AXURA 5mg/10mg/15mg/20mg filmtabletten merkblatt medikamente

Axura 10 mg Filmtabletten

Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg Filmtabletten

Axura 20 mg Filmtabletten

Axura 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Memantinhydrochlorid, entsprechend 8,31 mg Memantin.

Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Memantinhydrochlorid, entsprechend 4,15 mg Memantin.

Jede Filmtablette enthält 10 mg Memantinhydrochlorid, entsprechend 8,31 mg Memantin.

Jede Filmtablette enthält 15 mg Memantinhydrochlorid, entsprechend 12,46 mg Memantin.

Jede Filmtablette enthält 20 mg Memantinhydrochlorid, entsprechend 16,62 mg Memantin.

Axura 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Memantinhydrochlorid, entsprechend 16,62 mg Memantin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Axura 10 mg Filmtabletten

Blassgelbe bis gelbe, ovale Filmtabletten mit Bruchkerbe und der Prägung '1-0“ auf einer Seite und'M M“ auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg Filmtabletten5 mg Filmtabletten: weiße bis cremefarbene, oval-längliche Filmtabletten mit der Prägung '5“ aufeiner Seite und 'MEM“ auf der anderen Seite.10 mg Filmtabletten: blassgelbe bis gelbe, ovale Filmtabletten mit Bruchkerbe und der Prägung '1-0“auf einer Seite und 'M M“ auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.15 mg Filmtabletten: orange- bis grauorange-farbene, oval-längliche Filmtabletten mit der Prägung'15“ auf einer Seite und 'MEM“ auf der anderen Seite.20 mg Filmtabletten: blassrote bis graurote, oval-längliche Filmtabletten mit der Prägung '20“ aufeiner Seite und 'MEM“ auf der anderen Seite.

Axura 20 mg Filmtabletten

Blassrote bis graurote, oval-längliche Filmtablette mit der Prägung '20“ auf einer Seite und 'MEM“auf der anderen Seite.

Zur Behandlung von Patienten mit moderater bis schwerer Alzheimer-Demenz.

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung sollte durch einen Arzt erfolgen, der über

Erfahrungen in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz verfügt.

Mit der Therapie sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, diedie Einnahme des Arzneimittels durch den Patienten regelmäßig überwacht. Die Diagnose sollteanhand der aktuellen Richtlinien erfolgen. Die Verträglichkeit und Dosierung von Memantin solltenregelmäßig überprüft werden, vorzugsweise während der ersten 3 Monate nach Beginn der

Behandlung. Danach sollten der therapeutische Nutzen von Memantin und die Verträglichkeit der

Behandlung für den Patienten regelmäßig gemäß den aktuellen klinischen Richtlinien überprüftwerden. Die Erhaltungstherapie kann so lange fortgesetzt werden, wie ein therapeutischer Nutzen fürden Patienten existiert und der Patient die Behandlung mit Memantin verträgt. Die Beendigung der

Behandlung mit Memantin sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine therapeutische Wirkungnicht mehr erkennbar ist oder der Patient die Behandlung nicht verträgt.

Axura 10 mg Filmtabletten

Die tägliche Höchstdosis beträgt 20 mg pro Tag. Um das Risiko von unerwünschten

Arzneimittelwirkungen zu reduzieren, wird die Erhaltungsdosis durch wöchentliche Steigerung der

Dosis um 5 mg während der ersten 3 Behandlungswochen wie folgt erreicht:

1. Woche (1.-7. Tag):

Tägliche Einnahme einer halben 10 mg Filmtablette (5 mg) über 7 Tage.

2. Woche (8.-14. Tag):

Tägliche Einnahme einer 10 mg Filmtablette (10 mg) über 7 Tage.

3. Woche (15.-21.Tag):

Tägliche Einnahme einer ganzen und einer halben 10 mg Filmtablette (15 mg) über 7 Tage.

Ab der 4. Woche:

Tägliche Einnahme von zwei 10 mg Filmtabletten (20 mg) über 7 Tage.

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 20 mg pro Tag.

Die auf der Basis klinischer Studien empfohlene Dosis für Patienten über 65 Jahre beträgt 20 mgtäglich (einmal täglich zwei 10 mg Filmtabletten), wie oben beschrieben.

Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg Filmtabletten

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg pro Tag und wird schrittweise über die ersten 4 Wochender Behandlung erhöht, bis die empfohlene Erhaltungsdosis wie folgt erreicht wird:

1. Woche (1.-7. Tag):

Tägliche Einnahme einer 5 mg Filmtablette (weiß bis cremefarben, oval-länglich) über 7 Tage.

2. Woche (8.-14. Tag):

Tägliche Einnahme einer 10 mg Filmtablette (blassgelb bis gelb, oval), über 7 Tage.

3. Woche (15.-21.Tag):

Tägliche Einnahme einer 15 mg Filmtablette (grauorange-farben, oval-länglich) über 7 Tage.

4. Woche (22.-28. Tag):

Tägliche Einnahme einer 20 mg Filmtablette (graurot, oval-länglich) über 7 Tage.

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 20 mg pro Tag.

Die auf der Basis klinischer Studien empfohlene Dosis für Patienten über 65 Jahre beträgt 20 mgtäglich (einmal täglich 20 mg), wie oben beschrieben.

Axura 20 mg Filmtabletten

Die tägliche Höchstdosis beträgt 20 mg pro Tag. Um das Risiko von unerwünschten

Arzneimittelwirkungen zu reduzieren, wird die Erhaltungsdosis durch wöchentliche Steigerung der

Dosis um 5 mg während der ersten 3 Behandlungswochen wie folgt erreicht. Zur Steigerung der Dosisstehen weitere Stärken zur Verfügung.

1. Woche (1.-7. Tag):

Tägliche Einnahme einer 5 mg Filmtablette über 7 Tage.

2. Woche (8.-14. Tag):

Tägliche Einnahme einer 10 mg Filmtablette über 7 Tage.

3. Woche (15.-21.Tag):

Tägliche Einnahme einer 15 mg Filmtablette über 7 Tage.

Ab der 4. Woche:

Tägliche Einnahme einer 20 mg Filmtablette.

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 20 mg pro Tag.

Die auf der Basis klinischer Studien empfohlene Dosis für Patienten über 65 Jahre beträgt 20 mgtäglich, wie oben beschrieben.

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) istkeine Anpassung der Dosis erforderlich. Bei Patienten mit einer mittelschweren

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) sollte die Dosis 10 mg täglich betragen.

Bei guter Verträglichkeit über mindestens 7 Tage kann die Dosis auf 20 mg pro Tag entsprechend dem

Standardtitrationsschema erhöht werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance 5-29 ml/min) sollte die Dosis 10 mg pro Tag betragen.

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A und Child-

Pugh B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungensind keine Daten bezüglich der Anwendung von Memantin verfügbar. Die Anwendung von Axurawird bei schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Axura bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nichterwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Axura sollte einmal täglich und jeweils zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Filmtablettenkönnen mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Epilepsie, Krämpfen in der Anamnese oder bei Patienten mitprädisponierenden Faktoren für Epilepsie.

Die gleichzeitige Anwendung von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Antagonisten, wie Amantadin,

Ketamin oder Dextromethorphan, sollte vermieden werden. Diese Verbindungen wirken am gleichen

Rezeptorsystem wie Memantin. Daher können unerwünschte (hauptsächlich das zentrale

Nervensystem (ZNS) betreffende) Arzneimittelwirkungen häufiger oder in stärkerer Ausprägungauftreten (siehe auch Abschnitt 4.5).

Einige Faktoren, die zu einem Anstieg des pH-Werts im Urin führen können (siehe Abschnitt 5.2,'Elimination“), machen u. U. eine besonders sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich. Zudiesen Faktoren gehören eine grundlegende Umstellung der Ernährung, z. B. von fleischhaltiger aufvegetarische Kost, oder die massive Einnahme von Mitteln zur Neutralisierung der Magensäure.

Darüber hinaus kann ein erhöhter pH-Wert auch durch eine renale tubuläre Azidose (RTA) oderschwere Infektionen des Harntrakts mit Proteus-Bakterien verursacht werden.

In den meisten klinischen Studien waren Patienten mit kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt,dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) oder unkontrolliertem Bluthochdruckausgeschlossen. Demzufolge liegen für Patienten mit diesen Beschwerden nur begrenzte Daten vor, siemüssen daher engmaschig überwacht werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Aufgrund der pharmakologischen Effekte und des Wirkmechanismus von Memantin können diefolgenden Wechselwirkungen auftreten:

* Die Wirkungsweise hat zur Folge, dass die Wirkungen von L-Dopa, dopaminergen Agonistenund Anticholinergika bei gleichzeitiger Behandlung mit NMDA-Antagonisten, wie Memantin,möglicherweise verstärkt werden. Die Wirkungen von Barbituraten und Neuroleptika könnenabgeschwächt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Memantin und den Spasmolytika

Dantrolen oder Baclofen kann zu einer Änderung in der Wirkung dieser Arzneimittel führen,wodurch ggf. eine Anpassung der Dosierung erforderlich wird.

* Die gleichzeitige Anwendung von Memantin und Amantadin sollte vermieden werden, da diesedas Risiko einer pharmakotoxischen Psychose birgt. Beide Verbindungen sind chemischverwandte NMDA-Antagonisten. Dasselbe kann auch auf Ketamin und Dextromethorphanzutreffen (siehe auch Abschnitt 4.4). Ein veröffentlichter Fallbericht weist auch auf einemögliche Gefahr bei der Kombination von Memantin und Phenytoin hin.

* Bei anderen Wirkstoffen, wie Cimetidin, Ranitidin, Procainamid, Chinidin, Chinin und Nicotin,die das gleiche renale Kationen-Transportsystem wie Amantadin benutzen, besteht ebenfalls die

Möglichkeit der Wechselwirkung mit Memantin, und dadurch die potenzielle Gefahr eineserhöhten Plasmaspiegels.

* Der Serumspiegel von HCT (Hydrochlorothiazid) kann möglicherweise erniedrigt sein, wenn

Memantin gleichzeitig mit HCT oder HCT-haltigen Kombinationsarzneimitteln angewendetwird.

* Seit Markteinführung von Axura wurden einzelne Fälle von Erhöhungen des normierten

Gerinnungswertes (INR - International Normalized Ratio) bei Patienten, die gleichzeitig mit

Warfarin behandelt wurden, berichtet. Obwohl kein kausaler Zusammenhang hergestellt werdenkonnte, ist eine engmaschige Überwachung der Prothrombin-Zeit oder der INR bei Patienten,die gleichzeitig mit oralen Antikoagulanzien behandelt werden, ratsam.

In pharmakokinetischen Studien zur Einmalgabe bei jungen gesunden Probanden wurden keinerelevanten Wirkstoff/Wirkstoff-Wechselwirkungen von Memantin mit Glibenclamid/Metformin oder

Donepezil beobachtet.

In einer klinischen Studie mit jungen gesunden Probanden wurden keine relevanten Effekte von

Memantin auf die Pharmakokinetik von Galantamin beobachtet.

Memantin inhibierte CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, Flavin-haltige Monooxygenase,

Epoxydhydrolase oder Sulfatierungen in vitro nicht.

Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Memantin während der Schwangerschaftvor. Tierstudien zeigten ein Potenzial zur Verminderung des intrauterinen Wachstums bei Exposition,die identisch oder leicht höher war als die beim Menschen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle

Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Memantin darf nicht während der Schwangerschaftangewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Es ist nicht bekannt, ob Memantin in die Muttermilch übergeht. Angesichts des lipophilen Charaktersder Substanz ist jedoch von dieser Annahme auszugehen. Frauen, die Memantin einnehmen, dürfennicht stillen.

In Prä-klinischen Studien zur männlichen und weiblichen Fertilität wurden keine negativen

Auswirkungen beobachtet.

Eine moderate bis schwere Alzheimer-Demenz führt normalerweise zu einer Einschränkung der

Verkehrstüchtigkeit und beeinträchtigt die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Darüber hinaus hat

Axura geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen, sodass ambulante Patienten zu besonderer Vorsicht anzuhalten sind.

In klinischen Studien bei leichter bis schwerer Demenz, in denen 1.784 Patienten Axura und1.595 Patienten Placebo erhielten, unterschied sich die Gesamthäufigkeit unerwünschter

Arzneimittelwirkungen unter Axura nicht von derjenigen in der Placebogruppe. Die unerwünschten

Arzneimittelwirkungen waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer. Die am häufigstenaufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer höheren Inzidenz in der Axura-Gruppeals in der Placebogruppe waren Schwindel (6,3 % vgl. mit 5,6 %), Kopfschmerzen (5,2 % vgl. mit3,9 %), Verstopfung (4,6 % vgl. mit 2,6 %), Schläfrigkeit (3,4 % vgl. mit 2,2 %) und erhöhter

Blutdruck (4,1 % vgl. mit 2,8 %).

Die in der folgenden Tabelle gelisteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind aus klinischen

Studien und seit der Markteinführung von Axura mitgeteilt worden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppewerden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind gemäß der folgenden Konvention nach

Systemorganklassen geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeitaufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

SYSTEMORGANKLASSEN HÄUFIGKEIT NEBENWIRKUNGEN

Infektionen und parasitäre Gelegentlich Pilzinfektionen

Erkrankungen

Erkrankungen des Immunsystems Häufig Arzneimittelüberempfindlich-keitsreaktionen

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schläfrigkeit

Gelegentlich Verwirrtheit

Gelegentlich Halluzinationen1

Nicht bekannt Psychotische Reaktionen2

Erkrankungen des Nervensystems Häufig Schwindel

Häufig Gleichgewichtsstörungen

Gelegentlich Anomaler Gang

Sehr selten Krampfanfälle

Herzerkrankungen Gelegentlich Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen Häufig Erhöhter Blutdruck

Gelegentlich Venenthrombose/Thromboembolie

Erkrankungen der Atemwege, des Häufig Dyspnoe

Brustraums und des Mediastinums

Erkrankungen des Häufig Verstopfung

Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich Erbrechen

Nicht bekannt Pankreatitis2

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Erhöhte Leberfunktionswerte

Nicht bekannt Hepatitis

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Kopfschmerzen

Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich Müdigkeit1 Halluzinationen sind hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Demenz beobachtetworden.2 Einzelfallberichte seit Markteinführung.

Alzheimer-Demenz wird mit Depression, Suizidgedanken und Suizid in Verbindung gebracht. Seit

Markteinführung wurden solche Ereignisse bei Patienten unter Axura berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zu Überdosierung aus klinischen Studien sowie nach

Markteinführung vor.

Relativ hohe Überdosierungen (200 mg/Tag bzw. 105 mg/Tag, jeweils über 3 Tage) gingen entwederlediglich mit Symptomen wie Müdigkeit, Schwächegefühl und/oder Diarrhö oder ohne Symptomeeinher. In Überdosierungsfällen mit weniger als 140 mg oder mit unbekannter Dosis zeigten die

Patienten Symptome zentralnervösen Ursprungs (Verwirrtheit, Benommenheit, Schläfrigkeit,

Schwindel, Agitiertheit, Aggression, Halluzinationen und Gangstörungen) und/oder gastrointestinalen

Ursprungs (Erbrechen und Diarrhö).

Im extremsten Fall einer Überdosierung überlebte der Patient die orale Einnahme von insgesamt2000 mg Memantin mit Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (Koma über 10 Tage sowie später

Diplopie und Agitiertheit). Der Patient erhielt eine symptomatische Behandlung sowie Plasmaphereseund erholte sich ohne Ausbildung dauerhafter Folgeerscheinungen.

In einem weiteren Fall massiver Überdosierung überlebte und erholte sich der Patient ebenfalls. Dieser

Patient hatte 400 mg Memantin oral erhalten und entwickelte zentralnervöse Symptome wie

Ruhelosigkeit, Psychose, visuelle Halluzinationen, erniedrigte Krampfschwelle, Schläfrigkeit, Stuporund Bewusstlosigkeit.

Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen. Ein spezifisches Antidotgegen eine Intoxikation bzw. Überdosierung ist nicht verfügbar. Klinische Standardverfahren zur

Entfernung des Wirkstoffes, z. B. Magenspülung, Aktivkohle (zur Unterbrechung der möglichenenterohepatischen Rezirkulation), Ansäuerung des Urins und forcierte Diurese sollten, wennangemessen, zur Anwendung kommen.

Im Fall von Anzeichen oder Symptomen einer allgemeinen Überstimulation des zentralen

Nervensystems (ZNS) sollte eine sorgfältige symptomatische klinische Behandlung in Erwägunggezogen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antidementiva, ATC-Code: N06DX01.

Es gilt zunehmend als erwiesen, dass eine Fehlfunktion der glutamatergen Neurotransmission,insbesondere an den NMDA-Rezeptoren, sowohl zur Ausprägung der Symptome wie auch zum

Fortschreiten der Erkrankung bei der neurodegenerativen Demenz beiträgt.

Memantin ist ein spannungsabhängiger, nichtkompetitiver NMDA-Rezeptorantagonist mittlerer

Affinität. Memantin reguliert die Wirkung pathologisch erhöhter toxischer Konzentrationen von

Glutamat, die zu neuronalen Funktionsstörungen führen können.

In die pivotale Monotherapiestudie an Patienten, die an einer moderaten bis schweren Alzheimer-

Demenz litten (Gesamtscore des Mini-Mental-Status-Tests (MMSE) bei Studienbeginn 3-14), wurdeninsgesamt 252 ambulante Patienten aufgenommen. In der Studie wurden vorteilhafte Wirkungen der

Memantin-Behandlung im Vergleich zu Placebo zum Untersuchungszeitpunkt nach 6 Monaten gezeigt(Analyse der beobachteten Fälle (Observed Cases) hinsichtlich des klinischen Gesamteindrucks(Clinician’s Interview Based Impression of Change - CIBIC-plus): p=0,025; der Alltagskompetenz(Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living - ADCS-ADLsev): p=0,003; der

Kognition (Severe Impairment Battery - SIB): p=0,002).

Die pivotale Monotherapiestudie mit Memantin zur Behandlung der leichten bis moderaten

Alzheimer-Demenz (MMSE-Gesamtscores zu Studienbeginn 10 bis 22) umfasste 403 Patienten. Mit

Memantin behandelte Patienten zeigten verglichen zu Patienten unter Placebo ein statistischsignifikant besseres Ergebnis bei den primären Endpunkten: Bewertung der kognitiven Funktionen(Alzheimer Disease Assessment Scale - ADAScog) (p=0,003) und CIBIC-plus (p=0,004) in

Woche 24 unter Einbeziehung des letzten für jeden Patienten ermittelten Wertes in der Endauswertung(Last Observation Carried Forward -LOCF). In einer weiteren Monotherapiestudie bei leichter bismoderater Alzheimer-Demenz wurden insgesamt 470 Patienten (MMSE-Gesamtscores bei

Studienbeginn 11-23) randomisiert. In der prospektiv festgelegten primären Analyse erreichte der

Unterschied zwischen Memantin und Placebo im Hinblick auf den primären Wirksamkeitsendpunkt in

Woche 24 keine Signifikanz.

Eine Metaanalyse der Patienten mit moderater bis schwerer Alzheimer-Demenz (MMSE-Gesamtscore< 20) aus sechs Phase III, Placebo-kontrollierten, 6-monatigen Studien (incl. Memantin-

Monotherapiestudien und Studien mit Patienten, die stabil auf einen Acetylcholinesterasehemmereingestellt waren) zeigte statistisch signifikante Wirkung zugunsten der Memantin-Behandlung in denkognitiven, globalen und funktionalen Bereichen. Bei Patienten, bei denen sich der Krankheitsverlaufin allen drei Bereichen verschlechterte, zeigte sich eine statistisch signifikante Wirkung von Memantinzur Verhinderung einer Verschlechterung: Unter der Placebo-Behandlung zeigte sich eine

Verschlechterung in allen drei Bereichen bei doppelt so vielen Patienten wie unter Memantin-

Behandlung (21 % vgl. mit 11 %, p<0,0001).

Memantin besitzt eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 100 %. tmax liegt zwischen 3 und 8 Stunden.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Resorption von Memantin durch Nahrung beeinflusst wird.

Tägliche Dosen von 20 mg führen zu Memantin-Plasmakonzentrationen im Steady-State im Bereichvon 70 bis 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) mit großen interindividuellen Schwankungen. Bei Anwendungvon Tagesdosen zwischen 5 und 30 mg wurde ein mittlerer Liquor (CSF)-Serum-Quotient von 0,52ermittelt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 10 l/kg. Etwa 45 % des Memantin liegt an

Plasmaproteine gebunden vor.

Beim Menschen liegen ca. 80 % der Memantin-verwandten Stoffe im Blut als Ausgangssubstanz vor.

Die Hauptmetabolite beim Menschen sind N-3,5-Dimethyl-Gludantan, ein Isomerengemisch von4- und 6-Hydroxy-Memantin, sowie 1-Nitroso-3,5-Dimethyl-Adamantan. Keiner dieser Metabolitezeigt eine Aktivität als NMDA-Antagonist. Bei In-vitro-Untersuchungen konnte kein durch

Cytochrom P 450 katalysierter Metabolismus festgestellt werden.

In einer Studie mit oral verabreichtem 14C-Memantin wurden im Mittel 84 % der Dosis innerhalb von20 Tagen wiedergefunden, wobei über 99 % renal ausgeschieden wurden.

Memantin wird monoexponentiell mit einer terminalen t½ von 60 bis 100 Stunden eliminiert. Bei

Probanden mit normaler Nierenfunktion wurde eine Gesamt-Clearance (Cltot) von 170 ml/min/1,73 m2ermittelt. Ein Teil der renalen Gesamt-Clearance wird dabei durch tubuläre Sekretion erzielt.

In der Niere erfolgt ebenfalls eine tubuläre Rückresorption, die wahrscheinlich durch Kationen-

Transportproteine vermittelt wird. Bei alkalischem Urin kann die renale Eliminationsrate von

Memantin um den Faktor 7 bis 9 reduziert sein (siehe Abschnitt 4.4). Ein alkalischer pH-Wert des

Urins kann durch eine grundlegende Umstellung der Ernährung, z. B. von fleischhaltiger aufvegetarische Kost, oder die massive Einnahme von Mitteln zur Neutralisierung der Magensäureverursacht werden.

Studien an Probanden zeigten eine lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von 10 bis 40 mg.

Bei einer Tagesdosis von 20 mg Memantin entspricht der CSF-Spiegel dem ki-Wert(ki = Inhibitionskonstante) von Memantin, der beim Menschen in der vorderen Großhirnrinde0,5 µmol beträgt.

In Kurzzeitstudien an Ratten induzierte Memantin, wie andere NMDA-Antagonisten auch,

Vakuolenbildungen und Nekrosen des Nervengewebes (Olney-Läsionen), jedoch nur nach

Dosierungen, die zu sehr hohen Spitzenkonzentrationen im Serum führten. Der Vakuolisierung und

Nekrotisierung gingen Ataxie und weitere präklinische Anzeichen voraus. Diese Wirkungen wurdenweder in Langzeitstudien bei Nagern noch bei anderen Versuchstieren beobachtet. Die klinische

Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden Augenveränderungen inkonsistent (d.h. nichtdurchgängig in allen Studien) bei Nagern und Hunden beobachtet, jedoch nicht bei Affen. Beispeziellen ophthalmoskopischen Untersuchungen in klinischen Studien mit Memantin wurden keine

Augenveränderungen festgestellt.

Bei Nagern wurde eine Störung des Phospholipidhaushalts in Lungenmakrophagen, die auf

Akkumulation von Memantin in Lysosomen zurückzuführen ist, beobachtet. Diese Wirkung ist vonanderen Wirkstoffen, die kationisch-amphiphile Eigenschaften besitzen, bekannt. Möglicherweisebesteht eine Beziehung zwischen dieser Akkumulation und der beobachteten Vakuolenbildung in den

Lungen. Diese Wirkung wurde nur unter hoher Dosierung bei Nagern festgestellt. Die klinische

Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.

Die Prüfung von Memantin in Standard-Tests ergab keine Genotoxizität. In Langzeitstudien an

Mäusen und Ratten gab es keine Hinweise auf Kanzerogenität. Memantin hatte bei Ratten und

Kaninchen keine teratogene Wirkung, selbst bei für die Muttertiere toxischen Dosen. Darüber hinauszeigte Memantin keine negativen Wirkungen auf die Fertilität. Bei Ratten wurde ein vermindertes

Wachstum der Föten beobachtet bei Exposition mit identischen oder etwas höheren Spiegeln alsdenen, die beim Menschen bei therapeutischer Anwendung erreicht werden.

Axura 10 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid (E 171)

Eisenoxid Gelb (E 172)

Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg Filmtabletten

Tablettenkern der 5/10/15/20 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Tablettenfilm der 5/10/15/20 mg Filmtabletten

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid (E 171)

Zusätzlich bei 10 mg Filmtabletten:

Eisenoxid Gelb (E 172)

Zusätzlich bei 15 mg und 20 mg Filmtabletten:

Eisenoxid Gelb und Rot (E 172)

Axura 20 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid (E 171)

Eisenoxid Gelb und Rot (E 172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Axura 10 mg Filmtabletten

Blisterpackungen mit entweder 7, 10, 14 oder 20 Tabletten pro Blisterpackung (Alu/PP). Es liegen

Packungsgrößen mit 14, 28, 30, 42, 50, 56, 98, 100, 112 und Klinikpackungen mit 840 (20 x 42), 980(10 x 98) oder 1000 (20 x 50) Tabletten vor.

Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg Filmtabletten

Jede Packung enthält 28 Filmtabletten in 4 PVDC/PE/PVC/Alu-Blisterpackungen oder PP/Alu-

Blisterpackungen mit jeweils 7 Filmtabletten zu 5 mg, 7 Filmtabletten zu 10 mg, 7 Filmtabletten zu15 mg und 7 Filmtabletten zu 20 mg.

Axura 20 mg Filmtabletten

Blisterpackungen mit 14 Filmtabletten pro PVDC/PE/PVC/Alu-Blisterpackung oder PP/Alu-

Blisterpackung. Es liegen Packungsgrößen mit 14, 28, 42, 56, 98 oder Klinikpackungen mit 840(20 x 42) Filmtabletten vor.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Merz Pharmaceuticals GmbH

Eckenheimer Landstr. 100

D-60318 Frankfurt/Main

Deutschland

Axura 10 mg Filmtabletten

EU/1/02/218/001

EU/1/02/218/002

EU/1/02/218/003

EU/1/02/218/007

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EU/1/02/218/010

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EU/1/02/218/013

EU/1/02/218/014

EU/1/02/218/015

EU/1/02/218/030

Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg Filmtabletten

EU/1/02/218/016

EU/1/02/218/023

Axura 20 mg Filmtabletten

EU/1/02/218/017

EU/1/02/218/018

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Mai 2002

Datum der letzten Verlängerung: 17. Mai 2007

MM/JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel Agentur (EMA) http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.