/011

Bemfola 300 I.E./0,50 ml

EU/1/13/909/004

EU/1/13/909/012

EU/1/13/909/013

Bemfola 450 I.E./0,75 ml

EU/1/13/909/005

EU/1/13/909/014

EU/1/13/909/015

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. März 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. November 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.