BALVERSA 5mg tablets merkblatt medikamente

Balversa 3 mg Filmtabletten

Balversa 4 mg Filmtabletten

Balversa 5 mg Filmtabletten

Balversa 3 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 3 mg Erdafitinib.

Balversa 4 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 4 mg Erdafitinib.

Balversa 5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Erdafitinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

3 mg Tabletten

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtablette mit einem Durchmesser von 7,6 mm und der Prägung '3“ aufder einen Seite und 'EF“ auf der anderen Seite.

4 mg Tabletten

Orangefarbene, runde, bikonvexe Filmtablette mit einem Durchmesser von 8,1 mm und der Prägung'4“ auf der einen Seite und 'EF“ auf der anderen Seite.

5 mg Tabletten

Braune, runde, bikonvexe Filmtablette mit einem Durchmesser von 8,6 mm und der Prägung '5“ aufder einen Seite und 'EF“ auf der anderen Seite.

Balversa als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht resezierbaremoder metastasiertem Urothelkarzinom (urothelial carcinoma, UC) und bestimmten genetischen

Veränderungen des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-3 (fibroblast growth factor receptor 3,

FGFR3), die zuvor mindestens eine Therapielinie mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor im nichtresezierbarem oder metastasierten Stadium erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Balversa soll von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzteingeleitet und überwacht werden.

Vor der Einnahme von Balversa muss das Vorliegen einer oder mehrerer bestimmter genetischer

FGFR3-Veränderungen (siehe Abschnitt 5.1) durch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum(IVD) mit entsprechender Zweckbestimmung nachgewiesen worden sein. Ist kein CE-gekennzeichnetes IVD verfügbar, soll ein alternativer validierter Test verwendet werden.

Die empfohlene Anfangsdosis von Balversa beträgt 8 mg oral einmal täglich.

Diese Dosis sollte beibehalten und der Serumphosphatspiegel 14 bis 21 Tage nach Behandlungsbeginnbestimmt werden. Die Dosis ist auf 9 mg einmal täglich zu erhöhen, wenn der Serumphosphatspiegel< 9,0 mg/dl (< 2,91 mmol/l) beträgt und keine arzneimittelbedingte Toxizität vorliegt. Steigt der

Phosphatspiegel auf 9,0 mg/dl oder höher, sind die entsprechenden Dosisanpassungen in Tabelle 2 zubeachten. Nach Tag 21 soll der Serumphosphatspiegel nicht mehr als Entscheidungshilfe für eine

Auftitration herangezogen werden.

Wenn nach der Einnahme von Balversa zu irgendeinem Zeitpunkt Erbrechen auftritt, sollte die nächste

Dosis am nächsten Tag eingenommen werden.

Die Behandlung sollte bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einerinakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

Wenn die Einnahme einer Dosis Balversa versäumt wird, kann diese so bald wie möglich nachgeholtwerden. Am nächsten Tag soll wieder die normale Tagesdosis Balversa eingenommen werden. Esdürfen keine zusätzlichen Tabletten eingenommen werden, um die versäumte Einnahmeauszugleichen.

Dosisreduktion und Behandlung von Nebenwirkungen

Für das empfohlene Dosisreduktionsschema siehe Tabellen 1 bis 5.

Tabelle 1: Empfohlenes Dosisreduktionsschema von Balversa1. Dosis- 2. Dosis- 3. Dosis- 4. Dosis- 5. Dosis-

Dosis reduktion reduktion reduktion reduktion reduktion9 mg 8 mg 6 mg 5 mg 4 mg Stopp(z. B. drei (z. B. zwei (zwei (eine Tablette (eine Tablette

Tabletten zu Tabletten zu Tabletten zu zu 5 mg) zu 4 mg)je 3 mg) je 4 mg) je 3 mg)8 mg 6 mg 5 mg 4 mg Stopp(z. B. zwei (zwei (eine Tablette (eine Tablette

Tabletten zu Tabletten zu zu 5 mg) zu 4 mg)je 4 mg) je 3 mg)

Management von Hyperphosphatämie

Hyperphosphatämie ist eine zu erwartende, vorübergehende pharmakodynamische Wirkung von

FGFR-Inhibitoren (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.1). Die Phosphatkonzentration sollte vor der

Einnahme der ersten Dosis bestimmt und dann monatlich überwacht werden. Bei erhöhten

Phosphatkonzentrationen bei Patienten, die mit Balversa behandelt werden, sollten die Empfehlungenzur Dosisanpassung in Tabelle 2 beachtet werden. Bei anhaltend erhöhten Phosphatkonzentrationen istggf. die zusätzliche Anwendung eines kalziumfreien Phosphatbinders (z. B. Sevelamercarbonat) zuerwägen (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen basierend auf Serumphosphatkonzentrationenwährend der Behandlung mit Balversa nach der Auftitrierung

Serumphosphat- Therapiemanagementkonzentration

Bei Phosphatkonzentrationen ≥ 5,5 mg/dl (1,75 mmol/l) ist die Phosphataufnahme auf 600-800 mg/Tag zu beschränken.< 6,99 mg/dl Balversa in der aktuellen Dosierung fortsetzen.(< 2,24 mmol/l)7,00-8,99 mg/dl Die Behandlung mit Balversa fortsetzen.(2,25-2,90 mmol/l)

Mit der Einnahme von Phosphatbindern zusammen mit einer

Mahlzeit beginnen, bis der Phosphatspiegel < 7,00 mg/dl beträgt.

Eine Dosisreduktion sollte bei einem anhaltenden

Serumphosphatspiegel von ≥ 7,00 mg/dl über einen Zeitraum von2 Monaten oder beim Auftreten zusätzlicher unerwünschter

Ereignisse oder zusätzlicher Elektrolytdysbalancen im

Zusammenhang mit einer anhaltenden Hyperphosphatämieerfolgen.

9,00-10,00 mg/dl Die Behandlung mit Balversa sollte so lange pausieren, bis der(2,91-3,20 mmol/l) Serumphosphatspiegel wieder auf < 7,00 mg/dl gesunken ist(wöchentliche Kontrolluntersuchungen empfohlen).

Mit der Einnahme von Phosphatbindern zusammen mit einer

Mahlzeit beginnen, bis der Serumphosphatspiegel wieder< 7,00 mg/dl beträgt.

Die Behandlung in der gleichen Dosierung wiederaufnehmen (siehe

Tabelle 1).

Eine Dosisreduktion sollte bei einem anhaltenden

Serumphosphatspiegel von ≥ 9,00 mg/dl über einen Zeitraum von1 Monat oder beim Auftreten zusätzlicher unerwünschter

Ereignisse oder zusätzlicher Elektrolytdysbalancen im

Zusammenhang mit einer anhaltenden Hyperphosphatämieerfolgen.

> 10,00 mg/dl Die Behandlung mit Balversa sollte so lange pausieren, bis der(> 3,20 mmol/l) Serumphosphatspiegel wieder auf < 7,00 mg/dl gesunken ist(wöchentliche Kontrolluntersuchungen empfohlen).

Die Behandlung eine Dosisstufe niedriger wiederaufnehmen (siehe

Tabelle 1).

Wenn der Serumphosphatspiegel für mehr als 2 Wochen≥ 10,00 mg/dl beträgt, sollte Balversa dauerhaft abgesetzt werden.

Medizinische Behandlung der Symptome nach klinischer

Notwendigkeit (siehe Abschnitt 4.4).

Signifikante Veränderung der Balversa sollte dauerhaft abgesetzt werden.

Nierenfunktion gegenüberdem Ausgangswert oder Medizinische Behandlung nach klinischer Notwendigkeit.

Hypokalzämie vom Grad 3aufgrund von

Hyperphosphatämie.

Behandlung von Augenerkrankungen

Die Behandlung mit Balversa sollte aufgrund der durch Erdafitinib bedingten Toxizität wie in

Tabelle 3 beschrieben abgesetzt oder geändert werden.

Tabelle 3: Empfehlungen für die Behandlung von Augenerkrankungen während der

Behandlung mit Balversa

Schweregrad- Therapiemanagement

Einstufung

Grad 1 Überweisung zur augenärztlichen Untersuchung. Wenn eine

Asymptomatisch oder augenärztliche Untersuchung nicht innerhalb von 7 Tagen durchgeführtleichte Symptome; nur werden kann, Balversa so lange pausieren, bis eine augenärztlicheklinische oder Untersuchung durchgeführt werden kann.diagnostische Wenn bei der augenärztlichen Untersuchung keine Anzeichen einer

Beobachtungen oder Augentoxizität festgestellt werden, die Behandlung mit Balversa in derauffälliger Amsler- gleichen Dosierung fortsetzen.

Gitter-Test. Wird bei der augenärztlichen Untersuchung eine Keratitis oder eine

Netzhautanomalie (z. B. CSRa) diagnostiziert, Balversa bis zum

Abklingen pausieren. Ist diese gemäß augenärztlicher Untersuchungnach 4 Wochen abgeklungen, die Behandlung mit der nächstniedrigeren

Dosis fortsetzen.

Nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Balversa einen Monat langalle 1-2 Wochen und danach, falls klinisch angezeigt, auf ein erneutes

Auftreten überwachen. Wenn es nicht zu einem erneuten Auftretenkommt, eine erneute Erhöhung der Dosis erwägen.

Grad 2 Balversa sofort pausieren und den Patienten zur augenärztlichen

Mittelschwer; Untersuchung überweisen.

Einschränkung der Wenn keine Anzeichen einer Augentoxizität festgestellt werden, diealtersentsprechenden Balversa-Therapie in der nächstniedrigeren Dosisstufeinstrumentellen wiederaufnehmen, sobald diese abgeklungen ist.

Alltagsaktivitäten Nach Abklingen (vollständige Besserung oder Stabilisierung und(activities of daily Symptomfreiheit) innerhalb von 4 Wochen gemäß augenärztlicherliving). Untersuchung Balversa in der nächstniedrigeren Dosisstufewiederaufnehmen.

Nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Balversa einen Monat langalle 1-2 Wochen und danach, falls klinisch angezeigt, auf ein erneutes

Auftreten überwachen.

Grad 3 Balversa sofort pausieren und den Patienten zur augenärztlichen

Schwer oder klinisch Untersuchung überweisen.relevant, aber nicht Nach Abklingen (vollständige Besserung oder Stabilisierung undunmittelbar Symptomfreiheit) innerhalb von 4 Wochen Balversa in einer umsehbehindernd; 2 Dosisstufen niedrigeren Dosierung wiederaufnehmen.

Einschränkung der Nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Balversa einen Monat lang

Selbstfürsorge- alle 1-2 Wochen und danach, falls klinisch angezeigt, auf ein erneutes

Alltagsaktivitäten. Auftreten überwachen.

Bei einem erneuten Auftreten ist ein dauerhaftes Absetzen von Balversazu erwägen.

Grad 4 Die Behandlung mit Balversa dauerhaft absetzen.

Gefährdung des Überwachen bis zum vollständigen Abklingen oder bis zur

Sehvermögens; Stabilisierung.

Erblindung (20/200 oderschlechter).a CSR: central serous retinopathy, zentrale seröse Retinopathie, siehe Abschnitt 4.4.

Veränderungen von Nägeln, Haut und Schleimhaut

Unter Balversa wurden Veränderungen der Nägel, der Haut und der Schleimhaut beobachtet. Die

Behandlung mit Balversa sollte aufgrund der durch Erdafitinib bedingten Toxizität, wie in Tabelle 4beschrieben, abgesetzt oder geändert werden.

Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen an Nägeln, Haut und

Schleimhäuten während der Behandlung mit Balversa

Schweregrad der Balversa

Nebenwirkung Therapiemanagement

Nagelerkrankung

Grad 1 Balversa in der aktuellen Dosierung fortsetzen.

Grad 2 Balversa pausieren, nach 1-2 Wochen eine erneute Beurteilungdurchführen.

Wenn das Ereignis erstmalig auftritt und sich innerhalb von2 Wochen auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgebildet hat,mit der gleichen Dosis erneut beginnen.

Bei rezidivierenden Ereignissen oder wenn es länger als 2 Wochendauert, bis sich das Ereignis auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswertzurückgebildet hat, mit der nächstniedrigeren Dosis beginnen.

Grad 3 Balversa pausieren, nach 1-2 Wochen eine erneute Beurteilungdurchführen.

Wenn sich das Ereignis auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswertzurückgebildet hat, mit der nächstniedrigeren Dosis beginnen.

Grad 4 Die Behandlung mit Balversa absetzen.

Trockene Haut und

Hauttoxizität

Grad 1 Balversa in der aktuellen Dosierung fortsetzen.

Grad 2 Balversa in der aktuellen Dosierung fortsetzen.

Grad 3 Balversa (für bis zu 28 Tage) pausieren, den klinischen Zustandwöchentlich neu beurteilen.

Wenn sich das Ereignis auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswertzurückgebildet hat, mit der nächstniedrigeren Dosis beginnen.

Grad 4 Die Behandlung mit Balversa absetzen.

Orale Mukositis

Grad 1 Balversa in der aktuellen Dosierung fortsetzen.

Grad 2 Balversa pausieren, wenn der Patient andere mit Erdafitinib im

Zusammenhang stehende Nebenwirkungen vom Grad 2 hat.

Balversa pausieren, wenn der Patient bereits länger als eine Wocheeine Behandlung seiner Symptome erhält.

Wenn Balversa pausiert wird, sollte der klinische Zustand nach 1-2 Wochen erneut beurteilt werden.

Wenn die Toxizität erstmalig auftritt und sich innerhalb von2 Wochen auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert zurückbildet, die

Behandlung mit der gleichen Dosis wiederaufnehmen.

Bei wiederkehrenden Ereignissen oder wenn es länger als2 Wochen dauert, bis sich das Ereignis auf ≤ Grad 1 oder den

Ausgangswert zurückgebildet hat, mit der nächstniedrigeren Dosisbeginnen.

Grad 3 Balversa pausieren, nach 1-2 Wochen den klinischen Zustanderneut beurteilen.

Wenn sich das Ereignis auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswertzurückgebildet hat, mit der nächstniedrigeren Dosis beginnen.

Grad 4 Die Behandlung mit Balversa absetzen.

Mundtrockenheit

Grad 1 Balversa in der aktuellen Dosierung fortsetzen.

Schweregrad der Balversa

Nebenwirkung Therapiemanagement

Grad 2 Balversa in der aktuellen Dosierung fortsetzen.

Grad 3 Balversa (für bis zu 28 Tage) pausieren, den klinischen Zustandwöchentlich neu beurteilen.

Wenn sich das Ereignis auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswertzurückgebildet hat, mit der nächstniedrigeren Dosis beginnen.

Tabelle 5: Empfohlene Dosisanpassungen bei weiteren Nebenwirkungen während der

Behandlung mit Balversa

Weitere Nebenwirkungena

Grad 3 Balversa so lange pausieren, bis sich die Toxizität auf Grad 1 oderden Ausgangswert zurückgebildet hat; Balversa kann dann mit dernächstniedrigeren Dosis wiederaufgenommen werden.

Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen.a Dosisanpassungen abgestuft gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI

CTCAEv5.0)

Basierend auf Analysen der Populationspharmakokinetik (PK) ist bei Patienten mit leichter odermäßiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegenkeine Daten zur Anwendung von Balversa bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor. Bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte eine Behandlungsalternative in Betracht gezogenwerden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich(siehe Abschnitt 5.2). Es liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von Balversa bei Patientenmit schwerer Leberfunktionsstörung vor. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte eine

Behandlungsalternative in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei älteren Patienten wird keine spezifische Dosisanpassung als erforderlich erachtet (siehe

Abschnitt 5.2).

Für Patienten, die älter als 85 Jahre sind, liegen nur begrenzte Daten vor.

Es gibt im Anwendungsgebiet des Urothelkarzinoms keinen relevanten Nutzen von Erdafitinib bei

Kindern und Jugendlichen.

Balversa ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten sollen im Ganzen mit oder ohne eine Mahlzeitjeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen werden.

Der Verzehr von Grapefruit oder Bitterorangen (Sevilla-Orangen) soll während der Behandlung mit

Balversa aufgrund der starken CYP3A4-Hemmung vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Vor Beginn der Behandlung mit Balversa sollte eine grundlegende augenärztliche Untersuchungeinschließlich Amsler-Gitter-Test, Fundoskopie, Beurteilung der Sehschärfe und, falls verfügbar,optischer Kohärenztomographie (optical coherence tomography, OCT) durchgeführt werden.

Balversa kann Augenerkrankungen verursachen, einschließlich einer zentralen serösen Retinopathie(central serous retinopathy, CSR) - ein Überbegriff, der die Abhebung des retinalen Pigmentepithels(retinal pigment epithelial detachment, RPED) einschließt -, die zu Gesichtsfeldausfällen führen kann(siehe Abschnitte 4.7 und 4.8). Die Gesamtinzidenz einer zentralen serösen Retinopathie war bei

Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren höher (33,3 %) als bei Patienten < 65 Jahren (28,8 %). Eine RPEDwurde häufiger bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren (6,3 %) im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren(2,1 %) berichtet. Bei Patienten, die 65 Jahre oder älter sind, sowie bei Patienten mit klinischrelevanten Augenerkrankungen wie Erkrankungen der Netzhaut, so unter anderem zentrale seröse

Retinopathie, Makuladegeneration oder Netzhautdegeneration, diabetische Retinopathie undvorangegangene Netzhautablösung, wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen (siehe

Abschnitt 4.8).

Symptome eines trockenen Auges traten bei 16,7 % der Patienten während der Behandlung mit

Balversa auf und waren bei 0,3 % der Patienten vom Grad 3 oder 4 (siehe Abschnitt 4.8). Alle

Patienten sollten eine Prophylaxe oder Behandlung gegen Augentrockenheit mit okulären

Demulzenzien (z. B. künstliche Tränenersatzmittel, feuchtigkeitsspendende oder benetzende

Augengele oder -salben) erhalten, und zwar mindestens alle 2 Stunden während der Wachzeiten. Einschwerwiegendes behandlungsbedingtes trockenes Auge sollte augenärztlich abgeklärt werden.

Während der ersten 4 Behandlungsmonate monatlich und danach alle 3 Monate ist eine augenärztliche

Untersuchung einschließlich Amsler-Gitter-Test durchzuführen, sowie jederzeit unverzüglich bei

Visusveränderungen (siehe Abschnitt 4.2). Wenn eine Auffälligkeit festgestellt wird, sind die

Behandlungsempfehlungen in Tabelle 3 zu befolgen. Die augenärztliche Untersuchung sollte eine

Beurteilung der Sehschärfe, eine Spaltlampenuntersuchung, eine Fundoskopie und eine optische

Kohärenztomographie umfassen. Eine engmaschige Überwachung einschließlich klinischerophthalmologischer Untersuchungen sollte bei Patienten durchgeführt werden, die Balversa nacheinem unerwünschten Ereignis am Auge erneut einnehmen.

Bei Auftreten einer CSR soll Balversa pausiert werden. Sofern keine Besserung innerhalb von4 Wochen eintritt oder wenn das Ereignis von Grad 4 ist, soll Balversa endgültig abgesetzt werden.

Bei Nebenwirkungen am Auge sind die Empfehlungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe

Abschnitt 4.2, Behandlung von Augenerkrankungen).

Hyperphosphatämie

Balversa kann eine Hyperphosphatämie verursachen. Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann zueiner Weichteilmineralisierung, kutaner Kalzinose, nichturämischer Kalziphylaxie, Hypokalzämie,

Anämie, sekundärem Hyperparathyreoidismus, Muskelkrämpfen, Krampfanfällen, QT-

Intervallverlängerung und Arrhythmien führen. Hyperphosphatämie wurde früh während der

Behandlung mit Balversa berichtet, wobei die meisten Ereignisse innerhalb der ersten 3-4 Monate und

Ereignisse von Grad 3 innerhalb des ersten Monats auftraten.

Während der gesamten Behandlung sind die Patienten auf eine Hyperphosphatämie zu überwachen.

Die Phosphatzufuhr über die Nahrung (600-800 mg täglich) soll eingeschränkt werden und diegleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, die den Serumphosphatspiegel erhöhen können, soll bei

Serumphosphatspiegeln ≥ 5,5 mg/dl vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine Supplementierungmit Vitamin D bei Patienten, die Erdafitinib erhalten, wird nicht empfohlen, da sie möglicherweise zuerhöhten Serumphosphat- und Kalziumspiegeln beiträgt.

Wenn der Serumphosphatspiegel über 7,0 mg/dl liegt, ist die Anwendung eines oralen

Phosphatbinders zu erwägen, bis der Serumphosphatspiegel auf < 7,0 mg/dl gesunken ist. Je nach

Dauer und Schweregrad der Hyperphosphatämie ist ein Pausieren der Behandlung, eine

Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen von Balversa gemäß Tabelle 2 in Betracht zu ziehen(siehe Abschnitt 4.2).

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Balversa zusammen mit Arzneimitteln, diebekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, oder mit Arzneimitteln, die Torsades de pointesauslösen können, wie z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder der

Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Ibutilid), Makrolid-Antibiotika, SSRI (z. B. Citalopram,

Escitalopram), Methadon, Moxifloxacin und Antipsychotika (z. B. Haloperidol und Thioridazin).

Hypophosphatämie

Während der Behandlung mit Balversa kann eine Hypophosphatanämie auftreten. Der

Serumphosphatspiegel sollte während der Behandlung mit Balversa und in den Behandlungspausenüberwacht werden. Wenn der Serumphosphatspiegel unter den Normwert fällt, sollten einephosphatsenkende Therapie und (falls zutreffend) eine phosphatbeschränkende Diät abgesetzt werden.

Eine schwere Hypophosphatämie kann mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalen neurologischen

Befunden, Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse undhämolytischer Anämie einhergehen. Zu Dosisanpassungen siehe Abschnitt 4.2.

Hypophosphatämiereaktionen von Grad 3-4 traten bei 1,0 % der Patienten auf.

Nagelerkrankungen

Nagelerkrankungen einschließlich Onycholyse, Nagelverfärbung und Paronychie können unter

Behandlung mit Balversa sehr häufig auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome von Nageltoxizitäten überwacht werden. Patientensollten über vorbeugende Maßnahmen wie gute Hygienepraktiken und rezeptfreie Nagelverstärkeraufgeklärt und auf Anzeichen einer Infektion überwacht werden. Die Behandlung mit Balversa solltein Abhängigkeit von einer Erdafitinib-bedingten Toxizität, wie in Tabelle 4 beschrieben, abgesetztoder angepasst werden.

Hauterkrankungen, darunter trockene Haut, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES),

Alopezie und Pruritus können unter Behandlung mit Balversa sehr häufig auftreten (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten sollen überwacht werden und supportive Maßnahmen einhalten, wie z. B.

Vermeidung von unnötiger Sonnenexposition und übermäßiger Anwendung von Seife und Bädern.

Patienten sollten regelmäßig Feuchtigkeitscremes anwenden und parfümierte Produkte meiden. Die

Behandlung mit Balversa sollte in Abhängigkeit von einer Erdafitinib-bedingten Toxizität, wie in

Tabelle 4 beschrieben, abgesetzt oder angepasst werden.

Lichtempfindlichkeitsreaktionen

Wegen des potenziellen Risikos phototoxischer Reaktionen im Zusammenhang mit der Behandlungmit Balversa ist bei Sonnenexposition Vorsicht geboten, indem schützende Kleidung getragenund/oder Sonnenschutzmittel aufgetragen wird.

Schleimhauterkrankungen

Stomatitis und Mundtrockenheit können unter Behandlung mit Balversa sehr häufig auftreten (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten sollen angehalten werden, bei einer Verschlimmerung der Symptomeärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Patienten sollen überwacht werden und supportive

Maßnahmen einhalten, z. B. gute Mundhygiene, 3- bis 4-mal täglicher Gebrauch von Natron-

Mundspülungen je nach Bedarf und Vermeiden von scharfen und/oder säurehaltigen Speisen. Die

Behandlung mit Balversa sollte in Abhängigkeit von einer Erdafitinib-bedingten Toxizität, wie in

Tabelle 4 beschrieben, abgesetzt oder angepasst werden.

Bei Patienten, die Balversa erhalten, wurden erhöhte Kreatininwerte, Hyponatriämie,

Transaminasenerhöhungen und Anämie gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Ein großes Blutbild und

Untersuchungen der Serumanalyse sollen während der Behandlung mit Balversa regelmäßigdurchgeführt werden, um diese Veränderungen zu überwachen.

Basierend auf dem Wirkmechanismus und den Ergebnissen aus tierexperimentellen

Reproduktionsstudien ist Erdafitinib embryotoxisch und teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Schwangere

Frauen sollten auf das potenzielle Risiko für den Fetus hingewiesen werden. Gebärfähige Frauensollten darauf hingewiesen werden, vor und während der Behandlung sowie für 1 Monat nach derletzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6). Männliche

Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung und für 1 Monat nach der letzten Dosisvon Balversa eine zuverlässige Verhütungsmethode (z. B. Kondom) anzuwenden und kein Sperma zuspenden oder zu konservieren (siehe Abschnitt 4.6).

Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, vor der Einnahme von Balversa einen

Schwangerschaftstest mit hoher Sensitivität durchzuführen.

Kombination mit starken oder moderaten CYP2C9- oder CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Balversa mit moderaten CYP2C9- oder starken CYP3A4-

Inhibitoren erfordert eine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Balversa mit starken CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Balversa mit moderaten CYP3A4-Induktoren erfordert eine

Dosisanpassung (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit hormonellen Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Anwendung von Balversa kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptivaverringern. Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten darauf hingewiesen werden,während der Behandlung und bis zu 1 Monat nach der letzten Einnahme von Balversa ein alternatives

Kontrazeptivum, das nicht durch Enzyminduktoren beeinflusst wird (z. B. nicht-hormonelles

Intrauterinpessar), oder eine zusätzliche nicht-hormonelle Verhütungsmethode (z. B. Kondom) zuverwenden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Balversa

Moderate CYP2C9- oder starke CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten CYP2C9- oder starken CYP3A4-Inhibitor erhöhtdie Erdafitinib-Exposition und kann zu einer erhöhten arzneimittelbedingten Toxizität führen. Diemittlere Ratio (90 %-Konfidenzintervall (KI)) der Cmax und der AUC∞ unter Erdafitinib betrugen121 % (99,9; 147) und 148 % (120; 182) bei gleichzeitiger Anwendung mit Fluconazol, einemmoderaten CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitor, im Vergleich zu Erdafitinib allein. Die Cmax von

Erdafitinib betrug 105 % (90 %-KI: 86,7; 127) und die AUC∞ betrug 134 % (90 %-KI: 109; 164) beigleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor und P-gp-Inhibitor, im

Vergleich zu Erdafitinib allein. Es sollten alternative Wirkstoffe in Betracht gezogen werden, die keinoder nur ein geringes Enzymhemmungspotenzial aufweisen. Wenn Balversa gleichzeitig mit einemmoderaten CYP2C9- oder starken CYP3A4-Inhibitor (wie Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol,

Voriconazol, Fluconazol, Miconazol, Ceritinib, Clarithromycin, Telithromycin, Elvitegravir,

Ritonavir, Paritaprevir, Saquinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Tipranavir, Lopinavir, Amiodaron,

Piperin) angewendet wird, ist die Dosis von Balversa, je nach Verträglichkeit, auf die nächstniedrigere

Dosis zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Wenn der moderate CYP2C9- oder starke CYP3A4-

Inhibitor abgesetzt wird, kann die Balversa-Dosis entsprechend der Verträglichkeit angepasst werden(siehe Abschnitt 4.4).

Der Verzehr von Grapefruit oder Bitterorangen (Sevilla-Orangen) soll während der Behandlung mit

Balversa aufgrund der starken CYP3A4-Hemmung vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2).

Starke oder moderate CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung mit Carbamazepin, einem starken CYP3A4- und schwachen CYP2C9-

Induktor, führt zu einer verminderten Erdafitinib-Exposition. Die mittlere Ratio der Cmax und der

AUC∞ unter Erdafitinib betrugen 65,4 % (90 %-KI: 60,8; 70,5) und 37,7 % (90 %-KI: 35,4; 40,2) beigleichzeitiger Anwendung mit Carbamazepin, im Vergleich zu Erdafitinib allein. Die gleichzeitige

Anwendung von Balversa mit starken CYP3A4-Induktoren (wie Apalutamid, Enzalutamid,

Lumacaftor, Ivosidenib, Mitotan, Rifapentin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und

Johanniskraut) ist zu vermeiden. Wenn Balversa gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A4-Induktor(wie Dabrafenib, Bosentan, Cenobamat, Elagolix, Efavirenz, Etravirin, Lorlatinib, Mitapivat,

Modafinil, Pexidartinib, Phenobarbital, Primidon, Repotrectinib, Rifabutin, Sotorasib, Telotristatethyl)angewendet wird, soll die Dosis vorsichtig um 1 bis 2 mg erhöht und schrittweise alle zwei bis drei

Wochen auf Grundlage der klinischen Überwachung von Nebenwirkungen angepasst werden, wobei9 mg nicht überschritten werden dürfen. Wenn der moderate CYP3A4-Induktor abgesetzt wird, kanndie Balversa-Dosis entsprechend der Verträglichkeit angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Wirkung von Balversa auf andere Arzneimittel

Wichtige CYP-Isoform-Substrate (einschließlich hormoneller Kontrazeptiva)

Die mittlere Ratio der Cmax und der AUC∞ unter Midazolam (einem empfindlichen CYP3A4-Substrat)betrugen 86,3 % (90 %-KI: 73,5; 101) und 82,1 % (90 %-KI: 70,8; 95,2) bei gleichzeitiger

Anwendung mit Erdafitinib, im Vergleich zu Midazolam allein. Erdafitinib hat keinen klinischbedeutsamen Effekt auf die PK von Midazolam. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die

CYP3A4-Induktion nach Anwendung von Balversa allein oder nach gleichzeitiger Anwendunganderer CYP3A4-Induktoren zusammen mit Balversa die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptivaherabsetzen kann. Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten darauf hingewiesenwerden, während der Behandlung und bis zu 1 Monat nach der letzten Einnahme von Balversa einalternatives Kontrazeptivum, das nicht durch Enzyminduktoren beeinflusst wird (z. B. nicht-hormonelles Intrauterinpessar), oder eine zusätzliche nicht-hormonelle Verhütungsmethode (z. B.

Kondom) zu verwenden (siehe Abschnitt 4.4).

P-Glykoprotein (P-gp)-Substrate

Erdafitinib ist ein Inhibitor von P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Balversa mit P-gp-Substratenkann deren systemische Exposition erhöhen. Orale P-gp-Substrate mit engem therapeutischem Index(wie Colchicin, Digoxin, Dabigatran und Apixaban) sollen mindestens 6 Stunden vor oder nach

Erdafitinib angewendet werden, um das Potenzial für Wechselwirkungen zu minimieren.

Substrate für den organischen Kationentransporter 2 (Organic cation transporter 2, OCT2)

Die mittlere Ratio der Cmax und der AUC∞ unter Metformin (einem sensitiven OCT2-Substrat)betrugen 109 % (90 %-KI: 90,3; 131) und 114 % (90 %-KI: 93,2; 139) bei gleichzeitiger Anwendungmit Erdafitinib, im Vergleich zu Metformin allein. Erdafitinib hat keinen klinisch bedeutsamen Effektauf die PK von Metformin.

Arzneimittel, die den Serumphosphatspiegel verändern können

Bei Patienten, die mit Balversa behandelt werden, sollten Arzneimittel, die den Serumphosphatspiegelverändern können, bis zur Bestimmung des Serumphosphatspiegels 14 bis 21 Tage nach

Behandlungsbeginn vermieden werden, da sie die Entscheidung über die Auftitration beeinflussenkönnen.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Erdafitinib kann aufgrund seines Wirkmechanismus und basierend auf Ergebnissen austierexperimentellen Reproduktionsstudien den Fetus schädigen, wenn es von Schwangereneingenommen wird. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollen darauf hingewiesen werden, vor undwährend der Behandlung sowie für 1 Monat nach der letzten Einnahme von Balversa einehochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Patienten sollten beraten werden,während der Behandlung und für 1 Monat nach der letzten Einnahme von Balversa eine zuverlässige

Verhütungsmethode (z. B. Kondom) anzuwenden und kein Sperma zu spenden oder zu konservieren.

Die gleichzeitige Anwendung von Balversa kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptivaverringern. Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten darauf hingewiesen werden,während der Behandlung und für 1 Monat nach der letzten Einnahme von Balversa ein alternatives

Kontrazeptivum, das nicht durch Enzyminduktoren beeinflusst wird (z. B. nicht-hormonelles

Intrauterinpessar), oder eine zusätzliche nicht-hormonelle Verhütungsmethode (z. B. Kondom) zuverwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaftstests

Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn von Balversa einen

Schwangerschaftstest mit hoher Sensitivität durchzuführen.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Einnahme von Erdafitinib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrunddes Wirkmechanismus von Erdafitinib und basierend auf Ergebnissen aus tierexperimentellen

Reproduktionsstudien darf Balversa während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es seidenn, dass eine Behandlung mit Erdafitinib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlichist.

Wenn Balversa während der Schwangerschaft eingenommen wird oder wenn die Patientin währendder Behandlung mit Balversa schwanger wird, muss die Patientin auf die mögliche Gefahr für den

Fetus hingewiesen und über die klinischen und therapeutischen Möglichkeiten beraten werden.

Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, medizinisches Fachpersonal zu kontaktieren, wenn siewährend der Behandlung mit Balversa schwanger werden oder der Verdacht auf eine Schwangerschaftwährend der Behandlung und bis zu 1 Monat nach Therapieende besteht.

Es liegen keine Daten vor, ob Erdafitinib in die Muttermilch übergeht oder sich auf das gestillte Kindoder die Milchbildung auswirkt.

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der

Behandlung und für 1 Monat nach der letzten Einnahme von Balversa unterbrochen werden.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Erdafitinib auf die Fertilität beim Menschen vor.

Gezielte tierexperimentelle Fertilitätsstudien zu Erdafitinib wurden nicht durchgeführt (siehe

Abschnitt 5.3). Basierend auf der vorläufigen Beurteilung der Fertilität in allgemeinentierexperimentellen Studien (siehe Abschnitt 5.3) und der Pharmakologie von Erdafitinib kann eine

Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fertilität nicht ausgeschlossen werden.

Balversa hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Bei der Behandlung mit FGFR-Inhibitoren sowie mit Balversa wurden

Augenerkrankungen, wie zentrale seröse Retinopathie und Keratitis, festgestellt. Treten bei Patientenbehandlungsbedingte Symptome auf, die das Sehvermögen beeinträchtigen, so wird empfohlen, dasssie bis zum Abklingen der Symptome kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen (siehe

Abschnitt 4.4).

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hyperphosphatämie (78,5 %), Diarrhoe (55,5 %), Stomatitis(52,8 %), Mundtrockenheit (39,9 %), verminderter Appetit (31,7 %), trockene Haut (28,0 %), zentraleseröse Retinopathie (28,0 %), Anämie (28,2 %), Obstipation (27,3 %), Dysgeusie (26,3 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES) (25,5 %), Alopezie (23,2 %), Asthenie (23,0 %), erhöhte

Alaninaminotransferase (21,7 %), Onycholyse (21,7 %), Ermüdung (20,3 %), Übelkeit (18,6 %),erniedrigtes Gewicht (18,4 %), erhöhte Aspartataminotransferase (18,0 %), trockenes Auge (16,7 %),

Nagelverfärbung (15,9 %), Erbrechen (13,8 %), erhöhte Kreatininwerte im Blut (13,8 %),

Hyponatriämie (13,4 %), Paronychie (12,5 %), Nageldystrophie (11,9 %), Onychomadesis (11,5 %),

Epistaxis (10,6 %), Nagelerkrankung (10,2 %) und Abdominalschmerz (10,0 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher waren Stomatitis (10,6 %), Hyponatriämie(8,8 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (7,9 %), Onycholyse (4,8 %), Diarrhoe (4,0 %),

Hyperphosphatämie (2,9 %), verminderter Appetit (2,5 %) und Nageldystrophie (2,5 %).

Therapiebedingte unerwünschte Ereignisse (related treatment-emergent adverse events, TEAEs) von

Grad 3 oder 4 (47,6 % vs. 43,5 %) und therapiebedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse(14,6 % vs. 10,5 %) wurden bei Patienten ab 65 Jahren häufiger gemeldet als bei Patienten unter65 Jahren.

Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei 59,7 % der Patienten auf. Stomatitis(15,4 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (9,6 %), Onycholyse (7,3 %) und

Hyperphosphatämie (5,2 %) waren die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktionführten.

Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen der Behandlung führten, traten bei 19,4 % der Patienten auf.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einem Absetzen der Behandlung führten, waren

Abhebung des retinalen Pigmentepithels (1,7 %) und Stomatitis (1,5 %).

Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 479 Patienten mit lokal fortgeschrittenem nichtresezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die in klinischen Studien mit Balversa behandeltwurden. Die Patienten wurden mit Balversa in einer Anfangsdosis von 8/9 mg einmal täglich oralbehandelt. Die mediane Behandlungsdauer betrug 4,8 Monate (Spanne: 0,1 bis 43,4 Monate).

Die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 6 geordnet nach ihrer

Häufigkeitskategorie aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig(≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000);sehr selten (< 1/10 000).

In jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen in abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 6: In klinischen Studien festgestellte Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Endokrine Erkrankungen Häufig Hyperparathyreoidismus

Stoffwechsel- und Sehr häufig Hyperphosphatämie, Hyponatriämie, Appetit

Ernährungsstörungen vermindert

Häufig Hyperkalzämie, Hypophosphatämie

Erkrankungen des Sehr häufig Dysgeusie

Nervensystems

Augenerkrankungen Sehr häufig Zentrale seröse Retinopathiea, trockenes

Auge

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Häufig Ulzerative Keratitis, Keratitis, Konjunktivitis,

Xerophthalmia, Katarakt, Blepharitis,

Tränensekretion verstärkt

Gefäßerkrankungen Gelegentlich Vaskuläre Kalzifikation

Erkrankungen der Sehr häufig Epistaxis

Atemwege, des Brustraums Häufig Nasenschleimhaut trockenund Mediastinums

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhoe, Stomatitisb, Mundtrockenheit,

Gastrointestinaltrakts Obstipation, Übelkeit, Erbrechen,

Abdominalschmerz

Häufig Dyspepsie

Erkrankungen der Haut und Sehr häufig Paronychie, Onycholyse, Onychomadesis,des Unterhautgewebes Nageldystrophie, Nagelerkrankung,

Nagelverfärbung, palmar-plantares

Erythrodysästhesiesyndrom, Alopezie,trockene Haut

Häufig Onychalgia, Onychoklasie, Nagelfurchung,

Hautfissuren, Pruritus, Exfoliation der Haut,

Xeroderma, Hyperkeratose, Hautläsion,

Ekzem, Ausschlag

Gelegentlich Nagelbettblutung, Nagelbeschwerden,

Hautatrophie, Palmarerythem, Hauttoxizität

Erkrankungen der Nieren Häufig Akute Nierenschädigung,und Harnwege Nierenfunktionsbeeinträchtigung,

Leber- und Häufig hepatische Zytolyse, Leberfunktion anomal,

Gallenerkrankungen Hyperbilirubinämie

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Asthenie, Ermüdungund Beschwerden am Gelegentlich Trockene Schleimhaut

Verabreichungsort

Erkrankungen des Blutes Sehr häufig Anämieund des Lymphsystems

Untersuchungen Sehr häufig Gewicht erniedrigt, Kreatinin im Blut erhöht,

Alaninaminotransferase erhöht,

Aspartataminotransferase erhöhta Die zentrale seröse Retinopathie umfasst Netzhautablösung, Glaskörperablösung, Ödem der Retina, Retinopathie,

Chorioretinopathie, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Ablösung des makulären retinalen Pigmentepithels,

Makulaablösung, seröse Netzhautablösung, subretinale Flüssigkeit, Netzhautverdickung, Chorioretinitis, seröse

Retinopathie, Makulopathie, chorioidale Effusion, Sehen verschwommen, Sehverschlechterung, Sehschärfevermindert.

b Stomatitis umfasst Mundulzeration.

Zentrale seröse Retinopathie (Central serous retinopathy, CSR)

Bei 31,5 % der Patienten wurde CSR als Nebenwirkung berichtet, wobei die mediane Zeit bis zumerstmaligen Auftreten eines Ereignisses jeglichen Grades 51 Tage betrug (siehe Abschnitt 4.4). Die amhäufigsten berichteten Ereignisse waren Sehen verschwommen, Chorioretinopathie, Abhebung desretinalen Pigmentepithels, Sehschärfe vermindert, Sehverschlechterung, Netzhautablösung,

Retinopathie und subretinale Flüssigkeit. Eine CSR von Grad 3 oder 4 wurde bei 2,7 % der Patientenberichtet. Die meisten Ereignisse einer zentralen serösen Retinopathie traten innerhalb der ersten90 Tage der Behandlung auf. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die CSR bei 43,0 % der Patientenabgeklungen. Bei Patienten mit CSR kam es bei 11,3 % zu Dosisunterbrechungen und bei 14,6 % zu

Dosisreduktionen. 3,3 % der Patienten setzten Balversa aus folgenden Gründen ab: Abhebung desretinalen Pigmentepithels (1,7 %), Chorioretinopathie (0,6 %), Sehschärfe vermindert (0,6 %),

Makulopathie (0,4 %), Sehen verschwommen (0,2 %), Sehverschlechterung (0,2 %),

Netzhautablösung (0,2 %) und subretinale Flüssigkeit (0,2 %).

Sonstige Augenerkrankungen

Augenerkrankungen (mit Ausnahme der zentralen serösen Retinopathie) wurden bei 36,3 % der

Patienten berichtet. Die am häufigsten berichteten Ereignisse waren trockenes Auge (16,7 %),

Konjunktivitis (9,8 %) und Tränensekretion verstärkt (9,2 %). Bei 4,8 % der Patienten mit Ereignissenkam es zu Dosisreduktionen und bei 6,7 % zu Dosisunterbrechungen. 1,3 % der Patienten brachen die

Behandlung mit Erdafitinib aufgrund von Augenerkrankungen ab. Die mediane Zeit bis zum ersten

Auftreten von Augenerkrankungen betrug 53 Tage (siehe Abschnitt 4.4).

Nagelerkrankungen

Nagelerkrankungen wurden bei 62,6 % der Patienten berichtet. Die am häufigsten berichteten

Ereignisse umfassten Onycholyse (21,7 %), Nagelverfärbung (15,9 %), Paronychie (12,5 %),

Nageldystrophie (11,9 %) und Onychomadesis (11,5 %). Die Häufigkeit von Nagelerkrankungennahm nach dem ersten Monat der Exposition zu. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer

Nagelerkrankung jeglichen Schweregrads betrug 63 Tage.

Erkrankungen der Haut wurden bei 54,5 % der Patienten berichtet. Die am häufigsten berichteten

Ereignisse waren trockene Haut (28 %) und palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (25,5 %).

Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Erkrankung der Haut jeglichen Schweregrads betrug47 Tage.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wurden bei 83,9 % der Patienten berichtet. Die am häufigstenberichteten Ereignisse waren Diarrhoe (55,5 %), Stomatitis (52,8 %) und Mundtrockenheit (39,9 %).

Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Erkrankung des Gastrointestinaltrakts jeglichen

Schweregrads betrug 15 Tage.

Hyperphosphatämie und Weichteilmineralisierung

Erdafitinib kann eine Hyperphosphatämie verursachen. Ein erhöhter Phosphatspiegel ist einerwartbarer und vorübergehender pharmakodynamischer Effekt (siehe Abschnitt 5.1).

Hyperphosphatämie wurde als unerwünschtes Ereignis bei 78,5 % der mit Balversa behandelten

Patienten berichtet. Eine Hyperphosphatämie wurde früh während der Behandlung mit Erdafitinibberichtet, wobei Ereignisse vom Grad 1-2 im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 oder 4 Monate und

Ereignisse von Grad 3 innerhalb des ersten Monats auftraten. Die mediane Zeit bis zum Auftreteneiner Hyperphosphatämie jeglichen Schweregrads betrug 16 Tage. Eine vaskuläre Kalzifikation wurdebei 0,2 % der mit Balversa behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt 4.2). Hyperkalzämieund Hyperparathyreoidismus wurden bei 6,1 % und 2,9 % der mit Balversa behandelten Patientenbeobachtet (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).

Hypophosphatämie

Erdafitinib kann eine Hypophosphatämie verursachen. Eine Hypophosphatämie trat bei 5,6 % der

Patienten auf. Bei 1,0 % der Patienten traten Hypophosphatämiereaktionen von Grade 3-4 auf. Diemediane Zeit bis zum Auftreten von Grad 3-Ereignissen betrug 140 Tage. Keines der Ereignisse warschwerwiegend, führte zum Absetzen der Behandlung oder zu einer Dosisreduktion. Eine

Dosisunterbrechung erfolgte bei 0,2 % der Patienten.

Abnorme Laborbefunde

Abnorme Laborbefunde (mit Ausnahme von Hyperphosphatämie, die gesondert beschrieben ist) tratenbei 53,4 % der Patienten auf. Die am häufigsten gemeldeten Laboranomalien waren Anämie (28,2 %(135 Patienten); mediane Zeit bis zum Auftreten 44 Tage, 38,5 % (52/135) abgeklungen),

Alaninaminotransferase erhöht (21,7 % (104 Patienten); mediane Zeit bis zum Auftreten 41 Tage,75 % (78/104) abgeklungen), Aspartataminotransferase erhöht (18 % (86 Patienten); mediane Zeit biszum Auftreten 37 Tage, 73,3 % (63/86) abgeklungen), Kreatinin im Blut erhöht (14,2 %(68 Patienten); mediane Zeit bis zum Auftreten 57 Tage, 44,1 % (30/68) abgeklungen) und

Hyponatriämie (13,4 % (64 Patienten); mediane Zeit bis zum Auftreten 55 Tage, 51,6 % (33/64)abgeklungen).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es ist kein spezifisches Gegenmittel für eine Balversa-Überdosierung bekannt. Im Fall einer

Überdosierung ist die Einnahme von Balversa zu pausieren und es sind allgemeine unterstützende

Maßnahmen zu ergreifen, bis die klinische Toxizität vermindert oder abgeklungen ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren. ATC-Code:

L01EN01

Erdafitinib ist ein pan-Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR)-Tyrosinkinase-Inhibitor.

Serumphosphat

Erdafitinib erhöht den Serumphosphatspiegel, ein sekundärer Effekt der FGFR-Inhibition (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.8).

Die Wirksamkeit von Balversa wurde in der Studienkohorte 1 der Studie BLC3001 untersucht, einerrandomisierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie zur Bewertung des Gesamtüberlebens(overall survival, OS) von Erdafitinib im Vergleich zur Chemotherapie (Docetaxel oder Vinflunin) bei

Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Urothelkarzinom mitbestimmten Veränderungen im FGFR-Gen und einem Fortschreiten der Erkrankung nach einer oderzwei vorangegangenen Behandlungen (Therapielinien) in der lokal fortgeschrittenen nichtresezierbaren oder metastasierten Behandlungssituation, von denen mindestens eine einen Inhibitordes Programmed-Death-Rezeptor 1 (PD-1) oder des Programmed-Death-Ligand 1 (PD-L1) umfasst(Anti-PD-(L)1).

Patienten, die eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie oder Immuntherapie erhalten hattenund bei denen innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Dosis eine Krankheitsprogressionfestgestellt wurde, galten als Patienten, die im metastasierten Stadium eine systemische Therapieerhalten hatten. Patienten mit nicht kontrollierter kardiovaskulärer Erkrankung innerhalb dervorangegangenen 3 Monate oder mit QTc-Verlängerung vom Grad 2 oder höher (≥ 481 ms) und mit

Wundheilungsstörung sowie Patienten mit zentraler seröser Retinopathie oder Abhebung des retinalen

Pigmentepithels jeglichen Grades wurden von der Studie ausgeschlossen.

Die wesentlichen Ergebnisse zur Wirksamkeit basieren auf 266 Patienten, die zuvor eine Anti-PD-(L)1-Behandlung erhalten hatten und zu Erdafitinib (8 mg mit individueller Auftitration auf 9 mg,sofern der Serumphosphatspiegel < 9,0 mg/dl war und keine arzneimittelbedingte Toxizität auftrat)oder zu einer Chemotherapie (Docetaxel 75 mg/m2 oder Vinflunin 320 mg/m2 einmal alle 3 Wochen)randomisiert worden waren.

Die für die Studie in Frage kommenden Patienten mussten mindestens eine der folgenden

FGFR-Fusionen aufweisen: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1oder eine der folgenden FGFR3-Genmutationen: R248C, S249C, G370C, Y373C. Die molekulare

Eignung wurde anhand der zentralen (74,6 %) oder lokalen (25,4 %) FGFR-Ergebnisse bestimmt. Die

Tumorproben wurden im Zentrallabor mit dem Qiagen Therascreen FGFR RGQ RT-PCR Kit aufgenetische Veränderungen des FGFR untersucht. Lokale historische Tests an Tumor- oder Blutprobenbasierten auf lokalen Next Generation Sequencing (NGS)-Tests. Bei der begrenzten Anzahl von

Patienten, die mit lokalen Tests erfasst wurden und von denen Tumorproben für Bestätigungstests zur

Verfügung standen, wurde eine Übereinstimmung von 75,6 % beobachtet, wenn sie mit dem zentralen

Test getestet wurden.

In der Studienkohorte wiesen 99,2 % der Patienten genetische FGFR-Veränderungen auf (2 Patientenhatten keine FGFR-Veränderungen, 80,8 % der Patienten hatten FGFR3-Mutationen, 16,5 % der

Patienten hatten FGFR3-Fusionen und 1,9 % der Patienten hatten sowohl FGFR3-Mutationen als auch

- Fusionen). In dieser Studienkohorte wurden keine Patienten mit FGFR2-Veränderungeneingeschlossen. Ein Tumor mit bestimmten genetischen Veränderungen des FGFR3 ist ein Tumor mitmindestens einer der folgenden FGFR-Fusionen: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1 oder eine derfolgenden FGFR3-Genmutationen: R248C, S249C, G370C, Y373C. Alle Patienten in der

Studienkohorte mit FGFR-Veränderungen wiesen mindestens eine FGFR3-Veränderung auf. Die

FGFR3-S249C-Mutation war die häufigste Veränderung (46,6 %), gefolgt von der FGFR3-Y373C-

Mutation (16,9 %) und FGFR3-TACC3-Fusion (9,8 %).

Die demografischen Merkmale waren in der Erdafitinib- und der Chemotherapie-Behandlungsgruppeausgeglichen. Das mediane Alter nach abgeschlossenem Screening betrug 67 Jahre (Spanne: 32 bis86 Jahre). Die meisten Patienten waren 65 Jahre oder älter: 19,9 % 65 bis 69 Jahre; 19,9 % 70 bis74 Jahre; 21,1 % 75 Jahre oder älter. Die meisten Patienten waren männlich (71,4 %), Kaukasier(54,1 %) und stammten aus Europa (60,9 %).

Bei allen Patienten handelte es sich um ein Übergangszellkarzinom, wobei ein geringer Prozentsatz(5,3 %) der Patienten kleinere Komponenten (< 50 % insgesamt) mit abweichender Histologieaufwies. Der Primärtumor befand sich bei 33,5 % der Patienten im oberen Harntrakt und bei 66,5 %im unteren Harntrakt. Die ECOG-Scores der Patienten betrugen zum Ausgangszeitpunkt 0 (42,9 %), 1(47,7 %) oder 2 (9,4 %).

Alle Patienten hatten mindestens eine vorangehende Systemtherapie erhalten, die eine Anti-PD-(L)1-

Therapie beinhaltet haben musste. Die am häufigsten erhaltenen Anti-PD-(L)1-Therapien umfassten

Pembrolizumab (35,3 %), Avelumab (22,2 %) und Atezolizumab (19,5 %). Eine vorherige

Behandlung mit einer Chemotherapie war nicht erforderlich, jedoch hatten die meisten Patienten(89,1 %) mindestens eine vorangegangene Chemotherapie erhalten. Fast alle Patienten hatten eineplatinbasierte Chemotherapie erhalten (89,7 % in der Erdafitinib-Gruppe, 85,4 % in der

Chemotherapie-Gruppe): am häufigsten Cisplatin (55,9 % in der Erdafitinib-Gruppe, 45,4 % in der

Chemotherapie-Gruppe) gefolgt von Carboplatin (27,2 % in der Erdafitinib-Gruppe, 31,5 % in der

Chemotherapie-Gruppe).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Das radiologische Ansprechen wurdevon den Prüfärzten gemäß RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1) biszu einem der folgenden Ereignisse bewertet (je nachdem, was zuerst eintrat): Krankheitsprogression,intolerable Toxizität, Widerruf der Einwilligungserklärung, Entscheidung des Prüfarztes zum Abbruchder Behandlung oder Studienende. Als sekundäre Wirksamkeitsendpunkte wurden dasprogressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS), die objektive Ansprechrate (Objective

Response Rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens einbezogen.

Die Behandlung mit Erdafitinib zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des

Gesamtüberlebens bei den mit Erdafitinib behandelten Patienten, wobei Erdafitinib das

Gesamtüberleben im Vergleich zur Chemotherapie verlängerte (medianes Gesamtüberleben von12,1 gegenüber 7,8 Monaten) (siehe Tabelle 7).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Übersicht der Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie BLC3001, Kohorte 1

Erdafitinib Chemotherapie(N = 136) (N = 130)

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl der Ereignisse (%) 77 (56,6 %) 78 (60,0 %)

Median, Monate (95 %-KI) 12,06 (10,28; 16,36) 7,79 (6,54; 11,07)

HR (95 %-KI) 0,64 (0,44; 0,93)ap-Wert 0,0050

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Anzahl der Ereignisse (%) 101 (74,3 %) 90 (69,2 %)

Median, Monate (95 %-KI) 5,55 (4,40; 5,65) 2,73 (1,81; 3,68)

HR (95 %-KI) 0,58 (0,41; 0,82)ap-Wert 0,0002

Objektive Ansprechrate (ORR),bestätigt

ORR (CR + PR) 48 (35,3 %) 11 (8,5 %)

Dauer des Ansprechens (DoR)durch Prüfarzt bewertet, bestätigt

Median, Monate (95 %-KI) 5,55 (4,17; 8,31) 5,75 (4,86; 7,16)

Alle angegebenen p-Werte sind 2-seitig.

HR = Hazard Ratio, CR = Komplette Remission (Complete Response), PR = Partielles Ansprechen (Partial Response),

DoR = Dauer des Ansprechens (Duration of Response)a Es werden wiederholte Konfidenzintervalle angegeben.

Die Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben in den beiden Behandlungsarmen ist in Abbildung 1dargestellt.

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben - unstratifizierte Analyse(Studie BLC3001, Kohorte 1)p-Wert des Log-Rank-Test 0,0050

Monate ab der Randomisierung

Patienten unter Risiko

Erdafitinib

Chemotherapie

Erdafitinib Chemotherapie

In der klinischen Studie mit Balversa waren 60,9 % der Patienten 65 Jahre und älter (39,8 % waren65 - < 75 Jahre alt und 21,1 % der Patienten waren 75 Jahre und älter). Es wurde kein grundsätzlicher

Unterschied in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten festgestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Erdafitinib eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Urothelkarzinom gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach einmaliger und wiederholter einmal täglicher Einnahme stieg die Exposition gegenüber

Erdafitinib (maximale beobachtete Plasmakonzentration [Cmax] und Fläche unter der

Plasmakonzentrationszeitkurve [AUC]) dosisproportional über den Dosisbereich von 0,5 bis 12 mg an.

Der Steady-State wurde nach 2 Wochen bei einer einmal täglichen Dosierung erreicht und das mittlere

Akkumulationsverhältnis betrug bei Krebspatienten das 4-Fache. Nach Einnahme der empfohlenen

Anfangsdosis von 8 mg einmal täglich betrugen die mittlere (Variationskoeffizient [coefficient ofvariation, CV %]) Erdafitinib-Steady-State-Cmax, die AUCτ und die minimale beobachtete

Plasmakonzentration (Cmin) 1 399 ng/ml (50,8 %), 29 268 ng.h/ml (59,9 %) und 936 ng/ml (64,9 %)bei Krebspatienten. Die täglichen Schwankungen der Erdafitinib-Plasmakonzentrationen warengering, mit einem mittleren (CV %) Verhältnis von Spitzen zu Talkonzentration von 1,47 (23 %) im

Steady-State nach täglicher Einnahme.

OS-Wahrscheinlichkeit (%)

Nach Einnahme einer Einzeldosis betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen

Plasmakonzentration (tmax) 2,5 Stunden (Spanne: 2 bis 6 Stunden) bei gesunden Probanden und dieorale Resorption erfolgt nahezu vollständig.

Auswirkung von Nahrungsmitteln

Die Einnahme von Erdafitinib bei gesunden Probanden unter Nüchternbedingungen und zusammenmit einer fettreichen Mahlzeit führte nicht zu klinisch relevanten Veränderungen der Cmax und AUC.

Die mittlere AUC∞ und Cmax nahmen um 6 % und 14 % ab, wenn Erdafitinib zusammen mit einerfettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der tmax war zusammenmit einer Mahlzeit um etwa 1,5 Stunden verzögert (siehe Abschnitt 4.2).

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Erdafitinib bei Krebspatienten betrug 0,411 l/kg.

Erdafitinib ist bis zu 99,7 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, vorzugsweise an saures

Alpha-1-Glykoprotein.

Die Metabolisierung ist der wichtigste Eliminationsweg für Erdafitinib. Erdafitinib wird beim

Menschen hauptsächlich durch CYP2C9 und CYP3A4 zum O-demethylierten Hauptmetabolitenverstoffwechselt. Der Beitrag von CYP2C9 und CYP3A4 zur Gesamtclearance von Erdafitinib wirdauf 39 % und 20 % geschätzt. Unverändertes Erdafitinib war der größte arzneimittelbezogene Anteilim Plasma, es gab keine zirkulierenden Metaboliten.

Die mittlere scheinbare Gesamtclearance (CL/F) von Erdafitinib betrug bei Krebspatienten 0,362 l/h.

Die mittlere effektive Halbwertszeit von Erdafitinib bei Krebspatienten betrug 58,9 Stunden.

Bis zu 16 Tage nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem [14C]-Erdafitinibwurden bei gesunden Probanden 69 % der Dosis in den Fäzes (14-21 % als unverändertes Erdafitinib)und 19 % im Urin (13 % als unverändertes Erdafitinib) wiedergefunden.

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Erdafitinib in Bezugauf Alter (21-92 Jahre), Geschlecht, ethnische Abstammung (weiß, hispanisch oder asiatisch),

Körpergewicht (36-166 kg), leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung und leichter oder mäßiger

Leberfunktionsstörung beobachtet.

Die Pharmakokinetik von Erdafitinib wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Erdafitinib bei

Patienten mit normaler Nierenfunktion (absolute glomeruläre Filtrationsrate - Änderung der

Ernährung bei Nierenerkrankungen [absolute glomerular filtration rate modification of diet in renaldisease, absolute GFR-MDRD] ≥ 90 ml/min) und Patienten mit leichter (absolute GFR-MDRD 60 bis89 ml/min) und mäßiger (absolute GFR-MDRD 30 bis 59 ml/min) Nierenfunktionsstörung auf Basiseiner PK-Populationsanalyse festgestellt. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (absolute

GFR-MDRD kleiner als 30 ml/min) oder dialysepflichtiger Nierenfunktionsstörung liegen aufgrundeingeschränkter PK-Daten keine Informationen vor (n = 7; 0,8 %).

Die Pharmakokinetik von Erdafitinib wurde bei Teilnehmern mit vorbestehender leichter (n = 8) odermäßiger (n = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) und bei gesunden

Kontrollteilnehmern mit normaler Leberfunktion (n = 8) untersucht. Die Gesamt-AUC∞ betrug bei

Teilnehmern mit leichter und mäßiger Leberfunktionsstörung 82 % und bei Teilnehmern mit normaler

Leberfunktion 61 %. Die Gesamt-Cmax betrug bei Teilnehmern mit leichter und mäßiger

Leberfunktionsstörung 83 % und bei Teilnehmern mit normaler Leberfunktion 74 %. Die freie AUC∞betrug bei Teilnehmern mit leichter und mäßiger Leberfunktionsstörung 95 % und bei Teilnehmernmit normaler Leberfunktion 88 %. Die freie Cmax betrug bei Teilnehmern mit leichter und mäßiger

Leberfunktionsstörung 96 % und bei Teilnehmern mit normaler Leberfunktion 105 %. Bei Patientenmit leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung und Patienten mitnormaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Pharmakokinetikvon Erdafitinib beobachtet. Die Pharmakokinetik von Erdafitinib bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung ist aufgrund begrenzter Daten nicht bekannt.

Wirkung von P-gp-Inhibitoren auf Erdafitinib

Erdafitinib ist ein Substrat für P-gp. Es wird nicht erwartet, dass P-gp-Inhibitoren die PK von

Erdafitinib auf klinisch relevante Weise beeinflussen.

Wirkung von säuresenkenden Wirkstoffen auf Erdafitinib

Erdafitinib ist im pH-Bereich von 1 bis 7,4 ausreichend löslich. Es wird nicht erwartet, dasssäuresenkende Mittel (z. B. Antazida, H2-Antagonisten oder Protonenpumpenhemmer) die

Bioverfügbarkeit von Erdafitinib beeinflussen.

Wirkung von Sevelamer auf Erdafitinib

Bei Patienten, die Sevelamer einnahmen, wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der

Pharmakokinetik von Erdafitinib beobachtet.

Die wichtigsten toxikologischen Befunde nach wiederholter Gabe von Erdafitinib bei Ratten und

Hunden standen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Aktivität von Erdafitinib alsirreversibler FGFR-Inhibitor und beinhalteten erhöhtes anorganisches Phosphor und Calcium im

Plasma, ektope Mineralisierung in verschiedenen Organen und Geweben sowie Knochen-/Knorpelläsionen unter Erdafitinib-Expositionen, die niedriger waren als die Exposition beim

Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis. Nach 3-monatiger Behandlung wurden bei Ratteneine Hornhautatrophie (Ausdünnung des Hornhautepithels) und bei Ratten und Hunden eine

Tränendrüsenatrophie, Veränderungen des Fells und der Krallen sowie Zahnveränderungenbeobachtet. Eine Störung der Phosphathomöostase wurde bei Ratten und Hunden unter Expositionenbeobachtet, die niedriger waren als die Exposition beim Menschen unter allen untersuchten Dosen.

Die Weichteilmineralisierungen (mit Ausnahme der Mineralisierung der Aorta bei Hunden) undchondroide Dysplasie bei Ratten und Hunden sowie Atrophie der Milchdrüsen bei Ratten zeigten sicham Ende einer 4-wöchigen arzneimittelfreien Erholungsphase teilweise bis vollständig reversibel.

Erdafitinib ist ein intrinsischer Blocker des hERG(human ether-à-go-go-related gene)-Kanals miteiner proarrhythmischen Tendenz, die sich in einer verlängerten Repolarisation (korrigiertes QT-

Intervall) nach intravenöser Anwendung beim narkotisierten Hund und Meerschweinchen und nachoraler Anwendung beim wachen Hund äußerte. Das 'No-Effect-Level“ entspricht einem

Sicherheitsabstand von 2,4 relativ zur klinischen maximalen freien Steady-State-Plasmakonzentration(Cmax, u) bei einer einmaligen täglichen Dosis von 9 mg.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien durchgeführt, um das kanzerogene Potential von

Erdafitinib zu untersuchen. Erdafitinib wurde in den Standardtests der Guten Laborpraxis (GLP) zur

Genotoxizität als nicht genotoxisch eingestuft.

Erdafitinib war bei Ratten teratogen und embryotoxisch unter niedrigeren Expositionen als beim

Menschen. Die fetale Toxizität war durch Hand-/Fußdefekte und Fehlbildungen einiger großer

Blutgefäße wie der Aorta gekennzeichnet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Es wurden keine gezielten tierexperimentellen Fertilitätsstudien mit Erdafitinib durchgeführt. In der3 -monatigen Studie zur allgemeinen Toxizität zeigte Erdafitinib jedoch bei Ratten Auswirkungen aufdie weiblichen Fortpflanzungsorgane (Nekrose der Corpora lutea) bei einer Exposition, die der AUCbei Patienten unter der empfohlenen Höchstdosis von 9 mg täglich annähernd entsprach.

Balversa 3 mg Filmtabletten

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E572)

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Meglumin

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Filmüberzug (Opadry amb II)

Glycerolmonocaprylocaprat (Ph.Eur.) (Typ I)

Poly(vinylalkohol)

Natriumdodecylsulfat

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(Ⅲ)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Balversa 4 mg Filmtabletten

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E572)

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Meglumin

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Filmüberzug (Opadry amb II)

Glycerolmonocaprylocaprat (Ph.Eur.) (Typ I)

Poly(vinylalkohol)

Natriumdodecylsulfat

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(Ⅲ)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Balversa 5 mg Filmtabletten

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E572)

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Meglumin

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Filmüberzug (Opadry amb II)

Glycerolmonocaprylocaprat (Ph.Eur.) (Typ I)

Poly(vinylalkohol)

Natriumdodecylsulfat

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(Ⅲ)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(Ⅱ,Ⅲ)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

Flaschen4 Jahre

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Flasche

Flasche aus HDPE (High-Density Polyethylen) mit kindersicherem Verschluss aus PP (Polypropylen)und Induktionsversiegelung. Jede Faltschachtel enthält eine Flasche mit 28, 56 oder 84 Filmtabletten.

3 mg Tablette:

- Jede Faltschachtel mit 56 Filmtabletten enthält eine Flasche mit 56 Tabletten.

- Jede Faltschachtel mit 84 Filmtabletten enthält eine Flasche mit 84 Tabletten.

4 mg Tablette:

- Jede Faltschachtel mit 28 Filmtabletten enthält eine Flasche mit 28 Tabletten.

- Jede Faltschachtel mit 56 Filmtabletten enthält eine Flasche mit 56 Tabletten.

5 mg Tablette:

- Jede Faltschachtel mit 28 Filmtabletten enthält eine Flasche mit 28 Tabletten.

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. August 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.