AYVAKYT 50mg tablets merkblatt medikamente

AYVAKYT 25 mg Filmtabletten

AYVAKYT 50 mg Filmtabletten

AYVAKYT 100 mg Filmtabletten

AYVAKYT 200 mg Filmtabletten

AYVAKYT 300 mg Filmtabletten

AYVAKYT 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 25 mg Avapritinib.

AYVAKYT 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Avapritinib.

AYVAKYT 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Avapritinib.

AYVAKYT 200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Avapritinib.

AYVAKYT 300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Avapritinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

AYVAKYT 25 mg Filmtabletten

Runde, weiße Filmtabletten mit einem Durchmesser von 5 mm mit Prägung. Auf der einen Seite steht'BLU“ und auf der anderen Seite steht '25“.

AYVAKYT 50 mg Filmtabletten

Runde, weiße Filmtabletten mit einem Durchmesser von 6 mm mit Prägung. Auf der einen Seite steht'BLU“ und auf der anderen Seite steht '50“.

AYVAKYT 100 mg Filmtabletten

Runde, weiße Filmtabletten mit einem Durchmesser von 9 mm, bedruckt in blauer Tinte mit 'BLU“auf der einen Seite und '100“ auf der anderen Seite.

AYVAKYT 200 mg Filmtabletten

Ovale, weiße Filmtabletten mit einer Länge von 16 mm und einer Breite von 8 mm, bedruckt in blauer

Tinte mit 'BLU“ auf der einen Seite und '200“ auf der anderen Seite.

AYVAKYT 300 mg Filmtabletten

Ovale, weiße Filmtabletten mit einer Länge von 18 mm und einer Breite von 9 mm, bedruckt in blauer

Tinte mit 'BLU“ auf der einen Seite und '300“ auf der anderen Seite.

Inoperabler oder metastasierter gastrointestinaler Stromatumor (GIST)

AYVAKYT ist als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablen odermetastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die die Thrombozyten-Wachstumsfaktor-

Rezeptor-alpha (PDGFRA)-D842V-Mutation aufweisen, indiziert.

Fortgeschrittene systemische Mastozytose (AdvSM)

AYVAKYT ist als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit aggressiver systemischer

Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie(SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL) nach zumindest einer systemischen Therapie indiziert.

Indolente systemische Mastozytose (ISM)

AYVAKYT ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit indolenter systemischer Mastozytose(ISM) mit mittelschweren bis schweren Symptomen indiziert, bei denen mit einer symptomatischen

Behandlung keine ausreichende Kontrolle erzielt werden kann (siehe Abschnitt 5.1).

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Diagnose und

Behandlung von Erkrankungen hat, bei denen die Anwendung von Avapritinib angezeigt ist (siehe

Abschnitt 4.1).

Inoperable oder metastasierte GIST

Bei GIST beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Avapritinib 300 mg oral einmal täglich aufnüchternen Magen (siehe Art der Anwendung).Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die

Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Die Patientenauswahl für die Behandlung von inoperablen oder metastasierten GIST mit der

PDGFRA-D842V-Mutation sollte auf einer validierten Testmethode beruhen.

Die gleichzeitige Anwendung von Avapritinib mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren solltevermieden werden. Wenn sich eine gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten CYP3A-Inhibitornicht vermeiden lässt, muss die Avapritinib-Anfangsdosis von 300 mg auf 100 mg oral einmal täglichreduziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Fortgeschrittene systemische Mastozytose

Bei AdvSM beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Avapritinib 200 mg oral einmal täglich aufnüchternen Magen (siehe Art der Anwendung). Diese einmal tägliche Dosis von 200 mg ist auch dieempfohlene Höchstdosis, die von Patienten mit AdvSM nicht überschritten werden darf. Die

Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizitätauftritt.

Die Behandlung mit Avapritinib wird bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl < 50 × 109/l nichtempfohlen (siehe Tabelle 2 und Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Avapritinib mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren solltevermieden werden. Wenn sich eine gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten CYP3A-Inhibitornicht vermeiden lässt, muss die Avapritinib-Anfangsdosis von 200 mg auf 50 mg oral einmal täglichreduziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Indolente systemische Mastozytose

Bei ISM beträgt die empfohlene Dosis von Avapritinib 25 mg oral einmal täglich auf nüchternen

Magen (siehe Art der Anwendung). Diese einmal tägliche Dosis von 25 mg ist auch die empfohlene

Höchstdosis, die von Patienten mit ISM nicht überschritten werden darf. Die Behandlung von ISMsollte fortgesetzt werden, bis die Erkrankung fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Die gleichzeitige Anwendung von Avapritinib mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren solltevermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen

Unabhängig von der Indikation kann zur Behandlung von Nebenwirkungen basierend auf der Schwereund auf klinischen Manifestation eine Unterbrechung der Behandlung mit oder ohne Dosisreduktionerwogen werden.

Die Dosis sollte auf der Grundlage der Sicherheit und Verträglichkeit wie empfohlen angepasstwerden.

Bei Patienten mit GIST, AdvSM oder ISM werden Dosisreduktionen und -anpassungen bei

Nebenwirkungen empfohlen und sind in den Tabellen 1 und 2 dargestellt.

Tabelle 1. Empfohlene Dosisreduktionen für AYVAKYT bei Nebenwirkungen

Dosisreduktion GIST (Anfangsdosis AdvSM (Anfangsdosis ISM (Anfangsdosis300 mg) 200 mg) 25 mg)*

Erste 200 mg einmal täglich 100 mg einmal täglich 25 mg einmal jedenzweiten Tag

Zweite 100 mg einmal täglich 50 mg einmal täglich -

Dritte - 25 mg einmal täglich -

* ISM-Patienten, bei denen eine Dosisreduktion unter 25 mg einmal jeden zweiten Tag erforderlich ist,müssen die Behandlung absetzen.

Tabelle 2. Empfohlene Dosisanpassungen für AYVAKYT bei Nebenwirkungen

Nebenwirkung Schweregrad* Anpassung der Dosis

Patienten mit GIST, AdvSM oder ISM

Intrakranielle Blutung Alle Grade AYVAKYT dauerhaft absetzen.(siehe Abschnitt 4.4)

Kognitive Auswirkungen** Grad 1 Die gleiche Dosis beibehalten, die Dosis(siehe Abschnitt 4.4) reduzieren oder unterbrechen bis zur

Verbesserung auf Baselineniveau oder

Ausheilung. Fortsetzen der Therapie mitder gleichen Dosis oder einer reduzierten

Dosis.

Grad 2 oder Grad 3 Die Therapie bis zur Verbesserung auf

Baselineniveau, Grad 1 oder Ausheilungunterbrechen. Fortsetzen der Therapie mitder gleichen Dosis oder einer reduzierten

Dosis

Grad 4 AYVAKYT dauerhaft absetzen.

Andere Nebenwirkungen Grad 3 oder Grad 4 Die Therapie unterbrechen, bis(siehe auch Abschnitt 4.4 Grad 2 oder weniger erreicht wird.und Abschnitt 4.8) Fortsetzen der Therapie mit der gleichen

Dosis oder einer reduzierten Dosis, fallsvertretbar.

Patienten mit AdvSM

Thrombozytopenie Weniger als 50 × 109/l Die Dosisgabe bis zum Erreichen einer(siehe Abschnitt 4.4) Thrombozytenzahl ≥ 50 × 109/lunterbrechen, dann die Therapie mit einerreduzierten Dosis fortsetzen (siehe

Tabelle 1). Wenn sich die

Thrombozytenzahl nicht auf über50 × 109/l erholt,

Thrombozytentransfusionen in Betrachtziehen.

*Schweregrad der Nebenwirkungen, abgestuft nach den Terminologiekriterien für unerwünschte

Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) des National Cancer Institute(NCI) Version 4.03 und 5.0

**Nebenwirkungen mit Auswirkungen auf die Aktivitäten des täglichen Lebens (Activities of Daily

Living, ADL) bei Nebenwirkungen Grad 2 oder höher

Wenn eine Dosis Avapritinib versäumt wurde, sollte der Patient die verpasste Dosis nachholen, es seidenn, die nächste geplante Dosis erfolgt innerhalb von 8 Stunden (siehe Art der Anwendung). Wenndie Dosis nicht mindestens 8 Stunden vor der nächsten Dosis eingenommen wurde, muss diese Dosisausgelassen werden und der Patient sollte die Behandlung mit der nächsten geplanten Dosis wiederaufnehmen.

Falls es nach der Einnahme einer Avapritinib-Dosis zu Erbrechen kommt, darf der Patient keinezusätzliche Dosis einnehmen, sondern sollte mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.

Für Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wird keine Dosisanpassung empfohlen(siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit ISM ab 75 Jahren liegen nur begrenzte klinische Erfahrungenvor (siehe Abschnitt 5.1).

Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin unterhalb der oberen

Normgrenze [ONG] und Aspartat-Aminotransferase (AST) > ONG oder Gesamtbilirubinüber 1 bis 1,5 × ONG und jegliche AST) und für Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung(Gesamtbilirubin über 1,5 bis 3,0 × ONG und jegliche AST) wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wird eine angepasste

Anfangsdosis von Avapritinib empfohlen. Die Anfangsdosis von Avapritinib sollte bei Patienten mit

GIST von 300 mg auf 200 mg oral einmal täglich, bei Patienten mit AdvSM von 200 mg auf 100 mgoral einmal täglich und bei Patienten mit ISM von 25 mg oral einmal täglich auf 25 mg oral jedenzweiten Tag reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit leichter und moderater Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr] 30-89 ml/min, mittels Cockcroft-Gault geschätzt) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Da Avapritinibbei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15-29 ml/min) oder Nierenerkrankung im

Endstadium (CLcr < 15 ml/min) nicht untersucht wurde, kann seine Anwendung bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium nicht empfohlen werden(siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von AYVAKYT bei Kindern und Jugendlichen im Alter von0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

AYVAKYT ist zum Einnehmen.

Die Tabletten müssen mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit aufnüchternen Magen eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Patienten müssen die Tabletten als Ganzes mit einem Glas Wasser schlucken.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Avapritinib wurde mit einer erhöhten Inzidenz hämorrhagischer Nebenwirkungen, einschließlichschwerwiegender und schwerer Nebenwirkungen, wie gastrointestinalen und intrakraniellen

Blutungen bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST und AdvSM, in Verbindunggebracht. Gastrointestinale hämorrhagische Nebenwirkungen waren die am häufigsten berichtetenhämorrhagischen Nebenwirkungen während der Behandlung von Patienten mit inoperablen odermetastasierten GIST mit Avapritinib, wobei bei GIST-Patienten auch Leber- und Tumorblutungenauftraten (siehe Abschnitt 4.8).

Die routinemäßige Überwachung von Patienten mit GIST oder AdvSM auf hämorrhagische

Nebenwirkungen muss eine körperliche Untersuchung beinhalten. Das große Blutbild, einschließlich

Thrombozyten, und Gerinnungsparameter müssen bei Patienten mit GIST oder AdvSM überwachtwerden, insbesondere bei Patienten mit Blutungsneigung und bei Patienten, die mit Antikoagulantien(z. B. Warfarin und Phenprocoumon) oder anderen Begleitmedikamenten, die das Blutungsrisikoerhöhen, behandelt werden.

Intrakranielle Blutungen

Bei Patienten mit GIST und AdvSM, die Avapritinib erhielten, traten Nebenwirkungen in Form vonintrakraniellen Blutungen auf.

Vor Beginn der Behandlung mit Avapritinib sollte unabhängig von der Dosis das Risiko einerintrakraniellen Blutung bei Patienten mit möglicherweise erhöhtem Risiko sorgfältig geprüft werden.

Dies gilt auch für Patienten mit einer Vorgeschichte eines Gefäßaneurysmas, einer intrakraniellen

Blutung oder eines zerebrovaskulären Ereignisses innerhalb des letzten Jahres oder mit gleichzeitiger

Anwendung von Antikoagulanzien oder bestehender Thrombozytopenie.

Patienten, bei denen während der Behandlung mit Avapritinib klinisch relevante neurologische

Anzeichen und Symptome (z. B. starke Kopfschmerzen, Sehstörungen, Somnolenz und/oder fokale

Schwäche) auftreten, müssen die Behandlung mit Avapritinib unterbrechen und unverzüglich Ihrenbehandelnden Arzt informieren. Die zerebrale Bildgebung mittels Magnetresonanztomografie (MRT)oder Computertomografie (CT) kann nach Ermessen des Arztes auf Grund der Schwere und derklinischen Manifestation durchgeführt werden.

Bei Patienten mit beobachteten intrakraniellen Blutungen während der Behandlung mit Avapritinib beijeder Indikation muss Avapritinib unabhängig vom Schweregrad der Blutung dauerhaft abgesetztwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Inoperable oder metastasierte GIST

Bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST, die Avapritinib erhielten, wurdenschwerwiegende Nebenwirkungen einer intrakraniellen Blutung berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Dergenaue Mechanismus ist unbekannt.

Es gibt keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit Avapritinib bei Patienten mit Hirnmetastasen.

Fortgeschrittene systemische Mastozytose

Bei Patienten mit AdvSM, die Avapritinib erhielten, wurden schwerwiegende Nebenwirkungen einerintrakraniellen Blutung berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der genaue Mechanismus ist unbekannt. Die

Inzidenz von intrakraniellen Blutungen war bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl < 50 × 109/lund bei Patienten mit einer Anfangsdosis von ≥ 300 mg erhöht.

In Anbetracht dessen muss vor Therapiebeginn eine Bestimmung der Thrombozytenzahl durchgeführtwerden. Avapritinib wird bei Patienten mit Thrombozytenzahlen < 50 × 109/l nicht empfohlen. Nach

Behandlungsbeginn muss unabhängig vom Ausgangswert der Thrombozytenzahl die ersten 8 Wochenalle 2 Wochen eine Bestimmung der Thrombozytenzahl durchgeführt werden. Nach 8-wöchiger

Behandlung sollten die Thrombozytenzahlen bei Werten unter 75 × 109/l alle 2 Wochen (oderhäufiger, wenn klinisch angezeigt), alle 4 Wochen bei Werten zwischen 75 und 100 × 109/l und bei

Werten über 100 × 109/l nach klinischer Erfordernis überprüft werden.

Thrombozytenzahlen < 50 × 109/l sind durch eine vorübergehende Unterbrechung der Gabe von

Avapritinib zu handhaben. Thrombozytentransfusionen können erforderlich sein und die empfohlene

Dosisanpassung in Tabelle 2 muss befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2). In klinischen Studien war

Thrombozytopenie im Allgemeinen durch Reduktion oder Unterbrechen der Gabe von Avapritinibreversibel. Die maximale Dosis darf bei Patienten mit AdvSM 200 mg einmal täglich nichtüberschreiten.

Kognitive Auswirkungen

Bei Patienten, die Avapritinib erhalten, kann es zu kognitiven Auswirkungen wie eingeschränktem

Erinnerungsvermögen, kognitiven Störungen, Verwirrtheitszuständen und Enzephalopathie kommen(siehe Abschnitt 4.8). Der Mechanismus der kognitiven Auswirkungen ist nicht bekannt.

Es wird empfohlen, dass Patienten mit GIST oder AdvSM auf Anzeichen und Symptome vonkognitiven Ereignissen wie neue oder verstärkte Vergesslichkeit, Verwirrtheit und/oder

Schwierigkeiten mit der kognitiven Funktionsfähigkeit klinisch überwacht werden. Patienten mit

GIST oder AdvSM müssen ihren behandelnden Arzt sofort benachrichtigen, wenn sie neue oder sichverschlechternde kognitive Symptome feststellen.

Bei Patienten mit GIST oder AdvSM mit beobachteten kognitiven Auswirkungen im Zusammenhangmit der Behandlung mit Avapritinib muss die empfohlene Dosisanpassung in Tabelle 2 befolgtwerden (siehe Abschnitt 4.2). In klinischen Studien an Patienten mit GIST und AdvSM verbesserten

Dosisreduktionen oder Pausierungen kognitive Auswirkungen Grad ≥ 2 im Vergleich zu keinen

Bei Patienten mit ISM können kognitive Auswirkungen ein Symptom der Krankheit sein. Patientenmit ISM müssen ihren Arzt informieren, wenn sie neue kognitive Symptome bei sich feststellen oderbestehende kognitive Symptome sich verschlechtern.

Über das Auftreten einer Flüssigkeitsretention, einschließlich schwerer Fälle von lokalisiertem Ödem(Gesichts-, Periorbital- oder peripheres Ödem und/oder Pleuraergüsse) oder generalisierter Ödemewurde bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST unter Avapritinib mit einer

Häufigkeitskategorie von mindestens häufig berichtet. Über andere lokalisierte Ödeme(Kehlkopfödem und/oder Perikardergüsse) wurde gelegentlich berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit AdvSM wurden lokalisierte (Gesichts-, Periorbital-, peripheres, pulmonales Ödem,

Perikard- und/oder Pleuraerguss) oder generalisierte Ödeme und Aszites mit einer

Häufigkeitskategorie von mindestens häufig beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Über andere lokalisierte

Ödeme (Kehlkopfödem) wurde gelegentlich berichtet

Daher wird empfohlen, Patienten mit GIST oder AdvSM auf diese Nebenwirkungen hin zuuntersuchen, einschließlich einer regelmäßigen Beurteilung des Gewichts und der

Atemwegssymptome. Eine unerwartet schnelle Gewichtszunahme oder Atemwegssymptome, die aufeine Flüssigkeitsretention hindeuten, müssen sorgfältig untersucht werden und es sollten einegeeignete unterstützende Versorgung und therapeutische Maßnahmen, wie z. B. Diuretika, eingesetztwerden. Bei Patienten mit GIST oder AdvSM und Aszites wird empfohlen, die Ursache des Aszites zuuntersuchen.

Bei Patienten mit ISM wurden lokalisierte Ödeme (peripher, Gesicht) mit einer Häufigkeitskategorievon mindestens häufig gemeldet (siehe Abschnitt 4.8).

QT-Intervall-Verlängerung

Eine Verlängerung des QT-Intervalls wurde bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GISTund AdvSM unter Avapritinib in klinischen Studien beobachtet (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1). Eine

Verlängerung des QT-Intervalls kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien,einschließlich Torsade de pointes, führen.

Avapritinib sollte mit Vorsicht bei GIST- oder AdvSM-Patienten mit bekannter Verlängerung des

QT-Intervalls oder einem bestehenden Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls (z. B. aufgrundvon begleitenden Arzneimitteln, vorbestehender Herzerkrankung und/oder Elektrolytstörungen)eingesetzt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitorensollte aufgrund des erhöhten Risikos für Nebenwirkungen, einschließlich einer Verlängerung des

QT-Intervalls und verwandter Arrhythmien, vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Anweisungen zur Dosisanpassung, wenn sich eine gleichzeitige Anwendung mitmoderaten CYP3A4-Inhibitoren nicht vermeiden lässt.

Bei Patienten mit GIST oder AdvDM sollte eine intervallmäßige Beurteilung der QT-Zeit mittels

Elektrokardiogramm (EKG) in Betracht gezogen werden, wenn Avapritinib gleichzeitig mit

Arzneimitteln eingenommen wird, die das QT-Intervall verlängern können.

Bei Patienten mit ISM sind Beurteilungen des QT-Intervalls mittels EKG in Betracht zu ziehen,insbesondere bei Patienten mit gleichzeitig vorliegenden Faktoren, die eine QT-Verlängerunghervorrufen könnten (z. B. Alter, vorbestehende Herzrhythmusstörungen usw.).

Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen waren die am häufigsten berichteten gastrointestinalen

Nebenwirkungen bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST und AdvSM (siehe

Abschnitt 4.8). GIST- oder AdvSM-Patienten mit Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen sollten untersuchtwerden, um krankheitsbedingte Ursachen auszuschließen. Zur unterstützenden Versorgung beibehandlungsbedürftigen gastrointestinalen Nebenwirkungen können Arzneimittel mit antiemetischen,antidiarrhoischen oder antaziden Eigenschaften gehören.

Der Hydratationszustand von GIST- oder AdvSM-Patienten, bei denen gastrointestinale

Nebenwirkungen auftreten, muss genau überwacht und gemäß der klinischen Standardpraxisbehandelt werden.

Die Behandlung mit Avapritinib bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST und AdvSMist mit Anämie, Neutropenie und/oder Thrombozytopenie assoziiert. Bei Patienten mit GIST oder

AdvSM muss während der Behandlung mit Avapritinib regelmäßig ein großes Blutbild durchgeführtwerden. Siehe auch 'intrakranielle Blutungen“ in diesem Abschnitt oben und in Abschnitt 4.8.

Die Behandlung mit Avapritinib ist bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST und

AdvSM mit Erhöhungen von Bilirubin und Lebertransaminasen assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Die

Leberfunktion (Transaminasen und Bilirubin) sollte bei Patienten mit GIST oder AdvSM, die

Avapritinib erhalten, regelmäßig überwacht werden.

CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren sollte vermiedenwerden, da dies die Plasmakonzentration von Avapritinib erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.2 und 4.5).

Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden, dahierdurch möglicherweise die Plasmakonzentration von Avapritinib sinkt (siehe Abschnitt 4.5).

Lichtempfindlichkeitsreaktion

Die Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht muss wegen des mit Avapritinib verbundenen

Phototoxizitätsrisikos vermieden oder minimiert werden. Die Patienten müssen angewiesen werden,

Maßnahmen wie Schutzkleidung und Sonnenschutz mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) zuverwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Wirkstoffe, die Auswirkungen auf Avapritinib haben können

Starke und moderate CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Avapritinib mit einem starken CYP3A-Inhibitor erhöhte die

Avapritinib-Plasmakonzentrationen und kann zu verstärkten Nebenwirkungen führen. Diegleichzeitige Verabreichung von Itraconazol (200 mg zweimal täglich am Tag 1, gefolgt von 200 mgeinmal täglich über 13 Tage) mit einer einmaligen Dosis von 200 mg Avapritinib am Tag 4, erhöhtebei gesunden Probanden die Avapritinib-Cmax um das 1,4-Fache und die AUC0-inf um das 4,2-Fache im

Vergleich zu einer allein verabreichten Dosis von 200 mg Avapritinib.

Die gleichzeitige Anwendung von Avapritinib mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren (wiez. B. Antimykotika einschließlich Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol; bestimmte

Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin; Wirkstoffe zur Behandlung von

Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus/erworbenem Immundefizienzsyndrom(HIV/AIDS) wie Cobicistat, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir; sowie

Conivaptan gegen Hyponatriämie und Boceprevir zur Behandlung von Hepatitis) einschließlich

Grapefruit oder Grapefruitsaft sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung miteinem moderaten CYP3A-Inhibitor nicht vermieden werden kann, sollte die Anfangsdosis von

Avapritinib bei Patienten mit GIST von 300 mg auf 100 mg oral einmal täglich und bei Patienten mit

AdvSM von 200 mg auf 50 mg oral einmal täglich reduziert werden. Bei Patienten mit ISM muss diegleichzeitige Anwendung von Avapritinib mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren vermiedenwerden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Starke und moderate CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Avapritinib mit einem starken CYP3A-Induktor verringerte die

Avapritinib-Plasmakonzentrationen und kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Avapritinibführen. Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin (600 mg einmal täglich über 18 Tage) miteiner einmaligen Dosis von 400 mg Avapritinib am Tag 9 verminderte bei gesunden Probanden die

Avapritinib-Cmax um 74 % und die AUC0-inf um 92 % im Vergleich zu einer allein verabreichten Dosisvon 400 mg Avapritinib.

Die gleichzeitige Verabreichung von Avapritinib mit starken und moderaten CYP3A-Induktoren (z. B.

Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Fosphenytoin, Primidon,

Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Dabrafenib, Nafcillin oder Hypericum perforatum, auchbekannt als Johanniskraut) sollte vermieden werden.

Auswirkung von Avapritinib auf andere Wirkstoffe

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Avapritinib ein direkter Inhibitor von CYP3A und einzeitabhängiger Inhibitor von CYP3A ist. Daher könnte Avapritinib das Potenzial haben, die

Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A sind,zu erhöhen.

In-vitro-Studien haben darauf hingewiesen, dass Avapritinib ein Induktor von CYP3A ist. Daherkönnte Avapritinib das Potenzial haben, die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten

Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A sind, zu vermindern.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Avapritinib mit CYP3A-Substraten mit engemtherapeutischem Index ist Vorsicht geboten, da ihre Plasmakonzentrationen verändert werden können.

Avapritinib ist in vitro ein Inhibitor von P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K und BSEP. Daher hat

Avapritinib das Potenzial, die Konzentrationen der gleichzeitig verabreichten Substrate dieser

Transporter zu verändern.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber informiert werden, dass Avapritinib den Fetusschädigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der AYVAKYT-

Behandlung bestimmt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 6 Wochen nach der letzten

Dosis von AYVAKYT eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer mit Partnerinnen imgebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 2 Wochen nach der letzten Dosis von

AYVAKYT eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Die Patientinnen müssen angewiesen werden, umgehend ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie währendder Einnahme von AYVAKYT schwanger werden oder eine Schwangerschaft vermuten.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Avapritinib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von AYVAKYT während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen

Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Wenn AYVAKYT während der Schwangerschaft verwendet wird oder wenn die Patientin währendder Einnahme von AYVAKYT schwanger wird, muss die Patientin bezüglich des potenziellen Risikosfür den Fetus aufgeklärt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Avapritinib/Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen muss während der Behandlung mit AYVAKYT und für 2 Wochen nach der letzten Dosisunterbrochen werden.

Bisher liegen keine Erfahrungen zu den Auswirkungen von AYVAKYT auf die Fertilität der Patientenvor. Ausgehend von den präklinischen Daten in Tieren könnte eine Behandlung mit Avapritinibjedoch die Fruchtbarkeit von Männern und Frauen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

AYVAKYT kann Nebenwirkungen wie z. B. kognitive Auswirkungen hervorrufen, die die

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen können.

Die Patienten sollten auf das Potenzial für Nebenwirkungen aufmerksam gemacht werden, die ihre

Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkungenauftreten, müssen besonders vorsichtig sein, wenn sie Auto fahren oder Maschinen bedienen.

Die Sicherheitsdatenbank umfasst insgesamt 585 Patienten mit GIST (alle Dosen), vondenen 550 Patienten Avapritinib in einer Anfangsdosis von 300 mg oder 400 mg erhielten,193 Patienten aus Studien zu AdvSM (alle Dosen), von denen 126 Patienten Avapritinib in einer

Anfangsdosis von 200 mg erhielten, sowie 246 Patienten mit ISM (Dosisbereich 25 mg - 100 mg),von denen 141 Patienten Avapritinib in der empfohlenen Dosis von 25 mg in Teil 2, demzulassungsrelevanten Teil der PIONEER-Studie, erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Inoperable oder metastasierte GIST

Die häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Grades während der Behandlung mit Avapritinib mit einer

Anfangsdosis von 300 mg oder 400 mg waren Übelkeit (45 %), Ermüdung (40 %), Anämie (39 %),

Periorbitalödeme (33 %), Gesichtsödeme (27 %), Hyperbilirubinämie (28 %), Diarrhoe (26 %),

Erbrechen (24 %), periphere Ödeme (23 %), verstärkte Tränensekretion (22 %), verminderter Appetit(21 %) und eingeschränktes Erinnerungsvermögen (20 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 23 % der Patienten auf, die Avapritinib erhielten. Diehäufigsten schweren Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Avapritinib waren Anämie (6 %) und

Pleuraerguss (1 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch führten, waren

Ermüdung, Enzephalopathie und intrakranielle Blutungen (jeweils < 1 %). Zu den Nebenwirkungen,die zu einer Dosisreduktion führten, gehörten Anämie, Ermüdung, erniedrigte Neutrophilenzahl,erhöhtes Bilirubin im Blut, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, kognitive Störungen,

Periorbitalödem, Übelkeit und Gesichtsödem.

Fortgeschrittene systemische Mastozytose

Die häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Grades während der Behandlung mit Avapritinib mit einer

Anfangsdosis von 200 mg waren Periorbitalödeme (38 %), Thrombozytopenie (37 %), periphere

Ödeme (33 %) und Anämie (22 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 12 % der Patienten auf, die Avapritinib erhielten. Diehäufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Avapritinib waren subdurales

Hämatom (2 %), Anämie (2 %) und Blutungen (2 %).

Bei 7,1 % der AdvSM-Patienten, die mit 200 mg behandelt wurden, traten Nebenwirkungen auf, diezu dauerhaftem Behandlungsabbruch führten. Bei zwei Patienten (1,6 %) trat ein subdurales Hämatomauf. Kognitive Störung, depressive Verstimmung, Diarrhoe, Aufmerksamkeitsstörungen, erniedrigtes

Hämoglobin, Änderungen der Haarfarbe, verminderte Libido, Übelkeit, Neutropenie, vorzeitige

Menopause und Thrombozytopenie trat bei einem Patienten auf (jeweils 0,8 %). Zu den

Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, gehörten Thrombozytopenie, Neutropenie,

Periorbitalödem, kognitive Störung, peripheres Ödem, erniedrigte Thrombozytenzahl, erniedrigte

Neutrophilenzahl, Anämie, Asthenie, Ermüdung, Arthralgie, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut,erhöhtes Bilirubin im Blut und erniedrigte Leukozytenzahl.

Indolente systemische Mastozytose

In Teil 2 der PIONEER-Studie war die häufigste Nebenwirkung während der Behandlung mit

Avapritinib in der empfohlenen Dosis von 25 mg ein peripheres Ödem (12 %). Insgesamt handelte essich bei den meisten als Nebenwirkung gemeldeten Ödemen um Ereignisse von Grad 1 (94 % derperipheren Ödeme, 90 % der Gesichtsödeme). Keines davon war Grad ≥ 3 oder führte zum Absetzender Behandlung.

Bei 141 Patienten, die in Teil 2 der PIONEER-Studie mit Avapritinib in der empfohlenen Dosis von25 mg behandelt wurden, traten keine schwerwiegenden oder tödlichen Nebenwirkungen auf. Zum

Absetzen der Behandlung wegen Nebenwirkungen kam es bei < 1 % der Patienten, die Avapritiniberhielten.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei ≥ 1 % der Patienten mit GIST berichtet wurden, sindmit Ausnahme der in Abschnitt 4.4 genannten Nebenwirkungen, die ungeachtet der Häufigkeitenthalten sind, nachfolgend (Tabelle 3) nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Für Patienten mit AdvSM sind Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei ≥ 3 % der Patientenberichtet wurden, im Anschluss (Tabelle 4) aufgeführt. Die in Teil 2 der PIONEER-Studie bei ≥ 5 %der Patienten mit ISM gemeldeten Nebenwirkungen sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind entsprechend der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere geordnet.

Inoperable oder metastasierte GIST

Tabelle 3. Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei mit Avapritinib behandelten

Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST berichtet wurden

Systemorgan-klasse/

Häufigkeits- Nebenwirkungen Alle Grade Grade ≥ 3% %kategorie

Häufig Konjunktivitis 2,0 -

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich Tumorblutung 0,2 0,2

Anämie 39,6 20,4

Sehr häufig Leukozytenzahl erniedrigt 14,0 3,1

Neutrophilenzahl erniedrigt 15,8 8,9

Häufig Thrombozytopenie 8,4 0,9

Lymphozytenzahl erniedrigt 4,7 2,2

Sehr häufig Appetit vermindert 21,1 0,5

Hypophosphatämie 8,9 2,5

Hypokaliämie 6,0 0,9

Hypomagnesiämie 3,8 0,4

Häufig Hyponatriämie 1,3 0,7

Dehydratation 1,8 0,5

Hypoalbuminämie 2,4 -

Hypokalzämie 2,2 0,4

Verwirrtheitszustand 4,7 0,5

Häufig Depression 4,2 0,4

Angst 1,8 -

Schlaflosigkeit 3,8 -

Erinnerungsvermögen eingeschränkt 22,7 0,9

Sehr häufig Kognitive Störung 11,8 0,9

Schwindelgefühl 10,5 0,2

Auswirkungen auf den Geschmack 12,7 -

Systemorgan-klasse/

Häufigkeits- Nebenwirkungen Alle Grade Grade ≥ 3% %kategorie

Intrakranielle Blutung1 1,6 1,1

Geistige Beeinträchtigungen2 5,6 0,7

Periphere Neuropathie 8,5 0,4

Somnolenz 1,8 -

Häufig Aphasie 1,8 -

Hypokinesie 1,3 0,2

Kopfschmerzen 8,0 0,2

Gleichgewichtsstörung 1,6 -

Sprechstörung 4,5 -

Tremor 2,2 0,2

Gelegentlich Enzephalopathie 0,9 0,5

Sehr häufig Tränensekretion verstärkt 22,2 -

Okuläre Blutung3 1,1 -

Häufig Sehen verschwommen 2,9 -

Bindehautblutung 2,4 -

Photophobie 1,6 -

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig Vertigo 2,4 -

Gelegentlich Perikarderguss 0,9 0,2

Häufig Hypertonie 3,3 1,1

Pleuraerguss 6,0 0,9

Häufig Dyspnoe 6,0 0,7

Nasenverstopfung 1,5 -

Husten 2,2 -

Abdominalschmerz 10,9 1,1

Erbrechen 24,2 0,7

Sehr häufig Diarrhoe 26,4 2,7

Übelkeit 45,1 1,5

Trockenheit 10,9 0,2

Gastro-ösophageale Refluxkrankheit 12,9 0,5

Gastrointestinalblutung4 2,2 1,6

Aszites 7,5 1,3

Obstipation 5,8 -

Häufig Dysphagie 2,4 0,4

Stomatitis 2,4 -

Flatulenz 1,6 -

Hypersalivation 1,5 -

Sehr häufig Hyperbilirubinämie 27,5 5,8

Gelegentlich Leberblutung 0,2 0,2

Sehr häufig Änderungen der Haarfarbe 15,3 0,2

Ausschlag 12,7 1,6

Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom 1,3 -

Häufig Lichtempfindlichkeitsreaktion 1,1 -

Hauthypopigmentierung 1,1 -

Pruritus 2,9 -

Systemorgan-klasse/

Häufigkeits- Nebenwirkungen Alle Grade Grade ≥ 3% %kategorie

Alopezie 9,6 -

Myalgie 2,0 -

Häufig Arthralgie 1,8 -

Rückenschmerzen 1,1 -

Muskelspasmen 1,6 -

Akute Nierenschädigung 2,0 0,9

Häufig Kreatinin im Blut erhöht 4,4 -

Hämaturie 1,1 -

Sehr häufig Ödem5 70,2 4,7

Ermüdung 39,6 5,3

Asthenie 7,8 1,6

Häufig Fieber 1,8 0,2

Unwohlsein 2,5 0,2

Kältegefühl 2,9 -

Untersuchungen

Sehr häufig Transaminasen erhöht 12,4 0,9

Elektrokardiogramm QT verlängert 2,0 0,2

Kreatinphosphokinase im Blut erhöht 3,3 0,4

Häufig Gewicht erniedrigt 7,5 0,2

Gewicht erhöht 4,7 -

Laktatdehydrogenase im Blut erhöht 1,3 -1 Intrakranielle Blutung (einschließlich Hirnblutung, intrakranieller Blutung, subduralen Hämatoms,

Zerebralhämatoms)2 Geistige Beeinträchtigungen (einschließlich Aufmerksamkeitsstörungen, geistige

Beeinträchtigungen, veränderter Gemütszustand, Demenz)3 Okuläre Blutung (einschließlich Augenblutung, Netzhautblutung, Glaskörperblutung)4 Gastrointestinalblutung (einschließlich Magenblutung, Gastrointestinalblutungen, Blutung im oberengastrointestinalen Bereich, Rektalblutung, Meläna)5 Ödem (einschließlich Periorbitalödems, peripheren Ödems, Gesichtsödems, Augenlidödems,

Flüssigkeitsretention, generalisierten Ödems, Augapfelödems, Augenödems, Ödems, peripherer

Schwellung, schwellenden Gesichts, Schwellung des Auges, Bindehautödems, Kehlkopfödems,lokalisierten Ödems, Lippe geschwollen)

- : bei Graden ≥ 3 keine Nebenwirkungen berichtet

Fortgeschrittene systemische Mastozytose

Tabelle 4. Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten mit fortgeschrittenersystemischer Mastozytose, die mit Avapritinib mit einer Anfangsdosis von200 mg behandelt wurden, berichtet wurden

Systemorgan-klasse/ Alle

Nebenwirkungen Grade Grade ≥ 3

Häufigkeits-kategorie % %

Thrombozytopenie* 46,8 23,0

Sehr häufig Anämie* 23,0 11,9

Neutropenie* 21,4 19,0

Häufig Leukopenie* 8,7 2,4

Systemorgan-klasse/ Alle

Nebenwirkungen Grade Grade ≥ 3

Häufigkeits-kategorie % %

Häufig Verwirrtheitszustand 1,6 -

Sehr häufig Auswirkungen auf den Geschmack* 15,9 0,8

Kognitive Störung 11,9 1,6

Kopfschmerzen 7,9 -

Erinnerungsvermögen eingeschränkt* 5,6 -

Häufig Schwindelgefühl 5,6 -

Periphere Neuropathie1 4,8 -

Intrakranielle Blutung2 2,4 0,8

Häufig Tränensekretion verstärkt 6,3 -

Gelegentlich Perikarderguss 0,8 -

Häufig Epistaxis 5,6 -

Pleuraerguss 2,4 -

Sehr häufig Diarrhoe 14,3 1,6

Übelkeit 12,7 -

Erbrechen* 8,7 0,8

Gastro-ösophageale Refluxkrankheit* 4,8 -

Aszites* 4,0 0,8

Häufig Trockenheit* 4,0 -

Obstipation 3,2 -

Abdominalschmerz* 3,2 -

Gastrointestinalblutung3 2,4 1,6

Häufig Hyperbilirubinämie* 7,9 0,8

Sehr häufig Änderungen der Haarfarbe 15,1 -

Ausschlag*

Häufig 7,9 0,8

Alopezie 7,1 -

Gelegentlich Lichtempfindlichkeitsreaktion 0,8 -

Gelegentlich Akute Nierenschädigung* 0,8 -

Häufig Arthralgie 4,8 0,8

Sehr häufig Ödem 69,8 4,8

Ermüdung* 18,3 2,4

Häufig Schmerz 3,2 -

Untersuchungen

Gewicht erhöht 6,3 -

Häufig Alkalische Phosphatase im Blut erhöht 4,8 1,6

Transaminasen erhöht* 4,8 -

Elektrokardiogramm QT verlängert 1,6 0,8

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig Kontusion 3,2 -1Periphere Neuropathie (einschließlich Parästhesie, peripherer Neuropathie, Hypoästhesie)2Intrakranielle Blutung (einschließlich intrakranieller Blutung, subduralen Hämatoms)3Gastrointestinalblutung (einschließlich Magenblutung, Gastrointestinalblutung, Meläna)4Ödem (einschließlich Periorbitalödems, peripheren Ödems, Gesichtsödems, Augenlidödems,

Flüssigkeitsretention, generalisierten Ödems, Ödems, peripherer Schwellung, schwellenden Gesichts,

Schwellung des Auges, Bindehautödems, Kehlkopfödems, lokalisierten Ödems)

*Umfasst zusammengefasste Ausdrücke, die für vergleichbare medizinische Begriffe stehen.

- : keine Nebenwirkungen berichtet

Indolente systemische Mastozytose

Tabelle 5. Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten mit indolentersystemischer Mastozytose berichtet wurden

Avapritinib (25 mg 1× tägl.) +

Systemorganklasse/ Grade

Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen bestmögliche unterstützende

Behandlung ≥ 3

Alle Grade % %

Häufig Insomnie 5,7 -

Häufig Flush 9,2 1,4

Häufig Lichtempfindlichkeits-reaktion 2,8 -

Sehr häufig Peripheres Ödem1 12,1 -

Häufig Gesichtsödem 7,1 -

Untersuchungen

Häufig Alkalische Phosphataseim Blut erhöht 6,4 0,71Peripheres Ödem (einschließlich Ödem, peripher, und peripherer Schwellung)

- : keine Nebenwirkungen gemeldet

Intrakranielle Blutung

Inoperable oder metastasierte GIST

Intrakranielle Blutungen traten bei 10 (1,7 %) der 585 Patienten mit GIST (alle Dosen) und bei9 (1,6 %) der 550 Patienten mit GIST auf, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 300 mgoder 400 mg einmal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Ereignisse von intrakraniellen Blutungen (alle Grade) traten in einem Zeitraum von 8 bis 84 Wochennach Beginn mit Avapritinib auf, mit einer medianen Zeit bis zum Beginn von 22 Wochen. Diemediane Zeit bis zur Besserung und Ausheilung betrug 25 Wochen bei einer intrakraniellen Blutungvon Grad ≥ 2.

Fortgeschrittene systemische Mastozytose

Intrakranielle Blutungen traten bei insgesamt (unabhängig von der Kausalität) 4 (3,2 %) der126 Patienten mit AdvSM auf, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglicherhielten, unabhängig von der Thrombozytenzahl vor Therapiebeginn. Bei 3 dieser 4 Patienten wurdedas Ereignis als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet (2,4 %). Das Risiko fürintrakranielle Blutungen ist bei Patienten mit Thrombozytenzahlen < 50 × 109/l höher. Intrakranielle

Blutungen traten (unabhängig von der Kausalität) bei insgesamt 3 (2,5 %) der 121 Patienten mit

AdvSM auf, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten und vor Therapiebeginn eine

Thrombozytenzahl ≥ 50 × 109/l aufwiesen (siehe Abschnitt 4.4). Bei 2 der 3 Patienten wurde das

Ereignis als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet (1,7 %). Von 126 Patienten, die mitder empfohlenen Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, hatten 5 Patienten vor

Beginn der Therapie eine Thrombozytenzahl von < 50 × 109/l, von denen ein Patient eineintrakranielle Blutung erlitt.

Ereignisse von intrakraniellen Blutungen (alle Grade) traten in einem Zeitraumvon 12,0 bis 15,0 Wochen nach Beginn mit Avapritinib auf, mit einer medianen Zeit bis zum Beginnvon 12,1 Wochen.

In klinischen Studien mit Avapritinib war die Inzidenz von intrakraniellen Blutungen war bei

Patienten, die eine Anfangsdosis von ≥ 300 mg einmal täglich erhielten, im Vergleich zu Patienten, diedie empfohlene Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, höher. Von den 50 Patienten, dieeine Anfangsdosis von ≥ 300 mg einmal täglich erhielten, kam es bei 8 (16,0 %) unabhängig von der

Thrombozytenzahl vor Therapiebeginn zu einem interkraniellen Blutungsereignis (unabhängig von der

Kausalität). Bei 6 der 8 Patienten wurde das Ereignis als mit Avapritinib in Zusammenhang stehendbewertet (12,0 %). Von diesen 50 Patienten hatten sieben vor Therapiebeginn Thrombozytenzahlen< 50 × 109/l, von denen bei 4 intrakranielle Blutungen auftraten, die in 3 der 4 Fälle als mit

Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet wurden. Intrakranielle Blutungen traten bei vier von43×Patienten mit Thrombozytenzahlen ≥ 50 × 109/l vor Therapiebeginn auf, die in 3 der 4 Fälle als mit

Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet wurden.

Intrakranielle Blutungsereignisse mit tödlichem Verlauf traten bei weniger als 1 % der Patienten mit

AdvSM (alle Dosen) auf.

Bei Patienten mit AdvSM darf die maximale Dosis 200 mg einmal täglich nicht überschreiten.

Indolente systemische Mastozytose

Von den 141 Patienten mit ISM, die in dem 24 Wochen dauernden Teil 2 der PIONEER-Studie mit25 mg Avapritinib behandelt wurden, liegen keine Meldungen über intrakranielle Blutungen vor.

Kognitive Auswirkungen

Bei Patienten, die Avapritinib erhalten, kann ein breites Spektrum kognitiver Auswirkungen auftreten,die im Allgemeinen (mit Intervention) reversibel sind. Kognitive Auswirkungen wurden durch

Dosisunterbrechungen und/oder -reduktionen behandelt und 2,7 % führten zu einem dauerhaften

Abbruch der Behandlung mit Avapritinib bei Patienten mit GIST und AdvSM.

Inoperable oder metastasierte GIST

Kognitive Auswirkungen traten bei 194 (33 %) der 585 Patienten mit GIST (alle Dosen) undbei 182 (33 %) der 550 Patienten mit GIST auf, die Avapritinib bei Anfangsdosen vonentweder 300 oder 400 mg einmal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.4). Bei den Patienten, bei denenein Ereignis (jeden Grades) auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 8 Wochen.

Die meisten kognitiven Auswirkungen waren Grad 1, wobei Grad ≥ 2 bei 11 % von 550 Patientenauftrat. Bei Patienten, bei denen eine kognitive Auswirkung Grad ≥ 2 (Auswirkungen auf die

Aktivitäten des täglichen Lebens) auftrat, betrug die mediane Zeit bis zur Besserung 15 Wochen.

Eingeschränktes Erinnerungsvermögen trat bei 20 % der Patienten auf, < 1 % dieser Ereignisse waren

Grad 3. Kognitive Störungen traten bei 12 % der Patienten auf; < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3.

Verwirrtheitszustand trat bei 5 % der Patienten auf; < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3.

Enzephalopathie trat bei < 1 % der Patienten auf; < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3.

Schwerwiegende kognitive Nebenwirkungen wurden für 9 von 585 (1,5 %) der GIST-Patienten (alle

Dosen) berichtet, von denen 7 der 550 (1,3 %) Patienten in der GIST-Gruppe beobachtet wurden, dieeine Anfangsdosis von einmal täglich entweder 300 oder 400 mg erhielten.

Insgesamt war bei 1,3 % der Patienten ein dauerhaftes Absetzen von Avapritinib wegen einerkognitiven Auswirkung erforderlich.

Kognitive Auswirkungen traten bei 37 % der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren auf, die eine

Anfangsdosis von entweder 300 oder 400 mg einmal täglich erhielten.

Fortgeschrittene systemische Mastozytose

Kognitive Auswirkungen traten bei 51 (26 %) der 193 Patienten mit AdvSM (alle Dosen) undbei 23 (18 %) der 126 Patienten mit AdvSM, die Avapritinib mit einer Anfangsdosis von 200 mgerhielten, auf (siehe Abschnitt 4.4). Bei den Patienten mit AdvSM, die mit einer Anfangsdosis von200 mg behandelt wurden, bei denen ein Ereignis (jeden Grades) auftrat, betrug die mediane Zeit biszum Beginn 12 Wochen (Bereich: 0,1 Woche bis 108,1 Wochen).

Die meisten kognitiven Auswirkungen waren Grad 1, wobei Grad ≥ 2 bei 7 % von 126 Patientenauftrat, die mit einer Anfangsdosis von 200 mg behandelt wurden. Bei Patienten, bei denen einekognitive Auswirkung Grad ≥ 2 (Auswirkungen auf die Aktivitäten des täglichen Lebens) auftrat,betrug die mediane Zeit bis zur Besserung 6 Wochen.

Bei den Patienten mit AdvSM, die mit einer Anfangsdosis von 200 mg behandelt wurden, tratenkognitive Störungen bei 12 % der Patienten, eingeschränktes Erinnerungsvermögen bei 6 % der

Patienten und Verwirrtheitszustände bei 2 % der Patienten auf. Keines der Ereignisse war Grad 4.

Schwerwiegende kognitive Nebenwirkungen wurden bei 1 von 193 (< 1 %) der Patienten mit AdvSM(alle Dosen) berichtet, keine wurden bei Patienten berichtet, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmaltäglich erhielten.

Insgesamt war bei 1,6 % der Patienten mit AdvSM (alle Dosen) ein dauerhaftes Absetzen von

Avapritinib wegen einer kognitiven Nebenwirkung erforderlich, bei 8 % war eine Dosisunterbrechungerforderlich und bei 9 % war eine Dosisreduktion erforderlich.

Kognitive Auswirkungen traten bei 20 % der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren auf, die eine

Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten.

Indolente systemische Mastozytose

In Teil 2 der PIONEER-Studie traten bei 2,8 % der Patienten mit ISM, die mit 25 mg Avapritinibbehandelt wurden, kognitive Auswirkungen auf (siehe Abschnitt 4.4). Alle kognitiven Auswirkungenwaren Grad 1 oder 2. Insgesamt war bei keinem der Patienten, die in Teil 2 der PIONEER-Studie mit

Avapritinib behandelt wurden, ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung wegen kognitiver

Auswirkungen erforderlich.

Anaphylaktische Nebenwirkungen

Indolente systemische Mastozytose

Anaphylaxie ist eine häufige klinische Manifestation der ISM. In Teil 2 der PIONEER-Studie hattendie Patienten, die mit 25 mg Avapritinib behandelt wurden, im Zeitverlauf weniger Anaphylaxie-

Episoden (5 % während der etwa 8-wöchigen Screeningphase, verglichen mit 1 % in Teil 2).

Inoperable oder metastasierte GIST

In NAVIGATOR und VOYAGER (N = 550) (siehe Abschnitt 5.1) waren 39 % der Patienten 65 Jahreund älter, und 9 % waren 75 Jahre und älter. Im Vergleich zu jüngeren Patienten (< 65) hatten mehr

Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren über Nebenwirkungen berichtet, die zu Dosisreduktionen (55 %versus 45 %) und Dosisabbrüchen (18 % versus 4 %) führten. Die Arten der berichteten

Nebenwirkungen waren unabhängig vom Alter ähnlich. Ältere Patienten berichteten über mehr

Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher im Vergleich zu jüngeren Patienten (63 % vs. 50 %).

Fortgeschrittene systemische Mastozytose

In EXPLORER und PATHFINDER (N = 126) (siehe Abschnitt 5.1) waren 63 % der Patienten, die mit200 mg behandelt wurden, 65 Jahre oder älter, und 21 % waren 75 Jahre oder älter. Im Vergleich zujüngeren Patienten (< 65) hatten mehr Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren über Nebenwirkungenberichtet, die zu Dosisreduktionen (62 % versus 73 %) führten. Ein vergleichbarer Anteil von

Patienten berichtete Nebenwirkungen, die zu Dosisabbrüchen führten (9 % versus 6 %). Die Arten derberichteten Nebenwirkungen waren unabhängig vom Alter ähnlich. Ältere Patienten (63,3 %)berichteten über mehr Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher als jüngere Patienten (53,2 %).

Indolente systemische Mastozytose

In Teil 2 der PIONEER-Studie (N = 141) (siehe Abschnitt 5.1) waren 9 Patienten (6 %) 65 Jahre oderälter und 1 Patient (< 1 %) war 75 Jahre oder älter. Es waren keine Patienten über 84 Jahreeingeschlossen. Insgesamt wurden zwischen den Patienten ≥ 65 Jahren und den Patienten < 65 Jahrenkeine bedeutsamen Unterschiede festgestellt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V. aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Fällen von Überdosierung aus klinischen Studien mit

Avapritinib vor. Die klinisch untersuchte maximale Dosis von Avapritinib beträgt 600 mg oral einmaltäglich. Die bei dieser Dosis beobachteten Nebenwirkungen stimmten mit dem Sicherheitsprofilbei 300 oder 400 mg einmal täglich überein (siehe Abschnitt 4.8).

Es gibt kein bekanntes Gegenmittel für eine Avapritinib -Überdosierung. Im Fall einer vermuteten

Überdosierung sollte die Gabe von Avapritinib unterbrochen werden und es sollten unterstützende

Maßnahmen eingeleitet werden. Aufgrund des großen Verteilungsvolumens von Avapritinib und derhohen Proteinbindung ist es unwahrscheinlich, dass eine Dialyse zu einer signifikanten Entfernungvon Avapritinib führt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EX18.

Avapritinib ist ein Typ-1-Kinase-Inhibitor, der eine biochemische In-vitro-Aktivität auf die PDGFRA-

D842V- und KIT-D816V-Mutanten gezeigt hat, die mit einer Resistenz gegen Imatinib, Sunitinib und

Regorafenib, mit halben maximalen Hemmkonzentrationen (IC50) von 0,24 nM bzw. 0,27 nM undeiner größeren Wirksamkeit gegen klinisch relevante KIT-Exon-11-, KIT-Exon-11/17- und KIT-Exon-17-Mutanten als gegen das KIT-Wildtyp-Enzym assoziiert sind.

In zellbasierten Assays hemmte Avapritinib die Autophosphorylierung von KIT-D816V und

PDGFRA-D842V mit einer IC50 von 4 nM bzw. 30 nM. In zellbasierten Assays hemmte Avapritinibdie Proliferation in KIT-Mutanten-Zelllinien, einschließlich einer murinen Mastozytom-Zelllinie undeiner humanen Mastzellleukämie-Zelllinie. Avapritinib zeigte auch wachstumshemmende Aktivität ineinem Xenograft-Modell eines murinen Mastozytoms mit KIT-Exon-17-Mutation.

Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls

Die Fähigkeit von Avapritinib, das QT-Intervall zu verlängern, wurde bei 27 Patienten, denen

Avapritinib in Dosierungen von 300/400 mg (dem 1,33-Fachen der für GIST-Patienten empfohlenen

Dosis von 300 mg, dem 12- bis 16-Fachen der für ISM-Patienten empfohlenen Dosis von 25 mg)einmal täglich verabreicht wurde, in einer offenen, einarmigen Studie bei Patienten mit GISTuntersucht. Die geschätzte mittlere Änderung für die QTcF gegenüber der Baseline betrug 6,55 ms(90 %-Konfidenzintervall [KI]: 1,80 bis 11,29) bei der beobachteten geometrischen mittleren Cmax im

Steady State von 899 ng/ml (12,8-fach höher als der geometrische Mittelwert der Cmax von Avapritinibim Steady State nach einer Dosis von 25 mg einmal täglich bei Patienten mit ISM). Es wurde keine

Wirkung auf die Herzfrequenz oder die kardiale Erregungsleitung (PR-, QRS- und RR-Intervalle)beobachtet.

Klinische Studien bei inoperablen oder metastasierten GIST

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Avapritinib wurde in einer multizentrischen, einarmigen, offenenklinischen Studie (BLU-285-1101; NAVIGATOR) untersucht. Patienten mit einer bestätigten GIST-

Diagnose und einem Leistungsstatus (PS) der Eastern Clinical Oncology Group (ECOG) von0 bis 2 (58 % bzw. 3 % der Patienten hatten ECOG-Status 1 bzw. 2) wurden in die Studieeingeschlossen. Insgesamt 217 Patienten erhielten eine Anfangsdosis von entweder 300 mgoder 400 mg einmal täglich.

Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage der Gesamtansprechrate (ORR) nach den

Ansprechbewertungskriterien bei soliden Tumoren (RECIST) V1.1, modifiziert für Patienten mitinoperablen oder metastasierten GIST (mRECIST V1.1), und der Ansprechdauer (DOR) gemäß

Auswertung durch ein Blinded Independent Central Review (BICR) bewertet.

Darüber hinaus erhielten insgesamt 239 Patienten in einer laufenden offenen, randomisierten

Phase 3-Studie (BLU-285-1503; VOYAGER) mit PFS als primärem Endpunkt eine Behandlung mit

Avapritinib in der relevanten Anfangsdosis. Sechsundneunzig weitere Patienten erhielten in dieser

Studie Avapritinib nach Krankheitsprogression unter der Vergleichsbehandlung mit Regorafenib(Crossover). Zum Zeitpunkt des letzten Stichtags, dem 9. März 2020, betrug bei Patienten mit GIST,die die in dieser Studie eingeschlossene PDGFRA-D842V-Mutation aufweisen, die mediane

Behandlungsdauer 8,9 Monate, was einige vorläufige vergleichende Sicherheitsdaten verfügbar macht.

PDGFRA-D842V-Mutation

Insgesamt 38 Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST, die die PDGFRA-D842V-Mutationbeinhalten, wurden rekrutiert und mit Avapritinib in einer Anfangsdosis von entweder 300 mgoder 400 mg einmal täglich behandelt. In der NAVIGATOR-Studie wurde bei 71 % der Patienten mitinoperablen oder metastasierten GIST, bei denen die PDGFRA-D842V-Mutation vorlag, die Dosis im

Verlauf der Therapie auf 200 mg oder 100 mg einmal täglich reduziert. Die mediane Zeit bis zur

Dosisreduktion betrug 12 Wochen. Die GIST-Patienten mussten eine inoperable oder metastasierte

Erkrankung haben und eine dokumentierte PDGFRA-D842V-Mutation aufweisen, die durch einenlokal verfügbaren diagnostischen Test bestimmt wurde. Nach 12 Monaten erhielten 27 Patientenimmer noch Avapritinib, wobei 22 % der Patienten einmal täglich 300 mg, 37 % einmaltäglich 200 mg und 41 % einmal täglich 100 mg erhielten.

Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale zur Baseline waren ein medianes Altervon 64 Jahren (Bereich: 29 bis 90 Jahre), 66 % männlich, 66 % weiß, ECOG-PS von 0-2 (61 %bzw. 5 % der Patienten hatten ECOG-Status 1 bzw. 2), 97 % hatten eine metastasierte Erkrankung, diegrößte Zielläsion war > 5 cm bei 58 %, 90 % hatten eine vorherige chirurgische Resektion und diemediane Anzahl der vorherigen Linien von Tyrosinkinase-Inhibitoren betrug 1 (Bereich: 0 bis 5).

Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie BLU-285-1101 (NAVIGATOR) für GIST-Patienten mit der

PDGFRA-D842V-Mutation sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die Daten repräsentieren einemediane Nachbeobachtungsdauer von 26 Monaten bei allen noch lebenden Patienten mit PDGFRA-

D842V-Mutationen, wobei das mediane OS mit 74 % noch lebenden Patienten nicht erreicht wurde.

Das progressionsfreie Überleben betrug im Median 24 Monate. Bei 98 % der Patienten wurde eineradiologische Tumorreduktion beobachtet.

Tabelle 6. Wirksamkeitsergebnisse für PDGFRA-D842V-Mutation bei GIST-Patienten(NAVIGATOR-Studie)

Wirksamkeitsparameter N = 38mRECIST 1.1 ORR1, (%) (95 %-KI) 95 (82,3; 99,4)

CR 13

PR 82

DOR (Monate), Median (KI) 22,1 (14,1; NE)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; CR = vollständiges Ansprechen; DOR = Ansprechdauer;mRECIST 1.1 = Ansprechbewertungskriterien bei soliden Tumoren V1.1, modifiziert für Patientenmit inoperablen oder metastasierten GIST; N = Anzahl der Patienten; NE = nicht schätzbar; ORR =

Gesamtansprechrate; PR = partielles Ansprechen1 ORR ist definiert als Patienten, die ein CR oder PR erreichten (CR + PR).

Bei Patienten mit PDGFRA-D842V-mutierten GIST, die mit Anfangsdosen von 300 oder 400 mgeinmal täglich behandelt wurden, betrug die ORR auf der Grundlage der zentralen radiologischen

Überprüfung nach mRECIST-V1.1-Kriterien 95 %.

Basierend auf vorläufigen Ergebnissen aus der laufenden Phase-3-Studie BLU-285-1303 (VOYAGER) wurde in einer Untergruppe von 13 Patienten mit PDGFRA-D842V-Mutation,über ein partielles Ansprechen bei 3 von 7 Patienten in der Avapritinib-Gruppe (43% ORR) und beikeinem der 6 Patienten in der Regorafenib-Gruppe (0% ORR), berichtet. Das mediane PFS war bei

Patienten mit PDGFRA-D842V-Mutation, die zu Avapritinib randomisiert wurden nicht abschätzbar(95 %-KI: 9,7; NE) im Vergleich zu 4,5 Monate bei Patienten, die Regorafenib erhielten(95 %-KI: 1,7; NE).

Klinische Studien bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Avapritinib wurde in einer multizentrischen, einarmigen, offenen

Phase-II-Studie, BLU-285-2202 (PATHFINDER), untersucht. Geeignete Patienten mussten einen

ECOG-Performance-Status von 0 bis 3 aufweisen. Patienten mit AHN mit hohem und sehr hohem

Risiko, wie AML oder Hochrisiko-MDS, und Philadelphia-Chromosom-positiven Malignomenwurden ausgeschlossen. Medikamentöse palliative und unterstützende Maßnahmen waren zulässig.

Die gemäß den modifizierten IWG-MRT-ECNM-Kriterien nach Adjudikation durch ein zentrales

Komitee hinsichtlich des Ansprechens auswertbare Population umfasst Patienten mit einer AdvSM-

Diagnose, die mindestens 1 Dosis Avapritinib erhalten hatten, bei denen mindestens2 Knochenmarkbeurteilungen nach Baseline durchgeführt wurden und die für mindestens 24 Wochenan der Studie teilnahmen oder einen Besuchstermin zum Studienende absolvierten. Die primäre

Messgröße des Wirksamkeitsergebnisses war die ORR gemäß den modifizierten IWG-MRT-ECNM-

Kriterien nach Adjudikation durch ein zentrales Komitee.

Von 107 Patienten in der Studie hatten 67 Patienten mindestens eine vorherige systemische Therapieund wurden mit einer Anfangsdosis von 200 mg oral einmal täglich behandelt.

Die Beurteilung des primären Wirksamkeitsendpunkts basierte auf insgesamt 47 AdvSM-Patienten inder Studie, die entsprechend den modifizierten IWG-MRT-ECNM-Kriterien auswertbar waren und diemindestens eine vorherige systemische Therapie und eine Anfangsdosis von 200 mg Avapritinibeinmal täglich erhielten, wobei 78,7 % der Patienten zuvor Midostaurin, 17,0 % zuvor Cladribin,14,9 % zuvor Interferon-alpha, 10,6% zuvor Hydroxycarbamid und 6,4 % zuvor Azacytidin erhaltenhatten. Siebenunddreißig (79 %) Prozent der 47 Patienten mit AdvSM, die mindestens eine vorherigesystemische Therapie und eine Anfangsdosis von 200 mg Avapritinib erhielten, hatten eine odermehrere Dosisreduktionen während des Therapieverlaufs mit einer medianen Zeit bis zur

Dosisreduktion von 6 Wochen. Die Merkmale der Studienpopulation waren: medianes Alter von69 Jahren (Bereich: 31 bis 86 Jahre), 70 % Männer, 92 % Weiße, ECOG-PS von 0-3 (66 % und 34 %der Patienten hatten einen ECOG-PS von 0-1 bzw. 2-3) und 89 % hatten eine nachweisbare KIT-

D816-V-Mutation. Vor Beginn der Avapritinib-Behandlung betrug der Median der Mastzellinfiltrateim Knochenmark 70 %, der Median des Tryptasespiegels im Serum betrug 325 ng/ml und der Mediander mutierten KIT-D816V-Allelfraktion betrug 26,2 %.

Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit AdvSM in der Studie, die mindestens eine vorherigesystemische Therapie und eine Anfangsdosis von 200 mg Avapritinib einmal täglich erhielten, miteiner medianen Nachbeobachtungsdauer von 12 Monaten, sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7. Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit fortgeschrittener systemischer

Mastozytose, die in PATHFINDER mindestens eine vorherige systemische

Therapie erhielten

Wirksamkeitsparameter Gesamt ASM SM-AHN MCL

ORR1 gemäß modifizierter N = 47 N = 8 N = 29 N = 10

IWG-MRT-ECNM, n (%)(95 %-Konfidenzintervall) 28 (60) 5 (63) 19 (66) 4 (40)

Ansprechen gemäß IWG- (44,3; 73,6) (24,5; 91,5) (45,7; 82,1) (12,2; 73,8)

MRT-ECNM-Kategorie, n (%)

CR 1 (2) 0 1 (3) 0

CRh 4 (9) 2 (25) 2 (7) 0

PR 19 (40) 3 (38) 13 (45) 3 (30)

CI 4 (9) 0 3 (10) 1 (10)

DOR2 (Monate), Median N = 28 N = 5 N = 19 N = 4(95 %-Konfidenzintervall)

NR NR NR NR(NE; NE) (NE; NE) (NE; NE) (NE; NE)

DOR-Rate nach 100,0 100,0 100,0 100,012 Monaten, %

DOR-Rate nach 85,6 NE 83,3 NE24 Monaten, %

Zeit bis zum Ansprechen N = 28 N = 5 N = 19 N = 4(Monate), Median (min, max) 1,9 2,3 1,9 3,6

Zeit bis zum CR/CRh N = 5 N = 2 N = 3 N = 0(Monate), Median (min, max) 3,7 2,8 5,6 NE

Abkürzungen: CI = klinische Verbesserung, CR = vollständiges Ansprechen; CRh = vollständiges

Ansprechen mit partieller Erholung der peripheren Blutwerte; DOR = Ansprechdauer; NE = nichtschätzbar; NR = nicht erreicht; ORR = Gesamtansprechrate; PR = partielles Ansprechen1 ORR gemäß modifizierter IWG-MRT-ECNM ist definiert als Patienten, die ein CR, CRh, PR odereine CI (CR + CRh + PR + CI) erreichten2 Geschätzt aus Kaplan-Meier-Analyse

Von allen Patienten, die nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie mit Avapritinib ineiner Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, trat bei 83,1 % der Patienten eine≥ 50%ige Verringerung der Knochenmarksmastzellen auf; bei 58,5 der Patienten kam es zu einervollständigen Eliminierung der Aggregation von Knochenmarksmastzellen; bei 88,1 % der Patiententrat eine ≥ 50%ige Verringerung der Tryptase im Serum ein mit einer Verringerung der Tryptase im

Serum auf < 20 ng/ml bei 49,3 %; bei 68,7 % der Patienten trat eine ≥ 50%ige Verringerung dermutierten KIT-D816V-Allelfraktion im Blut und bei 60,0 % der Patienten eine ≥ 35%ige

Verringerung des Milzvolumens gegenüber Baseline ein.

In einer unterstützenden, multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-I-Studie, BLU-285-2101(EXPLORER), betrug die ORR gemäß den mIWG-MRT-ECNM-Kriterien für 11 Patienten mit

AdvSM, die mindestens eine vorherige systemische Therapie und eine Anfangsdosis von 200 mg

Avapritinib einmal täglich erhielten, 73 % (95 %-Konfidenzintervall: 39,0; 94,0).

Klinische Studien zu indolenter systemischer Mastozytose

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Avapritinib wurde in Studie BLU-285-2203 (PIONEER), einerrandomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 3-teiligen klinischen Studie an erwachsenen

Patienten mit ISM und mittelschweren bis schweren Symptomen, die mit der bestmöglichenunterstützenden Behandlung keine ausreichende Kontrolle erzielten, beurteilt. In Teil 2 (demzulassungsrelevanten Teil) wurden die Patienten zu einer Behandlung mit Avapritinib in derempfohlenen Dosis von 25 mg oral einmal täglich mit bestmöglicher unterstützender Behandlung(141 Patienten) oder zu Placebo mit bestmöglicher unterstützender Behandlung (71 Patienten)randomisiert. Der randomisierte Teil der Studie umfasste einen 24-wöchigen Zeitraum. Teil 3 von

Studie BLU-285-2203 ist noch nicht abgeschlossen.

Der primäre Endpunkt in Teil 2 war die mittlere Veränderung des Gesamtsymptomscores (TSS, totalsymptom score) gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24, beurteilt mithilfe des

Symptombeurteilungsbogens für indolente systemische Mastozytose (ISM Symptom Assessment Form;

ISM-SAF). Der SIM-SAF ist ein Instrument in Form eines 12 Items umfassenden Fragebogens für

Patienten zur Beurteilung des Behandlungsergebnisses. Dieser Fragebogen wurde speziell zur

Beurteilung der Symptome von Patienten mit ISM entwickelt. Die von den Patienten angegebenen

Bewertungen des Schweregrades von 11 ISM-Symptomen (Knochenschmerzen, Bauchschmerzen,

Übelkeit, Hautflecken, Juckreiz, Flush, Ermüdung, Schwindelgefühl, Brain Fog, Kopfschmerzen,

Durchfall; 0 = keine; 10 = die denkbar schlimmsten) werden zur Berechnung des TSS (Bereich 0-110)zusammengefasst, wobei höhere Bewertungen eine größere Symptomlast anzeigen. Der 12. Item des

Fragebogens beurteilt die Anzahl der Durchfall-Ereignisse.

Für die Aufnahme in die Studie mussten die Patienten beim Screening eine

Gesamtsymptombewertung (TSS) von mindestens 28 Punkten erreichen. Die Patienten musstenmindestens zwei symptomatische Therapien, einschließlich u. a. H1-Antihistaminika, H2-

Antihistaminika, Protonenpumpenhemmer, Leukotrienhemmer, Cromolyn-Natrium, Kortikosteroideoder Omalizuma, erhalten haben, die bei einem oder mehreren Ausgangssymptomen keineausreichende Symptomkontrolle erzielten.

Weitere von den Patienten berichtete maßgebliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren der

Anteil von Patienten, die mit Avapritinib behandelt wurden und eine Abnahme des TSS um ≥ 50 %und ≥ 30 % gegenüber dem Ausgangswert bis einschließlich Woche 24 im Vergleich zu Placeboerreichten. Objektive Parameter für die Mastzelllast wurden ebenfalls als wichtige sekundäre

Wirksamkeitsendpunkte gemeldet und beinhalteten den Anteil von Patienten mit einer Reduktion≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert bis einschließlich Woche 24 bei Serumtryptase, KIT D816V

Allelfraktion im peripheren Blut und in Mastzellen des Knochenmarks.

Die Merkmale der Studienpopulation waren: ein medianes Alter von 51 Jahren (Spanne: 18 bis79 Jahre), 73 % waren weiblich, 80 % waren weißhäutig und 94 % hatten eine KIT-D816V-Mutation.

Zu Studienbeginn lag der mittlere TSS bei 50,93 (Spanne: 12,1 bis 104,4), der mediane Tryptase-

Serumspiegel betrug 39,20 ng/ml (Spanne: 3,6 bis 501,6 ng/ml), die mediane mutierte KIT-D816V-

Allelfraktion war 0,32 % gemäß droplet digital Polymerase-Kettenreaktion (ddPCR) und das mediane

Knochenmark-Mastzellinfiltrat lag bei 7 %.

Die überwiegende Mehrheit der Patienten (99,5 %) erhielt zu Studienbeginn begleitend diebestmögliche unterstützende Therapie (Median von 3 Therapien). Die häufigsten Therapien waren H1-

Antihistaminika (98,1 %), H2-Antihistaminika (66 %), Leukotrienhemmer (34,9 %) und Cromolyn-

Natrium (32,1 %).

Die Avapritinib-Behandlung zeigte statistisch signifikante Besserungen bei allen primären undmaßgeblichen sekundären Wirksamkeitsendpunkten im Vergleich zu Placebo, wie es in Tabelle 8zusammenfassend dargestellt ist.

Tabelle 8. Reduktion des ISM-SAF TSS und der Parameter für die Mastzelllast bei

Patienten mit indolenter systemischer Mastozytose in der PIONEER-Studie in

Woche 24

AYVAKYT (25 mg Placebo + BSC

Wirksamkeitsparameter 1× tgl.) + BSC Einseitiger

N = 141 N = 71 p-Wert

ISM-SAF TSS

Mittlere Veränderung des TSS

Veränderung gegenüber -15,58 -9,15dem Ausgangswert(95 %-KI) (-18,61; -12,55) (-13,12; -5,18)0,003

Unterschied gegenüber -6,43*

Placebo (95 %-KI) (-10,90; -1,96)% Patienten mit ≥ 50 % 25 10

Reduktion des TSS (95 %- 0,005

KI) (17,9; 32,8) (4,1; 19,3)% Patienten mit ≥ 30 % 45 30

Reduktion des TSS (95 %- 0,009

KI) (37,0; 54,0) (19,3; 41,6)

Parameter der Mastzelllast% Patienten mit ≥ 50 % N = 141 N = 71

Reduktion der Serum-

Tryptase (95 %-KI) 54 0 < 0,0001(45,3; 62,3) (0,0; 5,1)% Patienten mit ≥ 50 %

Reduktion der KIT-

D816V-Allelfraktion im N = 118 N = 63peripheren Blut oder 68 6 < 0,0001einem nicht mehrnachweisbaren Wert (58,6; 76,1) (1,8; 15,5)(95 %-KI)% Patienten mit ≥ 50 % N = 106 N = 57

Reduktion der Mastzellenim Knochenmark oder 53 23 < 0,0001keinen Aggregaten (95 %- (42,9; 62,6) (12,7; 35,8)

KI)

Abkürzungen: BSC = bestmögliche unterstützende Behandlung (best supportive care),

KI = Konfidenzintervall, ISM-SAF = Symptombeurteilungsbogen für indolente systemische

Mastozytose (indolent systemic mastocytosis symptom assessment form), TSS = Gesamtsymptomscore

* Die Reduktion des TSS ist ein Resultat der durchschnittlichen Abnahme aller individuellen

Symptome, die im ISM-SAF enthalten sind.

Die langfristige Wirksamkeit von Avapritinib wird in einer offenen Verlängerung der PIONEER-

Studie an Patienten untersucht, die 25 mg Avapritinib erhalten (Teil 3). Insgesamt wurden201 Patienten aus Teil 2 in Teil 3 der PIONEER-Studie übernommen. Die mit Avapritinib behandelten

Patienten aus Teil 2 berichteten weiterhin über Verbesserungen des TSS über einen Zeitraum von etwa48 Wochen Behandlung (Teil 3 C7D1), wobei die mittlere Veränderung des TSS gegenüber dem

Ausgangswert -18,05 Punkte betrug (95%-KI -21,55; -14,56). Die mit Placebo behandelten Patientenaus Teil 2, die in Teil 3 Avapritinib erhielten, berichteten über weitere deutliche Abnahmen ihrer TSS-

Werte innerhalb der ersten 24 Wochen Behandlung (Teil 3 C7D1), bei einer mittleren

Gesamtveränderung des TSS von -19,71 Punkten (95%-KI -24,32; -15,11) gegenüber dem

Ausgangswert, einschließlich einer weiteren Abnahme um 10,78 Punkte gegenüber dem

Ausgangswert in Teil 3 unmittelbar vor der Umstellung auf Avapritinib.

Inoperable oder metastasierte GIST

Zweiundvierzig Prozent der Patienten, die AYVAKYT in einer Anfangsdosis von 300 mg und 400 mgeinmal täglich in NAVIGATOR erhielten, waren 65 Jahre oder älter. Insgesamt wurden keine

Unterschiede bezüglich der Wirksamkeit im Vergleich zu jüngeren Patienten festgestellt. Für die

Anwendung von Avapritinib bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, liegen nur begrenzte Daten vor(8 % (3 von 38)).

Fortgeschrittene systemische Mastozytose

Von den 47 Patienten, die AYVAKYT in einer Anfangsdosis von 200 mg und mindestens einevorherige systemische Therapie in PATHFINDER erhielten, waren 64 % 65 Jahre oder älter, wobei21 % 75 Jahre oder älter waren. Bezüglich der Wirksamkeit wurden zwischen Patienten ≥ 65 Jahrenund denjenigen < 65 Jahren insgesamt keine Unterschiede beobachtet.

Indolente systemische Mastozytose

Von den 141 Patienten mit ISM, die in Teil 2 (dem zulassungsrelevanten Teil) der PIONEER-Studie

AYVAKYT erhielten, waren 9 (6 %) 65 Jahre oder älter und 1 Patient (< 1 %) war 75 Jahre und älter.

Es waren keine Patienten über 84 Jahre eingeschlossen. Insgesamt wurden zwischen den Patienten≥ 65 Jahren und den Patienten < 65 Jahren keine bedeutsamen Unterschiede festgestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für AYVAKYT eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit einemrezidivierten/refraktären soliden Tumor, der Mutationen von KIT oder PDGFRA aufweist, gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für AYVAKYT eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Mastozytose gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestensjährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Nach einmal täglicher Verabreichung von Avapritinib wurde nach 15 Tagen ein Steady State erreicht.

Inoperable oder metastasierte GIST (300 mg einmal tägliche Dosis)

Nach einer Einzeldosis und wiederholter Verabreichung von Avapritinib war die systemische

Exposition von Avapritinib bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST über den

Dosisbereich von 30 bis 400 mg einmal täglich dosisproportional. Das geometrische Mittel im Steady

State (CV %) der maximalen Konzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-

Kurve (AUC0-tau) von Avapritinib bei 300 mg einmal täglich betrug 813 ng/ml (52 %)bzw. 15.400 h*ng/ml (48 %). Das geometrische mittlere Akkumulationsverhältnis nach wiederholter

Verabreichung betrug 3,1 bis 4,6.

Fortgeschrittene systemische Mastozytose (200 mg einmal tägliche Dosis)

Steady State Cmax und AUC von Avapritinib stiegen bei Patienten mit AdvSM über einen Bereich von30 mg bis 400 mg einmal täglich dosisproportional an. Das geometrische Mittel im Steady State(CV %) der Cmax und die AUC0-24 von Avapritinib bei 200 mg einmal täglich betrug 377 ng/ml (62 %)bzw. 6.600 h*ng/ml (54 %). Das geometrische mittlere Akkumulationsverhältnis nach wiederholter

Verabreichung (30-400 mg) betrug 2,6 bis 5,8.

Indolente systemische Mastozytose (25 mg einmal täglich)

Die Cmax und die AUC von Avapritinib stiegen bei Patienten mit ISM über den Dosisbereich von25 mg bis 100 mg einmal täglich dosisproportional an. Das geometrische Mittel (CV %) der Cmax im

Steady State und die AUC0-24 von Avapritinib nach 25 mg einmal täglich lag bei 70,2 ng/ml (47,8 %)bzw. 1.330 h*ng/ml (49,5 %). Das geometrische mittlere Akkumulationsverhältnis nach wiederholter

Verabreichung betrug 3,59.

Nach der Verabreichung oraler Einzeldosen von Avapritinib von 25 bis 400 mg reichte die mediane

Zeit bis zur Höchstkonzentration (Tmax) von 2 bis 4 Stunden nach der Verabreichung. Die absolute

Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Der geschätzte Populationsmittelwert der oralen

Bioverfügbarkeit von Avapritinib ist bei Patienten mit GIST und AdvSM ist 16 % bzw. 47 % niedrigerim Vergleich zu Patienten mit ISM.

Cmax und AUCinf von Avapritinib waren bei gesunden Probanden, denen Avapritinib nach einerfettreichen Mahlzeit (ca. 909 Kalorien, 58 Gramm Kohlenhydrate, 56 Gramm Fett und 43 Gramm

Protein) verabreicht wurde, im Vergleich zu Cmax und AUCinf nach nächtlichem Fasten um 59 %bzw. 29 % erhöht.

Avapritinib ist in vitro zu 98,8 % an humane Plasmaproteine gebunden und die Bindung ist nichtkonzentrationsabhängig. Der Blut/Plasma-Quotient beträgt 0,95. Der geschätztePopulationswert desscheinbaren zentralen Verteilungsvolumens von Avapritinib (Vc/F) beträgt 971 l bei einer medianenfettfreien Körpermasse von 54 kg. Die interindividuelle Variabilität von Vc/F ist 50,1 %.

In-vitro-Studien zeigten, dass der oxidative Metabolismus von Avapritinib vorwiegend durch

CYP3A4, CYP3A5 und in geringerem Maße durch CYP2C9 vermittelt wird. Die relative Beteiligungvon CYP2C9 und CYP3A zum In-vitro-Metabolismus von Avapritinib lag bei 15,1 % bzw. 84,9 %.

Die Bildung von Glucuronid M690 wird hauptsächlich durch UGT1A3 katalysiert.

Nach einer Einzeldosis von etwa 310 mg (ca. 100 µCi) [14C]Avapritinib bei gesunden Probandenwaren Oxidation, Glucuronidierung, oxidative Desaminierung und N-Dealkylierung die primären

Stoffwechselwege. Unverändertes Avapritinib (49 %) und Metaboliten, M690 (Hydroxy-

Glucuronid; 35 %) und M499 (oxidative Desaminierung; 14 %) waren die wichtigsten zirkulierendenradioaktiven Komponenten. Nach oraler Verabreichung von Avapritinib 300 mg einmal täglich an

Patienten beträgt die AUC im Steady State der konstitutiven Enantiomere von M499, BLU111207 und

BLU111208 etwa 35 % bzw. 42 % der AUC von Avapritinib. Bei der Dosis von 25 mg einmal täglichbetrug das Verhältnis von Metaboliten zu Muttersubstanz für BLU111207 und BLU111208 10,3 %bzw. 17,5 %. Im Vergleich zu Avapritinib (IC50 = 4 nM) sind die Enantiomere

BLU111207 (IC50 = 41,8 nM) und BLU111208 (IC50 = 12,4 nM) gegenüber KIT D816V in vitro 10,5-bzw. 3,1-mal weniger potent.

In-vitro-Studien zeigten, dass Avapritinib ein direkter Inhibitor von CYP3A4 und ein zeitabhängiger

Inhibitor von CYP3A4 ist, und zwar in klinisch relevanten Konzentrationen (siehe Abschnitt 4.5).

In vitro hemmte Avapritinib CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 inklinisch relevanten Konzentrationen nicht.

In vitro in klinisch relevanten Konzentrationen induzierte Avapritinib CYP3A (siehe Abschnitt 4.5).

In vitro induzierte Avapritinib CYP1A2 oder CYP2B6 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht.

Nach Einzeldosen von AYVAKYT betrug die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von

Avapritinib bei Patienten mit GIST, AdvSM und ISM 32 bis 57 Stunden, 20 bis 39 Stunden bzw.38 bis 45 Stunden.

Der geschätzte Populationsmittelwert der scheinbaren Clearance (CL/F) von Avapritinib beträgt16,9 l/h. Bei Patienten mit AdvSM reduzierte sich der zeitabhängige CL/F an Tag 9 auf 39,4 % im

Vergleich zu Patienten mit GIST und ISM. Die interindividuelle Variabilität der CL/F beträgt 44,4 %.

Nach einer einmaligen oralen Dosis von etwa 310 mg (ca. 100 µCi) [14C]Avapritinib bei gesunden

Probanden wurden 70 % der radioaktiven Dosis aus dem Stuhl gewonnen und 18 % mit dem Urinausgeschieden. Unverändertes Avapritinib machte 11 % bzw. 0,23 % der verabreichten radioaktiven

Dosis aus, die im Stuhl und Urin ausgeschieden wurde.

Wirkungen von Avapritinib auf Transportproteine

In vitro ist Avapritinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Substrat von P-gp, BCRP, OAT1,

OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K und BSEP.

In vitro ist Avapritinib ein Inhibitor von P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K und BSEP (siehe

Abschnitt 4.5). In vitro hemmte Avapritinib in klinisch relevanten Konzentrationen OATP1B1,

OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 nicht.

Magensäure reduzierende Wirkstoffe

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Auf der

Grundlage sowohl populationsbezogener als auch nicht-kompartimenteller pharmakokinetischer

Analysen bei Patienten ist die Wirkung von Magensäure reduzierenden Mitteln auf die

Bioverfügbarkeit von Avapritinib nicht klinisch relevant.

Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass Alter(18-90 Jahre), Körpergewicht(40-156 kg), Geschlecht und Albumin-Konzentration keinen Einfluss auf die Avapritinib-Expositionhaben. Es zeigte sich, dass die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpeninhibitoren (PPI)hinsichtlich Bioverfügbarkeit (F) und die magere Körpermasse im Hinblick auf das scheinbarezentrale Verteilungsvolumen (Vc/F) statistisch signifikante Kovariaten mit Auswirkungen auf die

Avapritinib-Exposition sind. Die fettfreie Körpermasse (30 kg bis 80 kg) wirkte sich nur geringfügigauf Cmax im Steady State aus (+/- 5 %), während die gleichzeitige Anwendung von PPIs zu einer~19%igen Verringerung von AUC und Cmax führte. Diese geringfügigen Auswirkungen auf die

Exposition sind angesichts der PK-Variabilität (> 40 % CV) klinisch nicht signifikant und ein Einflussauf die Wirksamkeit oder Sicherheit ist nicht zu erwarten. Es wurde kein signifikanter Effekt derethnischen Herkunft auf die Pharmakokinetik von Avapritinib festgestellt, wenngleich die geringe

Anzahl von Farbigen (N = 27) und Asiaten (N = 26) nur begrenzt Schlussfolgerungen bezüglich derethnischen Herkunft zulässt.

Da die hepatische Elimination ein wichtiger Ausscheidungsweg für Avapritinib ist, kann eine

Leberschädigung zu erhöhten Avapritinib-Konzentrationen im Plasma führen. Basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Analyse waren die Avapritinib-Expositionen bei 72 Patienten mitleichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin innerhalb der oberen Normgrenze [ONG] und

AST > ONG oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 × ONG und jegliche AST), 13 Patienten mit moderater

Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 × ONG und jegliche AST) und 402 Patientenmit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST innerhalb der ONG) ähnlich. In einerklinischen Studie zur Untersuchung der Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die

Pharmakokinetik von Avapritinib nach Gabe einer einmaligen oralen Dosis von 100 mg Avapritinibwar die mittlere ungebundene AUC bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Klasse C) um 61 % höher als bei merkmalsgleichen gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen(siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse waren die Avapritinib-Expositionenbei 136 Patienten mit leichter Nierenschädigung (CLcr 60-89 ml/min), 52 Patienten mit moderater

Nierenschädigung (CLcr 30-59 ml/min) und 298 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr≥ 90 ml/min) ähnlich, was darauf hindeutet, dass bei Patienten mit leichter bis moderater

Nierenschädigung keine Dosisanpassung erforderlich ist. Die Pharmakokinetik von Avapritinib bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15-29 ml/min) oder terminaler

Niereninsuffizienz (CLcr < 15 ml/min) wurde nicht untersucht.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Bei Hunden traten nach Dosen von 15 mg/kg/Tag oder höher (dem 9,0-, 1,8- und 0,8-Fachen der

Exposition beim Menschen basierend auf der AUC nach einer Dosis von 25 mg, 200 mg bzw. 300 mgeinmal täglich) Blutung im Gehirn und Rückenmark auf. Ödeme des Plexus choroideus im Gehirntraten bei Hunden nach Dosen von 7,5 mg/kg/Tag oder höher (dem etwa 4,7-, 1,0- und 0,4-Fachen der

Exposition beim Menschen basierend auf der AUC nach klinischen Dosen von 25 mg, 200 mg bzw.300 mg einmal täglich) auf. Bei Ratten manifestierten sich Krämpfe, was möglicherweise eine Folgeder Hemmung von Nav 1.2 bei einer ≥ 96-, 12- und ≥ 8-fach höheren systemischen Exposition als bei

Patienten bei der klinischen Dosis von 25 mg, 200 mg und 300 mg einmal täglich war.

In einer 6-monatigen Studie zur Toxizität nach Mehrfachgabe an Ratten zeigten weibliche Tiere einehämorrhagische und zystische Degeneration der Corpora lutea der Eierstöcke und eine vaginale

Schleimbildung nach Dosen von 3 mg/kg/Tag oder höher, wobei die Expositionsspannen das 15-, 3-und 1,3-Fache der Exposition beim Menschen basierend auf der AUC nach 25 mg, 200 mg bzw.300 mg betrugen. In einer 9-monatigen Studie zur Toxizität nach Mehrfachgabe an Hunden wurdenach der höchsten getesteten Dosis von 5 mg/kg/Tag (dem 5,7-, 1,2- und < 1-Fachen der Expositionbeim Menschen (AUC) nach 25 mg, 200 mg bzw. 300 mg) eine Hypospermatogenese (3/4 Rüden)beobachtet.

Avapritinib war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) in vitro nicht mutagen. Es war positivim In-vitro-Chromosomenaberrationstest in kultivierten menschlichen peripheren Blutlymphozyten,aber negativ bei Ratten sowohl im Knochenmark-Mikronukleus-Test als auch im Comet-Assay für

Chromosomenschäden in der Leber, und daher insgesamt nicht genotoxisch. Das karzinogene

Potential von Avapritinib wurde in einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen untersucht, in dernach Dosen von 10 und 20 mg/kg/Tag höhere Inzidenzen einer reduzierten Zellularität der Kortikalisdes Thymus festgestellt wurden. Eine Langzeitstudie zur Karzinogenität von Avapritinib ist im Gange.

Eine spezielle kombinierte Studie zur männlichen und weiblichen Fertilität und frühen

Embryonalentwicklung wurde bei Ratten mit oralen Avapritinib-Dosen von 3, 10 und 30 mg/kg/Tagbei männlichen Tieren und 3, 10 und 20 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren durchgeführt. Nach denhöchsten in dieser Studie untersuchten Dosisstärken (das 100,8- und 62,6-Fache der Exposition beim

Menschen (AUC) nach 25 mg, das 20,3- und 9,5-Fache der Exposition beim Menschen (AUC) nach200 mg und das 8,7- und 4,1-Fache der Exposition beim Menschen (AUC) nach 300 mg) wurdenkeine direkten Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt.

Die Verteilung von Avapritinib in die Samenflüssigkeit betrug das bis zu 0,1-Fache der Konzentrationim menschlichen Plasma bei 25 mg. Nach klinischen Dosen von 25 mg, 200 mg bzw. 300 mg kam eszu einer Zunahme der Präimplantationsverluste und frühen Resorptionen bei Expositionsspannen vom15-, 3- und 1,3-Fachen der Exposition beim Menschen (AUC). Eine Verringerung der

Spermienproduktion und des relativen Hodengewichts wurde bei männlichen Ratten beobachtet,denen Avapritinib in Dosen vom 7- und 30-Fachen, 1- und 5-Fachen bzw. 0,6- und 3-Fachen der

Humandosis von 25 mg, 200 mg bzw. 300 mg gegeben wurde.

In einer Toxizitätsstudie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten zeigte Avapritinib embryotoxischeund teratogene Wirkungen (Abnahme des Gewichts und der Lebensfähigkeit der Feten sowie

Zunahme von viszeralen und skelettalen Missbildungen). Die orale Gabe von Avapritinib während der

Organogenese erwies sich bei Ratten nach Expositionen vom etwa 31,4-, 6,3- und 2,7-Fachen der

Exposition beim Menschen (AUC) nach 25 mg, 200 mg bzw. 300 mg als teratogen undembryotoxisch.

Phototoxizitätsstudien

Eine In-vitro-Phototoxizitätsstudie mit 3T3-Mausfibroblasten sowie eine Phototoxizitätsstudie mitpigmentierten Ratten zeigten, dass Avapritinib ein geringes Potenzial für Phototoxizität besitzt.

Mikrokristalline Cellulose

Copovidon

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Talkum

Macrogol 3350

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Druckfarbe (nur bei 100 mg, 200 mg und 300 mg Filmtabletten)

Schellack, verestert (20 % verestert)

Brillantblau FCF (E133)

Titandioxid (E171)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Deckel (Polypropylen), Folien-

Induktionsversiegelung (Wärmeinduktionsfolie mit Zellstoffrückseite) und einem Behälter mit

Trockenmittel.

Jeder Karton enthält eine Flasche mit 30 Filmtabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Blueprint Medicines (Netherlands) B.V.

Gustav Mahlerplein 21082 MA Amsterdam

Niederlande

AYVAKYT 25 mg Filmtabletten

EU/1/20/1473/004

AYVAKYT 50 mg Filmtabletten

EU/1/20/1473/005

AYVAKYT 100 mg Filmtabletten

EU/1/20/1473/001

AYVAKYT 200 mg Filmtabletten

EU/1/20/1473/002

AYVAKYT 300 mg Filmtabletten

EU/1/20/1473/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. September 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Juli 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.