ATECTURA BREEZHALER 125mcg / 62.5mcg inhalationspulverkapseln merkblatt medikamente

Atectura Breezhaler 125 Mikrogramm/62,5 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

Atectura Breezhaler 125 Mikrogramm/127,5 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

Atectura Breezhaler 125 Mikrogramm/260 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

Atectura Breezhaler 125 Mikrogramm/62,5 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

Jede Kapsel enthält 150 µg Indacaterol (als Acetat) und 80 µg Mometasonfuroat (Ph.Eur.).

Jede abgegebene Dosis (d. h. die Dosis, die aus dem Mundstück des Inhalators abgegeben wird)enthält 125 µg Indacaterol (als Acetat) und 62,5 µg Mometasonfuroat (Ph.Eur.).

Atectura Breezhaler 125 Mikrogramm/127,5 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

Jede Kapsel enthält 150 µg Indacaterol (als Acetat) und 160 µg Mometasonfuroat (Ph.Eur.).

Jede abgegebene Dosis (d. h. die Dosis, die aus dem Mundstück des Inhalators abgegeben wird)enthält 125 µg Indacaterol (als Acetat) und 127,5 µg Mometasonfuroat (Ph.Eur.).

Atectura Breezhaler 125 Mikrogramm/260 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

Jede Kapsel enthält 150 µg Indacaterol (als Acetat) und 320 µg Mometasonfuroat (Ph.Eur.).

Jede abgegebene Dosis (d. h. die Dosis, die aus dem Mundstück des Inhalators abgegeben wird)enthält 125 µg Indacaterol (als Acetat) und 260 µg Mometasonfuroat (Ph.Eur.).

Jede Kapsel enthält etwa 24 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (Pulver zur Inhalation)

Atectura Breezhaler 125 Mikrogramm/62,5 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

Transparente Kapsel, die ein weißes Pulver enthält. Das Kapselunterteil ist mit dem Produktcode'IM150-80“ in Blau über einem blauen Balken bedruckt, das Kapseloberteil ist mit dem Produktlogoin Blau zwischen zwei blauen Balken bedruckt.

Atectura Breezhaler 125 Mikrogramm/127,5 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

Transparente Kapsel, die ein weißes Pulver enthält. Das Kapselunterteil ist mit dem Produktcode'IM150-160“ in Grau bedruckt, das Kapseloberteil ist mit dem Produktlogo in Grau bedruckt.

Atectura Breezhaler 125 Mikrogramm/260 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

Transparente Kapsel, die ein weißes Pulver enthält. Das Kapselunterteil ist mit dem Produktcode'IM150-320“ in Schwarz über zwei schwarzen Balken bedruckt, das Kapseloberteil ist mit dem

Produktlogo in Schwarz zwischen zwei schwarzen Balken bedruckt.

Atectura Breezhaler ist angezeigt zur Erhaltungstherapie bei Asthma bei Erwachsenen und

Jugendlichen ab 12 Jahren, die mit inhalativen Kortikosteroiden und inhalativen, kurzwirksamen

Beta2-Agonisten nicht ausreichend kontrolliert sind.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die empfohlene Dosis beträgt eine Kapsel, einmal täglich inhaliert.

Der Patient sollte die Stärke erhalten, deren Mometasonfuroat-Dosis der Schwere seiner Erkrankungentspricht. Der Patient ist regelmäßig durch einen Arzt zu untersuchen.

Die empfohlene Höchstdosis beträgt 125 µg/260 µg einmal täglich.

Die Behandlung sollte jeden Tag zur gleichen Tageszeit erfolgen. Das Arzneimittel kann zu jeder

Tageszeit angewendet werden. Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, ist sie so bald wie möglichanzuwenden. Der Patient ist jedoch anzuweisen, nicht mehr als eine Dosis pro Tag anzuwenden.

Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Zur Anwendung des Arzneimittels bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungliegen keine Daten vor. Daher ist es bei dieser Patientengruppe nur anzuwenden, wenn der erwartete

Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird dieselbe Dosierung empfohlen wie bei Erwachsenen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Datenvor.

Nur zur Inhalation. Die Kapseln dürfen nicht geschluckt werden.

Die Kapseln dürfen nur mit dem Inhalator angewendet werden (siehe Abschnitt 6.6), der in jeder neuverordneten Packung enthalten ist.

Der Patient ist in die sachgerechte Anwendung des Arzneimittels einzuweisen. Patienten, die keine

Verbesserung der Atmung feststellen, sollten befragt werden, ob sie das Arzneimittel schlucken,anstatt es zu inhalieren.

Die Kapseln dürfen erst unmittelbar vor der Anwendung aus der Blisterpackung entnommen werden.

Der Patient ist anzuweisen, sich nach der Inhalation den Mund mit Wasser auszuspülen, ohne es zuschlucken (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Hinweise für Patienten, die einen Sensor in Verbindung mit dem Atectura Breezhaler benutzen

Die Packung kann einen elektronischen Sensor enthalten, der an der Unterseite des Inhalatorsaufgesteckt wird.

Der Sensor für den Atectura Breezhaler ist nur zur Verwendung bei Erwachsenen bestimmt.

Der Sensor für Atectura Breezhaler sollte nicht für jugendliche Patienten verwendet werden, da die

App nicht über eine Funktion zur Überprüfung der Patienteneinwilligung oder ein Betreuerprofilverfügt.

Der Sensor und die App sind keine Voraussetzung für die Verabreichung des Arzneimittels an den

Patienten. Der Sensor und die App bestimmen oder beeinflussen in keiner Weise die Abgabe des

Arzneimittels durch den Inhalator.

Der behandelnde Arzt kann mit dem Patienten besprechen, ob die Verwendung des Sensors und der

App sinnvoll ist.

Ausführliche Anweisungen zur Verwendung des Sensors und der App sind der Gebrauchsanleitung zuentnehmen, die in der Sensorpackung enthalten und in der App abrufbar ist.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Verschlechterung der Erkrankung

Dieses Arzneimittel ist nicht zur Behandlung akuter Asthmasymptome einschließlich akuter

Bronchospasmus-Anfälle einzusetzen; hierfür ist ein kurzwirksamer Bronchodilatator erforderlich.

Eine vermehrte Anwendung von kurzwirksamen Bronchodilatatoren zur Linderung von Symptomendeutet auf eine Verschlechterung und abnehmende Krankheitskontrolle hin und sollte Anlass zu einerärztlichen Untersuchung geben.

Der Patient soll die Behandlung nicht ohne ärztliche Aufsicht beenden, da nach dem Absetzen die

Symptome wieder auftreten können.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht abrupt zu beenden. Wenn ein

Patient die Behandlung als unwirksam empfindet, ist die Behandlung fortzusetzen und ärztlicher Rateinzuholen. Der zunehmende Einsatz von Bedarfsmedikation (Bronchodilatatoren) deutet auf eine

Verschlechterung der Grunderkrankung hin und rechtfertigt eine Neubewertung der Therapie. Eineplötzliche und fortschreitende Verschlechterung der Asthmasymptome ist potenziell lebensbedrohlichund der Patient hat sich dringend einer medizinischen Beurteilung zu unterziehen.

Nach der Anwendung dieses Arzneimittels sind unmittelbare Überempfindlichkeitsreaktionen(Soforttyp) beobachtet worden. Falls Anzeichen auftreten, die auf eine allergische Reaktion hindeuten,insbesondere Angioödeme (Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Anschwellen von Zunge,

Lippen und Gesicht), Urtikaria oder Hautausschlag, muss die Behandlung sofort abgesetzt und eineanderweitige Behandlung eingeleitet werden.

Paradoxer Bronchospasmus

Wie auch andere Inhalationstherapien kann die Anwendung dieses Arzneimittels zu paradoxen

Bronchospasmen führen, die lebensbedrohlich sein können. Sollte ein paradoxer Bronchospasmusauftreten, muss die Anwendung sofort abgesetzt und eine Alternativbehandlung eingeleitet werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen von Beta-Agonisten

Wie andere Arzneimittel, die beta2-adrenerge Agonisten enthalten, kann dieses Arzneimittel beimanchen Patienten das Herz-Kreislauf-System in klinisch relevanter Art beeinflussen, was sich ineinem Anstieg der Pulsfrequenz, des Blutdrucks und/oder anderen Symptomen zeigt. Wenn solche

Wirkungen auftreten, kann es notwendig sein, die Behandlung abzusetzen.

Bei Patienten mit einer Herz-Kreislauf-Erkrankung (koronare Herzkrankheit, akuter Herzinfarkt,

Herzrhythmusstörungen, Hypertonie), einem Krampfleiden oder Thyreotoxikose sowie bei Patienten,die außergewöhnlich stark auf beta2-adrenerge Agonisten ansprechen, ist dieses Arzneimittel mit

Vorsicht anzuwenden.

Patienten mit instabiler ischämischer Herzerkrankung, zurückliegendem Herzinfarkt in den letzten12 Monaten, linksventrikulärer Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Klasse

III/IV, Arrhythmien, unkontrollierter Hypertonie, zerebrovaskulärer Erkrankung oderzurückliegendem Long-QT-Syndrom sowie Patienten, die Arzneimittel anwenden, diebekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, wurden von den Studien des klinischen

Entwicklungsprogramms von Indacaterol/Mometasonfuroat ausgeschlossen. Deshalb liegen für diese

Patientengruppen keine Daten zur Sicherheit vor.

Darüber hinaus wurde berichtet, dass beta2-adrenerge Agonisten Veränderungen des EKG-Mustersverursachen, beispielsweise eine Abflachung der T-Welle, Verlängerung des QT-Intervalls oder eine

ST-Streckensenkung. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht geklärt.

Langwirksame beta2-adrenerge Agonisten (LABA) oder LABA-haltige Kombinationsarzneimittel wie

Atectura Breezhaler sind daher mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen eine Verlängerungdes QT-Intervalls bekannt ist oder vermutet wird oder die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das

QT-Intervall beeinflussen.

Hypokaliämie bei Beta-Agonisten

Beta2-adrenerge Agonisten können bei manchen Patienten eine signifikante Hypokaliämiehervorrufen, die möglicherweise unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verursachen kann. Der

Abfall des Serumkaliums ist üblicherweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung. Bei

Patienten mit schwerem Asthma kann sich die Hypokaliämie durch Hypoxie und die

Begleitbehandlung verstärken, was die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen erhöhen kann (siehe

Abschnitt 4.5).

In klinischen Studien zu Indacaterol/Mometasonfuroat wurden in den empfohlenen therapeutischen

Dosen keine klinisch bedeutsamen Fälle von Hypokaliämie beobachtet.

Die Inhalation hoher Dosen von beta2-adrenergen Agonisten und Kortikosteroiden kannmöglicherweise zu einem Anstieg des Blutzuckerspiegels führen. Bei Patienten mit Diabetes sollte der

Blutzuckerspiegel nach Beginn der Behandlung engmaschiger überwacht werden.

Dieses Arzneimittel wurde bei Patienten mit Typ-I-Diabetes oder unkontrolliertem Typ-II-Diabetesnicht untersucht.

Prävention von oropharyngealen Infektionen

Um das Risiko einer oropharyngealen Candidainfektion zu verringern, ist der Patient anzuweisen,nach der Inhalation der verordneten Dosis den Mund mit Wasser zu spülen oder zu gurgeln, ohne es zuschlucken, oder sich die Zähne zu putzen.

Systemische Wirkungen von Kortikosteroiden

Inhalative Kortikosteroide können systemische Auswirkungen hervorrufen, insbesondere, wenn sie inhohen Dosen über längere Zeit angewendet werden. Solche Auswirkungen sind deutlich wenigerwahrscheinlich als bei oralen Kortikosteroiden und können je nach Patient und angewendetem

Kortikosteroid-Präparat unterschiedlich ausfallen.

Zu den möglichen systemischen Wirkungen gehören das Cushing-Syndrom, Cushing-ähnliche

Merkmale, Nebennierenrindensuppression, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen,

Abnahme der Knochenmineraldichte, Katarakt, Glaukom und seltener eine Reihe von Auswirkungenauf die Psyche und das Verhalten, einschließlich psychomotorische Hyperaktivität, Schlafstörungen,

Angst, Depression oder Aggression (insbesondere bei Kindern). Aus diesem Grund ist es wichtig, dassdie Dosis des inhalativen Kortikosteroids auf die niedrigste Dosis titriert wird, bei der eine wirksame

Asthmakontrolle aufrechterhalten wird.

Bei der systemischen und topischen (einschließlich intranasaler, inhalativer und intraokularer)

Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomenwie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des

Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen der Sehstörung in Erwägunggezogen werden; diese können unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wiez. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR) umfassen, die nach der Anwendung systemischeroder topischer Kortikosteroide berichtet wurden.

Bei Patienten mit Lungentuberkulose oder Patienten mit chronischen oder unbehandelten Infektionensollte dieses Arzneimittel mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit

Indacaterol/Mometasonfuroat durchgeführt. Die Informationen zu potenziellen Wechselwirkungenbasieren auf dem Wechselwirkungspotenzial der Einzelwirkstoffe.

Arzneimittel, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern

Wie andere Arzneimittel, die beta2-adrenerge Agonisten enthalten, ist dieses Arzneimittel nur mit

Vorsicht gleichzeitig mit Monoaminoxidase-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva oder sonstigen

Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, anzuwenden. Jegliche Auswirkungendieser Arzneimittel auf das QT-Intervall können sonst verstärkt werden. Arzneimittel, von denenbekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, können das Risiko für ventrikuläre Arrhythmieerhöhen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kaliumsenkende Behandlung

Bei gleichzeitiger kaliumsenkender Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht-kaliumsparenden Diuretika kann sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweisehervorgerufene Hypokaliämie verstärken (siehe Abschnitt 4.4).

Beta-Blocker

Beta-Blocker können die Wirkung von beta2-adrenergen Agonisten abschwächen bzw. antagonisieren.

Dieses Arzneimittel sollte daher nicht gemeinsam mit beta-adrenergen Blockern angewendet werden,es sei denn, ihre Anwendung ist klinisch zwingend begründet. Sofern erforderlich, solltenkardioselektive Beta-Blocker bevorzugt werden, wenngleich auch diese mit Vorsicht anzuwendensind.

Wechselwirkungen mit Inhibitoren von CYP3A4 und P-Glykoprotein

Die Inhibition von CYP3A4 und P-Glykoprotein (P-gp) hat keine Auswirkungen auf die Sicherheitvon Atectura Breezhaler in therapeutischer Dosierung.

Die Inhibierung der Hauptkomponenten der Indacaterol-Clearance (CYP3A4 und P-gp) und der

Mometasonfuroat-Clearance (CYP3A4) erhöht die systemische Wirkstoffkonzentration von

Indacaterol bis auf das Zweifache.

Klinisch bedeutsame Interaktionen von Mometasonfuroat sind angesichts der sehr niedrigen

Plasmakonzentration bei inhalativer Anwendung als unwahrscheinlich zu betrachten. Es könnte jedochein Potenzial für eine erhöhte systemische Mometasonfuroat-Exposition entstehen, wenn gleichzeitigstarke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Nelfinavir, Ritonavir, Cobicistat)angewendet werden.

Andere langwirksame beta2-adrenerge Agonisten

Die gleichzeitige Anwendung dieses Arzneimittels mit anderen Arzneimitteln, die langwirksamebeta2-adrenerge Agonisten enthalten, ist nicht untersucht worden und wird nicht empfohlen, da sieetwaige Nebenwirkungen verstärken könnte (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Für die Anwendung von Atectura Breezhaler oder von seinen Einzelkomponenten (Indacaterol und

Mometasonfuroat) bei schwangeren Frauen liegen keine ausreichenden Daten vor, um bestimmen zukönnen, ob ein Risiko vorliegt.

Bei Ratten und Kaninchen wirkte Indacaterol nach subkutaner Anwendung nicht teratogen (siehe

Abschnitt 5.3). In tierexperimentellen Reproduktionsstudien an trächtigen Mäusen, Ratten und

Kaninchen führte Mometasonfuroat zu vermehrten fetalen Fehlbildungen und reduziertem fetalen

Überleben und Wachstum.

Wie andere Arzneimittel, die beta2-adrenerge Agonisten enthalten, kann Indacaterol aufgrund derrelaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur des Uterus die Wehentätigkeit hemmen.

Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete

Nutzen für die Patientin das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Es liegen keine Informationen zum Vorliegen von Indacaterol oder Mometasonfuroat in der

Muttermilch beim Menschen vor und darüber, welche Auswirkungen sie auf den Säugling oder die

Milchbildung haben. Andere inhalative Kortikosteroide, die Mometasonfuroat ähneln, werden beim

Menschen in die Muttermilch abgegeben. Bei laktierenden Ratten sind Indacaterol (einschließlichseiner Metaboliten) und Mometasonfuroat in der Milch nachgewiesen worden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der

Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Studien zur Reproduktionstoxizität und andere tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf

Bedenken hinsichtlich der männlichen oder weiblichen Fertilität.

Dieses Arzneimittel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die über einen Zeitraum von 52 Wochen am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen waren Asthma(Exazerbation) (26,9 %), Nasopharyngitis (12,9 %), Infektionen der oberen Atemwege (5,9 %) und

Kopfschmerzen (5,8 %).

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet aufgelistet (Tabelle 1). Die

Angaben zur Häufigkeit der Nebenwirkungen basieren auf der PALLADIUM-Studie. Innerhalb jeder

Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen in abnehmender Reihenfolge ihrer Häufigkeitaufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in abnehmender Reihenfolgeihres Schweregrades angegeben. Dabei basieren die jeweiligen Häufigkeitsangaben der einzelnen

Nebenwirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 1 Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeits-kategorie

Nasopharyngitis Sehr häufig

Infektion der oberen Häufig

Atemwege

Candidose*1 Gelegentlich

Überempfindlichkeit*2 Häufig

Angioödem*3 Gelegentlich

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hyperglykämie*4 Gelegentlich

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerz*5 Häufig

Verschwommenes Sehen Gelegentlich

Katarakt*6 Gelegentlich

Herzerkrankungen Tachykardie*7 Gelegentlich

Asthma (Exazerbation) Sehr häufig

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Schmerzen im Häufig

Mediastinums Oropharynx*8

Dysphonie Häufig

Erkrankungen der Haut und des Ausschlag*9 Gelegentlich

Unterhautgewebes Pruritus*10 Gelegentlich

Schmerzen des Muskel- Häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- undund Skelettsystems*11

Knochenerkrankungen

Muskelkrämpfe Gelegentlich

* bedeutet Zusammenfassung von bevorzugten Bezeichnungen (Preferred Terms):

1 Orale Candidose, Candidose des Oropharynx.

2 Arzneimittelausschlag, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit, Ausschlag, erythematöser

Hautausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Urtikaria.

3 Allergisches Ödem, Angioödem, Schwellung um die Augenhöhle, Schwellung des Augenlids.

4 Glukose im Blut erhöht, Hyperglykämie.

5 Kopfschmerzen, Spannungskopfschmerz.

6 Katarakt, kortikaler Katarakt.

7 Herzfrequenz erhöht, Tachykardie, Sinustachykardie, supraventrikuläre Tachykardie.

8 Mundschmerzen, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx, Rachenreizung, schmerzhaftes

Schlucken (Odynophagie).

9 Arzneimittelausschlag, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag mit Juckreiz.

10 Analer Juckreiz, Augenjucken, nasaler Pruritus, Pruritus, genitaler Pruritus.

11 Rückenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Nackenschmerzen,

Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend.

Das Sicherheitsprofil des Arzneimittels wurde in der Phase-III-Studie bei Jugendlichen (ab 12 Jahren)und Erwachsenen untersucht. Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen sind bei

Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Verdacht auf Überdosierung sind allgemeine supportive Maßnahmen und eine symptomatische

Behandlung einzuleiten.

Bei einer Überdosis sind Anzeichen, Symptome und Nebenwirkungen zu erwarten, die derpharmakologischen Aktivität der einzelnen Wirkstoffe entsprechen (z. B. Tachykardie, Tremor,

Palpitationen, Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Benommenheit, ventrikuläre Arrhythmie,metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hyperglykämie, Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-

Nebennierenrinden-Achse).

Die Anwendung kardioselektiver Beta-Blocker kann zur Behandlung beta2-adrenerger Wirkungen in

Erwägung gezogen werden, jedoch nur unter Aufsicht eines Arztes und mit äußerster Vorsicht, da die

Anwendung von Beta2-Blockern einen Bronchospasmus auslösen kann. In schweren Fällen sollte die

Behandlung stationär erfolgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Sympathomimetikain Kombination mit Corticosteroiden oder anderen Mitteln, exkl. Anticholinergika, ATC-Code:

R03AK14

Dieses Arzneimittel ist eine Kombination aus Indacaterol, einem langwirksamen beta2-adrenergen

Agonisten (LABA), und Mometasonfuroat, einem inhalativen, synthetischen Kortikosteroid (ICS).

Indacaterol

Die pharmakologischen Wirkungen von beta2-adrenergen Agonisten, einschließlich Indacaterol, lassensich zumindest teilweise auf die Erhöhung der Konzentration des zyklischen3’,5’-Adenosinmonophosphats (zyklisches AMP) zurückführen, das eine Entspannung der glatten

Bronchialmuskulatur bewirkt.

Inhaliertes Indacaterol wirkt in der Lunge lokal als Bronchodilatator. Indacaterol ist ein partieller

Agonist am menschlichen beta2-adrenergen Rezeptor mit einer Wirkstärke im nanomolaren Bereich.

Im isolierten menschlichen Bronchus zeigt Indacaterol einen schnellen Wirkungseintritt und einelange Wirkdauer.

Obwohl Beta2-adrenerge Rezeptoren die überwiegenden adrenergen Rezeptoren in der glatten

Muskulatur der Bronchien und Beta1-adrenerge Rezeptoren die überwiegenden adrenergen Rezeptorenim menschlichen Herzen sind, gibt es auch im Herzen Beta2-adrenerge Rezeptoren, die 10 % bis 50 %aller adrenergen Rezeptoren ausmachen.

Mometasonfuroat

Mometasonfuroat ist ein synthetisches Kortikosteroid mit hoher Affinität für Glukokortikoid-

Rezeptoren und lokalen anti-inflammatorischen Eigenschaften. In vitro inhibiert Mometasonfuroat in

Leukozyten von Allergiepatienten die Freisetzung von Leukotrienen. In Zellkulturen zeigte

Mometasonfuroat eine sehr stark hemmende Wirkung in Bezug auf die Synthese und Ausschüttungvon IL-1, IL-5, IL-6 und TNF-alpha. Es ist außerdem ein starker Inhibitor der Leukotrienproduktionund der Produktion der Th2-Zytokine IL-4 und IL-5 in menschlichen CD4-positiven T-Zellen.

Charakteristisch für das pharmakodynamische Reaktionsprofil dieses Arzneimittels sind ein schneller

Wirkungseintritt innerhalb von 5 Minuten nach der Anwendung sowie eine anhaltende Wirkung überdas gesamte Dosierungsintervall von 24 Stunden. Diese konnte durch eine gegenüber

Vergleichspräparaten verbesserte Einsekundenkapazität (FEV1; forciertes exspiratorisches Volumen inder ersten Sekunde) beim Talspiegel (Trough) 24 Stunden nach der Dosierung belegt werden.

Im Laufe der Zeit war keine Tachyphylaxie in Bezug auf den durch dieses Arzneimittel vermittelten

Nutzen für die Lungenfunktion zu beobachten.

QTc-Intervall

Die Auswirkung dieses Arzneimittels auf das QTc-Intervall wurde nicht in einer umfassenden QT-

Studie (TQT-Studie) untersucht. Von Mometasonfuroat sind keine QTc-verlängernden Eigenschaftenbekannt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atectura Breezhaler bei erwachsenen und jugendlichen Patientenmit persistierendem Asthma wurden in zwei randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studien vonunterschiedlicher Dauer untersucht (PALLADIUM und QUARTZ).

Die PALLADIUM-Studie war eine 52-wöchige Zulassungsstudie zur Beurteilung von Atectura

Breezhaler 125 µg/127,5 µg einmal täglich (n = 439) und 125 µg/260 µg einmal täglich (n = 445) im

Vergleich zu Mometasonfuroat 400 µg einmal täglich (n = 444) bzw. 800 µg täglich (verabreicht als400 µg zweimal täglich) (n = 442). In einem dritten aktiven Kontrollarm wurden die Teilnehmer mit

Salmeterol/Fluticasonpropionat 50 µg/500 µg zweimal täglich behandelt (n = 446). Alle Teilnehmermussten seit mindestens 3 Monaten vor der Aufnahme in die Studie symptomatisches Asthma haben(ACQ-7 Score ≥1,5) und eine Erhaltungstherapie mit einem inhalativen synthetischen Kortikosteroid(ICS) allein oder in Kombination mit einem LABA anwenden. Zum Zeitpunkt des Screenings lag bei31 % der Patienten mindestens eine Exazerbation im vorausgegangenen Jahr vor. Bei Eintritt in die

Studie waren die am häufigsten angewandten Asthmatherapien mittlere Dosen von ICS (20 %), hohe

Dosen von ICS (7 %) oder niedrig dosiertes ICS in Kombination mit LABA (69 %).

Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis der Überlegenheit entweder von Atectura Breezhaler125 µg/127,5 µg einmal täglich gegenüber Mometasonfuroat 400 µg einmal täglich oder von Atectura

Breezhaler 125 µg/260 µg einmal täglich gegenüber Mometasonfuroat 400 µg zweimal täglich im

Hinblick auf die Trough-FEV1 in Woche 26.

In Woche 26 waren unter Atectura Breezhaler 125 µg/127,5 µg und 125 µg/260 µg einmal täglichjeweils statistisch signifikante Verbesserungen bei der Trough-FEV1 und dem ACQ-7-Score (Asthma

Control Questionnaire) im Vergleich zu Mometasonfuroat 400 µg einmal bzw. zweimal täglich zuverzeichnen (siehe Tabelle 2). Die Ergebnisse in Woche 52 deckten sich mit denen aus Woche 26.

Atectura Breezhaler 125 µg/127,5 µg und 125 µg/260 µg einmal täglich bewirkten beide eine klinischbedeutsame Reduktion der jährlichen Rate mittelschwerer oder schwerer Exazerbationen (sekundärer

Endpunkt) im Vergleich zu Mometasonfuroat 400 µg einmal bzw. zweimal täglich (siehe Tabelle 2).

Die Ergebnisse zu den klinisch wichtigsten Endpunkten sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Lungenfunktion, Symptome und Exazerbationen

Tabelle 2 Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der PALLADIUM-Studie in

Woche 26 und 52

Endpunkt Zeitpunkt/ Atectura Breezhaler1 Atectura Breezhaler1

Dauer vs. MF2 vs. SAL/FP3

Mittlere Dosis Hohe Dosis vs. Hohe Dosis vs.

vs. hohe Dosis hohe Dosismittlere Dosis

Trough-FEV 4

Woche 26 211 ml 132 ml 36 ml(primärer < 0,001 < 0,001 0,101

Behandlungsunterschied

Endpunkt) (167; 255) (88; 176) (-7; 80)p-Wert

Woche 52 209 ml 136 ml 48 ml(95%-KI)< 0,001 < 0,001 0,040(163; 255) (90; 183) (2; 94)

Mittlerer exspiratorischer Spitzenfluss (PEF) am Morgen*

Behandlungsunterschied Woche 52 30,2 l/min 28,7 l/min 13,8 l/min(95%-KI) (24,2; 36,3) (22,7; 34,8) (7,7; 19,8)

Mittlerer exspiratorischer Spitzenfluss (PEF) am Abend*

Behandlungsunterschied Woche 52 29,1 l/min 23,7 l/min 9,1 l/min(95%-KI) (23,3; 34,8) (18,0; 29,5) (3,3; 14,9)

ACQ-7

Woche 26 -0,248 -0,171 -0,054(wichtigster < 0,001 < 0,001 0,214

Behandlungsunterschiedsekundärer (-0,334; -0,162) (-0,257; -0,086) (-0,140; 0,031)p-Wert

Endpunkt)(95%-KI)

Woche 52 -0,266 -0,141 0,010(-0,354; -0,177) (-0,229; -0,053) (-0,078; 0,098)

Patienten mit ACQ-Ansprechen (Anteil der Patienten, die den minimalen klinisch relevanten Unterschied[MCID] gegenüber Studienbeginn von ≥0,5 beim ACQ-Score erreichten)

Anteil Woche 26 76 % vs. 67 % 76 % vs. 72 % 76 % vs. 76 %

Odds Ratio Woche 26 1,73 1,31 1,06(95%-KI) (1,26; 2,37) (0,95; 1,81) (0,76; 1,46)

Anteil Woche 52 82 % vs. 69 % 78 % vs. 74 % 78 % vs. 77 %

Odds Ratio Woche 52 2,24 1,34 1,05(95%-KI) (1,58; 3,17) (0,96; 1,87) (0,75; 1,49)

Anteil Tage ohne Bedarfsmedikation*

Behandlungsunterschied Woche 52 8,6 9,6 4,3(95%-KI) (4,7; 12,6) (5,7; 13,6) (0,3; 8,3)

Anteil symptomfreie Tage*

Behandlungsunterschied Woche 52 9,1 5,8 3,4(95%-KI) (4,6; 13,6) (1,3; 10,2) (-1,1; 7,9)

Jährliche Asthma-Exazerbationsrate**

Mittelschwere oder schwere Exazerbationen

AR Woche 52 0,27 vs. 0,56 0,25 vs. 0,39 0,25 vs. 0,27

RR Woche 52 0,47 0,65 0,93(95%-KI) (0,35; 0,64) (0,48; 0,89) (0,67; 1,29)

Schwere Exazerbationen

AR Woche 52 0,13 vs. 0,29 0,13 vs. 0,18 0,13 vs. 0,14

RR Woche 52 0,46 0,71 0,89(95%-KI) (0,31; 0,67) (0,47; 1,08) (0,58; 1,37)

* Mittelwert über die Behandlungsdauer

** RR < 1,00 begünstigt Indacaterol/Mometasonfuroat.1 Atectura Breezhaler: mittlere Dosis: 125 µg/127,5 µg 1 × tgl.; hohe Dosis: 125 µg/260 µg 1 × tgl.2 MF: Mometasonfuroat; mittlere Dosis: 400 µg 1 × tgl.; hohe Dosis: 400 µg 2 × tgl. (verabreichte

Dosen).

Mometasonfuroat 127,5 µg 1 × tgl. und 260 µg 1 × tgl. in Atectura Breezhaler sind vergleichbar mit

Mometasonfuroat 400 µg 1 × tgl. bzw. 800 µg täglich (verabreicht als 400 µg 2 × tgl.).3 SAL/FP: Salmeterol/Fluticasonpropionat; hohe Dosis: 50 µg/500 µg 2 × tgl. (verabreichte Dosis).4 Trough-FEV1: Mittelwert der zwei FEV1-Messungen 23 Stunden und 15 Minuten bzw. 23 Stunden und45 Minuten nach der letzten Abenddosis.

Der primäre Endpunkt (Trough-FEV1 in Woche 26) und der wichtigste sekundäre Endpunkt (ACQ-7 Score in

Woche 26) waren Teil der konfirmatorischen Teststrategie und wurden somit auf ihre Multiplizität hinkontrolliert. Alle anderen Endpunkte waren nicht Teil der konfirmatorischen Teststrategie.

RR = Rate-Ratio, AR = jährliche Rate1 × tgl. = einmal täglich, 2 × tgl. = zweimal täglich

Vorab definierte, aggregierte Analyse

Atectura Breezhaler 125 µg/260 µg einmal täglich wurde auch als aktive Vergleichsbehandlung ineiner weiteren Phase-III-Studie (IRIDIUM) untersucht. Bei allen Teilnehmern dieser Studie trat im

Laufe des vorigen Jahres mindestens eine Asthma-Exazerbation auf, die mit systemischen

Kortikosteroiden behandelt werden musste. Eine vorab definierte aggregierte Analyse der Studien

IRIDIUM und PALLADIUM wurde durchgeführt, um Atectura Breezhaler 125 µg/260 µg einmaltäglich mit Salmeterol/Fluticason 50 µg/500 µg zweimal täglich im Hinblick auf die Endpunkte

Trough-FEV1 und ACQ-7 nach 26 Wochen sowie jährliche Exazerbationsrate zu vergleichen. Dieaggregierte Analyse bescheinigte Atectura Breezhaler eine Verbesserung der Trough-FEV1 um 43 ml(95%-KI: 17; 69) und des ACQ-7-Scores um 0,091 (95%-KI: 0,153; 0,030) in Woche 26 sowie eineum 22 % niedrigere jährliche Rate mittelschwerer oder schwerer Asthma-Exazerbationen (RR: 0,78;95%-KI: 0,66; 0,93) im Vergleich zu Salmeterol/Fluticason; die Rate der schweren Exazerbationenwar 26 % niedriger (RR: 0,74; 95%-KI: 0,61; 0,91).

Die QUARTZ-Studie war eine 12-wöchige Studie zur Beurteilung von Atectura Breezhaler125 µg/62,5 µg einmal täglich (n = 398) im Vergleich zu Mometasonfuroat 200 µg einmal täglich(n = 404). Alle Teilnehmer mussten seit mindestens 1 Monat vor der Aufnahme in die Studiesymptomatisches Asthma haben und eine Erhaltungstherapie mit einem niedrig dosierten ICS (alleinoder in Kombination mit einem LABA) anwenden. Bei Eintritt in die Studie waren die am häufigstenangewandten Asthmatherapien niedrig dosierte ICS (43 %) und LABA plus niedrig dosierte ICS(56 %). Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis der Überlegenheit von Atectura Breezhaler125 µg/62,5 µg einmal täglich gegenüber Mometasonfuroat 200 µg einmal täglich im Hinblick auf die

Trough-FEV1 in Woche 12.

Atectura Breezhaler 125 µg/62,5 µg einmal täglich zeigte hierbei eine statistisch signifikant größere

Verbesserung der Trough-FEV1 und des ACQ-7-Scores (Asthma Control Questionnaire) in Woche 12gegenüber Studienbeginn im Vergleich zu Mometasonfuroat 200 µg einmal täglich.

Die Ergebnisse zu den klinisch wichtigsten Endpunkten sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3 Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in der QUARTZ-Studie in

Woche 12

Endpunkte Atectura Breezhaler niedrige Dosis* vs.

MF niedrige Dosis**

Trough-FEV1 (primärer Endpunkt)***

Behandlungsunterschied 182 mlp-Wert < 0,001(95%-KI) (148; 217)

Mittlerer exspiratorischer Spitzenfluss am Morgen (PEF)

Behandlungsunterschied 27,2 l/min(95%-KI) (22,1; 32,4)

Exspiratorischer Spitzenfluss am Abend (PEF)

Behandlungsunterschied 26,1 l/min(95%-KI) (21,0; 31,2)

ACQ-7 (wichtigster sekundärer Endpunkt)

Behandlungsunterschied -0,218p-Wert < 0,001(95%-KI) (-0,293; -0,143)

Anteil der Patienten, die beim ACQ-Score den MCID-Unterschied von ≥0,5 gegenüber Studienbeginnerreichten

Anteil 75 % vs. 65 %

Odds Ratio 1,69(95%-KI) (1,23; 2,33)

Anteil Tage ohne Bedarfsmedikation

Behandlungsunterschied 8,1(95%-KI) (4,3; 11,8)

Anteil symptomfreie Tage

Behandlungsunterschied 2,7(95%-KI) (-1,0; 6,4)

* Atectura Breezhaler: niedrige Dosis = 125/62,5 µg 1 × tgl.

** MF: Mometasonfuroat niedrige Dosis: 200 µg 1 × tgl. (verabreichte Dosis).

Mometasonfuroat 62,5 µg in Atectura Breezhaler ist vergleichbar mit Mometasonfuroat 200 µg1 × tgl. (verabreichte Dosis).

*** Trough-FEV1: Mittelwert der zwei FEV1-Messungen 23 Stunden und 15 Minuten bzw.

23 Stunden und 45 Minuten nach der letzten Abenddosis.

1 × tgl. = einmal täglich, 2 × tgl. = zweimal täglich

In der PALLADIUM-Studie, an der auch 106 Jugendliche im Alter von 12-17 Jahren teilnahmen,verbesserte sich die Trough-FEV1 in Woche 26 um 0,173 Liter (95%-KI: -0,021; 0,368) unter Atectura

Breezhaler 125 µg/260 µg einmal täglich im Vergleich zu Mometasonfuroat 800 µg (= hohe Dosis)bzw. um 0,397 Liter (95%-KI: 0,195; 0,599) unter Atectura Breezhaler 125 µg/127,5 µg einmaltäglich im Vergleich zu Mometasonfuroat 400 µg einmal täglich (= mittlere Dosis).

In der QUARTZ-Studie, an der 63 Jugendliche im Alter von 12-17 Jahren teilnahmen, betrug der

Behandlungsunterschied (adjustierter Mittelwert) in Bezug auf die Trough-FEV1 an Tag 85(Woche 12) 0,251 Liter (95%-KI: 0,130; 0,371).

Die bei den jugendlichen Subpopulationen zu beobachtenden Verbesserungen der Lungenfunktion,

Symptomatik und Exazerbationsreduktion deckten sich mit denen bei der Gesamtpopulation.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Indacaterol/Mometasonfuroat eine Zurückstellung vonder Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen bei Asthma gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Nach Inhalation von Atectura Breezhaler betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen

Plasmakonzentrationen von Indacaterol und Mometasonfuroat etwa 15 Minuten bzw. 1 Stunde.

Auf Grundlage der In-vitro-Ergebnisdaten ist zu erwarten, dass die in die Lunge abgegebenen Dosender einzelnen Wirkstoffe der Indacaterol/Mometasonfuroat-Kombination vergleichbar sind zurjeweiligen Monotherapie. Nach Inhalation der Kombination war die Plasmaexposition gegenüber

Indacaterol und Mometasonfuroat im Steady State vergleichbar mit der systemischen Exposition nach

Inhalation von Indacaterol bzw. Mometasonfuroat als Monotherapie.

Nach Inhalation der Kombination betrug die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterolschätzungsweise 45 % und die von Mometasonfuroat weniger als 10 %.

Indacaterol

Die Indacaterol-Konzentration stieg bei wiederholter einmal täglicher Anwendung. Steady State wurdenach 12 bis 14 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d. h. die AUCim Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmaltäglich inhalierten Dosen zwischen 60 µg und 480 µg (abgegebene Dosis) im Bereich von 2,9 bis 3,8.

Die systemische Exposition kommt teils durch pulmonale, teils durch gastrointestinale Resorptionzustande; rund 75 % der systemischen Exposition gehen auf pulmonale Resorption zurück und rund25 % auf gastrointestinale Resorption.

Mometasonfuroat

Die Mometasonfuroat-Konzentration stieg bei wiederholter einmal täglicher Anwendung des

Breezhaler Inhalators. Steady State wurde nach 12 Tagen erreicht. Bei einmal täglich inhalierten

Dosen zwischen 62,5 µg und 260 µg, als Bestandteil der Indacaterol/Mometasonfuroat-Kombination,lag das mittlere Akkumulationsverhältnis von Mometasonfuroat, d.h. die AUC im Verlauf des 24-

Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 im Vergleich zu Tag 1, im Bereich von 1,61 bis 1,71.

Die absolute systemische Bioverfügbarkeit von Mometasonfuroat nach oraler Anwendung wurde sehrniedrig eingeschätzt (< 2 %).

Indacaterol

Nach intravenöser Infusion betrug das Verteilungsvolumen (Vz) von Indacaterol 2 361 bis 2 557 Liter,was für eine weitreichende Verteilung spricht. Die Bindung an humane Serum- und Plasmaproteinebetrug in vitro 94,1 bis 95,3 % bzw. 95,1 bis 96,2 %.

Mometasonfuroat

Nach intravenöser Bolusgabe beträgt das Vd 332 Liter. Mometasonfuroat zeigt in vitro ein hohes Maßan Proteinbindung, 98 bis 99 % im Konzentrationsbereich von 5 bis 500 ng/ml.

Indacaterol

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Indacaterol in einer ADME-Studie (Absorption,

Distribution, Metabolismus, Exkretion) beim Menschen war im Serum hauptsächlich unverändertes

Indacaterol nachweisbar. Dieses machte etwa ein Drittel der gesamten arzneimittelbedingten AUCüber 24 Stunden aus. Der häufigste Metabolit im Serum war ein hydroxyliertes Derivat. Phenolische

O-Glukuronide von Indacaterol und hydroxyliertes Indacaterol waren weitere häufige Metaboliten.

Ein Diastereomer des hydroxylierten Derivats, ein N-Glukuronid von Indacaterol sowie C- und N-dealkylierte Produkte wurden zudem als weitere Metaboliten identifiziert.

In-vitro-Untersuchungen ergaben, dass UGT1A1 die einzige UGT-Isoform ist, die Indacaterol zumphenolischen O-Glukuronid metabolisiert. Oxidierte Metaboliten wurden nach Inkubation mitrekombinantem CYP1A1, CYP2D6 und CYP3A4 nachgewiesen. CYP3A4 gilt als bedeutendstes

Isoenzym bei der Hydroxylierung von Indacaterol. In-vitro-Studien haben darüber hinaus gezeigt, dass

Indacaterol ein niederaffines Substrat für die Effluxpumpe P-gp ist.

In vitro ist die UGT1A1-Isoform ein wesentlicher Faktor für die metabolische Clearance von

Indacaterol. Allerdings wird, wie in einer klinischen Studie mit Populationen unterschiedlicher

UGT1A1-Genotypen gezeigt wurde, die systemische Exposition von Indacaterol nicht signifikant vom

UGT1A1-Genotyp beeinflusst.

Mometasonfuroat

Der geschluckte Anteil einer inhalierten Dosis Mometasonfuroat wird im Gastrointestinaltraktresorbiert und führt nach einer umfassenden Metabolisierung zu einer Vielzahl von Abbauprodukten.

Im Plasma sind keine Hauptmetaboliten nachweisbar. Mometasonfuroat wird in menschlichen

Lebermikrosomen durch CYP3A4 metabolisiert.

Indacaterol

In klinischen Studien, bei denen Urinproben gesammelt wurden, war die Menge des unverändert überden Harn ausgeschiedenen Indacaterols generell niedriger als 2 % der Dosis. Die renale Clearance von

Indacaterol betrug durchschnittlich zwischen 0,46 und 1,20 Liter/Stunde. In Anbetracht dessen, dassdie Serum-Clearance von Indacaterol 18,8 bis 23,3 Liter/Stunde beträgt, spielt die renale Clearance beider Elimination von systemisch verfügbarem Indacaterol offensichtlich eine untergeordnete Rolle(etwa 2 bis 6 % der systemischen Clearance).

In einer ADME-Studie zu oral angewendetem Indacaterol beim Menschen überwog die Ausscheidungmit dem Stuhl deutlich gegenüber der mit dem Urin. Die Ausscheidung von Indacaterol mit dem Stuhlerfolgte vorwiegend als unveränderte Ursprungssubstanz (54 % der Dosis), in geringerem Maße (23 %der Dosis) in Form hydroxylierter Metaboliten. Die Massenbilanz war vollständig; ≥90 % der Dosiswurde in den Exkrementen wiedergefunden.

Die Serumkonzentrationen von Indacaterol verringerten sich in multiphasischer Weise, bei einerdurchschnittlichen terminalen Halbwertszeit zwischen 45,5 und 126 Stunden. Die aus der

Akkumulation von Indacaterol nach Mehrfachdosierung errechnete effektive Halbwertszeit betrugzwischen 40 und 52 Stunden. Dies steht im Einklang mit dem beobachteten Zeitraum bis zum

Erreichen des Steady States von etwa 12 bis 14 Tagen.

Mometasonfuroat

Nach intravenöser Bolusgabe hat Mometasonfuroat eine terminale Eliminationshalbwertszeit t½ vonetwa 4,5 Stunden. Eine radioaktiv markierte, oral inhalierte Dosis wird vorwiegend mit dem Stuhlausgeschieden (74 %) und in geringerem Umfang mit dem Urin (8 %).

Die gleichzeitige Anwendung von oral inhaliertem Indacaterol und Mometasonfuroat hatte unter

Steady-State-Bedingungen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe.

Die systemische Exposition gegenüber Mometasonfuroat stieg in dosisproportionaler Weise nacheinmaliger und wiederholter Anwendung von Atectura Breezhaler 125 µg/62,5 µg und 125 µg/260 µgbei gesunden Probanden. Ein unterproportionaler Anstieg der systemischen Exposition im

Gleichgewichtszustand war bei Asthmapatienten im Dosisbereich von 125 µg/62,5 µg bis125 µg/260 µg zu verzeichnen. Für Indacaterol erfolgte keine Untersuchung der Dosisproportionalität,da alle Stärken denselben Gehalt an Indacaterol aufwiesen.

Atectura Breezhaler kann bei Jugendlichen ab 12 Jahren in derselben Dosierung angewendet werdenwie bei Erwachsenen.

Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse von Asthmapatienten nach Inhalation von

Indacaterol/Mometasonfuroat ergab keine Hinweise auf eine signifikante Auswirkung von Alter,

Geschlecht, Körpergewicht, Raucherstatus, geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) zu

Studienbeginn und FEV1 zu Studienbeginn auf die systemische Exposition gegenüber Indacaterol und

Mometasonfuroat.

Aufgrund des sehr geringen Anteils der Ausscheidung über die Harnwege für die Gesamteliminationvon Indacaterol und Mometasonfuroat aus dem Körper wurde keine Studie zu den Auswirkungeneiner Nierenfunktionsstörung auf deren systemische Exposition durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Die Auswirkungen von Indacaterol/Mometasonfuroat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung sindnicht untersucht worden. Es sind jedoch Studien zu den Einzelwirkstoffen durchgeführt worden (siehe

Abschnitt 4.2).

Indacaterol

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung waren die Cmax- oder AUC-Wertevon Indacaterol nicht maßgeblich verändert. Auch bezüglich der Proteinbindung ergaben sich keine

Unterschiede zwischen Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung und dengesunden Kontrollpersonen. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Mometasonfuroat

Eine Studie zur Beurteilung der Inhalation einer Einzeldosis 400 µg Mometasonfuroat mit einem

Pulverinhalator durch Patienten mit leichter (n = 4), mittelschwerer (n = 4) und schwerer (n = 4)

Leberfunktionsstörung ergab, dass nur jeweils 1 oder 2 Patienten pro Gruppe nachweisbare

Mometasonfuroat-Plasmaspitzenkonzentrationen erreichten (zwischen 50 und 105 pg/ml). Diebeobachteten Plasmaspitzenkonzentrationen schienen mit der Schwere der Leberfunktionsstörungzuzunehmen; jedoch war die Zahl messbarer Konzentrationen (untere Nachweisgrenze des Assays =50 pg/ml) insgesamt gering.

Hinsichtlich der systemischen Gesamtexposition (AUC) gegenüber beiden Wirkstoffen bestandenkeine größeren Unterschiede zwischen japanischen und kaukasischen Personen. Zu weiterenethnischen Gruppen liegen keine ausreichenden pharmakokinetischen Daten vor.

Kombination aus Indacaterol und Mometasonfuroat

Die Ergebnisse der 13-wöchigen Studien zur inhalativen Toxizität standen vorwiegend mit der

Mometasonfuroat-Komponente in Zusammenhang; es handelte sich um typische pharmakologische

Wirkungen von Glukokortikoiden. Bei Hunden zeigte sich eine Erhöhung der Herzfrequenz im

Zusammenhang mit Indacaterol nach Verabreichung von Indacaterol/Mometasonfuroat oder

Indacaterol allein.

Indacaterol

Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System, die auf die beta2-agonistischen Eigenschaften von

Indacaterol zurückzuführen sind, schlossen bei Hunden Tachykardie, Herzrhythmusstörungen undmyokardiale Läsionen ein. Bei Nagetieren wurden leichte Reizungen der Nasenhöhle und des Larynxbeobachtet.

Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial.

Die Karzinogenität wurde in einer Zweijahresstudie an Ratten und einer Sechsmonatsstudie antransgenen Mäusen geprüft. Die erhöhte Häufigkeit benigner ovarieller Leiomyome und fokaler

Hyperplasie der glatten Ovarialmuskulatur bei Ratten deckte sich mit ähnlichen Befunden für anderebeta2-adrenerge Agonisten. Es gab keine Hinweise auf eine Karzinogenität bei Mäusen.

Alle diese Befunde traten bei Expositionen auf, die ausreichend weit über den zu erwartendenhumantherapeutischen Expositionen lagen.

Nach subkutaner Anwendung bei Kaninchen konnten unerwünschte Wirkungen von Indacaterol in

Bezug auf die Trächtigkeit und Embryonal-/Fetalentwicklung erst ab Dosen nachgewiesen werden, diemehr als 500-mal höher waren als jene, die beim Menschen durch tägliche Inhalation von 150 µgerreicht werden (basierend auf der AUC0-24 h).

Obwohl Indacaterol in einer Fertilitätsstudie mit Ratten keinen Einfluss auf die allgemeine

Reproduktionsfähigkeit hatte, wurde bei Ratten in einer Studie zur Prüfung der peri- und postnatalen

Entwicklung bei einer Exposition, die 14-fach höher war als bei der Behandlung von Menschen mit

Indacaterol, eine Abnahme der Zahl trächtiger F1-Nachkommen beobachtet. Indacaterol war bei

Ratten oder Kaninchen weder embryotoxisch noch teratogen.

Mometasonfuroat

Alle beobachteten Wirkungen sind typisch für die Wirkstoffklasse der Glukokortikoide und stehen im

Zusammenhang mit übermäßigen pharmakologischen Effekten von Glukokortikoiden. In einer

Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests zeigte Mometasonfuroat keine genotoxische Aktivität.

In Studien zum kanzerogenen Potenzial bei Mäusen und Ratten zeigte sich für inhaliertes

Mometasonfuroat keine statistisch signifikante Zunahme der Tumorhäufigkeit.

Wie andere Glukokortikoide wirkt Mometasonfuroat bei Nagetieren und Kaninchen teratogen. Als

Effekte wurden Umbilikalhernien bei Ratten, Gaumenspalten bei Mäusen sowie Agenesie der

Gallenblase, Umbilikalhernien und Flexion der Vorderläufe bei Kaninchen beobachtet. Außerdemkam es bei Ratten, Kaninchen und Mäusen zu verringerter maternaler Gewichtszunahme,

Auswirkungen auf das fetale Wachstum (niedrigeres Körpergewicht und/oder verzögerte Ossifikationdes Fetus) und bei Mäusen zu geringeren Überlebensraten der Nachkommen. In Studien zur

Reproduktionsfunktion traten nach subkutaner Anwendung von 15 µg/kg Mometasonfuroat längere

Tragezeiten und schwierige Geburten mit einer Reduktion der Überlebensraten und des

Körpergewichts der Nachkommen auf.

Studien zur Beurteilung der Risken für die Umwelt haben gezeigt, dass Mometason ein Risiko für dieaquatische Umwelt darstellt (siehe Abschnitt 6.6).

Lactose-Monohydrat

Gelatine

Atectura Breezhaler 125 Mikrogramm/62,5 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

Schellack (Ph.Eur.)

Brillantblau FCF (E 133)

Propylenglycol (E 1520)

Titandioxid (E 171)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Atectura Breezhaler 125 Mikrogramm/127,5 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

Schellack (Ph.Eur.)

Titandioxid (E 171)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Propylenglycol (E 1520)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Ammoniumhydroxid (E 527)

Atectura Breezhaler 125 Mikrogramm/260 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

Schellack (Ph.Eur.)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Propylenglycol (E 1520)

Ammoniumhydroxid (E 527)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Inhalatorgehäuse und Schutzkappe bestehen aus Acrylnitril-Butadien-Styrol und die Drucktastenbestehen aus Methylmethacrylat-Acrylnitril-Butadien-Styrol. Nadeln und Federn bestehen aus

Edelstahl.

PA/Al/PVC//Al-perforierte Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen. Jede Blisterpackung enthält10 Hartkapseln.

Atectura Breezhaler 125 Mikrogramm/62,5 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

Einzelpackungen mit 10 x 1 oder 30 x 1 Hartkapsel und 1 Inhalator.

Packungen mit 30 x 1 Hartkapsel, mit 1 Inhalator und 1 Sensor.

Mehrfachpackungen mit 90 (3 Packungen mit 30 x 1) Hartkapseln und 3 Inhalatoren.

Mehrfachpackungen mit 150 (15 Packungen mit 10 x 1) Hartkapseln und 15 Inhalatoren.

Atectura Breezhaler 125 Mikrogramm/127,5 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

Einzelpackungen mit 10 x 1 oder 30 x 1 Hartkapsel und 1 Inhalator.

Packungen mit 30 x 1 Hartkapsel, mit 1 Inhalator und 1 Sensor.

Mehrfachpackungen mit 90 (3 Packungen mit 30 x 1) Hartkapseln und 3 Inhalatoren.

Mehrfachpackungen mit 150 (15 Packungen mit 10 x 1) Hartkapseln und 15 Inhalatoren.

Atectura Breezhaler 125 Mikrogramm/260 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

Einzelpackungen mit 10 x 1 oder 30 x 1 Hartkapsel und 1 Inhalator.

Packungen mit 30 x 1 Hartkapsel, mit 1 Inhalator und 1 Sensor.

Mehrfachpackungen mit 90 (3 Packungen mit 30 x 1) Hartkapseln und 3 Inhalatoren.

Mehrfachpackungen mit 150 (15 Packungen mit 10 x 1) Hartkapseln und 15 Inhalatoren.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Mit Anbruch jeder neuen Packung ist der darin enthaltene Inhalator zu verwenden. Der Inhalator der

Packung ist zu entsorgen, nachdem alle Kapseln in der Packung aufgebraucht sind.

Dieses Arzneimittel stellt ein Risiko für die Umwelt dar (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Anleitung zur Handhabung und Anwendung

Bitte lesen Sie die Anleitung zur Anwendung vollständig durch, bevor Sie den Atectura Breezhaleranwenden.

Einlegen Durchstechen und Tief inhalieren Kontrolle, ob dieloslassen Kapsel entleert ist1 2 3 Kontrolle

Schritt 1a: Schritt 2a: Schritt 3a: Kontrollieren Sie, ob die

Ziehen Sie die Durchstechen Sie die Atmen Sie vollständig Kapsel entleert ist.

Schutzkappe ab. Kapsel einmal. aus. Öffnen Sie den Inhalator,

Halten Sie den Inhalator Blasen Sie nicht in den um zu sehen, ob nochaufrecht. Inhalator. Pulver in der Kapsel

Durchstechen Sie die verblieben ist.

Kapsel, indem Sie beide

Seitentasten gleichzeitig Wenn Pulver in der Kapselfest drücken. verblieben ist:

* Schließen Sie den

Inhalator.

* Wiederholen Sie die

Schritte 3a bis 3d.

Wenn die Kapseldurchstochen wird,sollten Sie ein Klicken Pulver Entleerthören. verblieben

Durchstechen Sie die

Kapsel nur einmal.

Schritt 1b: Schritt 3b:

Öffnen Sie den Inhalieren Sie das

Inhalator. Arzneimittel tief.

Halten Sie den Inhalatorwie im Bild gezeigt.

Nehmen Sie das

Mundstück in den Mundund schließen Sie die

Schritt 2b: Lippen fest darum.

Lassen Sie die Drücken Sie nicht auf die

Seitentasten los. Seitentasten.

Atmen Sie rasch und sotief wie Sie können ein.

Während der Inhalationwerden Sie einschwirrendes Geräuschhören.

Sie werden das

Arzneimittelmöglicherweise bei der

Inhalation schmecken.

Schritt 1c: Entfernen Sie die

Entnehmen Sie die entleerte Kapsel.

Kapsel. Entsorgen Sie die entleerte

Trennen Sie eine Kapsel in den

Blisterzelle von der Haushaltsabfall.

Blisterpackung ab. Schließen Sie den

Öffnen Sie die Blisterzelle Schritt 3c: Inhalator und setzen Siedurch Abziehen der Folie die Schutzkappe wieder

Halten Sie den Atemund entnehmen Sie die auf.an.

Kapsel. Halten Sie Ihren Atem

Drücken Sie die Kapselbis zu 5 Sekunden an.nicht durch die Folie.

Sie dürfen die Kapselnicht schlucken.

Schritt 3d:

Spülen Sie den Mundaus.

Spülen Sie sich nachjeder Dosis den Mundmit Wasser aus undspucken Sie das Wasseraus.

Wichtige Informationen

* Atectura Breezhaler

Kapseln müssen immerin der Blisterpackungaufbewahrt und dürfenerst unmittelbar vor der

Schritt 1d: Anwendung entnommen

Legen Sie die Kapsel ein. werden.

Legen Sie niemals eine * Drücken Sie die Kapsel

Kapsel direkt in das nicht durch die Folie, um

Mundstück. sie aus der Blisterzellezu entnehmen.

* Sie dürfen die Kapselnicht schlucken.

* Verwenden Sie die

Atectura Breezhaler

Kapseln nicht mit einemanderen Inhalator.

* Verwenden Sie den

Atectura Breezhaler

Inhalator nicht

Schritt 1e:zusammen mit anderen

Schließen Sie den

Arzneimittel-Kapseln.

Inhalator.

* Stecken Sie die Kapselniemals in Ihren Mundoder in das Mundstückdes Inhalators.

* Drücken Sie die

Seitentasten nicht öfterals einmal.

* Blasen Sie nicht in das

Mundstück.

* Drücken Sie nicht aufdie Seitentasten,während Sie durch das

Mundstück inhalieren.

* Fassen Sie die Kapselnnicht mit nassen Händenan.

* Spülen Sie Ihren

Inhalator niemals mit

Wasser.

Ihre Atectura Breezhaler Inhalator-Packung enthält: Häufig gestellte Fragen Reinigung des Inhalators

* Einen Atectura Breezhaler Inhalator Wischen Sie das

* Eine oder mehrere Blisterpackungen mit Warum hat der Mundstück innen undjeweils 10 Atectura Breezhaler Kapseln, die Inhalator beim Einatmen außen mit einem sauberen,zusammen mit dem Inhalator angewendet kein Geräusch gemacht? trockenen, fusselfreienwerden Die Kapsel ist Tuch ab, um Pulverreste zu

Mundstück möglicherweise im entfernen. Halten Sie den

Kapselfach

Kapselfach eingeklemmt. Inhalator trocken. Spülen

Schutzkappe

Wenn dies der Fall ist, Sie Ihren Inhalator niemals

Filterklopfen Sie leicht an das mit Wasser.

Seitentasten

Basisteil des Inhalators,

Basisteil Blisterzelle um die Kapsel vorsichtigzu lösen. Inhalieren Sie

Inhalator-

Inhalator Basisteil Blisterpackung das Arzneimittel nochmalsdurch Wiederholung der Entsorgung des

Schritte 3a bis 3d. Inhalators nach

Gebrauch

Was soll ich tun, wenn Jeder Inhalator sollte nachnoch Pulver in der Anwendung aller Kapseln

Kapsel verblieben ist? entsorgt werden. Fragen

Sie haben nicht genug Sie Ihren Apotheker, wie

Ihres Arzneimittels Sie nicht mehr benötigteerhalten. Schließen Sie den Arzneimittel und

Inhalator und wiederholen Inhalatoren entsorgen

Sie die Schritte 3a bis 3d. können.

Ich habe nach dem

Einatmen gehustet -spielt das eine Rolle?

Dies kann passieren.

Solange die Kapsel leer ist,haben Sie genug von

Ihrem Arzneimittelerhalten.

Ich habe kleine Stückeder Kapsel auf meiner

Zunge gefühlt - spielt daseine Rolle?

Das kann passieren. Es istnicht schädlich. Die

Wahrscheinlichkeit, dassdie Kapsel in kleine Stückezerbricht, wird erhöht,wenn die Kapsel mehr alseinmal durchstochen wird.

Eine ausführliche Anleitung zur Verwendung des Sensors und der App sind der Gebrauchsanleitungzu entnehmen, die in der Sensorpackung enthalten und in der App abrufbar ist.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Atectura Breezhaler 125 Mikrogramm/62,5 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

EU/1/20/1439/001-004

EU/1/20/1439/013

Atectura Breezhaler 125 Mikrogramm/127,5 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

EU/1/20/1439/005-008

EU/1/20/1439/014

Atectura Breezhaler 125 Mikrogramm/260 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

EU/1/20/1439/009-012

EU/1/20/1439/015

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. Mai 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.