AXITINIB ACCORD 1mg tablets merkblatt medikamente

Axitinib Accord 1 mg Filmtabletten

Axitinib Accord 3 mg Filmtabletten

Axitinib Accord 5 mg Filmtabletten

Axitinib Accord 1 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1 mg Axitinib.

Axitinib Accord 3 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 3 mg Axitinib.

Axitinib Accord 5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Axitinib.

Axitinib Accord 1 mg Filmtablette

Jede Filmtablette enthält 54,2 mg Lactose.

Axitinib Accord 3 mg Filmtablette

Jede Filmtablette enthält 32,5 mg Lactose.

Axitinib Accord 5 mg Filmtablette

Jede Filmtablette enthält 54,2 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Axitinib Accord 1 mg Filmtabletten

Rote, bikonvexe Filmtablette in modifizierter Kapselform mit Prägung 'S14“ auf einer Seite und ohne

Prägung auf der anderen Seite. Die Größe der Tablette beträgt ca. 9,1 ± 0,2 mm x 4,6 ± 0,2 mm.

Axitinib Accord 3 mg Filmtabletten

Rote, runde, bikonvexe Filmtablette mit Prägung 'S95“ auf einer Seite und ohne Prägung auf deranderen Seite. Die Größe der Tablette beträgt ca. 5,3 ± 0,3 x 2,6 mm ± 0,3 mm.

Axitinib Accord 5 mg Filmtabletten

Rote, bikonvexe, dreieckige Filmtablette mit Prägung 'S15“ auf einer Seite und ohne Prägung auf deranderen Seite. Die Größe der Tablette beträgt ca. 6,4 ± 0,3 mm x 6,3 ± 0,3 mm.

Axitinib Accord ist angezeigt zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (renal cellcancer, RCC) bei erwachsenen Patienten nach Versagen von vorangegangener Therapie mit Sunitiniboder einem Zytokin.

Die Behandlung mit Axitinib Accord sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutikaerfahrenen Arzt durchgeführt werden.

Die empfohlene Dosis Axitinib ist zweimal täglich 5 mg.

Die Therapie sollte so lange fortgeführt werden, wie ein klinischer Vorteil zu beobachten ist oder bisinakzeptable Toxizität auftritt, die nicht durch gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln oder

Dosisanpassungen beherrschbar ist.

Falls der Patient erbricht oder eine Dosis vergisst, sollte keine zusätzliche Dosis eingenommenwerden. Die nächste verschriebene Dosis sollte zur gewohnten Zeit eingenommen werden.

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit wird eine Dosiserhöhungoder -reduktion empfohlen.

Bei Patienten, die die Axitinib-Startdosis von zweimal täglich 5 mg ohne Nebenwirkungen > Grad 2über 2 aufeinanderfolgende Wochen vertragen (d. h. ohne schwerwiegende Nebenwirkungen gemäßden Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 3.0), kann die Dosis aufzweimal täglich 7 mg erhöht werden, es sei denn, der Blutdruck des Patienten beträgt> 150/90 mmHg oder der Patient erhält eine antihypertensive Behandlung. Im Anschluss daran kann,unter Verwendung der gleichen Kriterien, bei Patienten, die eine Axitinib-Dosis von zweimal täglich7 mg vertragen, eine Erhöhung der Dosis auf ein Maximum von zweimal täglich 10 mg erfolgen. Fürdie erhöhte Dosis von 7 mg sind andere Präparate erhältlich.

Zum Management einiger Nebenwirkungen können ein zeitweises oder permanentes Absetzenund/oder eine Dosisreduktion der Axitinib-Therapie erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Wenneine Dosisreduktion notwendig ist, kann die Axitinib-Dosis auf zweimal täglich 3 mg und weiter aufzweimal täglich 2 mg herabgesetzt werden.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, die auf Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht oder

Körpergewicht des Patienten basiert.

Gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4/5-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Axitinib mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren kann die Axitinib-

Plasmakonzentrationen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Es wird empfohlen, ein alternativesgleichzeitig angewendetes Arzneimittel mit keiner oder nur einer minimalen CYP3A4/5-hemmenden

Wirkung zu wählen.

Obwohl eine Dosisanpassung von Axitinib nicht bei Patienten untersucht wurde, die starke

CYP3A4/5-Inhibitoren erhielten, wird für den Fall, dass gleichzeitig ein starker CYP3A4/5-Inhibitorangewendet werden muss, empfohlen, die Axitinib-Dosis auf ungefähr die Hälfte zu reduzieren (z. B.

sollte die Startdosis von zweimal täglich 5 mg auf zweimal täglich 2 mg reduziert werden). Zum

Management einiger Nebenwirkungen können ein zeitweises oder permanentes Absetzen der Axitinib-

Therapie erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Falls die gleichzeitige Anwendung des starken

CYP3A4/5-Inhibitors beendet wird, sollte eine Rückkehr zu der Axitinib-Dosis erwogen werden, dievor Behandlungsbeginn mit dem starken CYP3A4/5-Inhibitor verwendet wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4/5-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Axitinib mit starken CYP3A4/5-Induktoren kann die Axitinib-

Plasmakonzentrationen herabsetzen (siehe Abschnitt 4.5). Es wird empfohlen, ein alternativesgleichzeitig angewendetes Arzneimittel mit keiner oder nur einer minimalen CYP3A4/5-induzierenden

Wirkung zu wählen.

Obwohl eine Dosisanpassung von Axitinib nicht bei Patienten untersucht wurde, die starke

CYP3A4/5-Induktoren erhielten, wird für den Fall, dass gleichzeitig ein starker CYP3A4/5-Induktorangewendet werden muss, empfohlen, die Axitinib-Dosis schrittweise zu erhöhen. Es wurde berichtet,dass bei hochdosierten, starken CYP3A4/5-Induktoren innerhalb 1 Woche nach Beginn der

Behandlung mit dem Induktor die maximale Induktion auftritt. Falls die Axitinib-Dosis erhöht wird,sollte der Patient sorgfältig im Hinblick auf Toxizitäten überwacht werden. Zum Management einiger

Nebenwirkungen können ein zeitweises oder permanentes Absetzen und/oder Dosisreduktion der

Axitinib-Therapie erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Falls die gleichzeitige Anwendung desstarken CYP3A4/5-Induktors beendet wird, sollte sofort zu der Axitinib-Dosis zurückgekehrt werden,die vor Behandlungsbeginn mit dem starken CYP3A4/5-Induktor verwendet wurde (siehe

Abschnitt 4.5).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen praktisch keine Datenzur Axitinib-Behandlung von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min vor.

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Anwendung von Axitinib an Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-

Pugh-Klasse B) wird eine Dosisverringerung empfohlen (z. B. sollte die Startdosis von zweimaltäglich 5 mg auf zweimal täglich 2 mg reduziert werden). Bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung wurde Axitinib nicht untersucht (Child-Pugh-Klasse C) (siehe Abschnitte 4.4und 5.2) und sollte in dieser Patientengruppe nicht angewendet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Axitinib Accord bei Kindern und Jugendlichen< 18 Jahre ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Axitinib ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten sollten zweimal täglich im Abstand von etwa12 Stunden zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Sie sollten mit einem Glas Wasser eingenommen und im Ganzen geschluckt werden.

Überempfindlichkeit gegen Axitinib oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Vor der Einleitung einer Therapie mit Axitinib und regelmäßig während der Therapie solltenspezifische Sicherheitsaspekte überwacht werden. Diese werden im Folgenden beschrieben.

Herzinsuffizienz-Ereignisse

In klinischen Studien mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurden

Herzinsuffizienz-Ereignisse (einschließlich Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz,kardiopulmonales Versagen, linksventrikuläre Dysfunktion, verringerte Auswurffraktionund Rechtsherzinsuffizienz) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Während der gesamten Behandlung mit Axitinib sollte eine regelmäßige Überwachung im

Hinblick auf Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz stattfinden. Die Behandlung von

Herzinsuffizienz-Ereignissen kann ein zeitweises oder permanentes Absetzen und/oder eine

Dosisreduktion der Axitinib-Therapie erfordern.

In klinischen Studien mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurde Hypertonie sehrhäufig berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

In einer kontrollierten klinischen Studie lag die mittlere Zeitspanne bis zum Auftreten einer

Hypertonie (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg)innerhalb des 1. Monats nach Beginn der Axitinib-Behandlung, und Erhöhungen des Blutdruckswurden bereits 4 Tage nach Beginn der Axitinib-Behandlung beobachtet.

Vor Einleitung einer Axitinib-Therapie sollte der Blutdruck gut eingestellt worden sein. Die

Patienten sollten im Hinblick auf Hypertonie überwacht werden und nach Bedarf eine Standard-

Hypertonie-Behandlung erhalten. Falls trotz Anwendung von Antihypertensiva die Hypertonieandauert, sollte die Axitinib-Dosis reduziert werden. Bei Patienten, die eine schwere Hypertonieentwickeln, soll die Behandlung mit Axitinib vorübergehend unterbrochen und mit einer niedrigeren

Dosis erneut gestartet werden, wenn der Blutdruck des Patienten wieder normal ist. Bei

Unterbrechung der Axitinib-Behandlung sollten Patienten, die antihypertensive Arzneimittelerhalten, im Hinblick auf Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn schwere oder andauernde Hypertonie oder Symptome auftreten, die auf das Vorliegen einesposterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) (siehe unten) hindeuten, sollte zur

Diagnostik eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns in Erwägung gezogen werden.

Schilddrüsenfunktionsstörung

In klinischen Studien mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurden Fälle von

Hypothyreose und seltener auch von Hyperthyreose berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Vor Beginn einer Axitinib-Behandlung und regelmäßig während der Therapie sollte die

Schilddrüsenfunktion kontrolliert werden. Hypo- oder Hyperthyreose sollten entsprechend dergängigen medizinischen Praxis behandelt werden, um einen euthyreoten Zustandaufrechtzuerhalten.

Arterielle embolische und thrombotische Ereignisse

In klinischen Studien mit Axitinib wurde über arterielle embolische und thrombotische Ereignisse(einschließlich transitorische ischämische Attacke, Herzinfarkt, zerebrovaskuläres Ereignis und

Verschluss der Retinaarterien) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einem Risiko für solche Ereignisse oder mit derartigen Vorkommnissen in der

Vorgeschichte sollte Axitinib mit Vorsicht angewendet werden. Axitinib wurde nicht an Patientenuntersucht, die innerhalb der letzten 12 Monate ein arterielles embolisches oder thrombotisches

Ereignis hatten.

Venöse embolische und thrombotische Ereignisse

In klinischen Studien mit Axitinib wurde über venöse embolische und thrombotische Ereignisse(einschließlich Lungenembolie, tiefer Venenthrombose und Verschluss/Thrombose der Retinavenen)berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einem Risiko für solche Ereignisse oder mit derartigen Vorkommnissen in der

Vorgeschichte sollte Axitinib mit Vorsicht angewendet werden. Axitinib wurde nicht an Patientenuntersucht, die innerhalb der letzten 6 Monate ein venöses embolisches oder thrombotisches Ereignishatten.

Anstieg von Hämoglobin oder Hämatokrit

Während der Behandlung mit Axitinib kann es zu einer Erhöhung des Hämoglobins oder Hämatokritsals Anzeichen einer Zunahme an Erythrozyten kommen (siehe Abschnitt 4.8, Polyzythämie). Eine

Zunahme an Erythrozyten kann das Risiko für embolische und thrombotische Ereignisse erhöhen.

Vor Beginn einer Axitinib-Behandlung und regelmäßig während der Therapie sollten Hämoglobinund Hämatokrit kontrolliert werden. Falls die Werte für Hämoglobin oder Hämatokrit über das

Normalniveau erhöht sind, sollten die Patienten entsprechend der gängigen medizinischen Praxisbehandelt werden, um das Hämoglobin oder Hämatokrit auf ein akzeptables Niveau zu senken.

In klinischen Studien mit Axitinib wurde über hämorrhagische Ereignisse berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Axitinib wurde nicht an Patienten mit Hinweisen auf unbehandelte ZNS-Metastasen oder kürzlichaktive gastrointestinale Blutung untersucht und sollte bei solchen Patienten nicht angewendet werden.

Falls eine Blutung auftritt, die eine medizinische Intervention erforderlich macht, ist die Axitinib-Gabevorübergehend zu unterbrechen.

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die

Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlungmit Axitinib Accord sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder

Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Gastrointestinale Perforation und Bildung von Fisteln

In klinischen Studien mit Axitinib wurde über gastrointestinale Perforation und Bildung von Fistelnberichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Während der gesamten Behandlung mit Axitinib sollte eine regelmäßige Überwachung im Hinblickauf Symptome einer gastrointestinalen Perforation und Fistelbildung stattfinden.

Es wurden keine formalen Studien zum Einfluss von Axitinib auf die Wundheilung durchgeführt.

Die Behandlung mit Axitinib sollte mindestens 24 Stunden vor einer geplanten Operation gestopptwerden. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Axitinib-Therapie sollte basierend auf derklinischen Beurteilung einer adäquaten Wundheilung getroffen werden.

In klinischen Studien mit Axitinib wurde über PRES berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

PRES ist eine neurologische Erkrankung, bei der Kopfschmerzen, Krämpfe, Lethargie, Verwirrtheit,

Blindheit und andere visuelle und neurologische Störungen auftreten können. Dabei kann leichte bisschwere Hypertonie auftreten. Die Durchführung einer Magnetresonanztomographie (MRT) isterforderlich, um die Diagnose eines PRES zu bestätigen. Bei Patienten mit Anzeichen/Symptomeneines PRES muss die Behandlung mit Axitinib vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt werden. Die

Sicherheit einer Wiederaufnahme der Axitinib-Therapie bei Patienten, die zuvor ein PRES hatten, istnicht bekannt.

In klinischen Studien mit Axitinib wurde über Proteinurie, einschließlich der Schweregrade 3 und 4,berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Vor Beginn einer Axitinib-Behandlung und regelmäßig während der Therapie werden

Untersuchungen auf Proteinurie empfohlen. Bei Patienten, die eine mäßige bis schwere Proteinurieentwickeln, soll die Dosis reduziert oder die Axitinib-Behandlung vorübergehend abgesetzt werden(siehe Abschnitt 4.2). Axitinib sollte abgesetzt werden, wenn beim Patienten ein nephrotisches

Syndrom auftritt.

Leberassoziierte Nebenwirkungen

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurdeüber leberassoziierte Nebenwirkungen berichtet. Zu den am häufigsten berichteten leberassoziierten

Nebenwirkungen gehörten Anstiege der Alaninaminotransferase (ALT), der Aspartataminotransferase(AST) und des Bilirubins im Blut (siehe Abschnitt 4.8). Gleichzeitige Anstiege von ALT (> das 3-

Fache der Obergrenze des Normalwertes [ULN - upper limit of normal]) und Bilirubin (> das 2-

Fache des ULN) wurden nicht beobachtet.

In einer klinischen Dosisfindungsstudie wurde bei 1 Patienten, der Axitinib mit einer Startdosis vonzweimal täglich 20 mg erhielt (das 4-Fache der empfohlenen Startdosis), ein gleichzeitiger Anstiegvon ALT (auf das 12-Fache der ULN) und Bilirubin (auf das 2,3-Fache der ULN) beobachtet,welches als arzneimittelbedingte Hepatotoxizität angesehen wurde.

Die Leberfunktion sollte vor Beginn einer Axitinib-Behandlung und regelmäßig während der

Therapie kontrolliert werden.

In einer klinischen Studie mit Axitinib war bei Probanden mit mäßiger

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) die systemische Exposition etwa zweimalhöher als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Bei Anwendung von Axitinib an

Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wird eine

Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Axitinib wurde nicht an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)untersucht und sollte in dieser Patientengruppe nicht angewendet werden.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) und ethnische Zugehörigkeit

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC waren34 % der mit Axitinib behandelten Patienten ≥ 65 Jahre alt. Die Mehrheit der Patienten waren Weiße(77 %) oder Asiaten (21 %). Obwohl bei einigen älteren Patienten und bei asiatischen Patienten einegrößere Anfälligkeit zur Entwicklung von Nebenwirkungen nicht ausgeschlossen werden kann,wurden insgesamt betrachtet keine größeren Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit von

Axitinib zwischen Patienten im Alter ≥ 65 Jahre und jüngeren Patienten beobachtet sowie zwischenweißen Patienten und Patienten anderer ethnischer Zugehörigkeiten.

Es ist keine Dosisanpassung auf Basis des Patientenalters oder der ethnischen Zugehörigkeiterforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Axitinib hauptsächlich über CYP3A4/5 und, in geringerem

Ausmaß, über CYP1A2, CYP2C19 und Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1metabolisiert wird.

CYP3A4/5-Inhibitoren

Bei gesunden freiwilligen Probanden, die eine orale Einzeldosis von 5 mg Axitinib erhielten, erhöhte

Ketoconazol, ein starker CYP3A4/5-Inhibitor, bei Anwendung einer Dosis von einmal täglich 400 mgüber 7 Tage, die mittlere Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) auf das 2-Fache und

Cmax auf das 1,5-Fache. Die gleichzeitige Gabe von Axitinib mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren (z. B.

Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon,

Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und Telithromycin) kann die Plasmakonzentrationen von Axitiniberhöhen. Ebenso kann Grapefruit die Plasmakonzentrationen von Axitinib erhöhen. Es wird die

Auswahl von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln mit keinem oder nur einem minimalen

CYP3A4/5-Inhibitor-Potenzial empfohlen. Falls ein starker CYP3A4/5-Inhibitor gleichzeitigangewendet werden muss, wird eine Anpassung der Axitinib-Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

CYP1A2- und CYP2C19-Inhibitoren

CYP1A2 und CYP2C19 stellen untergeordnete Pathways (< 10 %) des Axitinib-Metabolismus dar.

Der Einfluss von starken Inhibitoren dieser Isoenzyme auf die Pharmakokinetik von Axitinib wurdenicht untersucht. Wegen des erhöhten Risikos für erhöhte Axitinib-Plasmakonzentrationen ist

Vorsicht geboten bei Patienten, die starke Inhibitoren dieser Isoenzyme einnehmen.

CYP3A4/5-Induktoren

Bei gesunden freiwilligen Probanden, die eine Einzeldosis von 5 mg Axitinib erhielten, verringerte

Rifampicin, ein starker CYP3A4/5-Induktor, bei Anwendung einer Dosis von einmal täglich 600 mgüber 9 Tage, die mittlere AUC um 79 % und Cmax um 71 %.

Die gleichzeitige Gabe von Axitinib mit starken CYP3A4/5-Induktoren (z. B. Rifampicin,

Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Hypericumperforatum [Johanniskraut]) kann die Plasmakonzentrationen von Axitinib herabsetzen. Es wird die

Auswahl von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln mit keinem oder nur einem minimalen

CYP3A4/5-Induktor-Potenzial empfohlen. Falls ein starker CYP3A4/5-Induktor gleichzeitigangewendet werden muss, wird eine Anpassung der Axitinib-Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

In-vitro-Studien zu CYP- und UGT-Inhibition und -Induktion

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Axitinib bei therapeutischen Plasmakonzentrationen

CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 oder UGT1A1 nicht hemmt.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Axitinib über ein Potenzial zur Hemmung von CYP1A2verfügt. Deshalb kann die gleichzeitige Anwendung von Axitinib mit CYP1A2-Substraten zuerhöhten Plasmakonzentrationen der CYP1A2-Substrate führen (z. B. Theophyllin).

In-vitro-Studien weisen auch darauf hin, dass Axitinib über ein Potenzial zur Hemmung von

CYP2C8 verfügt. Die gleichzeitige Anwendung von Axitinib mit Paclitaxel, einem bekannten

CYP2C8-Substrat, führte jedoch bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung nicht zuerhöhten Plasmakonzentrationen an Paclitaxel, was darauf hinweist, dass keine klinische

CYP2C8-Inhibition stattfindet.

In-vitro-Studien an humanen Hepatozyten weisen auch darauf hin, dass Axitinib nicht CYP1A1,

CYP1A2 oder CYP3A4/5 induziert. Es ist deshalb nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Gabe von

Axitinib die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten CYP1A1-, CYP1A2- oder

CYP3A4/5-Substraten in vivo reduziert.

In-vitro-Studien mit P-Glykoprotein

In-vitro-Studien weisen auch darauf hin, dass Axitinib P-Glykoprotein inhibiert. Bei therapeutischen

Plasmakonzentrationen von Axitinib ist jedoch keine Hemmung von P-Glykoprotein zu erwarten.

Daher ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Gabe von Axitinib die Plasmakonzentrationen von

Digoxin oder anderen P-Glykoprotein-Substraten in vivo erhöht.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Axitinib an schwangeren Frauen vor. Basierend auf denpharmakologischen Eigenschaften von Axitinib kann dieses bei Anwendung an schwangeren Frauenden Fötus schädigen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt,einschließlich Missbildungen (siehe Abschnitt 5.3). Axitinib soll während der Schwangerschaft nichtangewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit diesem Arzneimittel aufgrund desklinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 1 Woche nach der Behandlung einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Axitinib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kannnicht ausgeschlossen werden. Axitinib soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Axitinib hat basierend auf nicht klinischen Untersuchungen das Potenzial, die Reproduktionsfunktionund Fertilität beim Menschen zu beeinflussen (siehe Abschnitt 5.3).

von Maschinen

Axitinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei ihnen während der

Behandlung mit Axitinib Beschwerden wie Schwindel und/oder Müdigkeit auftreten können.

Die folgenden Risiken, einschließlich der angemessenen zu ergreifenden Maßnahmen, werden in

Abschnitt 4.4 detaillierter besprochen: Herzinsuffizienz-Ereignisse, Hypertonie,

Schilddrüsenfunktionsstörung, arterielle thromboembolische Ereignisse, venöse thromboembolische

Ereignisse, Anstieg von Hämoglobin oder Hämatokrit, Hämorrhagie, gastrointestinale Perforation und

Fistelbildung, Wundheilungsstörungen, PRES, Proteinurie und Anstieg von Leberenzymen.

Die häufigsten (≥ 20 %) nach Behandlung mit Axitinib beobachteten Nebenwirkungen waren

Diarrhö, Hypertonie, Müdigkeit, verminderter Appetit, Übelkeit, Gewichtsabnahme, Dysphonie,palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Hand-Fuß-Syndrom), Hämorrhagie, Hypothyreose,

Erbrechen, Proteinurie, Husten und Obstipation.

In Tabelle 1 sind die in einem gepoolten Datensatz von 672 Patienten berichteten Nebenwirkungenzusammengestellt, die Axitinib in klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit RCCerhielten (siehe Abschnitt 5.1). Darüber hinaus sind Nebenwirkungen, die in klinischen Studiennach Markteinführung berichtet wurden, enthalten.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse, Häufigkeitskategorie und Schweregradaufgelistet. Die Häufigkeitskategorien werden folgendermaßen definiert: Sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehrselten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Die gegenwärtige Sicherheitsdatenbank für Axitinib ist zu klein, um seltene und sehrseltene Nebenwirkungen erfassen zu können.

Es wurden Kategorien gebildet basierend auf den absoluten Häufigkeiten der gepoolten klinischen

Studiendaten. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden Nebenwirkungen mit der gleichen

Häufigkeit nach abnehmendem Schweregrad geordnet dargestellt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in RCC-Studien von Patienten berichtet wurden, die

Axitinib erhielten (n = 672)

Alle

Systemorganklasse Häufigkeits- Nebenwirkungena Gradeb Grad 3b Grad 4bkategorie % % %

Erkrankungen des Häufig Anämie 6,3 1,2 0,4

Blutes und des Thrombozytopenie 1,6 0,1 0

Lymphsystems Polyzythämiec 1,5 0,1 0

Gelegentlich Neutropenie 0,3 0,1 0

Leukopenie 0,4 0 0

Endokrine Sehr häufig Hypothyreosec 24,6 0,3 0

Erkrankungen Häufig Hyperthyreosec 1,6 0,1 0,1

Stoffwechsel- und Sehr häufig verminderter Appetit 39,0 3,6 0,3

Ernährungsstörungen Häufig Dehydrierung 6,7 3,1 0,3

Hyperkaliämie 2,7 1,2 0,1

Hyperkalziämie 2,2 0,1 0,3

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen 16,2 0,7 0

Nervensystems

Dysgeusie 11,5 0 0

Häufig Schwindel 9,1 0,6 0

Gelegentlich posteriores reversibles 0,3 0,1 0

Enzephalopathie-

Syndrome

Erkrankungen des Häufig Tinnitus 3,1 0 0

Ohrs und des

Labyrinths

Herzerkrankungen Häufig Herzinsuffizienz- 1,8 0,3 0,7

Ereignissec,d,f

Gefäßerkrankungen Sehr häufig Hypertonieg 51,2 22,0 1,0

Hämorrhagiec,d,h 25,7 3,0 1,0

Häufig venöse embolische 2,8 0,9 1,2und thrombotische

Ereignissec,d,iarterielle embolische 2,8 1,2 1,3und thrombotische

Ereignissec,d,j

Nicht Aneurysmen und - - -bekannt Arteriendissektionenh

Erkrankungen der Sehr häufig Dyspnoed 17,1 3,6 0,6

Atemwege, des Husten 20,4 0,6 0

Brustraums und Dysphonie 32,7 0 0,1

Mediastinums Häufig oropharyngealer 7,4 0 0

Schmerz

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö 55,4 10,1 0,1

Gastrointestinaltrakts

Erbrechen 23,7 2,7 0,1

Übelkeit 33,0 2,2 0,1

Bauchschmerzen 14,7 2,5 0,3

Obstipation 20,2 1,0 0

Stomatitis 15,5 1,8 0

Dyspepsie 11,2 0,1 0

Häufig Oberbauchschmerzen 9,4 0,9 0

Blähungen 4,5 0 0

Alle

Systemorganklasse Häufigkeits- Nebenwirkungena Gradeb Grad 3b Grad 4bkategorie % % %

Hämorrhoiden 3,3 0 0

Glossodynie 2,8 0 0gastrointestinale 1,9 0,9 0,3

Perforation und

Fistelc,k

Leber- und Häufig Hyperbilirubinämie 1,3 0,1 0,1

Gallenerkrankungen Cholezystitisn 1,0 0,6 0,1

Erkrankungen der Sehr häufig palmar-plantares 32,1 7,6 0

Haut und des Erythrodysästhesie-

Unterhautgewebes Syndrom(Hand-Fuß-Syndrom)

Ausschlag 14,3 0,1 0trockene Haut 10,1 0,1 0

Häufig Pruritus 6,0 0 0

Erytheme 3,7 0 0

Alopezie 5,7 0 0

Sklelettmuskulatur-, Sehr häufig Arthralgie 17,7 1,9 0,3

Bindegewebs- und Schmerz in den 14,1 1,0 0,3

Knochenerkrankungen Extremitäten

Häufig Myalgie 8,2 0,6 0,1

Erkrankungen der Sehr häufig Proteinuriel 21,1 4,8 0,1

Nieren und Harnwege Häufig Nierenversagenm 1,6 0,9 0,1

Allgemeine Sehr häufig Müdigkeit 45,1 10,6 0,3

Erkrankungen und Asthenied 13,8 2,8 0,3

Beschwerden am Mukositis 13,7 1,0 0

Verabreichungsort

Untersuchungen Sehr häufig Gewichtsabnahme 32,7 4,9 0

Häufig Erhöhung der Lipase 3,7 0,7 0,7

Erhöhung der 6,5 1,2 0

Alaninaminotransferase

Erhöhung der Amylase 3,4 0,6 0,4

Erhöhung der 6,1 1,0 0

Aspartatamino-transferase

Erhöhung der 4,8 0,3 0alkalischen

Phosphatase

Erhöhung des 5,7 0,4 0

Kreatinins

Erhöhung des 7,9 0 0

Thyreoidea-stimulierenden-

Hormons (TSH)a Bei der Angabe der Häufigkeit wurden die unter der Behandlung aufgetretenen Nebenwirkungen aller

Kausalitäten berücksichtigt.b National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0c Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.d Es wurden Fälle mit tödlichem Ausgang (Grad 5) berichtet.e Einschließlich Leukenzephalopathief Einschließlich Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, kardiopulmonales Versagen, verringerte

Auswurffraktion, linksventrikuläre Dysfunktion und Rechtsherzinsuffizienzg Einschließlich progressive Hypertonie, Blutdruck erhöht, Hypertonie und hypertensive Kriseh Einschließlich aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Analblutung, arterielle Blutung, Blut im

Urin nachweisbar, Blutung des Zentralnervensystems, Hirnblutung, Blutgerinnungszeit verlängert,

Bindehautblutung, Kontusion, Diarrhö hämorrhagisch, dysfunktionelle Uterusblutung, Epistaxis,

Magenblutung, Blutung gastrointestinal, Zahnfleischbluten, Hämatemesis, Blutstuhl, Hämatokriterniedrigt, Hämatome, Hämaturie, Hämoglobin erniedrigt, Hämoptoe, Blutung, Koronararterienblutung,

Harnwegsblutung, Hämorrhoidalblutung, Hämostase, erhöhte Neigung zu blauen Flecken, internationalnormalized ratio erhöht, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Meläna, Petechien, Pharynxblutung,

Prothrombinzeit verlängert, Lungenblutung, Purpura, Rektalblutung, Erythrozytenzahl erniedrigt,

Nierenblutung, Blutung der Sklera, Hämatozele des Hodens, Hämatom der Milz, Splitterblutung,

Subarachnoidalblutung, Zungenblutung, Blutung im oberen gastrointestinalen Bereich und Vaginalblutungi Einschließlich Budd-Chiari-Syndrom, tiefe Beinvenenthrombose, Jugularvenenthrombose,

Venenthrombose des Beckens, Lungenembolie, Netzhautvenenverschluss, Retinalvenenthrombose,

Thrombose der Vena subclavia, Venenthrombose und Venenthrombose einer Extremitätj Einschließlich akuter Myokardinfarkt, Embolie, Myokardinfarkt, Verschluss einer Netzhautarterie undtransitorische ischämische Attackek Gastrointestinale Perforation und Fistel beinhalten die folgenden bevorzugten Begriffe: abdomineller

Abszess, Analabszess, Analfistel, Fistel, Anastomosenleck des Gastrointestinaltraktes, gastrointestinale

Perforation, Dickdarmperforation, oesophagobronchiale Fistel und Peritonitis.l Proteinurie beinhaltet die folgenden bevorzugten Begriffe: Protein im Urin, Protein im Urin nachweisbarund Proteinurie.m Einschließlich akutes Nierenversagenn Cholezystitis einschließlich akute Cholezystitis, Cholezystitis, infektiöse Cholezystitis

Herzinsuffizienz-Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4)

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC(n = 359) wurden Herzinsuffizienz-Ereignisse bei 1,7 % der mit Axitinib behandelten Patientenberichtet, einschließlich Herzinsuffizienz (0,6 %), kardiopulmonales Versagen (0,6 %),linksventrikuläre Dysfunktion (0,3 %) und Rechtsherzinsuffizienz (0,3 %). Bei 0,6 % der Patienten,die Axitinib erhielten, wurde über eine Herzinsuffizienz vom Grad 4 als Nebenwirkung berichtet.

Eine Herzinsuffizienz mit tödlichem Ausgang wurde bei 0,6 % der Patienten, die Axitinib erhielten,berichtet.

In Studien zur Monotherapie mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCC wurden

Herzinsuffizienz-Ereignisse (einschließlich Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz,kardiopulmonales Versagen, linksventrikuläre Dysfunktion, verringerte Auswurffraktion und

Rechtsherzinsuffizienz) bei 1,8 % der Patienten berichtet, die Axitinib erhielten. Herzinsuffizienz-

Ereignisse der Grade 3/4 wurden bei 1,0 % der Patienten und Herzinsuffizienz-Ereignisse mittödlichem Ausgang bei 0,3 % der Patienten berichtet, die Axitinib erhielten.

Schilddrüsenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4)

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurdebei 20,9 % der Patienten Hypothyreose und bei 1,1 % der Patienten Hyperthyreose berichtet. Eine

Erhöhung des Thyreoidea-stimulierenden-Hormons (TSH) wurde als Nebenwirkung bei 5,3 % der

Patienten berichtet, die Axitinib erhielten. Bei Routinelaborkontrollen trat bei 32,2 % der Patientenunter Axitinib-Behandlung, die vor der Behandlung TSH-Werte < 5 μU/ml hatten, Erhöhungen von

TSH auf ≥ 10 μU/ml auf.

In gepoolten klinischen Studien mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCC wurdebei 24,6 % der Patienten, die Axitinib erhielten, Hypothyreose berichtet. Bei 1,6 % der Patientenwurde unter Axitinib-Behandlung über Hyperthyreose berichtet.

Venöse embolische und thrombotische Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4)

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurdenbei 3,9 % der Patienten, die Axitinib erhielten, venöse embolische und thrombotische Ereignisseberichtet, einschließlich Lungenembolie (2,2 %), Verschluss/ Thrombose der Retinavenen (0,6 %)und tiefe Venenthrombose (0,6 %). Bei 3,1 % der Patienten, die Axitinib erhielten, wurden venöseembolische und thrombotische Ereignisse der Grade 3 und 4 berichtet. Eine Lungenembolie mittödlichem Ausgang trat bei 1 Patienten (0,3 %) unter Axitinib-Behandlung auf.

In gepoolten klinischen Studien mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCCwurden bei 2,8 % der Patienten, die Axitinib erhielten, venöse embolische und thrombotische

Ereignisse berichtet. Bei 0,9 % der Patienten wurden venöse embolische und thrombotische

Ereignisse des Grades 3 berichtet. Venöse embolische und thrombotische Ereignisse des Grades 4wurden bei 1,2 % der Patienten berichtet. Venöse embolische und thrombotische Ereignisse mittödlichem Ausgang traten bei 0,1 % der Patienten unter Axitinib-Behandlung auf.

Arterielle embolische und thrombotische Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4)

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurdenbei 4,7 % der Patienten, die Axitinib erhielten, arterielle embolische und thrombotische Ereignisseberichtet, einschließlich Herzinfarkt (1,4 %), transitorische ischämische Attacke (0,8 %) undzerebrovaskuläres Ereignis (0,6 %). Bei 3,3 % der Patienten, die Axitinib erhielten, wurden arterielleembolische und thrombotische Ereignisse der Grade 3 und 4 berichtet. Bei jeweils 1 Patienten(0,3 %) wurde ein letaler akuter Herzinfarkt bzw. ein letales zerebrovaskuläres Ereignis berichtet. In

Studien zur Monotherapie mit Axitinib (n = 850) traten bei 5,3 % der Patienten arterielle embolischeund thrombotische Ereignisse (einschließlich transitorische ischämische Attacke, Herzinfarkt undzerebrovaskuläres Ereignis) auf.

In gepoolten klinischen Studien mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCCwurden bei 2,8 % der Patienten, die Axitinib erhielten, arterielle embolische und thrombotische

Ereignisse berichtet. Bei 1,2 % der Patienten wurden arterielle embolische und thrombotische

Ereignisse des Grades 3 berichtet. Arterielle embolische und thrombotische Ereignisse des Grades 4wurden bei 1,3 % der Patienten berichtet. Arterielle embolische und thrombotische Ereignisse mittödlichem Ausgang traten bei 0,3 % der Patienten unter Axitinib-Behandlung auf.

Polyzythämie (siehe Anstieg von Hämoglobin oder Hämatokrit in Abschnitt 4.4)

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCCberichteten 1,4 % der Patienten, die Axitinib erhielten, über eine Polyzythämie. In

Routinelaborkontrollen fanden sich bei 9,7 % der Patienten, die Axitinib erhielten, über ULNerhöhte Hämoglobinwerte. In 4 klinischen Studien mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit

RCC (n = 537) traten unter Axitinib-Therapie bei 13,6 % der Patienten Hämoglobinerhöhungen über

ULN auf.

In gepoolten klinischen Studien mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCCwurde bei 1,5 % der Patienten, die Axitinib erhielten, Polyzythämie berichtet.

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC, die

Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen ausschloss, wurde bei 21,4 % der Patienten unter

Axitinib-Therapie über hämorrhagische Nebenwirkungen berichtet. Zu den beobachtetenhämorrhagischen Nebenwirkungen bei Patienten die mit Axitinib behandelt wurden, gehörten

Epistaxis (7,8 %), Hämaturie (3,6 %), Hämoptyse (2,5 %), Rektalblutung (2,2 %),

Zahnfleischblutung (1,1 %), Magenblutung (0,6 %), Hirnblutung (0,3 %) und Blutungen im unteren

Gastrointestinaltrakt (0,3 %). Bei 3,1 % der Patienten, die Axitinib erhielten, traten hämorrhagische

Nebenwirkungen der Grade ≥ 3 auf (einschließlich Hirnblutung, Magenblutung, Blutungen imunteren Gastrointestinaltrakt und Hämoptyse). Eine Blutung mit tödlichem Ausgang (Magenblutung)trat bei 1 Patienten (0,3 %) unter Axitinib-Behandlung auf. In Studien zur Monotherapie mit Axitinib(n = 850) trat bei 3,9 % der Patienten Hämoptyse auf; eine Hämoptyse mit einem Schweregrad > 3wurde bei 0,5 % der Patienten berichtet.

In gepoolten klinischen Studien mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCC wurdebei 25,7 % der Patienten unter Axitinib-Therapie über hämorrhagische Ereignisse berichtet. Bei 3 %der Patienten traten hämorrhagische Nebenwirkungen des Grades 3 auf. Hämorrhagische

Nebenwirkungen des Grades 4 traten unter Axitinib-Therapie bei 1 % der Patienten auf, und

Hämorrhagien mit tödlichem Ausgang traten bei 0,4 % der Patienten unter Axitinib auf.

Gastrointestinale Perforation und Fistelbildung (siehe Abschnitt 4.4)

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurdebei 1,7 % der Patienten, die Axitinib erhielten, über gastrointestinale Ereignisse vom Perforationstypberichtet, einschließlich Analfistel (0,6 %), Fistel (0,3 %) und gastrointestinale Perforation (0,3 %).

In Studien zur Monotherapie mit Axitinib (n = 850) wurde bei 1,9 % der Patienten übergastrointestinale Ereignisse vom Perforationstyp berichtet, und bei 1 Patienten (0,1 %) kam es zueiner letalen gastrointestinalen Perforation.

In gepoolten klinischen Studien mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCC wurdebei 1,9 % der Patienten, die Axitinib erhielten, gastrointestinale Perforation und Fistel berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei einer Überdosierung mit Axitinib gibt es keine spezifische Behandlung.

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC kam esbei 1 Patienten zu Schwindelgefühl (Grad 1), der versehentlich über 4 Tage eine Dosis von zweimaltäglich 20 mg erhielt.

In einer klinischen Dosisfindungsstudie traten bei Patienten, die Axitinib mit einer Startdosis vonzweimal täglich 10 mg oder zweimal täglich 20 mg erhielten, Nebenwirkungen auf, die Hypertonie,

Krampfanfälle in Verbindung mit Hypertonie und tödlich verlaufende Hämoptyse einschlossen.

Im Falle einer vermuteten Überdosierung sollte Axitinib nicht weiter angewendet werden und essollten unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren

ATC-Code: L01EK01

Axitinib ist ein potenter und selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor der vaskulären endothelialen

Wachstumsfaktor-Rezeptoren (VEGFR)-1, VEGFR-2 und VEGFR-3. Diese Rezeptoren sind an derpathologischen Angiogenese, dem Tumorwachstum und dem metastatischen Fortschreiten der

Krebserkrankung beteiligt. Für Axitinib wurde gezeigt, dass es ein potenter Inhibitor der VEGF-vermittelten endothelialen Zellproliferation und des Zellüberlebens ist. Axitinib hemmte die

Phosphorylierung von VEGFR-2 in Xenograft-Tumor-Blutgefäßen, die das Ziel in vivoexprimierten, und führte in vielen experimentellen Krebsmodellen zu einer Verzögerung des

Tumorwachstums, zu Tumorregression und zur Hemmung von Metastasen.

Auswirkungen auf das QTc-Intervall

In einer randomisierten, zweiarmigen Crossover-Studie erhielten 35 gesunde Probanden über 7 Tageeine orale Einzeldosis Axitinib (5 mg) ohne oder mit gleichzeitiger Gabe von 400 mg Ketoconazol.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass eine Axitinib-Plasmaexposition, die bis zum 2-Fachenüber den nach einer 5-mg-Dosis zu erwartenden therapeutischen Spiegeln lag, zu keiner klinischsignifikanten Verlängerung des QT-Intervalls führte.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Axitinib wurden in einer randomisierten, offenen,multizentrischen Phase-III-Studie untersucht. Die Patienten (n = 723) mit fortgeschrittenem RCC,deren Erkrankung während oder nach der Behandlung mit einer systemischen Therapie, einschließlich

Sunitinib-, Bevacizumab-, Temsirolimus- oder Zytokin-enthaltenden Regimen, progredient war,erhielten randomisiert (1:1) entweder Axitinib (n = 361) oder Sorafenib (n = 362). Der primäre

Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (PFS), wurde mittels eines verblindeten, unabhängigen,zentralen Reviews beurteilt. Sekundäre Endpunkte umfassten die objektive Ansprechrate (ORR,objective response rate) und das Gesamtüberleben (OS, overall survival).

Von den in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten 389 Patienten (53,8 %) einevorangegangene Sunitinib-basierte Therapie erhalten, 251 Patienten (34,7 %) eine vorangegangene

Zytokin-basierte Therapie (Interleukin 2 oder Interferon alpha), 59 Patienten (8,2 %) hatten einevorangegangene Bevacizumab-basierte Therapie erhalten und 24 Patienten (3,3 %) einevorangegangene Temsirolimus-basierte Therapie. Zwischen der Axitinib- und Sorafenib-Gruppewaren die Demographie- und Krankheitscharakteristika zu Studienbeginn ähnlich in Bezug auf Alter,

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Status der Leistungsfähigkeit gemäß Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG), geographische Region und Vortherapie.

Für den primären Endpunkt PFS fand sich in der Gesamtpatientenpopulation und in den2 wichtigsten Subgruppen (vorangegangene Sunitinib-Behandlung und vorangegangene Zytokin-

Behandlung) eine statistisch signifikante Überlegenheit von Axitinib gegenüber Sorafenib (siehe

Tabelle 2 und Abbildungen 1, 2 und 3). Die Größe des medianen PFS war in den Subgruppen jenach Vorbehandlung unterschiedlich. Zwei der Subgruppen waren zu klein, um verlässliche Datenzu generieren (vorangegangene Temsirolimus-Behandlung und vorangegangene Bevacizumab-

Behandlung). Es wurden zwischen den beiden Armen weder in der Gesamtpopulation noch in den

Subgruppen nach Vortherapie statistisch signifikante Unterschiede bezüglich OS gefunden.

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse

Endpunkt/ Studienpopulation Axitinib Sorafenib HR (95%- p-Wert

KI)

Gesamt ITT n = 361 n = 362

Medianes PFSa,b in Monaten 6,8 (6,4; 8,3) 4,7 (4,6; 6,3) 0,67 (0,56; 0,81) < 0,0001c(95%-KI)

Medianes OSd in Monaten 20,1 (16,7; 23,4) 19,2 (17,5; 22,3) 0,97 (0,80; 1,17) n.s.

(95%-KI)

ORRb,e % (95%-KI) 19,4 (15,4; 23,9) 9,4 (6,6; 12,9) 2,06f (1,41; 3,00) 0,0001g

Vorangegangene n = 194 n = 195

Sunitinib-Behandlung

Medianes PFSa,b in Monaten 4,8 (4,5; 6,5) 3,4 (2,8; 4,7) 0,74 (0,58; 0,94) 0,0063h(95%-KI)

Medianes OSd in Monaten 15,2 (12,8; 18,3) 16,5 (13,7; 19,2) 1,00 (0,78; 1,27) n.s.

(95%-KI)

ORRb,e % (95% KI) 11,3 (7,2; 16,7) 7,7 (4,4; 12,4) 1,48f (0,79; 2,75) n.s.

Vorangegangene n = 126 n = 125

Zytokin-Behandlung

Medianes PFSa,b in Monaten 12,0 (10,1; 13,9) 6,6 (6,4; 8,3) 0,52 (0,38; 0,72) < 0,0001h(95%-KI)

Medianes OSd in Monaten 29,4 (24,5; n.e.) 27,8 (23,1; 34,5) 0,81 (0,56; 1,19) n.s.(95%-KI)

ORRb,e % (95%-KI) 32,5 (24,5; 41,5) 13,6 (8,1; 20,9) 2,39f (1,43-3,99) 0,0002i

KI = Konfidenzintervall, HR = Risikoverhältnis (Hazard ratio) (Axitinib/Sorafenib); ITT: Intention-to-treat-

Analyse; n.e.: nicht schätzbar (not estimable); n.s.: nicht statistisch signifikant; ORR: objektive Ansprechrate; OS:

Gesamtüberleben; PFS: progressionsfreies Überlebena Zeitspanne von der Randomisierung bis zu Progression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerstauftritt. Datenendpunkt 03. Juni 2011b Beurteilung durch Review eines unabhängigen Radiologen gemäß Response Evaluation Criteria in Solid

Tumours (RECIST)c Einseitiger p-Wert aus einem Log-rank-Test der Behandlung, stratifiziert nach ECOG-Performance-Status undvorangegangener Therapied Datenendpunkt: 01. November 2011e Datenendpunkt: 31 August 2010f Das Risikoverhältnis wird für die ORR verwendet. Ein Risikoverhältnis > 1 bedeutete eine höhere

Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens im Axitinib-Arm; ein Risikoverhältnis < 1 bedeutete eine höhere

Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens im Sorafenib-Arm.g Einseitiger p-Wert aus einem Cochran-Mantel-Haenszel-Test der Behandlung, stratifiziert nach ECOG-

Performance-Status und Vorbehandlung.h Einseitiger p-Wert aus einem Log-rank-Test der Behandlung, stratifiziert nach ECOG-Performance-Statusi Einseitiger p-Wert aus einem Cochran-Mantel-Haenszel-Test der Behandlung, stratifiziert nach ECOG-

Performance-Status

Abbildung 1: Kaplan-Meier Kurve des progressionsfreien Überlebens nach unabhängiger

Beurteilung der Gesamtpopulation

Axitinib (n=361)

Median 6,8 Monate

Sorafenib (n=362)

Median 4,7 Monate

Hazard Ratio = 0,6795%-KI [0,56; 0,81]p-Wert < 0,0001

Zeit (Monate)

Time (months)

Abbildung 2: Kaplan-Meier Kurve des progressionsfreien Überlebens nach unabhängiger

Beurteilung der mit Sunitinib vorbehandelten Subgruppe

Axitinib (n=194)

Median 4,8 Monate

Sorafenib (n=195)

Median 3,4 Monate

Hazard Ratio=0,74 95%-

KI [0,58; 0,94]p-Wert < 0,0063

Zeit (Monate)

Progressionsfreier Anteil

Progressionsfreier Anteil

Abbildung 3: Kaplan-Meier Kurve des progressionsfreien Überlebens nachunabhängiger Beurteilung der mit Cytokin vorbehandelten Subgruppe

Axitinib (n=126)

Median 12,0 Monate

Sorafenib (n=125)

Median 6,6 Monate

Hazard Ratio=0,52 95%-

KI [0,38; 0,72]p-Wert < 0,0001

Zeit (Monate)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Axitinib eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von Nieren-und Nierenbeckenkarzinomen (mit Ausnahme von Nephroblastom, Nephroblastomatose,

Klarzellsarkom, mesoblastischem Nephrom, medullärem Nierenkarzinom und Rhabdoide Tumoren der

Niere) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Nach oraler Anwendung von Axitinib Tabletten beträgt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit im

Vergleich zu intravenöser Gabe 58 %. Die Plasmahalbwertszeit von Axitinib liegt im Bereich von 2,5bis 6,1 Stunden. Im Vergleich zur Anwendung einer Einzeldosis führte eine Axitinib-Dosierung vonzweimal täglich 5 mg zu einer weniger als 2-fachen Akkumulation. Basierend auf der kurzen

Halbwertszeit von Axitinib ist ein Steady State innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach der Startdosis zuerwarten.

Plasmaspitzenkonzentrationen von Axitinib werden üblicherweise innerhalb von 4 Stunden nach oraler

Gabe von Axitinib erreicht, mit medianen tmax-Werten im Bereich von 2,5 bis 4,1 Stunden. Eine

Anwendung von Axitinib zusammen mit einer mäßig fetten Mahlzeit führte im Vergleich zur Gabenach nächtlichem Fasten zu einer um 10 % niedrigeren Exposition. Eine hochkalorische Mahlzeit mithoher Fettaufnahme führte im Vergleich zur Gabe nach nächtlichem Fasten zu einer um 19 % höheren

Exposition. Axitinib kann mit oder ohne Nahrung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Über einen Dosierungsbereich von 5 bis 10 mg Axitinib stiegen die durchschnittlichen Werte für Cmaxund AUC proportional an. Die Bindung von Axitinib an humanes Plasmaprotein beträgt in vitro> 99 %, wobei die bevorzugte Bindung an Albumin und eine mäßige Bindung an sauresα1-Glycoprotein erfolgt. Bei Gabe von zweimal täglich 5 mg nach einer Mahlzeit an Patienten mitfortgeschrittenem RCC betrug die geometrische mittlere Plasmaspitzenkonzentration und der24-Stunden-Wert für AUC 27,8 ng/ml bzw. 265 ng*h/ml. Die geometrische mittlere orale Clearanceund das scheinbare Verteilungsvolumen waren 38 l/h bzw. 160 l.

Progressionsfreier Anteil

Axitinib wird hauptsächlich in der Leber über CYP3A4/5 und, in geringerem Ausmaß, über CYP1A2,

CYP2C19 und UGT1A1 metabolisiert.

Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten 5-mg-Axitinib-Dosis wurden 30 bis 60 % der

Radioaktivität in den Faeces und 23 % der Radioaktivität im Urin wiedergefunden. Unverändertes

Axitinib, welches 12 % der Dosis ausmachte, war die Hauptkomponente, die in den Faecesidentifiziert wurde. Im Urin wurde kein unverändertes Axitinib gefunden; Carboxylsäure- und

Sulfoxidmetaboliten waren für die Mehrheit der Radioaktivität im Urin verantwortlich. Im Plasmastellte der N-Glucoronid-Metabolit die vorherrschende radioaktive Komponente dar (50 % derzirkulierenden Radioaktivität), und jeweils etwa 20 % der zirkulierenden Radioaktivität stammtenvon unverändertem Axitinib und dem Sulfoxidmetaboliten.

Im Vergleich zu Axitinib zeigen die Sulfoxid- und N-Glucuronid-Metaboliten in vitro eine etwa400-fach bzw. 8.000-fach niedrigere Potenz gegen VEGFR-2.

Ältere Patienten, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Pharmakokinetische Populationsanalysen an Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung(einschließlich fortgeschrittenem RCC) und an gesunden Freiwilligen zeigen, dass es keine klinischrelevanten Einflüsse durch Alter, Geschlecht, Körpergewicht, ethnische Zugehörigkeit,

Nierenfunktion, UGT1A1-Genotyp oder CYP2C19-Genotyp gibt.

Axitinib wurde nicht an Patienten im Alter < 18 Jahre untersucht.

In-vitro- und In-vivo-Daten zeigen, dass Axitinib hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird.

Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion war nach einer Einzeldosis Axitinib diesystemische Exposition bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A)ähnlich und bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) höher (etwazweimal). An Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde Axitinibnicht untersucht und sollte in dieser Patientengruppe nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2für Empfehlungen zur Dosisanpassung).

Im Urin fand sich kein unverändertes Axitinib.

Bei Probanden mit Nierenfunktionsstörung wurde Axitinib nicht untersucht. In klinischen Studienmit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC waren Patienten mit einem Serumkreatinin> 1,5-mal des ULN oder einer berechneten Kreatinin-Clearance < 60 ml/min ausgeschlossen.

Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass die Axitinib-Clearance bei Probanden mit

Nierenfunktionsstörung nicht verändert wurde und dass keine Dosisanpassung von Axitiniberforderlich ist.

Die wichtigsten Toxizitätsergebnisse an Mäusen und Hunden nach wiederholter Gabe über bis zu9 Monate betrafen den Gastrointestinaltrakt sowie die hämatopoetischen, reproduktiven, skelettalenund dentalen Systeme. Das Expositionsniveau, bei dem keine Nebenwirkungen beobachtet wurden(No Observed Adverse Effect Levels [NOAEL]), war ungefähr äquivalent zu oder unterhalb derhumanen Exposition, die bei der empfohlenen klinischen Startdosis (basierend auf den Höhen der

AUC) erwartet wird.

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Axitinib durchgeführt.

In konventionellen In-vitro-Untersuchungen zur Genotoxizität war Axitinib nicht mutagen oderklastogen. In vitro wurde bei Konzentrationen > 0,22 µg/ml ein signifikanter Anstieg an Polyploidienbeobachtet. Eine Zunahme an polychromatischen Erythrozyten mit Mikronuklei wurde in vivobeobachtet, wobei das Expositionsniveau, bei dem keine Auswirkungen beobachtet wurden (No

Observed Effect Level [NOEL]), beim 69-Fachen der erwarteten humanen Exposition lag. Die

Ergebnisse zur Genotoxizität werden bei Expositionshöhen, die beim Menschen beobachtet werden,als nicht klinisch relevant erachtet.

Mit Axitinib in Zusammenhang stehende Befunde der Hoden und Nebenhoden umfasstenvermindertes Organgewicht, Atrophie oder Degeneration, verminderte Anzahl an Keimzellen,

Hypospermie oder anormale Spermienformen und verminderte Spermiendichte und -anzahl. Diese

Befunde wurden an Mäusen bei Expositionshöhen beobachtet, die etwa dem 12-Fachen dererwarteten humanen Exposition entsprachen, und an Hunden bei Expositionshöhen unterhalb dererwarteten humanen Exposition. Es gab keinen Einfluss auf die Paarung oder Fruchtbarkeit beimännlichen Mäusen bei Expositionshöhen, die etwa dem 57-Fachen der erwarteten humanen

Exposition entsprachen. Ergebnisse bei Weibchen umfassten Zeichen einer verzögerten sexuellen

Reife, verringerte oder nicht vorhandenes Corpus luteum, verminderte Uterusgewichte und

Uterusatrophie bei Expositionen ungefähr äquivalent zu der erwarteten humanen Exposition. Bei

Expositionshöhen von etwa dem 10-Fachen der erwarteten humanen Exposition bei der niedrigsten

Dosis wurde bei allen untersuchten Dosierungen eine verringerte Fertilität und embryonale

Lebensfähigkeit der weiblichen Mäuse beobachtet.

Bei schwangeren Mäusen, die Axitinib ausgesetzt waren, fand sich bei Expositionshöhen, dieunterhalb der erwarteten humanen Exposition lagen, ein erhöhtes Auftreten von Fehlbildungen der

Gaumenspalte und Variationen des Skeletts, einschließlich verzögerter Ossifikation.

Toxizitätsergebnisse an juvenilen Tieren

Bei Mäusen und Hunden, die Axitinib über mindestens 1 Monat mit Expositionshöhen etwa 6-fachhöher als die erwartete humane Exposition erhielten, wurden reversible Physendysplasien beobachtet.

Bei Mäusen, die über mehr als 1 Monat mit Expositionshöhen behandelt wurden, die ähnlich denender erwarteten humanen Exposition waren, wurde partiell reversibler Zahnkaries beobachtet. Andere

Toxizitäten, die für Kinder und Jugendliche potenziell bedenklich wären, wurden bei juvenilen

Tieren nicht festgestellt.

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Hochdisperses wasserfreies Siliciumdioxid

Hydroxypropylcellulose (300-600 mPa*s)

Croscarmellose-Natrium (E 468)

Talkum

Magnesiumstearat (E 470b)

Filmüberzug der Tablette

Hypromellose 2910 (15 mPa*s) (E 464)

Lactose-Monohydrat

Titandioxid (E 171)

Triacetin (E 1518)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

Packungen mit Blistern und Flaschen: 2 Jahre

Dauer der Haltbarkeit nach Anbruch der Flasche:

1 mg: 45 Tage3mg und 5 mg: 30 Tage

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

OPA/Aluminium/PVC/Aluminium-Blister:

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

HDPE-Flasche:

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

Axitinib Accord 1 mg Filmtablette

OPA/Aluminium/PVC/Aluminium-Blister mit 14 Filmtabletten. Jede Packung enthält 28 oder56 Filmtabletten oder perforierte Blister mit 28 x 1 oder 56 x 1 Filmtablette.

HDPE-Flasche mit einem Silicagel-Trockenmittel und einem kindersicheren Polypropylenverschlussmit 180 Filmtabletten.

Axitinib Accord 3 mg Filmtablette

OPA/Aluminium/PVC/Aluminium-Blister mit 14 Filmtabletten. Jede Packung enthält 28 oder56 Filmtabletten oder perforierte Blister mit 28 x 1 oder 56 x 1 Filmtablette.

HDPE-Flasche mit einem Silicagel-Trockenmittel und einem kindersicheren Polypropylenverschlussmit 60 Filmtabletten.

Axitinib Accord 5 mg Filmtablette

OPA/Aluminium/PVC/Aluminium-Blister mit 14 Filmtabletten. Jede Packung enthält 28 oder56 Filmtabletten oder perforierte Blister mit 28 x 1 oder 56 x 1 Filmtablette.

HDPE-Flasche mit einem Silicagel-Trockenmittel und einem kindersicheren Polypropylenverschlussmit 60 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n

Edifici Est, 6a Planta08039 Barcelona

Spanien

1 mg Filmtablette

EU/1/24/1847/001 28 Tabletten

EU/1/24/1847/002 28 x 1 Tablette (Einzeldosis)

EU/1/24/1847/003 56 Tabletten

EU/1/24/1847/004 56 x 1 Tablette (Einzeldosis)

EU/1/24/1847/005 180 Tabletten (Flasche)3 mg Filmtablette

EU/1/24/1847/006 28 Tabletten

EU/1/24/1847/007 28 x 1 Tablette (Einzeldosis)

EU/1/24/1847/008 56 Tabletten

EU/1/24/1847/009 56 x 1 Tablette (Einzeldosis)

EU/1/24/1847/010 60 Tabletten (Flasche)5 mg Filmtablette

EU/1/24/1847/011 28 Tabletten

EU/1/24/1847/012 28 x 1 Tablette (Einzeldosis)

EU/1/24/1847/013 56 Tabletten

EU/1/24/1847/014 56 x 1 Tablette (Einzeldosis)

EU/1/24/1847/015 60 Tabletten (Flasche)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.