ATRIPLA 600mg / 200mg / 245mg tablets merkblatt medikamente

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 600 mg Efavirenz, 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (als

Fumarat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Rosafarbene, kapselförmige Filmtablette mit den Abmessungen 20 mm x 10,4 mm. Auf einer Seite der

Tablette ist '123“ aufgeprägt, die andere Seite ist unbedruckt.

Atripla ist eine fixe Dosiskombination aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat.

Atripla wird zur Behandlung von Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und darüber mit

HIV-1-Infektion (Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus 1) angewendet, die unter ihrerderzeitigen antiretroviralen Kombinationstherapie seit mehr als drei Monaten virussupprimiert sindmit Plasmakonzentrationen der HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml. Bei den Patienten darf es unter einerfrüheren antiretroviralen Therapie nicht zu einem virologischen Versagen gekommen sein. Es mussbekannt sein, dass vor Beginn der initialen antiretroviralen Therapie keine Virusstämme mit

Mutationen vorhanden waren, die zu signifikanten Resistenzen gegen einen der drei Wirkstoffe von

Atripla führen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Der Beleg des Nutzens von Atripla ist in erster Linie durch 48-Wochen-Daten aus einer klinischen

Studie belegt, in der Patienten mit stabiler Virussuppression unter einer antiretroviralen

Kombinationstherapie auf Atripla umgestellt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Zur Anwendung von

Atripla bei nicht vorbehandelten und bei intensiv vorbehandelten Patienten liegen derzeit keine Datenaus klinischen Studien vor.

Es liegen keine Daten zur Kombination von Atripla und anderen antiretroviralen Wirkstoffen vor.

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektionerfahren ist.

Die empfohlene Dosis Atripla ist eine Tablette einmal täglich oral.

Wenn ein Patient die Einnahme von Atripla um bis zu 12 Stunden gegenüber der gewohnten

Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme so bald wie möglich nachholen und das gewohnte

Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von Atripla um mehr als 12 Stundenversäumt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte er die versäumte Dosis nicht nachholen undeinfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Atripla erbricht, sollte er eineweitere Tablette einnehmen. Wenn der Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme von Atriplaerbricht, ist keine weitere Dosis erforderlich.

Es wird empfohlen, dass Atripla auf nüchternen Magen eingenommen wird, da eine gleichzeitige

Nahrungsaufnahme zu erhöhter Efavirenz-Exposition und damit zu einem Anstieg der Häufigkeit von

Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Um die Verträglichkeit von Efavirenzim Hinblick auf ZNS-Nebenwirkungen zu verbessern, wird die Einnahme vor dem Schlafengehenempfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Es ist damit zu rechnen, dass die Exposition gegenüber Tenofovir (AUC) nach Einnahme von Atriplaauf nüchternen Magen um rund 30 % geringer sein wird als nach Einnahme des Einzelwirkstoffs

Tenofovirdisoproxil mit Nahrungsmitteln (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zu denklinischen Auswirkungen der verminderten systemischen Verfügbarkeit vor. Bei virussupprimierten

Patienten ist zu erwarten, dass diese Reduktion von begrenzter klinischer Relevanz ist (siehe

Abschnitt 5.1).

Für den Fall, dass ein Absetzen der Therapie mit einem der Wirkstoffe von Atripla angezeigt ist oderfalls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auchals Einzelpräparate zur Verfügung. Bitte beachten Sie in diesem Fall die Zusammenfassungen der

Merkmale des Arzneimittels (SmPCs) zu diesen Arzneimitteln.

Wenn die Behandlung mit Atripla abgesetzt wird, ist die lange Halbwertzeit von Efavirenz (siehe

Abschnitt 5.2) ebenso zu bedenken wie die lange intrazelluläre Halbwertzeit von Tenofovir und

Emtricitabin. Aufgrund von großen Unterschieden von Patient zu Patient bei diesen Parametern und

Bedenken hinsichtlich einer Resistenzentwicklung sind die aktuellen Leitlinien für die HIV-Therapiezu Rate zu ziehen; ebenso ist auch der Grund des Therapieabbruchs zu berücksichtigen.

Dosisanpassung: Wird Atripla in Kombination mit Rifampicin bei Patienten, die 50 kg oder mehrwiegen, angewendet, so kann eine zusätzliche Gabe von 200 mg Efavirenz pro Tag (800 mginsgesamt) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Atripla sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Atripla wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelgradigen oder schweren

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min), weil bei dieser Patientengruppe eine

Anpassung des Dosierungsintervalls von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erforderlich ist, die mitder Kombinationstablette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Pharmakokinetik von Atripla wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.

Patienten mit leichter Lebererkrankung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte [CPT]) können dienormale empfohlene Dosis Atripla erhalten (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2). Diese Patientenmüssen sorgfältig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Efavirenz, vor allem auf

ZNS-Symptome, überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Wenn Atripla bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese

Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atripla bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nichterwiesen (siehe Abschnitt 5.2).

Atripla Tabletten sollten einmal täglich unzerkaut mit Wasser eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwere Leberschädigung (CPT-Klasse C) (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid,

Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und

Methylergometrin). Efavirenz kann über seine Konkurrenz um Cytochrom P450 (CYP) 3A4 zur

Hemmung des Metabolismus führen und schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche

Nebenwirkungen (z. B. Arrhythmien, verlängerte Sedierung oder Atemdepression) hervorrufen (siehe

Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Elbasvir/Grazoprevir, da ein signifikantes Absinken der

Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir zu erwarten ist. Diese Wirkung ist auf die

Induktion von CYP3A4 bzw. P-gp durch Efavirenz zurückzuführen und kann zum Verlust dertherapeutischen Wirkung von Elbasvir/Grazoprevir führen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol. Efavirenz verringert die Voriconazol-

Plasmakonzentration signifikant, während Voriconazol die Efavirenz-Plasmakonzentration signifikanterhöht. Da Atripla ein Fixkombinationspräparat ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden(siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum)enthalten, aufgrund des Risikos einer Verringerung der Plasmakonzentration und der klinischen

Wirkung von Efavirenz (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Patienten mit:

- einer familiären Anamnese mit plötzlichen Todesfällen oder mit angeborener Verlängerung des

QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm oder mit jeglichen anderen klinischen Zuständen, diebekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern.

- symptomatischen Herzarrhythmien oder klinisch relevanter Bradykardie oder kongestiver

Herzinsuffizienz, begleitet von reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion in der Anamnese.

- schweren Störungen des Elektrolythaushalts, z. B. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern(proarrhythmisch). Zu diesen Arzneimitteln gehören:

- Antiarrhythmika der Klassen IA und III,

- Neuroleptika, Antidepressiva,

- bestimmte Antibiotika, einschließlich einigen Vertretern der folgenden Klassen: Makrolide,

Fluorchinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika

- bestimmte, nicht sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol),

- Cisaprid,

- Flecainid,

- bestimmte Antimalariamittel,

- Methadon (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1).

Atripla darf als Fixkombination nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, dieseine Wirkstoffe Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten. Atripla sollte nicht gleichzeitig mit

Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist zur Dosisanpassungz. B. bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin notwendig (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund der

Ähnlichkeit mit Emtricitabin dürfen keine anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin gleichzeitig mit

Atripla angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Atripla darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxiloder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Atripla und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Sofosbuvir/Velpatasvir bzw.

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen, da zu erwarten ist, dass die

Plasmakonzentrationen von Velpatasvir und Voxilaprevir nach der gleichzeitigen Anwendung von

Efavirenz absinken, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Sofosbuvir/Velpatasvirbzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir führt (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Atripla in Kombination mit anderenantiretroviralen Wirkstoffen vor.

Die gleichzeitige Anwendung von Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Wechsel von einer PI-basierten antiretroviralen Therapie

Die derzeit verfügbaren Daten von Patienten mit PI-basierter antiretroviraler Therapie zeigen, dass ein

Wechsel zu Atripla zu einer Verminderung des Therapieansprechens führen kann (siehe

Abschnitt 5.1). Diese Patienten müssen sorgfältig auf Anstiege der Viruslast und, da sich das

Sicherheitsprofil von Efavirenz von dem der Proteaseinhibitoren unterscheidet, auf Nebenwirkungenüberwacht werden.

Patienten, die Atripla oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhinopportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalbist eine fortlaufende engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von

Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, erforderlich.

HIV-Übertragung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapiedas Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossenwerden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Leitliniengetroffen werden.

Nahrungseffekte

Die Einnahme von Atripla mit Nahrungsmitteln kann die Efavirenz-Exposition erhöhen (siehe

Abschnitt 5.2) und zu einem Anstieg in der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen (siehe

Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Atripla auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem

Schlafengehen, einzunehmen.

Lebererkrankung

Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Atripla wurden nicht bei Patienten mitvorbestehenden relevanten Leberfunktionsstörungen geprüft (siehe Abschnitt 5.2). Atripla ist bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.3) kontraindiziert und wird für

Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Da Efavirenz vor allem durchdas CYP-System metabolisiert wird, ist bei der Anwendung von Atripla bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten. Diese Patienten müssen sorgfältig auf Nebenwirkungen im

Zusammenhang mit Efavirenz, vor allem auf ZNS-Symptome, überwacht werden. Zur Beurteilungihrer Lebererkrankung sollten in regelmäßigen Abständen Laboruntersuchungen durchgeführt werden(siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis,zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger Veränderungen der

Leberwerte und müssen gemäß üblicher Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine

Verschlimmerung der Lebererkrankung oder einem dauerhaften Anstieg der Serumtransaminasen aufmehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereichs muss der Nutzen der Fortsetzung der Therapiemit Atripla gegenüber den möglichen Risiken einer signifikanten Lebertoxizität abgewogen werden.

Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden(siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die andere mit Lebertoxizität assoziierte Arzneimittel erhalten, wird außerdem die

Überwachung der Leberenzyme empfohlen.

Es gibt Berichte nach Marktzulassung über Leberversagen auch bei Patienten ohne vorbestehende

Lebererkrankung oder andere erkennbare Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung der

Leberenzyme sollte bei allen Patienten unabhängig von einer vorbestehenden Leberfunktionsstörungoder anderen Risikofaktoren in Betracht gezogen werden.

HIV-infizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko fürdas Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letal verlaufender hepatischer Nebenwirkungen auf.

Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion sollten Ärzte dieaktuellen HIV-Therapieleitlinien beachten.

Bitte beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch diejeweilige Zusammenfassung der Merkmale dieser Arzneimittel.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Atripla bei der Therapie der chronischen HBV-Infektionwurde nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studien haben Emtricitabin und Tenofovir einzelnund in Kombination eine Aktivität gegen HBV gezeigt (siehe Abschnitt 5.1). Begrenzte klinische

Erfahrungen deuten darauf hin, dass Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil eine Aktivität gegen HBVaufweisen, wenn sie im Rahmen einer antiretroviralen Kombinationstherapie zur Kontrolle der

HIV-Infektion angewendet werden. Das Absetzen der Therapie mit Atripla bei Patienten mit einer

HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitisassoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, bei denen Atriplaabgesetzt wird, müssen mindestens vier Monate nach Beendigung der Behandlung mit Atriplasorgfältig klinisch und durch Laboruntersuchungen überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-

Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhosewird ein Behandlungsabbruch nicht empfohlen, da eine Exazerbation nach Behandlungsende zu einer

Dekompensation führen kann.

Bei der Anwendung von Efavirenz (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1) wurde eine QTc-Verlängerungbeobachtet. Für Patienten mit einem erhöhten Risiko für Torsade de Pointes oder Patienten, die

Arzneimittel mit einem bekannten Risiko für Torsade de Pointes einnehmen, sind Alternativen für

Atripla in Erwägung zu ziehen.

Psychiatrische Symptome

Über psychiatrische Nebenwirkungen ist bei Patienten berichtet worden, die mit Efavirenz behandeltwurden. Bei Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheint ein größeres Risiko fürschwere psychiatrische Nebenwirkungen zu bestehen. Insbesondere waren schwere Depressionenhäufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es liegen auch Berichte aus der Zeit nachder Marktzulassung zu schwerer Depression, Tod durch Suizid, Wahnvorstellungen,psychoseähnlichen Störungen und Katatonie vor. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden,dass sie beim Auftreten von Symptomen wie schwerer Depression, Psychose oder Suizidgedankensofort ihren Arzt/ihre Ärztin kontaktieren sollten, um die Möglichkeit zu prüfen, ob diese Symptomeauf die Anwendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob die Risiken der

Therapiefortsetzung den Nutzen überwiegen (siehe Abschnitt 4.8).

ZNS-Symptome

Bei Patienten, die in klinischen Studien täglich 600 mg Efavirenz erhielten, wurden häufig unteranderem Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormes

Träumen beobachtet. Schwindel trat auch in klinischen Studien mit Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil auf. In Studien mit Emtricitabin wurde zudem über Kopfschmerzen berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Gewöhnlich treten Efavirenz-assoziierte ZNS-Symptome während der ersten einoder zwei Tage der Therapie auf und verschwinden im Allgemeinen nach den ersten zwei bis vier

Wochen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass sich diese gängigen Symptome, wennsie überhaupt auftreten, wahrscheinlich mit fortgesetzter Therapie bessern und nicht auf einanschließendes Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome hinweisen.

Anfälle

Bei mit Efavirenz behandelten Patienten sind Krampfanfälle beobachtet worden, im Allgemeinen bei

Patienten mit bekannter Anfallsanamnese. Bei Patienten, die gleichzeitig ein hauptsächlich über die

Leber metabolisiertes Antikonvulsivum wie z. B. Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbitalerhalten, kann eine periodische Überwachung der Plasmaspiegel erforderlich sein. In einer

Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin beigleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin und Efavirenz gesenkt (siehe Abschnitt 4.5). Vorsichtist bei allen Patienten mit Anfällen in der Anamnese geboten.

Atripla wird für Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-

Clearance < 50 ml/min) nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe eine Anpassung der Dosierungvon Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erforderlich ist, die mit der Kombinationstablette nichterreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter

Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel ist die Einnahme von Atripla zu vermeiden.

Wenn die gleichzeitige Anwendung von Atripla und nephrotoxischen Wirkstoffen (z. B.

Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir,

Interleukin-2) unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit

Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung vonhochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs)berichtet. Falls Atripla gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktionangemessen kontrolliert werden.

Nierenversagen, Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale

Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) wurden in der klinischen Praxis im Zusammenhangmit der Einnahme von Tenofovirdisoproxil berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Atriplazu berechnen und auch die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patientenohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen. Bei Patienten mit einer

Nierenfunktionsstörung in der Anamnese und bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine

Nierenfunktionsstörung, ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf< 50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Atripla erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalbeiner Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der

Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzentration im Urin erfolgen (siehe 'Proximale

Tubulopathie“ in Abschnitt 4.8). Da Atripla ein Kombinationspräparat ist und die Dosierungsintervalleder einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss Atripla abgesetzt werden, wenn eine

Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphatspiegel auf < 1,0 mg/dl(0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dassein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Atriplaerwogen werden. Für den Fall, dass ein Absetzen der Therapie mit einem der Wirkstoffe von Atriplaangezeigt ist oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil auch als Einzelpräparate zur Verfügung.

Wirkung auf die Knochen

Knochenanomalien, wie z. B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde

Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sindmöglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil induzierten proximalen renalen Tubulopathieassoziiert (siehe Abschnitt 4.8).

Tenofovirdisoproxil kann außerdem ein Absinken der Knochenmineraldichte (BMD, bone mineraldensity) verursachen. In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die

Tenofovirdisoproxil mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei nichtantiretroviral vorbehandelten Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes

Absinken der BMD in der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Das Absinken der

Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüberdem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten

Patientengruppe signifikant größer. Das Absinken der Knochenmineraldichte der Hüfte war in dieser

Gruppe bis zur Woche 96 signifikant größer. In dieser Studie bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-

Risiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien in Woche 144.

In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das größte Absinken der BMD bei

Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einengeboosterten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten

Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von

Tenofovirdisoproxil auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit

Osteoporose und hohem Frakturrisiko alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.

Bei Verdacht auf oder Entdeckung von Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische

Beratung eingeholt werden.

Bei Anwendung der einzelnen Wirkstoffe von Atripla sind leichte bis mittelgradige Exanthemebeobachtet worden. Efavirenz-assoziierte Exantheme klangen unter Fortsetzung der Therapie im

Allgemeinen wieder ab. Geeignete Antihistaminika und/oder Kortikosteroide können die

Verträglichkeit erhöhen und den Rückgang des Exanthems beschleunigen. Ein schwerwiegendes

Exanthem mit Blasenbildung, feuchter Abschuppung (Desquamation) oder Ulzeration der Haut wurdebei weniger als 1 % der mit Efavirenz behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die

Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom lag bei ca. 0,1 %. Die Therapiemit Atripla ist bei Auftreten eines schwerwiegenden Exanthems mit Blasenbildung, Abschuppung der

Haut, Beteiligung der Schleimhaut oder Fieber abzusetzen. Die Erfahrungen mit Efavirenz bei

Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, sind begrenzt.

Atripla wird nicht für Patienten empfohlen, bei denen während der Einnahme von NNRTI einelebensbedrohliche Hautreaktion (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom) auftrat.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaßbeeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen

Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in uteround/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafenüberwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten

Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen(Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend.

Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen,

Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibendsind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber

Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befundeunbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss aufdie derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie beischwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von

Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder

Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierteund/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Jedes

Entzündungssymptom ist zu bewerten und falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von

Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arztaufzusuchen.

Patienten mit HIV-1-Mutationen

Atripla soll nicht bei Patienten angewendet werden, deren Viren eine K65R-, M184V/I- oder

K103N-Mutation aufweisen (siehe Abschnitte 4.1 und 5.1).

Die Anwendung von Atripla bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patientenhäufiger eine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser

Patientengruppe mit Atripla Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Da Atripla Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil enthält, können alle Wechselwirkungen,die für die einzelnen Wirkstoffe ermittelt wurden, auch unter Atripla auftreten. Studien zur Erfassungvon Wechselwirkungen mit diesen Wirkstoffen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Atripla als Fixkombination sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, diedie Wirkstoffe Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten. Atripla sollte nicht gleichzeitig mit

Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist zur Dosisanpassungz. B. bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin notwendig (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund der

Ähnlichkeit mit Emtricitabin sind gleichzeitig mit Atripla keine anderen Cytidin-Analoga wie

Lamivudin anzuwenden. Atripla darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln,die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.

Efavirenz ist ein In-vivo-Induktor von CYP3A4, CYP2B6 und UGT1A1. Substanzen, die Substrate fürdiese Enzyme sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte

Plasmakonzentrationen aufweisen. Efavirenz kann CYP2C19 und CYP2C9 induzieren. Allerdingswurde in vitro auch eine Hemmung beobachtet, so dass der Gesamteffekt der gleichzeitigen

Anwendung von Substraten dieser Enzyme unklar ist (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Metamizol, das metabolisierende Enzymeeinschließlich CYP2B6 und CYP3A4 induziert, kann eine Reduktion der Plasmakonzentrationen von

Efavirenz mit einer potenziellen Abnahme der klinischen Wirksamkeit verursachen. Daher ist beigleichzeitiger Anwendung von Metamizol und Efavirenz Vorsicht geboten; das klinische Ansprechenund/oder die Wirkstoffspiegel sollten entsprechend überwacht werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln (z. B. Ritonavir) oder Nahrungsmitteln(z. B. Grapefruitsaft), die die CYP3A4- oder CYP2B6-Aktivität hemmen, kann die Efavirenz-

Exposition erhöhen. Substanzen oder pflanzliche Zubereitungen (z. B. Ginkgo biloba-Extrakte und

Johanniskraut), die diese Enzyme induzieren, können zu einer verminderten Plasmakonzentration von

Efavirenz führen. Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

In-vitro-Studien und klinische pharmakokinetische Wechselwirkungsstudien zeigen, dass das Risiko

CYP-vermittelter Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil und anderen

Arzneimitteln gering ist.

Wechselwirkung mit dem Cannabinoid-Test

Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Bei nicht-infizierten Probanden und

HIV-infizierten Patienten, die Efavirenz erhielten, wurden basierend auf einigen Screening Assaysfalsch-positive Ergebnisse des Cannabinoid-Tests im Urin berichtet. In solchen Fällen werden

Bestätigungtests durch spezifischere Methoden wie z. B. Gaschromatographie/Massenspektrometrieempfohlen.

Gegenanzeigen für die gleichzeitige Anwendung

Atripla darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid,

Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und

Methylergometrin) angewendet werden, da die Hemmung des Metabolismus dieser Arzneimittel zuschwerwiegenden, lebensbedrohlichen Ereignissen führen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Elbasvir/Grazoprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Elbasvir/Grazoprevir istkontraindiziert, da sie zum Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir führenkann (siehe Abschnitt 4.3 und Tabelle 1).

Voriconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efavirenz und Voriconazol istkontraindiziert. Da Atripla ein Fixkombinationspräparat ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändertwerden; Voriconazol und Atripla dürfen daher nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.3 und Tabelle 1).

Johanniskraut (Hypericum perforatum): Die gleichzeitige Einnahme von Atripla und Johanniskrautbzw. pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, ist kontraindiziert. Der Plasmaspiegelvon Efavirenz kann durch die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut verringert werden. Diesberuht auf der Induktion von Arzneimittel-verstoffwechselnden Enzymen und/oder Transportproteinendurch Johanniskraut. Wenn ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss das Johanniskrautabgesetzt, die Viruslast überprüft und, wenn möglich, der Plasmaspiegel von Efavirenz bestimmtwerden. Der Plasmaspiegel von Efavirenz kann nach Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Dieinduzierende Wirkung von Johanniskraut kann nach Absetzen der Behandlung über mindestens2 Wochen anhalten (siehe Abschnitt 4.3).

QT-verlängernde Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Atripla mit Arzneimitteln, diebekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern und zu Torsade de Pointes führen könnten, wie

Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika,darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorchinolone, Imidazol- und Triazol-

Antimykotika, bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid,

Flecainid, bestimmte Antimalariamittel und Methadon (siehe Abschnitt 4.3), ist kontraindiziert.

Atazanavir/Ritonavir: Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für

Atazanavir/Ritonavir in Kombination mit Atripla zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von

Atazanavir/Ritonavir und Atripla wird daher nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Didanosin: Die gleichzeitige Einnahme von Atripla und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe

Tabelle 1).

Sofosbuvir/Velpatasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir: Die gleichzeitige Anwendung von

Atripla und Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4. und Tabelle 1).

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir hauptsächlich über die Nierenausgeschieden werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Arzneimitteln, die die

Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z. B.

Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder dengleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen.

Die Anwendung von Atripla ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlungmit einem nephrotoxischen Arzneimittel. Dazu gehören unter anderem: Aminoglykoside,

Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2(siehe Abschnitt 4.4).

Weitere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Atripla bzw. seinen einzelnen Wirkstoffen und anderen Arzneimittelnsind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei '↑“ einen Anstieg bedeutet, '↓“ eine Abnahme,'↔“ keine Veränderung, 'b.i.d.“ zweimal täglich, 'q.d.“ einmal täglich und 'q8h“ alle 8 Stunden.

Wenn verfügbar, sind die 90 %-Konfidenzintervalle in Klammern angegeben.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen Atripla bzw. seinen einzelnen Wirkstoffen und anderen

Arzneimitteln

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

ANTIINFEKTIVA

HIV-antivirale Arzneimittel

Proteasehemmer

Atazanavir/Ritonavir/ Atazanavir: Die gleichzeitige Anwendung

Tenofovirdisoproxil AUC: ↓ 25 % (↓ 42 bis ↓ 3) von Atazanavir/Ritonavir und(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 bis ↑ 5) Atripla wird nicht empfohlen.q.d.) Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 bis ↑ 10)

Die gleichzeitige Anwendung von

Atazanavir/Ritonavir und Tenofovirführte zu einer erhöhten Tenofovir-

Exposition. Höhere Tenofovir-

Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse,darunter Nierenfunktionsstörungen,verstärken.

Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz Atazanavir (abends eingenommen):(400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg AUC: ↔* (↓ 9 % bis ↑ 10 %)q.d., jeweils mit Nahrungsmitteln Cmax: ↑ 17 %* (↑ 8 bis ↑ 27)eingenommen) Cmin: ↓ 42 %* (↓ 31 bis ↓ 51)

Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz Atazanavir (abends eingenommen):(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg AUC: ↔*/** (↓ 10 % bis ↑ 26 %)q.d., jeweils mit Nahrungsmitteln Cmax: ↔*/** (↓ 5 % bis ↑ 26 %)eingenommen) Cmin: ↑ 12 %*/** (↓ 16 bis ↑ 49)(Induktion von CYP3A4).

* Im Vergleich mit Atazanavir300 mg/Ritonavir 100 mg q.d. am

Abend ohne Efavirenz. Diese Abnahmeder Atazanavir Cmin könnte einennegativen Einfluss auf die Wirksamkeitvon Atazanavir haben.

** gestützt auf historische Daten.

Die gleichzeitige Anwendung von

Efavirenz mit Atazanavir/Ritonavirwird nicht empfohlen.

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Darunavir/Ritonavir/Efavirenz Darunavir: Atripla in Kombination mit(300 mg b.i.d.*/100 mg AUC: ↓ 13 % Darunavir/Ritonavirb.i.d./600 mg q.d.) Cmin: ↓ 31 % 800/100 mg einmal täglich

Cmax: ↓ 15 % kann zu einer suboptimalen

* weniger als die empfohlenen (Induktion von CYP3A4) Cmin von Darunavir führen.

Dosierungen; ähnliche Ergebnisse Wenn Atripla in Kombinationwerden mit den empfohlenen Efavirenz: mit Darunavir/Ritonavir

Dosierungen erwartet. AUC: ↑ 21 % angewendet wird, sollte das

Cmin: ↑ 17 % Therapieschema

Cmax: ↑ 15 % Darunavir/Ritonavir(Hemmung von CYP3A4) 600/100 mg zweimal täglich

Darunavir/Ritonavir/ Darunavir: angewendet werden.

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔ Darunavir/Ritonavir sollte mit(300 mg b.i.d.*/100 mg Cmin: ↔ Vorsicht in Kombination mitb.i.d./245 mg q.d.) Atripla angewendet werden.

Tenofovir: Siehe Ritonavir weiter unten.

* weniger als die empfohlene Dosis AUC: ↑ 22 % Eine Überwachung der

Cmin: ↑ 37 % Nierenfunktion kann angezeigt

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht sein, insbesondere beiuntersucht. Aufgrund der Patienten mit einerunterschiedlichen Eliminationswege systemischen oder renalensind keine Wechselwirkungen zu Grunderkrankung oder beierwarten. Patienten, die nephrotoxische

Wirkstoffe einnehmen.

Fosamprenavir/Ritonavir/Efavirenz Keine klinisch relevanten Atripla und(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg pharmakokinetischen Fosamprenavir/Ritonavirq.d.) Wechselwirkungen. können ohne Dosisanpassung

Fosamprenavir/Ritonavir/ Wechselwirkungen wurden nicht gleichzeitig angewendet

Emtricitabin untersucht. werden. Siehe Ritonavir

Fosamprenavir/Ritonavir/ Wechselwirkungen wurden nicht weiter unten.

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Indinavir/Efavirenz Efavirenz: Es liegen keine ausreichenden(800 mg q8h/200 mg q.d.) AUC: ↔ Daten vor, um eine

Cmax: ↔ Dosierungsempfehlung für

Cmin: ↔ eine Anwendung von

Indinavir in Kombination mit

Indinavir: Atripla zu geben. Da die

AUC: ↓ 31 % (↓ 8 bis ↓ 47) klinische Bedeutung von

Cmin: ↓ 40 % erniedrigten Indinavir-

Konzentrationen nicht bekannt

Eine ähnliche Reduktion der ist, sollte das Ausmaß dieser

Indinavirexposition wurde beobachtet, beobachtetenwenn Indinavir 1.000 mg q8h mit pharmakokinetischen

Efavirenz 600 mg q.d. gegeben wurde. Interaktion berücksichtigt(Induktion von CYP3A4) werden, wenn ein

Für die gleichzeitige Anwendung von Therapieschema gewählt wird,

Efavirenz und niedrig dosiertem das sowohl Indinavir als auch

Ritonavir in Kombination mit einem den Atripla-Wirkstoff

Proteasehemmer wird auf den Efavirenz enthält.nachstehenden Abschnitt über Ritonavirverwiesen.

Indinavir/Emtricitabin Indinavir:(800 mg q8h/200 mg q.d.) AUC: ↔

Cmax: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Indinavir/ Indinavir:

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔(800 mg q8h/245 mg q.d.) Cmax: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Lopinavir/Ritonavir/ Lopinavir/Ritonavir: Es liegen keine ausreichenden

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔ Daten vor, um eine(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg Cmax: ↔ Dosierungsempfehlung fürq.d.) Cmin: ↔ eine Anwendung von

Lopinavir/Ritonavir in

Tenofovir: Kombination mit Atripla zu

AUC: ↑ 32 % (↑ 25 bis ↑ 38) geben. Die gleichzeitige

Cmax: ↔ Anwendung von

Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 bis ↑ 66) Lopinavir/Ritonavir und

Atripla wird nicht empfohlen.

Höhere Tenofovir-Konzentrationenkönnten Tenofovir-assoziierteunerwünschte Ereignisse, darunter

Nierenfunktionsstörungen, verstärken.

Lopinavir/Ritonavir Weichkapseln Erhebliche Abnahme der Lopinavir-oder Lösung zum Exposition, die eine Dosisanpassung

Einnehmen/Efavirenz von Lopinavir/Ritonavir erforderlichmacht. Bei Kombination mit Efavirenzund zwei NRTIs führte eine Dosis von533/133 mg Lopinavir/Ritonavir(Weichkapseln) zweimal täglich zuvergleichbaren Lopinavir-

Plasmakonzentrationen wie

Lopinavir/Ritonavir (Weichkapseln)400/100 mg zweimal täglich ohne

Efavirenz (historische Daten).

Lopinavir/Ritonavir Tabletten/ Lopinavir-Konzentration: ↓ 30-40 %

Efavirenz(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.) Lopinavir-Konzentrationen: ähnlichwie Lopinavir/Ritonavir 400/100 mgzweimal täglich ohne Efavirenz. In

Kombination mit Efavirenz ist eine

Dosisanpassung für

Lopinavir/Ritonavir erforderlich. Fürdie gleichzeitige Anwendung von

Efavirenz und niedrig dosiertem

Ritonavir in Kombination mit einem

Proteasehemmer wird auf dennachstehenden Abschnitt über Ritonavirverwiesen.

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Ritonavir/Efavirenz Ritonavir: Die gleichzeitige Anwendung(500 mg b.i.d./600 mg q.d.) Morgen-AUC: ↑ 18 % (↑ 6 bis ↑ 33) von Ritonavir in einer

Abend-AUC: ↔ Dosierung von 600 mg und

Morgen-Cmax: ↑ 24 % (↑ 12 bis ↑ 38) Atripla wird nicht empfohlen.

Abend-Cmax: ↔ Bei der Anwendung von

Morgen-Cmin: ↑ 42 % (↑ 9 bis ↑ 86) Atripla in Kombination mit

Abend-Cmin: ↑ 24 % (↑ 3 bis ↑ 50) niedrig dosiertem Ritonavir istdie Möglichkeit zu bedenken,

Efavirenz: dass aufgrund der potentiellen

AUC: ↑ 21 % (↑ 10 bis ↑ 34) pharmakodynamischen

Cmax: ↑ 14 % (↑ 4 bis ↑ 26) Interaktion vermehrt

Cmin: ↑ 25 % (↑ 7 bis ↑ 46) Efavirenz-assoziierte(Hemmung der CYP-vermittelten unerwünschte Ereignisseoxidativen Metabolisierung) auftreten.

Die Kombination aus Efavirenz und

Ritonavir 500 mg oder 600 mg zweimaltäglich erwies sich als nicht gutverträglich (unter anderem traten

Schwindel, Übelkeit, Parästhesien underhöhte Leberenzymwerte auf). Esliegen keine ausreichenden Daten zur

Verträglichkeit von Efavirenz in

Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir (100 mg ein- oder zweimaltäglich) vor.

Ritonavir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Ritonavir/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz Wechselwirkungen wurden nicht Es liegen keine ausreichendenuntersucht. Für die gleichzeitige Daten vor, um eine

Anwendung von Efavirenz und niedrig Dosierungsempfehlung fürdosiertem Ritonavir in Kombination eine Anwendung vonmit einem Proteasehemmer wird auf Saquinavir/Ritonavir inden obigen Abschnitt über Ritonavir Kombination mit Atripla zuverwiesen. geben. Die gleichzeitige

Saquinavir/Ritonavir/ Es gab keine klinisch relevanten Anwendung von

Tenofovirdisoproxil pharmakokinetischen Saquinavir/Ritonavir und

Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Atripla wird nicht empfohlen.

Anwendung von Tenofovirdisoproxil Die Anwendung von Atriplamit Ritonavir-geboostertem Saquinavir. in Kombination mit

Saquinavir/Ritonavir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht Saquinavir als einzigemuntersucht. Proteasehemmer wird nichtempfohlen.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

CCR5-Antagonist

Maraviroc/Efavirenz Maraviroc: Siehe Zusammenfassung der(100 mg b.i.d./600 mg q.d.) AUC12h: ↓ 45 % (↓ 38 bis ↓ 51) Merkmale des Arzneimittels,

Cmax: ↓ 51 % (↓ 37 bis ↓ 62) das Maraviroc enthält.

Die Konzentration von Efavirenz wurdenicht untersucht. Ein Effekt wird nichterwartet.

Maraviroc/ Maraviroc:

Tenofovirdisoproxil AUC12h: ↔(300 mg b.i.d./245 mg q.d.) Cmax: ↔

Die Konzentration von Tenofovirwurde nicht untersucht. Ein Effekt wirdnicht erwartet.

Maraviroc/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Integrase-Strangtransfer-Hemmer

Raltegravir/Efavirenz Raltegravir: Atripla und Raltegravir(400 mg Einzeldosis/-) AUC: ↓ 36 % können ohne Dosisanpassung

C12h: ↓ 21 % gleichzeitig angewendet

Cmax: ↓ 36 % werden.(Induktion von UGT1A1)

Raltegravir/ Raltegravir:

Tenofovirdisoproxil AUC: ↑ 49 %(400 mg b.i.d./-) C12h: ↑ 3 %

Cmax: ↑ 64 %(Mechanismus der Wechselwirkungunbekannt)

Tenofovir:

AUC: ↓ 10 %

C12h: ↓ 13 %

Cmax: ↓ 23 %

Raltegravir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

NRTIs und NNRTIs

NRTIs/Efavirenz Spezifische Wechselwirkungsstudien Aufgrund der Ähnlichkeit vonmit Efavirenz und anderen NRTIs als Lamivudin und Emtricitabin,

Lamivudin, Zidovudin und einem Wirkstoff von Atripla,

Tenofovirdisoproxil wurden nicht darf Atripla nicht gleichzeitigdurchgeführt. Klinisch relevante mit Lamivudin angewendet

Wechselwirkungen wurden nicht werden (siehe Abschnitt 4.4).beobachtet und sind nicht zu erwarten,da die NRTIs auf einem anderen Wegals Efavirenz metabolisiert werden undes deshalb unwahrscheinlich ist, dasssie um die gleichen metabolischen

Enzyme und Ausscheidungswegekonkurrieren.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

NNRTIs/Efavirenz Wechselwirkungen wurden nicht Da die Anwendung von zweiuntersucht. NNRTIs sich hinsichtlich der

Wirksamkeit und Sicherheitals nicht sinnvoll erwiesen hat,wird die gleichzeitige

Anwendung von Atripla undeinem weiteren NNRTI nichtempfohlen.

Didanosin/ Die gleichzeitige Anwendung von Die gleichzeitige Anwendung

Tenofovirdisoproxil Tenofovirdisoproxil und Didanosin von Atripla und Didanosinführt zu einem Anstieg der wird nicht empfohlen. Einesystemischen Exposition von Didanosin erhöhte systemischeum 40-60 %. Exposition gegenüber

Didanosin/Efavirenz Wechselwirkungen wurden nicht Didanosin kann das Risiko füruntersucht. Didanosin-bedingte

Didanosin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht Nebenwirkungen erhöhen.untersucht. Selten wurde über Pankreatitisund Laktatazidose, diemitunter tödlich verlaufen,berichtet. Die gleichzeitige

Anwendung von

Tenofovirdisoproxil und

Didanosin mit einer Dosis von400 mg täglich war mit einersignifikanten Abnahme der

CD4-Zellzahl assoziiert: Dieseist möglicherweise durch eineintrazelluläre Interaktionverursacht, die zu einem

Anstieg an phosphoryliertem(d. h. aktivem) Didanosinführte. Wurde eine auf 250 mgverringerte Dosis von

Didanosin gleichzeitig mit

Tenofovirdisoproxil zur

Behandlung der

HIV-1-Infektion angewendet,wurde bei verschiedenenuntersuchten Kombinationeneine hohe Rate anvirologischem Versagenberichtet.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Hepatitis C-antivirale Arzneimittel

Elbasvir/Grazoprevir + Elbasvir: Die gleichzeitige Anwendung

Efavirenz AUC: ↓ 54 % von Atripla und

Cmax: ↓ 45 % Elbasvir/Grazoprevir ist(Induktion von CYP3A4 oder P-gp - kontraindiziert, da sie zum

Auswirkung auf Elbasvir) Verlust des virologischen

Ansprechens auf

Grazoprevir: Elbasvir/Grazoprevir führen

AUC: ↓ 83 % kann. Dieser Verlust ist auf

Cmax: ↓ 87 % ein signifikantes Absinken der(Induktion von CYP3A4 oder P-gp - Elbasvir-/Grazoprevir-

Auswirkung auf Grazoprevir) Plasmakonzentrationenzurückzuführen, welches

Efavirenz: durch die Induktion von

AUC: ↔ CYP3A4 bzw. P-gp verursacht

Cmax: ↔ wird. Weitere Informationenfinden Sie in der

Fachinformation für

Elbasvir/Grazoprevir.

Glecaprevir/Pibrentasvir/Efavirenz Erwartet: Die gleichzeitige Anwendung

Glecaprevir: ↓ von Glecaprevir/Pibrentasvir

Pibrentasvir: ↓ mit Efavirenz, einem

Bestandteil von Atripla, kannzu deutlich verringerten

Plasmakonzentrationen von

Glecaprevir und Pibrentasvirführen, was zu einerreduzierten therapeutischen

Wirkung führt. Diegleichzeitige Anwendung von

Glecaprevir/Pibrentasvir mit

Atripla wird nicht empfohlen.

Weitere Informationen sindder Fachinformation für

Glecaprevir/Pibrentasvir zuentnehmen.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Keine Dosisanpassung(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↓ 34 % (↓ 41 bis ↓ 25) empfohlen. Die erhöhte

Efavirenz/Emtricitabin/ Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 bis ↑ 25) Tenofovir-Exposition könnte

Tenofovirdisoproxil Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 bis ↑ 24) zu mit Tenofovirdisoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) assoziierten Nebenwirkungen,

Sofosbuvir: darunter

AUC: ↔ Nierenfunktionsstörungen,

Cmax: ↔ führen. Die Nierenfunktionmuss engmaschig überwacht

GS-3310071: werden (siehe Abschnitt 4.4).

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98 % (↑ 77 bis ↑ 123)

Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 bis ↑ 104)

Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 bis ↑ 197)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Bei gleichzeitiger Anwendung(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ von Atripla und

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdis Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 bis ↑ 67) Sofosbuvir/Velpatasvir bzw.oproxil Sofosbuvir/Velpatasvir/(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-3310071: Voxilaprevir ist davon

AUC: ↔ auszugehen, dass die

Cmax: ↔ Plasmakonzentrationen von

Cmin: ↔ Velpatasvir und Voxilaprevirabsinken. Die gleichzeitige

Velpatasvir: Anwendung von Atripla und

AUC: ↓ 53 % (↓ 61 bis ↓ 43) Sofosbuvir/Velpatasvir bzw.

Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 bis ↓ 36) Sofosbuvir/Velpatasvir/

Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 bis ↓ 48) Voxilaprevir wird nichtempfohlen (siehe

Efavirenz: Abschnitt 4.4).

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81 % (↑ 68 bis ↑ 94)

Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 bis ↑ 104)

Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 bis ↑ 143)

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir Wechselwirkungen wurden nur für(400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht.

Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil Erwartet:(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Voxilaprevir: ↓

Sofosbuvir Sofosbuvir: Atripla und Sofosbuvir können(400 mg q.d.) + AUC: ↔ ohne Dosisanpassung

Efavirenz/Emtricitabin/ Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 bis ↑ 10) gleichzeitig angewendet

Tenofovirdisoproxil werden.(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-3310071:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 bis ↑ 16)

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 bis ↑ 45)

Cmin: ↔

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Antibiotika

Clarithromycin/Efavirenz Clarithromycin: Die klinische Relevanz dieser(500 mg b.i.d./400 mg q.d.) AUC: ↓ 39 % (↓ 30 bis ↓ 46) Plasmaspiegeländerungen von

Cmax: ↓ 26 % (↓ 15 bis ↓ 35) Clarithromycin ist nichtbekannt.

Clarithromycin 14-hydroxymetabolit: Alternativen zu

AUC: ↑ 34 % (↑ 18 bis ↑ 53) Clarithromycin (z. B.

Cmax: ↑ 49 % (↑ 32 bis ↑ 69) Azithromycin) können in

Erwägung gezogen werden.

Efavirenz: Andere Makrolidantibiotika

AUC: ↔ wie Erythromycin wurden in

Cmax: ↑ 11 % (↑ 3 bis ↑ 19) Kombination mit Atripla nicht(Induktion von CYP3A4) untersucht.

Exanthembildung bei 46 % dernicht-infizierten Probanden beigleichzeitiger Anwendung von

Efavirenz und Clarithromycin.

Clarithromycin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Clarithromycin/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Antimykobakterielle Arzneimittel

Rifabutin/Efavirenz Rifabutin: In Kombination mit Atripla(300 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 38 % (↓ 28 bis ↓ 47) sollte die tägliche Dosis von

Cmax: ↓ 32 % (↓ 15 bis ↓ 46) Rifabutin um 50 % erhöht

Cmin: ↓ 45 % (↓ 31 bis ↓ 56) werden. Wird Rifabutin zwei-oder dreimal wöchentlich in

Efavirenz: Kombination mit Atripla

AUC: ↔ angewendet, ist eine

Cmax: ↔ Verdoppelung der Rifabutin-

Cmin: ↓ 12 % (↓ 24 bis ↑ 1) Dosis in Betracht zu ziehen.(Induktion von CYP3A4) Diese Dosisanpassung ist

Rifabutin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht klinisch nicht ausreichenduntersucht. untersucht worden.

Rifabutin/ Wechselwirkungen wurden nicht Individuelle Verträglichkeit

Tenofovirdisoproxil untersucht. und virologisches Ansprechensollten bei Dosisanpassungenin Betracht gezogen werden(siehe Abschnitt 5.2).

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Rifampicin/Efavirenz Efavirenz: Bei Anwendung von Atripla(600 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 26 % (↓ 15 bis ↓ 36) mit Rifampicin bei Patienten,

Cmax: ↓ 20 % (↓ 11 bis ↓ 28) die 50 kg oder mehr wiegen,

Cmin: ↓ 32 % (↓ 15 bis ↓ 46) kann die zusätzliche Gabe von(Induktion von CYP3A4 und CYP2B6) 200 mg Efavirenz pro Tag

Rifampicin/ Rifampicin: (800 mg insgesamt) zu einer

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔ ähnlichen Efavirenzexposition(600 mg q.d./245 mg q.d.) Cmax: ↔ führen wie die Einnahme dertäglichen Efavirenzdosis von

Tenofovir: 600 mg ohne Rifampicin.

AUC: ↔ Diese Dosisanpassung ist

Cmax: ↔ klinisch nicht ausreichend

Rifampicin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht untersucht worden.untersucht. Individuelle Verträglichkeitund virologisches Ansprechensollten bei Dosisanpassungenin Betracht gezogen werden(siehe Abschnitt 5.2). Eine

Anpassung der Rifampicin-

Dosis bei gleichzeitiger Gabemit Atripla wird nichtempfohlen.

Antimykotika

Itraconazol/Efavirenz Itraconazol: Da keine Dosisempfehlung für(200 mg b.i.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 39 % (↓ 21 bis ↓ 53) Itraconazol bei Anwendung

Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 bis ↓ 51) mit Atripla gemacht werden

Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 bis ↓ 58) kann, sollte eine alternative(verminderte Itraconazol- antimykotische Therapie

Konzentrationen: Induktion von erwogen werden.

CYP3A4)

Hydroxyitraconazol:

AUC: ↓ 37 % (↓ 14 bis ↓ 55)

Cmax: ↓ 35 % (↓ 12 bis ↓ 52)

Cmin: ↓ 43 % (↓ 18 bis ↓ 60)

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Itraconazol/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Itraconazol/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Posaconazol/Efavirenz Posaconazol: Die gleichzeitige Anwendung(-/400 mg q.d.) AUC: ↓ 50 % von Posaconazol und Atripla

Cmax: ↓ 45 % sollte vermieden werden, es(Induktion von UDP-G) sei denn, der Nutzen für den

Posaconazol/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht Patienten überwiegt dieuntersucht. Risiken.

Posaconazol/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Voriconazol/Efavirenz Voriconazol: Da Atripla ein(200 mg b.i.d./400 mg q.d.) AUC: ↓ 77 % Fixkombinationspräparat ist,

Cmax: ↓ 61 % kann die Efavirenz-Dosis nichtverändert werden;

Efavirenz: Voriconazol und Atripla

AUC: ↑ 44 % dürfen daher nicht gleichzeitig

Cmax: ↑ 38 % angewendet werden.(kompetitive Hemmung der oxidativen

Metabolisierung)

Die gleichzeitige Anwendung von

Standarddosen von Efavirenz und

Voriconazol ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Voriconazol/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Voriconazol/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Antimalariamittel

Artemether/Lumefantrin/Efavirenz Artemether: Da verringerte(20/120 mg Tablette, 6 Dosen mit AUC: ↓ 51 % Konzentrationen vonjeweils 4 Tabletten über Cmax: ↓ 21 % Artemether,3 Tage/600 mg q.d.) Dihydroartemisinin oder

Dihydroartemisinin (aktiver Metabolit): Lumefantrin zu einer

AUC: ↓ 46 % verminderten Wirksamkeit

Cmax: ↓ 38 % gegen Malaria führen können,ist bei gleichzeitiger

Lumefantrin: Anwendung von Atripla mit

AUC: ↓ 21 % Artemether/Lumefantrin

Cmax: ↔ Tabletten Vorsicht geboten.

AUC: ↓ 17 %

Cmax: ↔(Induktion von CYP3A4)

Artemether/Lumefantrin/ Wechselwirkungen wurden nicht

Emtricitabin untersucht.

Artemether/Lumefantrin/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Atovaquon und Atovaquon: Die gleichzeitige Anwendung

Proguanilhydrochlorid/Efavirenz AUC: ↓ 75 % (↓ 62 bis ↓ 84) von Atovaquon/Proguanil mit(250/100 mg Cmax: ↓ 44 % (↓ 20 bis ↓ 61) Atripla sollte vermieden

Einzeldosis/600 mg q.d.) werden.

Proguanil:

AUC: ↓ 43 % (↓ 7 bis ↓ 65)

Cmax: ↔

Atovaquon und Wechselwirkungen wurden nicht

Proguanilhydrochlorid/Emtricitabin untersucht.

Atovaquon und Wechselwirkungen wurden nicht

Proguanilhydrochlorid/ untersucht.

Tenofovirdisoproxil

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin/Efavirenz Carbamazepin: Für die Anwendung von(400 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 27 % (↓ 20 bis ↓ 33) Atripla mit Carbamazepin

Cmax: ↓ 20 % (↓ 15 bis ↓ 24) kann keine

Cmin: ↓ 35 % (↓ 24 bis ↓ 44) Dosierungsempfehlunggegeben werden. Es sollte eine

Efavirenz: alternative antikonvulsive

AUC: ↓ 36 % (↓ 32 bis ↓ 40) Therapie erwogen werden.

Cmax: ↓ 21 % (↓ 15 bis ↓ 26) Der Plasmaspiegel von

Cmin: ↓ 47 % (↓ 41 bis ↓ 53) Carbamazepin sollte(verminderte Carbamazepin- periodisch überwacht werden.

Konzentration: CYP3A4-Induktion;verminderte Efavirenz-

Konzentrationen: Induktion von

CYP3A4 und CYP2B6)

Die gleichzeitige Anwendung höherer

Dosen von Efavirenz oder

Carbamazepin ist nicht untersuchtworden.

Carbamazepin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Carbamazepin/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Phenytoin, Phenobarbital und Wechselwirkungen mit Efavirenz, Bei gleichzeitiger Anwendungandere Antikonvulsiva, die Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil von Atripla und einem

Substrate der CYP-Isozyme sind wurden nicht untersucht. Es besteht die Antikonvulsivum, das ein

Möglichkeit einer Senkung oder Substrat der CYP-Isozyme ist,

Erhöhung der Plasmakonzentrationen sollte eine periodischevon Phenytoin, Phenobarbital und Überwachung deranderen Antikonvulsiva, die Substrate Antikonvulsiva-Spiegelder CYP-Isozyme sind, wenn sie durchgeführt werden.gleichzeitig mit Efavirenz angewendetwerden.

Valproinsäure/Efavirenz Keine klinisch relevante Auswirkung Atripla und Valproinsäure(250 mg b.i.d./600 mg q.d.) auf die Pharmakokinetik von Efavirenz. können ohne Dosisanpassung

Es sind begrenzte Daten verfügbar, die gleichzeitig angewendetdarauf hinweisen, dass keine klinisch werden. Die Patienten müssenrelevante Auswirkung auf die zur Kontrolle von Anfällen

Pharmakokinetik von Valproinsäure überwacht werden.besteht.

Valproinsäure/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Valproinsäure/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Vigabatrin/Efavirenz Wechselwirkungen wurden nicht Atripla und Vigabatrin oder

Gabapentin/Efavirenz untersucht. Klinisch relevante Gabapentin können ohne

Interaktionen werden nicht erwartet, da Dosisanpassung gleichzeitig

Vigabatrin und Gabapentin angewendet werden.ausschließlich unverändert mit dem

Urin ausgeschieden werden und esdaher unwahrscheinlich ist, dass sie umdieselben metabolischen

Enzymsysteme und Eliminationswegekonkurrieren wie Efavirenz.

Vigabatrin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht

Gabapentin/Emtricitabin untersucht.

Vigabatrin/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Gabapentin/

Tenofovirdisoproxil

ANTIKOAGULANTIEN

Warfarin/Efavirenz Wechselwirkungen wurden nicht Bei gleichzeitiger Anwendung

Acenocoumarol/Efavirenz untersucht. Die Plasmakonzentrationen mit Atripla kann eineund Wirkungen von Warfarin oder Dosisanpassung von Warfarin

Acenocoumarol werden oder Acenocoumarolmöglicherweise durch Efavirenz erforderlich sein.gesteigert oder verringert.

ANTIDEPRESSIVA

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

Sertralin/Efavirenz Sertralin: Bei gleichzeitiger Anwendung(50 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 39 % (↓ 27 bis ↓ 50) mit Atripla sollten sich

Cmax: ↓ 29 % (↓ 15 bis ↓ 40) Erhöhungen der Sertralin-

Cmin: ↓ 46 % (↓ 31 bis ↓ 58) Dosierung nach demklinischen Ansprechen richten.

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11 % (↑ 6 bis ↑ 16)

Cmin: ↔(Induktion von CYP3A4)

Sertralin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Sertralin/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Paroxetin/Efavirenz Paroxetin: Atripla und Paroxetin können(20 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↔ ohne Dosisanpassung

Cmax: ↔ gleichzeitig angewendet

Cmin: ↔ werden.

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Paroxetin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Paroxetin/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Fluoxetin/Efavirenz Wechselwirkungen wurden nicht Atripla und Fluoxetin könnenuntersucht. Da Fluoxetin ein mit ohne Dosisanpassung

Paroxetin vergleichbares metabolisches gleichzeitig angewendet

Profil hat, d. h. einen starken werden.hemmenden Effekt auf CYP2D6, sindfür Fluoxetin gleichfalls keine

Wechselwirkungen zu erwarten.

Fluoxetin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Fluoxetin/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Norepinephrin- und Dopamin-Wiederaufnahmehemmer

Bupropion/Efavirenz Bupropion: Erhöhungen der[150 mg Einzeldosis (verzögerte AUC: ↓ 55 % (↓ 48 bis ↓ 62) Bupropiondosis sollten sich

Freisetzung)/600 mg q.d.] Cmax: ↓ 34 % (↓ 21 bis ↓ 47) nach dem klinischen

Ansprechen richten, jedoch

Hydroxybupropion: sollte die empfohlene

AUC: ↔ Maximaldosis von Bupropion

Cmax: ↑ 50 (↑ 20 bis ↑ 80) nicht überschritten werden.(Induktion von CYP2B6) Eine Dosisanpassung für

Bupropion/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht Efavirenz ist nichtuntersucht. erforderlich.

Bupropion/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

KARDIOVASKULÄRE ARZNEIMITTEL

Kalziumkanalblocker

Diltiazem/Efavirenz Diltiazem: Bei gleichzeitiger Anwendung(240 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 69 % (↓ 55 bis ↓ 79) mit Atripla sollten sich

Cmax: ↓ 60 % (↓ 50 bis ↓ 68) Dosisanpassungen von

Cmin: ↓ 63 % (↓ 44 bis ↓ 75) Diltiazem nach dem klinischen

Ansprechen richten (siehe die

Desacetyldiltiazem: Zusammenfassung der

AUC: ↓ 75 % (↓ 59 bis ↓ 84) Merkmale des Arzneimittels

Cmax: ↓ 64 % (↓ 57 bis ↓ 69) von Diltiazem).

Cmin: ↓ 62 % (↓ 44 bis ↓ 75)

N-monodesmethyldiltiazem:

AUC: ↓ 37 % (↓ 17 bis ↓ 52)

Cmax: ↓ 28 % (↓ 7 bis ↓ 44)

Cmin: ↓ 37 % (↓ 17 bis ↓ 52)

AUC: ↑ 11 % (↑ 5 bis ↑ 18)

Cmax: ↑ 16 % (↑ 6 bis ↑ 26)

Cmin: ↑ 13 % (↑ 1 bis ↑ 26)(Induktion von CYP3A4)

Der Anstieg der pharmakokinetischen

Parameter von Efavirenz wird nicht alsklinisch signifikant erachtet.

Diltiazem/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Diltiazem/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Verapamil, Felodipin, Nifedipin und Wechselwirkungen mit Efavirenz, Bei gleichzeitiger Anwendung

Nicardipin Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil mit Atripla sollten sichwurden nicht untersucht. Wenn Dosisanpassungen von

Efavirenz gleichzeitig mit einem Kalziumkanalblockern nach

Kalziumkanalblocker angewendet wird, dem klinischen Ansprechender ein Substrat des CYP3A4-Enzyms richten (siehe dieist, ist eine Verringerung der Zusammenfassung der

Konzentration des Merkmale des Arzneimittels

Kalziumkanalblockers im Plasma für den Kalziumkanalblocker).möglich.

LIPIDSENKENDE ARZNEIMITTEL

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Atorvastatin/Efavirenz Atorvastatin: Die Cholesterinwerte sollten(10 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 43 % (↓ 34 bis ↓ 50) periodisch überwacht werden.

Cmax: ↓ 12 % (↓ 1 bis ↓ 26) Bei gleichzeitiger Anwendungmit Atripla können2-Hydroxyatorvastatin: Dosisanpassungen von

AUC: ↓ 35 % (↓ 13 bis ↓ 40) Atorvastatin notwendig

Cmax: ↓ 13 % (↓ 0 bis ↓ 23) werden (siehe

Zusammenfassung der4-Hydroxyatorvastatin: Merkmale des Arzneimittels

AUC: ↓ 4 % (↓ 0 bis ↓ 31) für Atorvastatin).

Cmax: ↓ 47 % (↓ 9 bis ↓ 51)

Aktive HMG-CoA-Reduktasehemmerinsgesamt:

AUC: ↓ 34 % (↓ 21 bis ↓ 41)

Cmax: ↓ 20 % (↓ 2 bis ↓ 26)

Atorvastatin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Atorvastatin/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Pravastatin/Efavirenz Pravastatin: Die Cholesterinwerte sollten(40 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 40 % (↓ 26 bis ↓ 57) periodisch überwacht werden.

Cmax: ↓ 18 % (↓ 59 bis ↑ 12) Bei gleichzeitiger Anwendung

Pravastatin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht mit Atripla könnenuntersucht. Dosisanpassungen von

Pravastatin/ Wechselwirkungen wurden nicht Pravastatin notwendig werden

Tenofovirdisoproxil untersucht. (siehe Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittelsfür Pravastatin).

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Simvastatin/Efavirenz Simvastatin: Die Cholesterinwerte sollten(40 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 69 % (↓ 62 bis ↓ 73) periodisch überwacht werden.

Cmax: ↓ 76 % (↓ 63 bis ↓ 79) Bei gleichzeitiger Anwendungmit Atripla können

Simvastatinsäure: Dosisanpassungen von

AUC: ↓ 58 % (↓ 39 bis ↓ 68) Simvastatin notwendig werden

Cmax: ↓ 51 % (↓ 32 bis ↓ 58) (siehe Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels

Aktive HMG-CoA-Reduktasehemmer für Simvastatin).insgesamt:

AUC: ↓ 60 % (↓ 52 bis ↓ 68)

Cmax: ↓ 62 % (↓ 55 bis ↓ 78)(Induktion von CYP3A4)

Die gleichzeitige Anwendung von

Efavirenz mit Atorvastatin, Pravastatinoder Simvastatin beeinflusste die AUCoder die Cmax-Werte von Efavirenznicht.

Simvastatin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Simvastatin/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Rosuvastatin/Efavirenz Wechselwirkungen wurden nicht Atripla und Rosuvastatinuntersucht. Rosuvastatin wird können ohne Dosisanpassunggrößtenteils unverändert über die Fäzes gleichzeitig angewendetausgeschieden, weshalb eine werden.

Wechselwirkung mit Efavirenz nichterwartet wird.

Rosuvastatin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Rosuvastatin/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

HORMONELLE KONTRAZEPTIVA

Oral: Ethinylestradiol: Zusätzlich zu hormonellen

Ethinylestradiol+Norgestimat/ AUC: ↔ Kontrazeptiva muss eine

Efavirenz Cmax: ↔ zuverlässige Barriere-Methode(0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 bis ↓ 25) zur Verhütung angewendetq.d.) werden (siehe Abschnitt 4.6).

Norelgestromin (aktiver Metabolit):

AUC: ↓ 64 % (↓ 62 bis ↓ 67)

Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 bis ↓ 52)

Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 bis ↓ 85)

Levonorgestrel (aktiver Metabolit):

AUC: ↓ 83 % (↓ 79 bis ↓ 87)

Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 bis ↓ 83)

Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 bis ↓ 90)(Metabolismusinduktion)

Efavirenz: keine klinisch relevanten

Die klinische Signifikanz dieser

Auswirkungen ist nicht bekannt.

Ethinylestradiol/ Ethinylestradiol:

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔(-/245 mg q.d.) Cmax: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Norgestimat/Ethinylestradiol/ Wechselwirkungen wurden nicht

Emtricitabin untersucht.

Injektion: In einer dreimonatigen Aufgrund der begrenzten zur

Depomedroxyprogesteronacetat Wechselwirkungsstudie zeigten sich bei Verfügung stehenden Daten(DMPA)/Efavirenz Patienten, die eine Efavirenz-haltige muss zusätzlich zu(150 mg i.m. Einzeldosis DMPA) antiretrovirale Therapie erhielten, hormonellen Kontrazeptivaverglichen mit solchen, die keine eine zuverlässige Barriere-antiretrovirale Therapie erhielten, keine Methode zur Verhütungsignifikanten Unterschiede der angewendet werden (siehepharmakokinetischen Parameter von Abschnitt 4.6).

MPA. Die Autoren einer anderen

Studie kamen zu ähnlichen Resultaten,obwohl in dieser Studie die MPA-

Plasmaspiegel eine höhere Variabilitätaufwiesen. Entsprechend der

Ovulationshemmung blieben in beiden

Studien die Plasmaprogesteronspiegelfür Patienten, die Efavirenz und DMPAerhielten, niedrig.

DMPA/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

DMPA/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Implantat: Eine verminderte Exposition von Zusätzlich zu hormonellen

Etonogestrel/Efavirenz Etonogestrel kann erwartet werden Kontrazeptiva muss eine(Induktion von CYP3A4). Seit der zuverlässige Barriere-Methode

Markteinführung gab es gelegentlich zur Verhütung angewendet

Meldungen über das Versagen von werden (siehe Abschnitt 4.6).

Kontrazeptiva, die Etonogestrelenthielten, bei mit Efavirenzbehandelten Patienten.

Etonogestrel/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Etonogestrel/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

IMMUNSUPPRESSIVA

Durch CYP3A4 metabolisierte Wechselwirkungen wurden nicht Eine Dosisanpassung für das

Immunsuppressiva (z. B. untersucht. Immunsuppressivum kann

Cyclosporin, Tacrolimus, ↓ Exposition des Immunsuppressivums nötig sein. Es wird eine

Sirolimus)/Efavirenz kann erwartet werden (Induktion von engmaschige Überwachung

CYP3A4). der Konzentrationen des

Es kann davon ausgegangen werden, Immunsuppressivums überdass diese Immunsuppressiva die mindestens 2 Wochen (bis

Efavirenz-Exposition nicht zum Erreichen stabilerbeeinflussen. Konzentrationen) empfohlen,

Tacrolimus/Emtricitabin/ Tacrolimus: wenn eine Behandlung mit

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔ Atripla begonnen oder beendet(0,1 mg/kg q.d./200 mg/245 mg Cmax: ↔ wird.q.d.) C24h: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Tenofovirdisoproxil:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration gleichzeitigen Anwendung

Mittlere prozentuale Veränderung mit Atriplader AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- (Efavirenz 600 mg,

Konfidenzintervall, sofern verfügbar Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

OPIOIDE

Methadon/Efavirenz Methadon: Aufgrund des Risikos der(35-100 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 52 % (↓ 33 bis ↓ 66) QTc-Verlängerung ist die

Cmax: ↓ 45 % (↓ 25 bis ↓ 59) gleichzeitige Anwendung mit(Induktion von CYP3A4) Atripla zu vermeiden (siehe

Abschnitt 4.3).

In einer Studie an HIV-Infizierten mitintravenösem Drogenkonsum bewirktedie gleichzeitige Anwendung von

Efavirenz und Methadon einen

Rückgang des Plasmaspiegels von

Methadon sowie Opiat-

Entzugserscheinungen. Die

Methadondosis wurde im Mittel um22 % erhöht, um die Entzugssymptomezu lindern.

Methadon/ Methadon:

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔(40-110 mg q.d./245 mg q.d.) Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Methadon/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Buprenorphin/Naloxon/Efavirenz Buprenorphin: Trotz der Verringerung der

AUC: ↓ 50 % Buprenorphin-Expositionzeigte kein Patient

Norbuprenorphin: Entzugserscheinungen. Bei

AUC: ↓ 71 % gleichzeitiger Anwendung mit

Atripla ist eine

Efavirenz: Dosisanpassung von

Keine klinisch relevanten Buprenorphin möglicherweisepharmakokinetischen nicht erforderlich.

Buprenorphin/Naloxon/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Buprenorphin/Naloxon/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.1 Wichtigster zirkulierender Metabolit von Sofosbuvir.

Studien zu sonstigen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Azithromycin, Cetirizin, Fosamprenavir/Ritonavir,

Lorazepam, Zidovudin, Aluminium-/Magnesiumhydroxid-Antazida, Famotidin oder Fluconazolverursachte keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Das Wechselwirkungspotential zwischen

Efavirenz und anderen Azol-Antimykotika wie Ketoconazol ist nicht untersucht worden.

Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Stavudin, Zidovudin oder Famciclovir verursachtekeine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Die gleichzeitige Anwendungvon Tenofovirdisoproxil mit Emtricitabin oder Ribavirin verursachte ebenfalls keine klinischsignifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Frauen im gebärfähigen Alter (siehe nachstehend und Abschnitt 5.3)

Mit Atripla behandelte Frauen sollten eine Schwangerschaft vermeiden. Frauen im gebärfähigen Altersollten sich einem Schwangerschaftstest unterziehen, bevor sie die Therapie mit Atripla beginnen.

Während der Behandlung mit Atripla sollte in Kombination mit anderen empfängnisverhütenden

Methoden (wie zum Beispiel oralen oder anderen hormonellen Kontrazeptiva, siehe Abschnitt 4.5)immer eine Barriere-Methode angewendet werden. Aufgrund der langen Halbwertzeit von Efavirenzwerden geeignete Maßnahmen zur Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 12 Wochen nach

Absetzen von Atripla empfohlen.

Efavirenz: Retrospektiv wurden sieben Fälle mit Befunden, die denen von Neuralrohrdefekteneinschließlich Meningomyelozele entsprachen, berichtet. Dabei erhielten alle Mütter Efavirenz-haltige

Therapien (davon ausgenommen Efavirenz-haltige fixe Dosiskombinationen) im ersten Trimenon.

Zwei weitere Fälle (1 prospektiver und 1 retrospektiver) mit Neuralrohrdefekten einschließlich

Meningomyelozele entsprechenden Befunden wurden nach Einnahme von fixen Dosiskombinationenaus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil berichtet. Ein Kausalzusammenhang dieser Fällemit der Anwendung von Efavirenz in Bezug auf die genannten Defekte wurde nicht nachgewiesen. Da

Neuralrohrdefekte während den ersten 4 Wochen der fetalen Entwicklung auftreten (zu der Zeit in dersich das Neuralrohr schließt), betrifft dieses potenzielle Risiko Frauen, die während des ersten

Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Efavirenz exponiert sind.

Bis Juli 2013 wurden dem Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) prospektive Berichte von904 Schwangerschaften gemeldet, während derer eine Exposition mit Efavirenz-haltigen Therapien imersten Trimenon stattfand und die zu 766 Lebendgeburten führten. Bei einem Kind wurde ein

Neuralrohrdefekt festgestellt und die Häufigkeit und das Verteilungsmuster anderer Geburtsfehlerwaren ähnlich denen, die bei mit nicht-Efavirenz-haltigen Therapien exponierten Kindern und

HIV-negativen Kontrollen auftreten. Die Häufigkeit eines Neuralrohrdefekts in der

Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5-1 Fällen pro 1.000 Lebendgeburten.

Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Affen wurden Fehlbildungen beobachtet(siehe Abschnitt 5.3).

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil: Eine große Menge an Daten zu schwangeren Frauen (mehr als1.000 Schwangerschaftsausgänge) deutet nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale

Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin. Tierexperimentelle Studien mit

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe

Abschnitt 5.3).

Atripla darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine

Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil aufgrund des klinischen Zustands der

Frau erforderlich ist.

Es wurde gezeigt, dass Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es gibtnur ungenügende Informationen darüber, ob Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf

Neugeborene/Kinder haben. Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte

Atripla während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Generell wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kleinkinder nicht stillen, um eine

Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Daten am Menschen zum Einfluß auf die Fertilität von Atripla sind nicht verfügbar.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Efavirenz,

Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil in Bezug auf die Fertilität.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist jedoch sowohl im Zusammenhang mit Efavirenz alsauch mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil über Schwindelgefühle berichtet worden. Efavirenzkann auch Konzentrationsstörungen und/oder Schläfrigkeit hervorrufen. Der Patient ist anzuweisen,bei Auftreten dieser Symptome von der Ausübung potentiell gefährlicher Tätigkeiten wie der

Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen abzusehen.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Kombination von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurde bei 460 Patientenentweder als Fixkombination in einer Tablette Atripla (Studie AI266073) oder als Kombination der

Einzelarzneimittel (Studie GS-01-934) untersucht. Die Nebenwirkungen entsprachen im Allgemeinendenjenigen, die in vorausgegangenen Studien mit den einzelnen Wirkstoffen beobachtet worden sind.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Patienten, die bis zu 48 Wochen in der Studie

AI266073 behandelt wurden und für die ein Zusammenhang mit Atripla als möglich oderwahrscheinlich erachtet wurde, waren psychiatrische Erkrankungen (16 %), Erkrankungen des

Nervensystems (13 %) und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (7 %).

Es wurde über schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme,neuropsychiatrische Nebenwirkungen (einschließlich schwerer Depression, Tod durch Suizid,psychoseähnlicher Störungen und Krampfanfälle), schwere Leberreaktionen sowie Pankreatitis und

Laktatazidose (mitunter tödlich) berichtet.

In seltenen Fällen wurde auch über Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen und gelegentliche

Ereignisse proximaler renaler Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom), manchmal mitnachfolgenden Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen), berichtet. Eine Überwachungder Nierenfunktion wird bei Patienten, die mit Atripla behandelt werden, empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Das Absetzen der Therapie mit Atripla bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer

HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis verbunden sein (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Einnahme von Atripla mit Nahrungsmitteln kann die Efavirenz-Exposition erhöhen und zu einem

Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

In Tabelle 2 sind die in klinischen Studien und seit der Markteinführung beobachteten

Nebenwirkungen, die während antiretroviraler Kombinationstherapien mit Atripla und den einzelnen

Wirkstoffen von Atripla aufgetreten sind, geordnet nach Organsystem, Häufigkeit und dem

Wirkstoff/den Wirkstoffen von Atripla, dem/denen die Nebenwirkungen zuzuordnen sind, aufgeführt.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) oder selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Atripla: Meldungen zu innerhalb der

Studie AI266073 (über 48 Wochen, n=203) aufgetretenen Nebenwirkungen, die möglicherweise oderwahrscheinlich in Zusammenhang mit Atripla standen, aber bisher nicht mit einem der einzelnen

Wirkstoffe von Atripla assoziiert waren, umfassen:

Häufig: - Anorexie

Gelegentlich: - Mundtrockenheit

- Zusammenhangloses Sprechen

- Gesteigerter Appetit

- Verminderte Libido

- Myalgie

Tabelle 2: Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Atripla, geordnet nach dem Wirkstoff/den

Wirkstoffen von Atripla, dem/denen die Nebenwirkungen zuzuordnen sind

Atripla

Efavirenz Emtricitabin Tenofovirdisoproxil

Häufig Neutropenie

Gelegentlich Anämie1

Häufig Allergische Reaktion

Gelegentlich Überempfindlichkeit

Sehr häufig Hypophosphatämie2

Häufig Hypertriglyzeridämie3 Hyperglykämie,

Hypertriglyzeridämie

Gelegentlich Hypercholesterinämie3 Hypokaliämie2

Selten Laktatazidose

Häufig Depression (bei 1,6 % in Abnorme Träume,schwerer Form)3, Angst3, Schlaflosigkeitabnorme Träume3,

Schlaflosigkeit3

Gelegentlich Suizidversuch3,

Suizidgedanken3, Psychose3,

Manie3, Paranoia3,

Halluzination3, euphorische

Stimmung3, Affektlabilität3,

Verwirrtheitszustand3,

Aggression3, Katatonie³

Selten Vollzogener Suizid3,4,

Wahnvorstellungen3,4,

Neurose3,4

Atripla

Efavirenz Emtricitabin Tenofovirdisoproxil

Sehr häufig Kopfschmerzen Schwindel

Häufig Kleinhirn-assoziierte Schwindel Kopfschmerzen

Koordinations- und

Gleichgewichtsstörungen3,

Schläfrigkeit (2,0 %)3,

Kopfschmerzen (5,7 %)3,

Konzentrationsstörung(3,6 %)3, Schwindel (8,5 %)3

Gelegentlich Krämpfe3, Amnesie3,abnormes Denken3, Ataxie3,

Koordinationsstörungen3,

Agitation3, Tremor

Gelegentlich Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Gelegentlich Tinnitus, Drehschwindel

Gelegentlich Plötzliches Erröten(Flushing)

Sehr häufig Diarrhoe, Übelkeit Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit

Häufig Diarrhoe, Erbrechen, Erhöhte Amylasen Bauchschmerzen,

Bauchschmerzen, Übelkeit einschließlich erhöhter Bauchaufblähung, Flatulenz

Pankreas-Amylase,erhöhter Serum-Lipase,

Erbrechen,

Bauchschmerzen,

Dyspepsie

Gelegentlich Pankreatitis Pankreatitis

Häufig Erhöhte Aspartat- Erhöhte Serum-AST Erhöhte Transaminasewerte

Aminotransferase (AST), und/oder erhöhte Serum-erhöhte Alanin- ALT,

Aminotransferase (ALT), Hyperbilirubinämieerhöhte Gamma-

Glutamyltransferase (GGT)

Gelegentlich Akute Hepatitis

Selten Leberversagen3,4 Hepatosteatose, Hepatitis

Sehr häufig Exantheme Exantheme(mittelschwer-schwer;11,6 %, alle Schweregrade;18 %)3

Häufig Juckreiz Vesikulobullöses

Exanthem, pustulöses

Exanthem,makulopapulöses

Exanthem, Exantheme,

Juckreiz, Urtikaria,

Verfärbung der Haut(verstärkte

Pigmentierung)1

Gelegentlich Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem4

Erythema multiforme3,schweres Exanthem (< 1 %)

Selten Photoallergische Dermatitis Angioödem

Atripla

Efavirenz Emtricitabin Tenofovirdisoproxil

Sehr häufig Erhöhte Kreatinkinase

Gelegentlich Rhabdomyolyse2,

Muskelschwäche2

Selten Osteomalazie (manifestiert sichals Knochenschmerzen undselten als Mitursache bei

Frakturen)2,4, Myopathie2

Gelegentlich Erhöhte Kreatininwerte,

Proteinurie, proximale renale

Tubulopathie einschließlich

Fanconi-Syndrom

Selten (akutes oder chronisches)

Nierenversagen, akute tubuläre

Nekrose, Nephritis(einschließlich akuteinterstitielle Nephritis)4,nephrogener Diabetes insipidus

Gelegentlich Gynäkomastie

Sehr häufig Asthenie

Häufig Müdigkeit Schmerzen, Asthenie1 Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu einer Verfärbungder Haut (verstärkte Pigmentierung).

2 Diese Nebenwirkung kann infolge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor,wird Tenofovirdisoproxil nicht als Ursache betrachtet.

3 Einzelheiten siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.4 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung entweder für Efavirenz,

Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil gemeldet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen

Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in klinischen Studien mit Efavirenz (n=3.969) oder inrandomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin (n=1.563) oder in randomisierten, kontrolliertenklinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden(n=7.319).

Ausschlag: In klinischen Studien mit Efavirenz traten Exantheme in der Regel in Form von leichtenbis mittelschweren makulopapulösen Exanthemen auf, die sich innerhalb der ersten beiden Wochender Therapie mit Efavirenz bildeten. Bei den meisten Patienten besserten sich diese Exantheme beifortgesetzter Therapie mit Efavirenz innerhalb eines Monats. Bei den Patienten, die ihre

Atripla-Therapie aufgrund eines Exanthems unterbrochen haben, kann die Behandlung wiederaufgenommen werden. Wenn die Behandlung mit Atripla wieder aufgenommen wird, ist die

Anwendung geeigneter Antihistaminika und/oder Kortikosteroide zu empfehlen.

Psychiatrische Symptome: Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen eingrößeres Risiko für die schweren psychiatrischen Nebenwirkungen zu haben, die in der

Efavirenz-Spalte von Tabelle 2 aufgeführt sind.

ZNS-Symptome: ZNS-Symptome treten häufig in Zusammenhang mit Efavirenz, einem der Wirkstoffevon Atripla, auf. In kontrollierten klinischen Studien mit Efavirenz traten ZNS-Symptome vonmittelschwerer bis schwerer Intensität bei 19 % (schwere 2 %) der Patienten auf und 2 % der Patientenbrachen die Therapie aufgrund von ZNS-Symptomen ab. ZNS-Symptome treten im Allgemeineninnerhalb der ersten beiden Therapietage mit Efavirenz auf und klingen in der Regel nach den erstenzwei bis vier Wochen ab. Sie können häufiger auftreten, wenn Atripla zu den Mahlzeiteneingenommen wird. Dies kann auf erhöhte Plasmaspiegel von Efavirenz zurückzuführen sein (siehe

Abschnitt 5.2). Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint hier die Verträglichkeit zu verbessern(siehe Abschnitt 4.2).

Leberversagen unter Efavirenz: Leberversagen, einschließlich Fälle bei Patienten ohne vorbestehende

Lebererkrankung oder erkennbare Risikofaktoren, die nach der Marktzulassung berichtet wurden, warmitunter durch einen fulminanten Verlauf gekennzeichnet, der in einigen Fällen zur Transplantationoder zum Tod führte.

Nierenfunktionsstörungen: Da Atripla Nierenschäden hervorrufen kann, wird die Überwachung der

Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil). Inder Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil aboder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von

Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten miteinem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden

Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, diegleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotzdes Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt(siehe Abschnitt 4.4).

Laktatazidose: Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxil allein oderin Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden

Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung (CPT, Klasse C) (siehe Abschnitt 4.3) oder

Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidoseauslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Tenofovirdisoproxilbehandlung eine schwere

Laktatazidose zu bekommen, einschließlich tödlicher Verläufe.

Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme undein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sichzum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oderresiduale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten

Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die

Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Die vorliegenden Sicherheitsdaten zu Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind unzureichend.

Atripla wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten: Die Anwendung von Atripla bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Daältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion aufweisen, ist bei der

Behandlung dieser Patientengruppe mit Atripla Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Da Tenofovirdisoproxil nierentoxisch wirken kann, wird eineengmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei allen mit Atripla behandelten Patienten mit einerleichten Nierenfunktionsstörung empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2).

Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion: Nur eine begrenzte Anzahl von Patienten in der

Studie GS-01-934 war mit HBV (n=13) oder HCV (n=26) koinfiziert. Das Nebenwirkungsprofil von

Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei HIV/HBV- oder HIV/HCV-koinfizierten

Patienten ähnelte dem von HIV-infizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser

Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patientenmit alleiniger HIV-Infektion.

Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HIV-infizierten Patienten mit

HBV-Koinfektion können nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Zeichen einer

Hepatitis auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Efavirenz einnahmen, haben überverstärkte ZNS-Symptome berichtet. Bei einem Patienten wurden unwillkürliche Muskelkontraktionenbeobachtet.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) zubeobachten. Falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemaßnahmeneingeleitet werden.

Aktivkohle kann zur Entfernung von nicht absorbiertem Efavirenz mit eingesetzt werden. Es gibt keinspezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Efavirenz. Aufgrund der starken Proteinbindung von

Efavirenz ist es unwahrscheinlich, dass durch Dialyse signifikante Mengen aus dem Blut entferntwerden können.

Bis zu 30 % der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10 % der Tenofovir-Dosis können durch

Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch

Peritonealdialyse eliminiert werden können.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, antivirale Mittel zur

Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR06

Efavirenz ist ein NNRTI von HIV-1. Efavirenz ist ein nicht-kompetitiver Hemmer der Reversen

Transkriptase (RT) von HIV-1 und hemmt nicht signifikant die RT des Humanen

Immundefizienzvirus 2 (HIV-2) oder die zellulären Desoxyribonukleinsäure-(DNA-)-Polymerasen α,β, γ und δ. Bei Emtricitabin handelt es sich um ein Nukleosidanalogon von Cytidin.

Tenofovirdisoproxil wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonophosphat.

Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw.

Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In-vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch

Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden.

Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die Reverse Transkriptase von HIV-1kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.

Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von

Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oderin vivo vor.

Die Wirkung von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer offenen, positiv- undplacebokontrollierten QT-Studie mit Crossover-Design und fixer Einzelsequenz in 3 Phasen und mit 3

Behandlungen an 58 gesunden Probanden, darunter besonders viele mit CYP2B6 Polymorphismen,untersucht. Die mittlere Cmax von Efavirenz bei Teilnehmern mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp nach

Anwendung einer Tagesdosis von 600 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen betrug das 2,25-Facheder mittleren Cmax die bei Teilnehmern mit CYP2B6 *1/*1 Genotyp beobachtet wurde. Es wurde einpositiver Zusammenhang zwischen der Konzentration von Efavirenz und der QTc-Verlängerungbeobachtet. Basierend auf dem Zusammenhang zwischen Konzentration und QTc beträgt die mittlere

QTc-Verlängerung und die zugehörige Obergrenze des 90%igen Konfidenzintervall 8,7 ms und11,3 ms bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp nach der Anwendung einer täglichen Dosis von600 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen (siehe Abschnitt 4.5).

Efavirenz zeigte antivirale Aktivität gegen die meisten non-B-Isolate (Subtypen A, AE, AG, C, D, F,

G, J und N), hatte aber eine verringerte antivirale Aktivität gegen Viren der Gruppe O. Emtricitabinzeigte antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G. Tenofovir zeigteantivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O. Sowohl Emtricitabin alsauch Tenofovir zeigten stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 und antivirale Aktivität gegen HBV.

Im Rahmen von Studien zur antiviralen Aktivität der kombinierten Anwendung von Efavirenz und

Emtricitabin, Efavirenz und Tenofovir und von Emtricitabin und Tenofovir wurden in vitro additivebis synergistische antivirale Effekte beobachtet.

Resistenz gegenüber Efavirenz lässt sich in vitro selektieren und führte zu einzelnen oder multiplen

Aminosäuresubstitutionen in der HIV-1-RT, darunter L100I, V108I, V179D und Y181C. Im Rahmenklinischer Studien mit Efavirenz erwies sich K103N als die am häufigsten beobachtete

RT-Substitution in Virusisolaten von Patienten mit einem Wiederanstieg der Viruslast. Substitutionenan den RT-Positionen 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 oder 225 wurden ebenfalls beobachtet, abermit geringerer Häufigkeit und oft nur zusammen mit K103N. Kreuzresistenzprofile für Efavirenz,

Nevirapin und Delavirdin in vitro zeigten, dass die Substitution von K103N bei allen drei NNRTI zueinem Empfindlichkeitsverlust führt.

Das Potential für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und NRTI ist aufgrund derunterschiedlichen Bindungsorte am Zielenzym und des Wirkungsmechanismus gering. Das Potentialfür eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und Proteasehemmern ist aufgrund der verschiedenenbeteiligten Zielenzyme gering.

Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1-infizierten

Patienten beschrieben worden - bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung einer M184V- oder

M184I-Substitution in der RT und bei Tenofovir aufgrund einer K65R-Substitution in der RT.

Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin,blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die

K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die

Empfindlichkeit gegenüber diesen Substanzen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und

Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutationzeigt, ist zu vermeiden. Sowohl bei der K65R- als auch bei der M184V/I-Mutation bleibt die

Empfindlichkeit gegenüber Efavirenz unbeeinträchtigt. Außerdem wurde durch Tenofovir eine

K70E-Substitution in der HIV-1-RT selektiert, was zu einer geringfügig verminderten Empfindlichkeitgegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir führt.

Patienten, bei denen HIV-1 drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAM)einschließlich einer M41L- oder einer L210W-Substitution der RT aufwies, zeigten eine reduzierte

Empfindlichkeit gegenüber Tenofovirdisoproxil.

Resistenzentwicklung in vivo (antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten): Im Rahmen einer nichtverblindeten randomisierten klinischen Studie über 144 Wochen (GS-01-934), in der Efavirenz,

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil als Einzelpräparate (oder ab Woche 96 bis Woche 144

Efavirenz und die Fixkombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil (Truvada)) beiantiretroviral nicht vorbehandelten Patienten untersucht wurde, wurde bei allen Patienten mit einembestätigten HIV-RNA-Wert > 400 Kopien/ml in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine

Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt (siehe Abschnitt Klinische Erfahrungen). Die

Ergebnisse in Woche 144:

* Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5 %) analysierten Virusisolaten von Patientenaus der mit Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe und bei 10 von29 (34,5 %) analysierten Virusisolaten aus der mit Efavirenz + Lamivudin/Zidovudinbehandelten Gruppe nachgewiesen (p-Wert < 0,05, Exakter Test nach Fisher: Vergleich der

Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil-Gruppe mit der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe bei allen

Patienten).

* Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R-, oder die K70E-Mutation.

* Eine genotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, hauptsächlich die K103N-Mutation,entwickelte sich in Viren bei 13 von 19 (68 %) Patienten der Efavirenz + Emtricitabin +

Tenofovirdisoproxil-Gruppe und in Viren bei 21 von 29 (72 %) Patienten der Efavirenz +

Lamivudin/Zidovudin-Gruppe. Eine Zusammenfassung der Entwicklung von

Resistenzmutationen zeigt Tabelle 3.

Tabelle 3: Resistenzentwicklung bis Woche 144 der Studie GS-01-934

Efavirenz+ Efavirenz+

Emtricitabin+ Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil Zidovudin(N=244) (N=243)

Resistenzanalyse bis Woche 144 19 31

Genotypisierungen während der Therapie 19 (100 %) 29 (100 %)

Efavirenz-Resistenz1 13 (68 %) 21 (72 %)

K103N 8 (42 %) 18* (62 %)

K101E 3 (16 %) 3 (10 %)

G190A/S 2 (10,5 %) 4 (14 %)

Y188C/H 1 (5 %) 2 (7 %)

V108I 1 (5 %) 1 (3 %)

P225H 0 2 (7 %)

M184V/I 2 (10,5 %) 10* (34,5 %)

K65R 0 0

K70E 0 0

TAMs2 0 2 (7 %)

* p < 0,05; Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten des Efavirenz + Emtricitabin +

Tenofovirdisoproxil-Arms mit denen des Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin-Arms1 Weitere Efavirenz-Resistenz-Mutationen: A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1), M230L (n=1)2 Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen, z. B. D67N (n=1) und K70R (n=1)

In der nicht verblindeten Verlängerungsphase der Studie GS-01-934, in der Patienten Atripla aufnüchternen Magen erhielten, wurden drei weitere Fälle einer Resistenzentwicklung beobachtet. Alledrei Patienten hatten eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin (Combivir) plus Efavirenzüber 144 Wochen erhalten und wurden dann auf Atripla umgestellt. Zwei Patienten mit bestätigtemvirologischen Versagen entwickelten zu Woche 240 (96 Wochen Behandlung mit Atripla) und zu

Woche 204 (60 Wochen Behandlung mit Atripla) Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen

Efavirenz (NNRTI) assoziiert sind, einschließlich der K103N-, V106V/I/M- und

Y188Y/C-Substitution in der Reversen Transkriptase. Ein dritter Patient hatte bei Eintritt in die

Verlängerungsphase mit Atripla vorbestehende Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen

Efavirenz (NNRTI) assoziiert sind, sowie die M184V-Substitution in der Reversen Transkriptase, diemit einer Resistenz gegen Emtricitabin assoziiert ist. Dieser Patient zeigte ein suboptimalesvirologisches Ansprechen und entwickelte zu Woche 180 (36 Wochen Behandlung mit Atripla) die

NRTI-Resistenz assoziierten Substitutionen K65K/R, S68N und K70K/E.

Bitte beachten Sie die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels zu den Einzelwirkstoffen,um nähere Informationen zur Resistenzentwicklung in vivo bei diesen Arzneimitteln zu erhalten.

In einer nicht verblindeten, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) über 144 Wochen erhieltenantiretroviral nicht vorbehandelte HIV-1-infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapiemit Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil oder zweimal täglich eine Fixkombination aus

Lamivudin und Zidovudin (Combivir) plus einmal täglich Efavirenz (bitte beachten Sie hierzu auchdie Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Truvada). Patienten, die die 144-wöchige

Behandlung in einem der Behandlungsarme der Studie GS-01-934 abgeschlossen hatten, konntenoptional in eine nicht verblindete Verlängerungsphase der Studie mit Atripla, auf nüchternen Mageneingenommen, wechseln. Es liegen Daten von 286 auf Atripla umgestellten Patienten vor: 160 vonihnen waren zuvor mit Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil behandelt worden, dieanderen 126 hatten Combivir plus Efavirenz erhalten. Bei Patienten beider initialer

Behandlungsgruppen, die anschließend in der nicht verblindeten Verlängerungsphase der Studie

Atripla erhielten, wurden hohe Raten an Virussuppression aufrecht erhalten. Nach 96 Wochen

Behandlung mit Atripla blieb die Plasmakonzentration der HIV-1-RNA bei 82 % der Patienten bei< 50 Kopien/ml; bei 85 % blieb sie bei < 400 Kopien/ml (Intention-to-Treat-Analyse (ITT); Fehlende

Daten=Versagen).

Studie AI266073 war eine nicht verblindete, randomisierte klinische Studie über 48 Wochen mit

HIV-infizierten Patienten zum Vergleich der Wirksamkeit von Atripla mit der Wirksamkeit einerantiretroviralen Therapie aus mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Reverse-Transkriptase-

Hemmern (NRTIs) und einem Proteasehemmer oder einem nichtnukleosidischen Reverse-

Transkriptase-Hemmer, jedoch nicht einer Therapie mit allen Wirkstoffen von Atripla (Efavirenz,

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil). Atripla wurde auf nüchternen Magen eingenommen (siehe

Abschnitt 4.2). Bei den Patienten hatte zuvor noch keine andere antiretrovirale Therapie virologischversagt, es waren keine HIV-1-Mutationen bekannt, die zu einer Resistenz gegen einen der drei

Wirkstoffe von Atripla führen, und sie waren seit mindestens drei Monaten vor Studienbeginnvirussupprimiert. Die Patienten wurden entweder auf Atripla umgestellt (N=203) oder erhieltenweiterhin ihre bisherige antiretrovirale Therapie (N=97). Die 48-Wochen-Daten zeigten, dass bei den

Patienten, die nach der Randomisierung auf Atripla umgestellt wurden, hohe Raten an

Virussuppression, vergleichbar mit denjenigen bei der bisherigen Therapie, aufrechterhalten blieben(siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: 48-Wochen-Daten zur Wirksamkeit aus Studie AI266073, in der Patienten mit

Virussuppression unter antiretroviraler Kombinationstherapie Atripla erhielten

Behandlungsgruppe

Endpunkt Atripla (N=203) Fortführung der Unterschied zwischen Atripla und dern/N (%) bisherigen bisherigen Therapie (95 %-KI)

Therapie (N=97)n/N (%)

Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml

PVR (KM) 94,5 % 85,5 % 8,9 % (-7,7 % bis 25,6 %)

F=Ausgeschlos- 179/181 (98,9 %) 85/87 (97,7 %) 1,2 % (-2,3 % bis 6,7 %)sen

F=Versagen 179/203 (88,2 %) 85/97 (87,6 %) 0,5 % (-7,0 % bis 9,3 %)

Modifizierte 190/203 (93,6 %) 94/97 (96,9 %) -3,3 % (-8,3 % bis 2,7 %)

LOCF

Patienten mit HIV-1-RNA < 200 Kopien/ml

PVR (KM) 98,4 % 98,9 % -0,5 % (-3,2 % bis 2,2 %)

F=Ausgeschlos- 181/181 (100 %) 87/87 (100 %) 0 % (-2,4 % bis 4,2 %)sen

F=Versagen 181/203 (89,2 %) 87/97 (89,7 %) -0,5 % (-7,6 % bis 7,9 %)

PVR (KM): Pure virologic response (reine virologische Wirksamkeit), nach der Kaplan-Meier-Methode (KM) ermittelt

F: Fehlende Daten

Modifizierte LOCF: Post-hoc-Analyse, in der Patienten, die virologisch nicht ansprachen oder auf Grund von

Nebenwirkungen abbrachen, als Therapieversager zählten; für andere Abbrecher wurde die Methode LOCF (last observationcarried forward) angewendet.

Bei getrennter Analyse beider Strata waren die Ansprechraten bei den Patienten im Atripla-Arm, dievorher einen PI erhalten hatten, numerisch niedriger [PVR (Analyse der Sensitivität): 92,4 % für

Atripla-Patienten gegenüber 94,0 % für Patienten, die ihre bisherige Therapie fortführten(SBR-Patienten); eine Differenz (95 % CI) von -1,6 % (-10,0 %, 6,7 %)]. Im früheren NNRTI-Armbetrugen die Ansprechraten 98,9 % für Atripla-Patienten gegenüber 97,4 % für SBR-Patienten; eine

Differenz (95 % CI) von 1,4 % (-4,0 %, 6,9 %).

Ein ähnlicher Trend war in einer Subgruppenanalyse von vorbehandelten Patienten mit

HIV-1-RNA < 75 Kopien/ml bei Studienbeginn aus einer retrospektiven Kohortenstudie(Datenerhebung über einen Zeitraum von 20 Monaten, siehe Tabelle 5) zu beobachten.

Tabelle 5: Erhalt der Pure Virologic Response (reine virologische Wirksamkeit) (Kaplan-Meier% (Standardfehler) [95%-KI]) in Woche 48 bei vorbehandelten Patienten mit HIV-1-RNA< 75 Kopien/ml bei Studienbeginn, deren Therapie auf Atripla umgestellt wurde, entsprechendder Art der vorherigen antiretroviralen Therapie (Kaiser-Permanente-Patientendatenbank)

Vorbehandlung mit Vorbehandlung mit NNRTI- Vorbehandlung mit PI-basierter

Wirkstoffen von Atripla basierter Therapie Therapie(N=299) (N=104) (N=34)98,9 % (0,6 %) 98,0 % (1,4 %) 93,4 % (4,5 %)[96,8 %, 99,7 %] [92,3 %, 99,5 %] [76,2 %, 98,3 %]

Zur Anwendung von Atripla bei nicht vorbehandelten und bei intensiv vorbehandelten Patientenliegen derzeit keine Daten aus klinischen Studien vor. Es gibt keine klinischen Daten zu Atripla bei

Patienten mit virologischem Versagen nach antiretroviraler Initialtherapie oder mit Atripla in

Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen.

Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion

Begrenzte klinische Erfahrungen bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion weisen darauf hin,dass die Therapie mit Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer antiretroviralen

Kombinationstherapie zur Kontrolle der HIV-Infektion auch zu einer Senkung des HBV-DNA-Titersführt (Senkung um 3 log10 bzw. Senkung um 4 bis 5 log10) (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atripla bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nichterwiesen.

Um die Pharmakokinetik von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei getrennter

Anwendung bei HIV-infizierten Patienten zu bestimmen, wurden die separaten Darreichungsformenvon Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil verwendet. Die Bioäquivalenz einer

Atripla-Filmtablette mit der kombinierten Anwendung einer Efavirenz-600-mg-Filmtablette plus einer

Emtricitabin-200-mg-Hartkapsel plus einer Tenofovirdisoproxil-245-mg-Filmtablette (letztereentspricht 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat) nach einmaliger Anwendung bei nüchternen gesunden

Probanden wurde im Rahmen der Studie GS-US-177-0105 ermittelt (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Daten aus Studie GS-US-177-0105

Efavirenz Emtricitabin Tenofovirdisoproxil(n=45) (n=45) (n=45)

GMR (%) GMR (%) GMR (%)

Parameter Prüfung Vergleich (90 %-KI) Prüfung Vergleich (90 %-KI) Prüfung Vergleich (90 %-KI)

C (ng/ml) 2.264,3 2.308,6 98,79 88,84 91,46max (26,8) (30,3) (92,28, 2.130,6 2.384,4 325,1 352,9105,76) (25,3) (20,4) (84,02,93,94) (34,2) (29,6) (84,64,98,83)

AUC0-last 125.623,6 132.795,7 95,84(90,73, 10.682,6 10.874,4 97,98(94,90, 1.948,8 1.969,0 99,29(ng∙h/ml) (25,7) (27,0) (91,02,101,23) (18,1) (14,9) 101,16) (32,9) (32,8) 108,32)

AUCinf 146.074,9 155.518,6 95,87(89,63, 10.854,9 11.054,3 97,96 100,45(ng∙h/ml) (33,1) (34,6) (17,9) (14,9) (94,86, 2.314,0 2.319,4102,55) 101,16) (29,2) (30,3) (93,22,108,23)

T1/2 180,6 182,5 14,5 14,6 18,9 17,8(h) (45,3) (38,3) (53,8) (47,8) (20,8) (22,6)

Prüfung: Einnahme einer einzelnen Fixkombinationstablette im Nüchternzustand

Vergleich: Efavirenz 600 mg als Einzeldosis-Tablette, 200 mg Emtricitabin als Kapsel und 300 mg Tenofovirdisoproxil als

Tablette, eingenommen im Nüchternzustand

Die Angaben für Prüfung und Vergleich sind Mittelwerte (% Variationskoeffizient)

GMR = geometrisch mittlere Ratio auf Grundlage der adjustierten Mittelwerte; KI = Konfidenzintervall

Bei HIV-infizierten Patienten wurde fünf Stunden nach Anwendung die maximale

Plasmakonzentration von Efavirenz erreicht, die Steady-state-Plasmakonzentration innerhalb von 6 bis7 Tagen. Bei 35 Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz erhielten, lag die maximale

Plasmakonzentration im Steady-state (Cmax) bei 12,9 ± 3,7 µM (29 %)(Mittelwert ± Standardabweichung SD [Variationskoeffizient CV in %]), der Mittelwert von Cmin im

Steady-state bei 5,6 ± 3,2 µM (57 %) und der AUC-Wert bei 184 ± 73 µM*h (40 %).

Emtricitabin wird rasch resorbiert; die maximale Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der

Einnahme erreicht. Nach wiederholter oraler Anwendung von Emtricitabin bei 20 HIV-infizierten

Patienten lag bei einem Dosierungsintervall von 24 Stunden die Cmax im Steady-state bei1,8 ± 0,7 µg/ml (Mittel ± SD) (39 % CV), die Cmin bei 0,09 ± 0,07 µg/ml (80 %) und die AUC bei10,0 ± 3,1 µg*h/ml (31 %).

Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 300 mg Tenofovirdisoproxil bei HIV-infizierten

Patienten im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Konzentration innerhalb einer Stundeerreicht, die Cmax und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30 %) und2.287 ± 685 ng*h/ml (30 %). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxil betrugnach Einnahme im Nüchternzustand rund 25 %.

Nahrungseffekte

Atripla ist nicht in Verbindung mit der Aufnahme von Nahrungsmitteln untersucht worden.

Nach Anwendung von Efavirenz-Kapseln in Verbindung mit einer fettreichen Mahlzeit stiegen diemittleren AUC- und Cmax-Werte von Efavirenz um 28 % bzw. 79 % im Vergleich zur Einnahme im

Nüchternzustand an. Die Einnahme von Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin zu einer fettreichenoder einer leichten Mahlzeit bewirkte im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen einen

Anstieg der mittleren AUC von Tenofovir um 43,6 % bzw. 40,5 % sowie einen Anstieg der Cmax um16 % bzw. 13,5 %, wobei die Emtricitabin-Exposition unverändert blieb.

Es wird empfohlen, dass Atripla auf nüchternen Magen eingenommen wird, da eine gleichzeitige

Nahrungsaufnahme zu erhöhten Efavirenz-Konzentrationen und damit zu einem Anstieg der

Häufigkeit von Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Es ist anzunehmen, dassdie Exposition gegenüber Tenofovir (AUC) nach Einnahme von Atripla auf nüchternen Magen umrund 30 % geringer ist als nach Einnahme von Tenofovirdisoproxil mit Nahrungsmitteln (siehe

Abschnitt 5.1).

Efavirenz wird stark (> 99 %) an menschliche Plasmaproteine, überwiegend Albumin, gebunden.

Die In-vitro-Bindung von Emtricitabin an Plasmaproteine beim Menschen liegt im

Konzentrationsbereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig bei < 4 %. Nachintravenöser Anwendung lag das Verteilungsvolumen von Emtricitabin bei ungefähr 1,4 l/kg. Nachoraler Anwendung wird Emtricitabin breit im gesamten Körper verteilt. Die mittlere Ratio von

Plasma- zu Blutkonzentration betrug rund 1,0; die mittlere Ratio von Sperma- zu Plasmakonzentrationungefähr 4,0.

Die In-vitro-Bindung von Tenofovir an Plasma- oder Serumprotein beim Menschen betrug in einem

Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7 % (Plasmaproteine) bzw. 7,2 %(Serumproteine). Nach intravenöser Anwendung lag das Verteilungsvolumen von Tenofovir beiungefähr 800 ml/kg. Nach oraler Anwendung wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt.

Humanstudien und In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass

Efavirenz hauptsächlich durch das CYP-System zu hydroxylierten Metaboliten verstoffwechselt wird,mit anschließender Glukuronidierung dieser hydroxylierten Metaboliten. Diese Metaboliten sind im

Wesentlichen gegen HIV-1 inaktiv. Die In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass CYP3A4 und

CYP2B6 die wichtigsten für den Abbau von Efavirenz verantwortlichen Isozyme sind und dass der

Wirkstoff die CYP-Isozyme 2C9, 2C19 und 3A4 hemmt. In In-vitro-Studien hemmte Efavirenz

CYP2E1 nicht. CYP2D6 und CYP1A2 hemmte es nur bei Konzentrationen, die weit über den inklinischer Anwendung erreichten Konzentrationen lagen.

Bei Patienten mit homozygoter G516T-Variante des Isozyms CYP2B6 kann die Efavirenz-

Konzentration im Plasma erhöht sein. Die klinische Bedeutung dieser Assoziation ist nicht bekannt,jedoch ist die Möglichkeit nicht auszuschließen, dass die Häufigkeit und Schwere

Efavirenz-assoziierter unerwünschter Ereignisse zunimmt.

Es konnte gezeigt werden, dass Efavirenz durch Induktion von CYP3A4 und CYP2B6 seinen eigenen

Metabolismus induziert, was für einige Patienten klinisch relevant sein kann. Bei nicht-infizierten

Probanden führten Mehrfachdosen von 200 bis 400 mg/Tag über 10 Tage zu einer geringeren

Akkumulation als erwartet (um 22 % bis 42 % niedriger) und zu einer kürzeren terminalen

Halbwertzeit von 40 bis 55 Stunden (Halbwertzeit der Einzeldosis 52 bis 76 Stunden). Es konnte auchgezeigt werden, dass Efavirenz UGT1A1 induziert. Die Exposition von Raltegravir (ein

UGT1A1-Substrat) wird durch die Anwesenheit von Efavirenz vermindert (siehe Abschnitt 4.5,

Tabelle 1). Obgleich In-vitro-Daten darauf hinweisen, dass Efavirenz CYP2C9 und CYP2C19 hemmt,gibt es sich widersprechende Berichte über erhöhte oder erniedrigte Konzentrationen von Substratendieser Enzyme bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz in vivo. Der Gesamteffekt dergleichzeitigen Anwendung ist unklar.

Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabinumfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9 % der Dosis) sowie die

Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4 % der Dosis). In-vitro-Untersuchungenhaben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate für CYP-Enzyme sind.

Weder Emtricitabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, die voneinem der wichtigen humanen CYP-Isozyme, die an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligtsind, vermittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glukuronidierung verantwortliche

Enzym Uridin-5'-Diphosphoglukuronyl-Transferase.

Efavirenz besitzt eine relativ lange terminale Halbwertzeit von mindestens 52 Stunden nach

Einzeldosen (siehe auch die oben dargestellten Ergebnisse der Bioäquivalenzstudie) und 40 bis55 Stunden nach Mehrfachdosen. Ungefähr 14 bis 34 % der radioaktiv markierten Efavirenz-Dosiswurden im Harn wieder gefunden, und weniger als 1 % der Dosis wurde im Harn als unverändertes

Efavirenz ausgeschieden.

Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin(ca. 86 %) und der Fäzes (ca. 14 %) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13 % der Emtricitabin-Dosis im

Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im

Durchschnitt 307 ml/min.

Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durchein aktives tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Anwendung etwa 70 bis 80 % der

Dosis als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von

Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance betrug schätzungsweise ca.

210 ml/min; damit war diese Rate höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Dies deutet darauf hin,dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Efavirenz, Emtricitabin oder

Tenofovir bei älteren Patienten (im Alter von über 65 Jahren) durchgeführt.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin und Tenofovir bei männlichen undweiblichen Patienten sind vergleichbar. Obgleich begrenzte Daten darauf hinweisen, dass Frauengegebenenfalls eine höhere Efavirenz-Exposition aufweisen können, scheint sich bei ihnen keinegeringere Toleranz gegenüber Efavirenz zu finden.

Obgleich begrenzte Daten darauf hinweisen, dass asiatische und von den pazifischen Inselnstammende Patienten gegebenenfalls eine höhere Efavirenz-Exposition aufweisen können, scheint sichbei ihnen keine geringere Toleranz gegenüber Efavirenz zu finden.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Atripla bei Kleinkindern und

Kindern im Alter von unter 18 Jahren durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil nachgleichzeitiger Anwendung der separaten Darreichungsformen oder nach Einnahme von Atripla bei

HIV-infizierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wurden nicht geprüft.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin 200 mg oder Tenofovirdisoproxil 245 mgwurden nach einmaliger Anwendung der Einzelpräparate bei nicht HIV-infizierten Patienten mitunterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der

Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance bestimmt (normale

Nierenfunktion bei Kreatinin-Clearance > 80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei Kreatinin-

Clearance = 50 bis 79 ml/min, mittelgradige Nierenfunktionsstörung bei Kreatinin-Clearance = 30 bis49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei Kreatinin-Clearance = 10 bis 29 ml/min).

Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µg*h/ml (25 %) bei Patienten mitnormaler Nierenfunktion auf 20 µg*h/ml (6 %) bei Patienten mit einer leichten, auf 25 µg*h/ml (23 %)bei Patienten mit einer mittelgradigen Nierenfunktionsstörung und auf 34 µg*h/ml (6 %) bei Patientenmit einer schweren Nierenfunktionsstörung.

Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2.185 ng*h/ml (12 %) bei Patientenmit normaler Nierenfunktion auf 3.064 ng*h/ml (30 %) bei Patienten mit einer leichten

Nierenfunktionsstörung, auf 6.009 ng*h/ml (42 %) bei Patienten mit einer mittelgradigen

Nierenfunktionsstörung und auf 15.985 ng*h/ml (45 %) bei Patienten mit einer schweren

Bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renaldisease]) kam es zwischen zwei Dialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der

Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 µg*h/ml (19 %) und der Tenofovir-Exposition über48 Stunden auf 42.857 ng*h/ml (29 %).

Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Es wird jedoch weniger als 1 % der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die

Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Efavirenz-Exposition ist daher wahrscheinlich sehrgering.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance< 50 ml/min) wird die Anwendung von Atripla nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe eine

Anpassung des Dosisintervalls von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erforderlich ist, die mit der

Kombinationstablette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Atripla wurden nicht bei HIV-infizierten Patienten miteiner Leberfunktionsstörung geprüft. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist Atripla mit

Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung darf Atripla nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.3) und wird nicht bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung empfohlen. Ineiner Studie mit einer Einzeldosis von Efavirenz war die Halbwertzeit bei dem einzigen Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh-Turcotte) verdoppelt, was auf die

Möglichkeit einer deutlich vermehrten Anreicherung hindeutete. Eine Studie mit Mehrfachgabe von

Efavirenz zeigte keine relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Efavirenz bei Patienten mitleichter Leberfunktionsstörung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte) im Vergleich zur Kontrolle. Die

Daten reichten nicht aus, um zu bestimmen, ob eine mittelschwere oder schwere

Leberfunktionsstörung (Klasse B oder C nach Child-Pugh-Turcotte) die Pharmakokinetik von

Efavirenz beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlichschwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht. Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von

Emtricitabin bei HBV-infizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten

Patienten.

Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht-HIV-infizierten Patienten mitunterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäß CPT-Klassifikation)angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörungnicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung für

Tenofovirdisoproxil erforderlich.

Efavirenz: Präklinische Studien zur Sicherheitspharmakologie von Efavirenz lassen keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe erhielten

Cynomolgus-Affen 1 Jahr lang oder länger Efavirenz in einer Dosis, die zu mittleren AUC-Wertenführte, die etwa um das 2-fache über den Werten lagen, die beim Menschen unter der empfohlenen

Dosis erreicht werden. Es wurden Gallengangshyperplasien beobachtet, die sich nach Beendigung der

Behandlung zurückbildeten. Bei Ratten wurde eine Gallengangsfibrose beobachtet. Kurzfristige

Krampfanfälle wurden bei einigen Affen beobachtet, die Efavirenz für mindestens 1 Jahr in einer

Dosis erhielten, die zu 4- bis 13-fach höheren Plasma AUC-Werten führte, verglichen mit Menschen,die die empfohlene Dosis erhielten.

In konventionellen Genotoxizitätstests war Efavirenz weder mutagen noch klastogen. Studien zumkanzerogenen Potential zeigten eine höhere Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen

Mäusen, jedoch nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und diepotentielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt. Studien zum kanzerogenen Potential anmännlichen Mäusen sowie männlichen und weiblichen Ratten waren negativ.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten eine erhöhte fetale Resorption bei Ratten. Bei Feten vonmit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Fehlbildungen beobachtet. Allerdingswurden bei 3 von 20 Feten/Neugeborenen von mit Efavirenz behandelten Cynomolgus-Affen nach

Dosen, die zu ähnlichen Plasmakonzentrationen von Efavirenz wie beim Menschen führten,

Fehlbildungen beobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrößerungder Zunge wurden bei einem Fetus, Mikroophthalmie bei einem anderen und eine Gaumenspalte beieinem dritten Fetus beobachtet.

Emtricitabin: Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität beiwiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen

Potential lassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Tenofovirdisoproxil: Präklinische Studien zur Sicherheitspharmakologie von Tenofovirdisoproxillassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Daten aus Studien an Ratten, Hundenund Affen zur Toxizität bei wiederholter Gabe nach Exposition über dem oder imhumantherapeutischen Bereich, die als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zubewerten sind, schließen Nieren- und Knochentoxizität sowie eine Abnahme der Serumphosphat-

Konzentration ein. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter

Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Zu einer

Knochentoxizität bei jungen erwachsenen Ratten und Hunden kam es bei Expositionen, die der≥ 5-fachen Exposition von jugendlichen oder erwachsenen Patienten entsprachen. Zu einer

Knochentoxizität bei jugendlichen infizierten Affen kam es bei sehr hohen Expositionen nachsubkutaner Dosis (≥ der 40-fachen Exposition von Patienten). Die Ergebnisse aus den Studien an

Ratten und Affen deuten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatresorptionmit möglicher sekundärer Verringerung der BMD hin.

Genotoxizitätsstudien zeigten positive Ergebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Assay, keineeindeutigen Ergebnisse bei einem der Stämme, die im Ames-Test verwendet wurden, und schwachpositive Ergebnisse bei einem UDS-Test an primären Ratten-Hepatozyten. Jedoch war das Ergebnis ineinem In-vivo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Mäusen negativ.

Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Gabe zeigten nur eine geringe Inzidenz von

Duodenal-Tumoren bei extrem hohen Dosen an Mäusen. Es ist unwahrscheinlich, dass dies für den

Menschen relevant ist.

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf

Fortpflanzungs-, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In peri-/postnatalen Studien mit

Tenofovirdisoproxil allerdings waren in maternaltoxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das

Gewicht der Jungtiere verringert.

Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil: In einmonatigen oder kürzeren Studien zur

Genotoxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe der Kombination dieser beiden Wirkstoffewurden keine vermehrten toxischen Effekte im Vergleich zu Studien mit den einzelnen Wirkstoffenfestgestellt.

Croscarmellose-Natrium

Hyprolose

Magnesiumstearat (E572)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Natriumdodecylsulfat

Eisen(II,III)-oxid

Eisen(III)-oxid

Macrogol 3350

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche festverschlossen halten.

Flasche aus Niederdruckpolyethylen (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen, die30 Filmtabletten und Silicagel-Trocknungsmittel enthält.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar: Umkartons mit 1 Flasche mit 30 Filmtabletten und

Umkartons, die 90 (3 Flaschen mit jeweils 30) Filmtabletten enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

EU/1/07/430/001

EU/1/07/430/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Dezember 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. September 2012

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.