ARZERRA 100mg 20mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Arzerra 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Arzerra 1.000 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Ein ml des Konzentrats enthält 20 mg Ofatumumab.

Arzerra 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Ofatumumab in 5 ml.

Arzerra 1.000 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 1.000 mg Ofatumumab in 50 ml.

Ofatumumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, hergestellt in einer rekombinanten murinen

Zelllinie (NS0).

Dieses Arzneimittel enthält 34,8 mg Natrium pro 300 mg Dosis, 116 mg Natrium pro 1.000 mg Dosisund 232 mg Natrium pro 2.000 mg Dosis.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare bis opaleszente, farblose bis schwachgelbe Flüssigkeit.

Nicht vorbehandelte chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Arzerra in Kombination mit Chlorambucil oder Bendamustin ist angezeigt für die Behandlung vonerwachsenen Patienten mit CLL, die noch keine vorangegangene Therapie hatten und die nicht füreine Fludarabin-basierte Therapie geeignet sind.

Für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Rezidivierte CLL

Arzerra in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid ist angezeigt für die Behandlung vonerwachsenen Patienten mit rezidivierter CLL.

Für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Refraktäre CLL

Arzerra ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit CLL, die refraktär auf

Fludarabin und Alemtuzumab sind.

Für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Arzerra sollte nur unter der Anleitung eines in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arztesverabreicht werden. Es müssen Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur

Wiederbelebung sofort verfügbar ist.

Die Patienten sollten während der Gabe von Ofatumumab engmaschig auf das Auftreteninfusionsbedingter Reaktionen einschließlich eines Zytokin-Freisetzungs-Syndroms hin überwachtwerden, insbesondere während der ersten Infusion.

Prämedikation

Die Patienten sollten folgende Arzneimittel als Prämedikation 30 Minuten bis 2 Stunden vor jeder

Infusion von Arzerra nach folgendem Dosierungsschema erhalten:

Prämedikations-Schema für Arzerra

Nicht vorbehandelte

CLL oder Refraktäre CLLrezidivierte CLL

Nummer der Infusion 1 und 2 3 bis n* 1 und 2 3 bis 8 9 10 bis 12

Kortikosteroidintravenös 0 bis 0 bis 50 bis50 mg 100 mg 100 mg(Prednisolon oder 50 mg** 100 mg** 100 mg***

Äquivalent)

Paracetamol oral1.000 mg(Acetaminophen)

Antihistaminikum oral

Diphenhydramin 50 mg oder Cetirizin 10 mg (oder Äquivalent)oder intravenös

*Bis zu 13 Infusionen bei nicht vorbehandelter CLL; bis zu 7 Infusionen bei rezidivierter CLL

**Das Kortikosteroid kann nach Ermessen des Arztes für die nachfolgenden Infusionen entwederreduziert werden oder entfallen, wenn bei der/den vorangegangenen Infusion(en) keineschwerwiegende infusionsbedingte Nebenwirkung aufgetreten ist.

***Das Kortikosteroid kann nach Ermessen des Arztes für die nachfolgenden Infusionen reduziertwerden, wenn bei der/den vorangegangenen Infusion(en) keine schwerwiegende infusionsbedingte

Nebenwirkung aufgetreten ist.

Nicht vorbehandelte CLL:

Bei nicht vorbehandelter CLL wird folgendes Dosierungsschema empfohlen:

- Zyklus 1: 300 mg an Tag 1 und nachfolgend eine Woche später 1.000 mg an Tag 8

- Nachfolgende Zyklen (bis zum besten Ansprechen oder bis zu einem Maximum von 12 Zyklen):

1.000 mg an Tag 1 alle 28 Tage.

Jeder Zyklus dauert 28 Tage, gerechnet ab Tag 1 des Zyklus.

Das beste Ansprechen ist definiert als ein klinisches Ansprechen, das sich nach 3 weiteren

Therapiezyklen nicht mehr verbessert.

Rezidivierte CLL

Bei rezidivierter CLL wird folgendes Dosierungsschema empfohlen:

- Zyklus 1: 300 mg an Tag 1 und nachfolgend eine Woche später 1.000 mg an Tag 8

- Nachfolgende Zyklen (bis zu einem Maximum von insgesamt 6 Zyklen): 1.000 mg an Tag 1 alle28 Tage.

Jeder Zyklus dauert 28 Tage, gerechnet ab Tag 1 des Zyklus.

Nicht vorbehandelte CLL und rezidivierte CLL

Die initiale Geschwindigkeit der ersten Arzerra-Infusion sollte 12 ml/h betragen. Während der

Infusion sollte die Infusionsgeschwindigkeit alle 30 Minuten erhöht werden bis maximal 400 ml/h(siehe Abschnitt 6.6). Bei Auftreten einer infusionsbedingten Nebenwirkung während der Infusion,beachten Sie nachfolgenden Abschnitt 'Dosismodifikation und Re-Initiierung der Therapie nachinfusionsbedingten Nebenwirkungen“.

Wenn die vorangegangene(n) Infusion(en) ohne schwerwiegende infusionsbedingte Nebenwirkungenbeendet wurde(n), können die nachfolgenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwindigkeit von25 ml/h begonnen werden; die Infusionsgeschwindigkeit sollte alle 30 Minuten erhöht werden bismaximal 400 ml/h (siehe Abschnitt 6.6). Bei Auftreten einer infusionsbedingten Nebenwirkungwährend der Infusion, beachten Sie nachfolgenden Abschnitt 'Dosismodifikation und Re-Initiierungder Therapie nach infusionsbedingten Nebenwirkungen“.

Dosismodifikation und Re-Initiierung der Therapie nach infusionsbedingten Nebenwirkungen

Im Falle leichter bis mittelschwerer Nebenwirkungen sollte die Infusion unterbrochen und, sobald sichder Zustand des Patienten stabilisiert hat, mit der halben Infusionsgeschwindigkeit wie zum Zeitpunktder Unterbrechung erneut begonnen werden. Wenn die Infusionsgeschwindigkeit vor der

Unterbrechung wegen einer Nebenwirkung nicht über die Anfangsgeschwindigkeit von 12 ml/h erhöhtworden ist, sollte die Infusion mit 12 ml/h, der Standard-Infusionsgeschwindigkeit zu Beginn der

Infusion, erneut begonnen werden. Die Infusionsgeschwindigkeit kann entsprechend

Standardvorgehensweisen, dem Ermessen des Arztes und der Verträglichkeit durch den Patientenkontinuierlich erhöht werden (dabei soll eine Verdoppelung der Geschwindigkeit alle 30 Minutennicht überschritten werden).

Im Falle einer schwerwiegenden Nebenwirkung sollte die Infusion unterbrochen und, nachdem der

Zustand des Patienten sich stabilisiert hat, mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 12 ml/h erneutbegonnen werden. Die Infusionsgeschwindigkeit kann entsprechend Standardvorgehensweisen, dem

Ermessen des Arztes und der Verträglichkeit durch den Patienten kontinuierlich erhöht werden (dabeisoll eine Erhöhung der Geschwindigkeit alle 30 Minuten nicht überschritten werden).

Arzerra sollte bei Patienten, die eine anaphylaktische Reaktion auf das Arzneimittel entwickeln,dauerhaft abgesetzt werden.

Refraktäre CLL

Das empfohlene Dosierungsschema umfasst 12 Dosen, die folgendermaßen verabreicht werden:

- 300 mg an Tag 1, gefolgt eine Woche später von

- 7 Dosen zu je 2.000 mg im wöchentlichen Abstand (Infusionen 2 bis 8) und anschließend 4 bis5 Wochen später

- 4 Dosen zu je 2.000 mg alle 28 Tage (Infusionen 9 bis 12).

Erste und zweite Infusion

Die initiale Geschwindigkeit der ersten und zweiten Arzerra-Infusion sollte 12 ml/h betragen.

Während der Infusion sollte die Infusionsgeschwindigkeit alle 30 Minuten erhöht werden bis maximal200 ml/h (siehe Abschnitt 6.6). Bei Auftreten einer infusionsbedingten Nebenwirkung während der

Infusion, beachten Sie nachfolgenden Abschnitt 'Dosismodifikation und Re-Initiierung der Therapienach infusionsbedingten Nebenwirkungen“.

Wenn die vorangegangene(n) Infusion(en) ohne schwerwiegende infusionsbedingte Nebenwirkungenbeendet wurde(n), können die nachfolgenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwindigkeit von25 ml/h gestartet werden und sollten alle 30 Minuten erhöht werden bis maximal 400 ml/h (siehe

Abschnitt 6.6). Bei Auftreten einer infusionsbedingten Nebenwirkung während der Infusion, beachten

Sie nachfolgenden Abschnitt 'Dosismodifikation und Re-Initiierung der Therapie nachinfusionsbedingten Nebenwirkungen“.

Dosismodifikation und Re-Initiierung der Therapie nach infusionsbedingten Nebenwirkungen

Im Falle leichter bis mittelschwerer Nebenwirkungen sollte die Infusion unterbrochen und, sobald sichder Zustand des Patienten stabilisiert hat, mit der halben Infusionsgeschwindigkeit wie zum Zeitpunktder Unterbrechung erneut begonnen werden. Wenn die Infusionsgeschwindigkeit vor der

Unterbrechung wegen einer Nebenwirkung nicht über die Anfangsgeschwindigkeit von 12 ml/h erhöhtworden ist, sollte die Infusion mit 12 ml/h, der Standard-Infusionsgeschwindigkeit zu Beginn der

Infusion, erneut begonnen werden. Die Infusionsgeschwindigkeit kann entsprechend

Standardvorgehensweisen, dem Ermessen des Arztes und der Verträglichkeit durch den Patientenkontinuierlich erhöht werden (dabei soll eine Verdoppelung der Geschwindigkeit alle 30 Minutennicht überschritten werden).

Im Falle einer schwerwiegenden Nebenwirkung sollte die Infusion unterbrochen und, sobald sich der

Zustand des Patienten stabilisiert hat, mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 12 ml/h erneutbegonnen werden. Die Infusionsgeschwindigkeit kann entsprechend Standardvorgehensweisen, nach

Ermessen des Arztes und der Verträglichkeit für den Patienten kontinuierlich erhöht werden (dabeisoll eine Erhöhung der Geschwindigkeit alle 30 Minuten nicht überschritten werden).

Arzerra sollte bei Patienten, die eine anaphylaktische Reaktion auf das Arzneimittel entwickeln,dauerhaft abgesetzt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arzerra bei Kindern im Alter unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Die Anwendung von Arzerra wird daher bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen.

Es wurden keine wesentlichen altersabhängigen Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeitbeobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Basierend auf den verfügbaren Daten zur Sicherheit und

Wirksamkeit bei Älteren ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden keine formellen Studien mit Arzerra bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungendurchgeführt. Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-

Clearance > 30 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden keine formellen Studien mit Arzerra bei Patienten mit Leberfunktionsstörungendurchgeführt. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Patienten mit Leberfunktionsstörungen eine

Dosisanpassung benötigen (siehe Abschnitt 5.2).

Arzerra ist zur intravenösen Infusion und muss vor der Verabreichung verdünnt werden. Hinweise zur

Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen Ofatumumab oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Intravenös gegebenes Ofatumumab wurde mit infusionsbedingten Reaktionen in Verbindung gebracht.

Diese Reaktionen können zu einer vorübergehenden Unterbrechung oder zum Abbruch der

Behandlung führen. Eine Prämedikation kann die infusionsbedingten Reaktionen abschwächen, diesekönnen dennoch, vorwiegend während der ersten Infusion, auftreten. Infusionsbedingte Reaktionenkönnen anaphylaktoide Ereignisse, Bronchospasmen, kardiale Ereignisse (z. B. myokardiale Ischämie/ Infarkt, Bradykardie), Schüttelfrost, Husten, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Durchfall, Dyspnoe,

Fatigue, Hautrötung, Bluthochdruck, Hypotonie, Übelkeit, Schmerzen, Lungenödem, Pruritus, Fieber,

Hautausschlag und Nesselsucht beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt. In seltenen Fällenkönnen diese Reaktionen zum Tod führen. Auch bei einer Prämedikation wurde über schwerwiegende

Reaktionen einschließlich des Zytokin-Freisetzungs-Syndroms nach Anwendung von Ofatumumabberichtet. Beim Auftreten einer schweren infusionsbedingten Reaktion muss die Infusion von Arzerrasofort unterbrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Beim Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion sollte Arzerra sofort und dauerhaft abgesetzt werdenund es sollte eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Infusionsbedingte Reaktionen treten hauptsächlich während der ersten Infusion auf, mit der Tendenz,sich bei den nachfolgenden Infusionen abzuschwächen. Patienten mit einer verringerten

Lungenfunktion in der Vorgeschichte haben ein erhöhtes Risiko für pulmonale Komplikationen durchschwere Reaktionen und sollten daher während der Infusion von Arzerra engmaschig überwachtwerden.

Bei Patienten mit CLL kann ein Tumorlysesyndrom (TLS) bei Anwendung von Arzerra auftreten.

Risikofaktoren für TLS beinhalten eine hohe Tumorlast, hohe Konzentrationen zirkulierender Zellen(≥ 25.000/mm ), Hypovolämie, Niereninsuffizienz, erhöhte Harnsäurewerte vor Beginn der

Behandlung und erhöhte Laktat-Dehydrogenase-Werte. Das TLS-Management beinhaltet eine

Korrektur von Elektrolytstörungen, Überwachung der Nierenfunktion, Aufrechterhaltung einesausgeglichenen Flüssigkeitshaushalts und unterstützende Maßnahmen.

Bei CLL-Patienten, die eine zytotoxische Pharmakotherapie, einschließlich Ofatumumab, erhaltenhatten, wurden Fälle progressiver multifokaler Leukoenzephalopathien (PML), die zum Tod führten,berichtet. Die Diagnose einer PML sollte bei jedem Arzerra-Patienten in Betracht gezogen werden, derüber ein erstmaliges Auftreten oder über Veränderungen vorbestehender neurologischer Anzeichenund Symptome berichtet. Wenn die Diagnose einer PML vermutet wird, sollte Arzerra abgesetzt undeine Überweisung an einen Neurologen in Betracht gezogen werden.

Die Sicherheit einer Impfung mit Lebend- oder inaktivierten Impfstoffen während der Behandlung mit

Ofatumumab und die Fähigkeit, eine primäre oder Langzeit-Immunantwort zu generieren, wurde nichtuntersucht. Durch B-Zell-Depletion kann die Immunantwort auf eine Impfung verringert sein. Wegendes Infektionsrisikos sollte die Gabe von Lebend-Impfstoffen während und nach der Behandlungvermieden werden, bis sich die B-Zellzahlen normalisiert haben. Das Risiko und der Nutzen einer

Impfung der Patienten während der Arzerra-Therapie sollte abgewogen werden.

Hepatitis B

Bei Patienten, die mit zytolytischen Anti-CD20-Antikörpern wie Arzerra behandelt wurden, kam es zu

Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektionen und -Reaktivierungen, die in einigen Fällen zu einer fulminantverlaufenden Hepatitis, Leberversagen und Tod geführt haben. Es wurden sowohl Fälle berichtet bei

Patienten, die positiv für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg-positiv) waren, als auch bei

Patienten, die positiv für HBc-Antikörper (anti-HBc-positiv), aber negativ für das Hepatitis-B-

Oberflächenantigen (HBsAg-negativ) waren. HBV-Reaktivierungen sind auch aufgetreten bei

Patienten nach vermeintlich überwundener Hepatitis-B-Infektion (d.h. HBsAg-negativ, anti-HBc-positiv und anti-HBs-positiv).

Eine HBV-Reaktivierung wird definiert als ein plötzlicher Anstieg der HBV-Replikation, die sich ineinem schnellen Anstieg der HBV-DNA-Serumspiegel oder im Nachweis von HBsAg bei Personen,die zuvor HBsAg-negativ und anti-HBc-positiv waren, zeigt. Eine Reaktivierung der HBV-

Replikation führt häufig zu einer Hepatitis, d.h. zu einem Anstieg der Transaminase-Spiegel und inschweren Fällen zu einem Anstieg des Bilirubins, Leberversagen und Tod.

Alle Patienten sollen vor Beginn der Behandlung mit Arzerra auf eine HBV-Infektion durch

Bestimmung von HBsAg und anti-HBc untersucht werden. Bei Patienten mit Anzeichen einerdurchgemachten HBV-Infektion (HBsAg-negativ, anti-HBc-positiv) soll ein Arzt mit Erfahrung in der

Hepatitis-B-Behandlung zur Überwachung und Einleitung einer antiviralen Therapie zu Rate gezogenwerden. Die Behandlung mit Arzerra darf nicht bei Patienten mit bestehender Hepatitis-B-Infektion(HBsAg-positiv) begonnen werden, solange bis die Infektion ausreichend behandelt wurde.

Patienten mit Anzeichen einer durchgemachten HBV-Infektion sollen während der Behandlung mit

Arzerra und nach der letzten Infusion für weitere 6 bis 12 Monate auf klinische Symptome und

Laborwerte, die Zeichen einer Hepatitis oder HBV-Reaktivierung sein können, überwacht werden.

Eine HBV-Reaktivierung wurde bis zu 12 Monate nach Beendigung der Therapie mit Arzerraberichtet. Das Absetzen der antiviralen Therapie soll mit einem Arzt mit Erfahrung in der Hepatitis-B-

Behandlung besprochen werden.

Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Arzerra eine HBV-Reaktivierung auftritt,müssen Arzerra und jede gleichzeitig verabreichte Chemotherapie unverzüglich abgesetzt undangemessene Behandlungsmaßnahmen eingeleitet werden. Es liegen keine ausreichenden Daten zur

Sicherheit vor, wenn die Behandlung von Patienten mit einer HBV-Reaktivierung wiederaufgenommen wird. Die Wiederaufnahme der Behandlung von Patienten mit überwundener HBV-

Reaktivierung mit Arzerra soll mit einem Arzt mit Erfahrung in der Hepatitis-B-Behandlungbesprochen werden.

Herz-Kreislauf-System

Patienten mit einer Herzerkrankung in der Vorgeschichte sollten engmaschig überwacht werden.

Arzerra sollte bei Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen kardialen Arrhythmien abgesetztwerden.

Die Auswirkung mehrfacher Dosen von Arzerra auf das QTc-Intervall wurde in einer gepoolten

Analyse dreier offener Studien an CLL-Patienten (N = 85) untersucht. In der gepoolten Analyse wurdeeine Verlängerung des medianen/mittleren QT/QTc-Intervalls über 5 ms beobachtet. Es wurden keinegroßen Änderungen im mittleren QTc-Intervall (d. h. > 20 Millisekunden) festgestellt. Keiner der

Patienten hatte eine Verlängerung des QTc-Intervalls auf > 500 ms. Es wurde keinkonzentrationsabhängiger Anstieg des QTc-Intervalls festgestellt. Vor und während der Gabe von

Ofatumumab wird bei den Patienten eine Bestimmung der Elektrolyte wie Kalium und Magnesiumempfohlen. Abnormalitäten in den Elektrolyten sollten korrigiert werden. Die Wirkung von

Ofatumumab auf Patienten mit (z. B. erworbenem oder angeborenem) verlängertem QT-Intervall istnicht bekannt.

Darmverschluss

Über Darmverschlüsse wurde bei Patienten, die eine Therapie mit gegen CD20 gerichtetenmonoklonalen Antikörpern einschließlich Ofatumumab erhalten hatten, berichtet. Patienten mit

Bauchschmerzen, besonders wenn diese frühzeitig während einer Ofatumumab-Therapie auftreten,sollten untersucht und eine angemessene Behandlung sollte eingeleitet werden.

Über Zytopenien, einschließlich verlängerter und verzögert auftretender Neutropenie, wurde unter der

Therapie mit Ofatumumab berichtet. Während der Arzerra-Therapie sollte das große Blutbildeinschließlich der Neutrophilen- und Thrombozytenzahl in regelmäßigen Abständen, besonders häufigjedoch bei Patienten, die Zytopenien entwickeln, erhoben werden.

Dieses Arzneimittel enthält 34,8 mg Natrium pro 300 mg Dosis, 116 mg Natrium pro 1.000 mg Dosisund 232 mg Natrium pro 2.000 mg Dosis. Dies sollte bei Patienten, die auf einer natriumarmen Diätsind, in Betracht gezogen werden.

Obwohl nur begrenzte Daten aus Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Ofatumumab vorliegen, sindkeine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt. Zwischen

Ofatumumab und Fludarabin, Cyclophosphamid, Bendamustin, Chlorambucil oder dessen wirksamen

Metaboliten Phenylessigsäurelost wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen

Wechselwirkungen beobachtet.

Die Wirksamkeit von Lebend- oder inaktivierten Impfstoffen kann durch Ofatumumab beeinträchtigtwerden. Daher sollte eine gleichzeitige Gabe dieser Arzneimittel mit Ofatumumab vermieden werden.

Wenn eine zeitgleiche Gabe für unvermeidbar gehalten wird, muss der Nutzen gegen die Risiken einer

Impfung bei Patienten unter einer Ofatumumab-Therapie abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Da Ofatumumab eine fetale B-Zell-Depletion verursachen kann, ist während der Arzerra-Therapie undfür 12 Monate nach der letzten Arzerra-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode (Methoden miteiner Schwangerschaftsrate von weniger als 1 %) anzuwenden. Nach diesem Zeitraum sollte die

Planung einer Schwangerschaft unter Berücksichtigung der Grunderkrankung vom behandelnden Arztbeurteilt werden.

Basierend auf Ergebnissen tierexperimenteller Studien und dem Wirkmechanismus (siehe

Abschnitt 5.1) kann Ofatumumab eine fetale B-Zell-Depletion verursachen.

Es wurden keine geeigneten und ausreichend kontrollierten Studien bei Schwangeren durchgeführt,um abklären zu können, ob ein Arzneimittel-abhängiges Risiko besteht. In einer tierexperimentellen

Reproduktionsstudie, bei der trächtigen Affen Ofatumumab verabreicht wurde, wurden keine

Teratogenität oder maternale Toxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Ofatumumab sollte

Schwangeren nicht verabreicht werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter übersteigt dasmögliche Risiko für das ungeborene Kind.

Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen von Neugeborenen und Kleinkindern, die in utero Ofatumumabausgesetzt waren, sollte bis zu einer Erholung der B-Zellen vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4und 4.5).

Es ist nicht bekannt, ob Arzerra in die Muttermilch übergeht, jedoch werden humane IgG-Globuline indie Muttermilch sezerniert. Die Sicherheit einer Anwendung von Ofatumumab in der Stillzeit ist nichtbekannt. Der Übergang von Ofatumumab in die Muttermilch wurde nicht in tierexperimentellen

Studien untersucht. Veröffentlichte Daten deuten darauf hin, dass das Stillen von Neugeborenen und

Kleinkindern nicht zu einer wesentlichen Aufnahme dieser mütterlichen Antikörper in den

Blutkreislauf führt. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das

Stillen soll während der Behandlung mit Arzerra und danach für weitere 12 Monate unterbrochenwerden.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Ofatumumab auf die Fertilität vor. Die Wirkung auf diemännliche und weibliche Fertilität wurde nicht in tierexperimentellen Studien untersucht.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Auf Basis der Pharmakologie von Ofatumumab ist ein nachteiliger Effekt auf solche Aktivitäten nichtzu erwarten. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Ofatumumabsollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die

Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Das Gesamt-Sicherheitsprofil von Ofatumumab basiert auf den Daten von 1.168 Patienten inklinischen Studien bei CLL (siehe Abschnitt 5.1). Diese umfassen 643 Patienten (mit rezidivierteroder refraktärer CLL), die mit Ofatumumab als Monotherapie behandelt wurden, und 525 Patienten,die mit Ofatumumab in Kombination mit Chemotherapie (Chlorambucil oder Bendamustin oder

Fludarabin und Cyclophosphamid) behandelt wurden.

Nebenwirkungen, die bei Patienten unter Ofatumumab als Monotherapie und unter Ofatumumab in

Kombination mit Chemotherapie berichtet wurden, sind unten nach MedDRA-Organsystemklasse und

Häufigkeit aufgelistet, wobei folgende Konvention verwendet wird: sehr häufig ( 1/10); häufig(≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten(< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradaufgelistet.

MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Organsystemklasse

Infektionen und Infektion der Sepsis (einschließlich Hepatitis-B-Infektionparasitäre unteren neutropenische Sepsis und -Reaktivierung,

Erkrankungen Atemwege und septischer progressive(einschließlich Schock), Herpes- multifokale

Pneumonie), Virus-Infektion, Leukoenzephalopathi

Infektion der Infektion der eoberen Harnwege

Atemwege

Erkrankungen des Neutropenie, Febrile Neutropenie, Agranulozytose,

Blutes und des Anämie Thrombozytopenie, Koagulopathie,

Lymphsystems Leukopenie Erythroblastopenie,

Lymphopenie

Erkrankungen des Überempfindlichkeit* Anaphylaktische

Immunsystems Reaktionen(einschließlichanaphylaktischer

Schock*)

Erkrankungen des Kopfschmerzen*

Nervensystems

Stoffwechsel- und Tumorlysesyndrom

Ernährungsstörungen

Herzerkrankungen Tachykardie* Bradykardie*

Gefäßerkrankungen Hypotonie*,

Bluthochdruck*

Erkrankungen der Dyspnoe*, Bronchospasmus*, Lungenödem*,

Atemwege, des Husten* Brustbeschwerden*, Hypoxie*

Brustraums und Schmerzen im Mund-

Mediastinums und Rachenraum*,verstopfte Nase*

Erkrankungen des Übelkeit*, Dünndarmverschluss

Gastrointestinaltrakts Durchfall*

Erkrankungen der Hautausschlag* Nesselsucht*,

Haut und des Juckreiz*,

Unterhautzellgewebes Hautrötung*

Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen*

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Fieber*, Zytokin-Freisetzungs-

Erkrankungen und Fatigue* Syndrom*,

Beschwerden am Schüttelfrost

Verabreichungsort (einschließlich

Rigor)*,

Hyperhidrose*

Verletzung, Infusionsbedingte

Vergiftung und durch Reaktion*

Eingriffe bedingte

Komplikationen

*Diese Ereignisse sind wahrscheinlich auf Ofatumumab im Rahmen einer infusionsbedingten Reaktionzurückzuführen und treten typischerweise nach Infusionsbeginn und innerhalb von 24 Stunden nach

Beendigung der Infusion auf (siehe Abschnitt 4.4).

Bei den 1.168 Patienten, die Ofatumumab in klinischen Studien bei CLL erhalten hatten, waren diehäufigsten Nebenwirkungen infusionsbedingte Reaktionen, die bei 711 Patienten (61 %) zuirgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung auftraten. Die Mehrzahl der infusionsbedingten

Reaktionen waren vom Schweregrad 1 oder 2. Sieben Prozent der Patienten hatten infusionsbedingte

Reaktionen vom Grad   zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung. Zwei Prozent derinfusionsbedingten Reaktionen führten zum Therapieabbruch. Es gab keine tödlich verlaufendeninfusionsbedingten Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei 682 (58 %) der 1.168 Patienten, die Ofatumumab in klinischen Studien bei CLL erhalten hatten,traten Infektionen auf. Diese beinhalteten bakterielle, virale und Pilz-Infektionen. Bei 268 (23 %) der1.168 Patienten traten Infektionen vom Grad ≥ 3 auf. Bei 65 (6 %) der 1.168 Patienten verlief die

Infektion letal.

Bei 420 (36 %) der 1.168 Patienten, die Ofatumumab in klinischen Studien erhalten hatten, trat ein miteiner verringerten Neutrophilenzahl verbundenes unerwünschtes Ereignis auf. Bei 129 (11 %) trat einmit einer verringerten Neutrophilenzahl verbundenes schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auf.

In der Zulassungsstudie bei nicht vorbehandelter CLL (OMB110911; Ofatumumab plus Chlorambucilbei 217 Patienten, Chlorambucil allein bei 227 Patienten) wurde über eine länger andauernde

Neutropenie (definiert als Neutropenie vom Grad 3 oder 4, die sich nicht innerhalb von 24 bis42 Tagen nach der letzten Dosis der Studienmedikation zurückgebildet hatte) bei 41 Patienten (9 %)berichtet (23 Patienten [11 %] wurden mit Ofatumumab und Chlorambucil, 18 Patienten [8 %] mit

Chlorambucil allein behandelt). Neun (4 %) mit Ofatumumab und Chlorambucil behandelte Patientensowie drei mit Chlorambucil allein behandelte Patienten zeigten eine verzögert auftretende

Neutropenie (definiert als eine mindestens 42 Tage nach der letzten Behandlung aufgetretene

Neutropenie vom Grad 3 oder 4). In der Zulassungsstudie bei Patienten mit rezidivierter CLL(OMB110913; Ofatumumab plus Fludarabin und Cyclophosphamid bei 181 Patienten, Fludarabin und

Cyclophosphamid bei 178 Patienten) wurde bei 38 Patienten (11 %) über eine länger andauernde

Neutropenie berichtet (18 Patienten [10 %] wurden mit Ofatumumab in Kombination mit Fludarabinund Cyclophosphamid, 20 Patienten [11 %] mit Fludarabin und Cyclophosphamid behandelt). 13(7 %) der mit Ofatumumab in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid behandelten

Patienten sowie 5 (3 %) der mit Fludarabin und Cyclophosphamid behandelten Patienten zeigten eineverzögert auftretende Neutropenie.

Herz-Kreislauf-System

Die Auswirkung mehrfacher Dosen von Arzerra auf das QTc-Intervall wurde in einer gepoolten

Analyse dreier offener Studien an CLL-Patienten (N = 85) untersucht. In der gepoolten Analyse wurdeeine Verlängerung des medianen/mittleren QT/QTc-Intervalls über 5 ms beobachtet. Es wurden keinegroßen Änderungen im mittleren QTc-Intervall (d. h. > 20 Millisekunden) festgestellt. Keiner der

Patienten hatte eine Verlängerung des QTc-Intervalls auf > 500 ms. Es wurde keinkonzentrationsabhängiger Anstieg des QTc-Intervalls festgestellt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Monoklonale Antikörper, ATC-Code:

L01XC10

Ofatumumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG1), der spezifisch an ein bestimmtes

Epitop bindet, das beide extrazelluläre Schleifen des CD20-Moleküls, die kleine und die große,umfasst. Das CD20-Molekül ist ein transmembranäres Phosphoprotein, das von B-Lymphozyten vom

Prä-B- bis zum reifen B-Lymphozytenstadium und auf B-Zell-Tumoren exprimiert wird. B-Zelltumoreumfassen die CLL (im Allgemeinen mit niedrigerer CD20-Expression assoziiert) und Non-Hodgkin-

Lymphome (von denen > 90 % der Tumore eine starke CD20-Expression aufweisen). Das CD20-

Molekül wird nicht von der Zelloberfläche abgelöst und wird nach Antikörperbindung nichtinternalisiert.

Die Bindung von Ofatumumab an das CD20-Epitop proximal zur Membran induziert die Anziehungund Aktivierung des Komplement-Systems auf der Zelloberfläche, die die Komplement-abhängige

Zytotoxizität auslöst und zu einer Lyse der Tumorzellen führt. Ofatumumab zeigte eine relevante Lysevon Zellen mit hohem Expressionsgrad an Komplement-Deaktivierungsmolekülen. Weiterhin wurdefür Ofatumumab gezeigt, dass es eine Lyse sowohl von Zellen mit hoher als auch niedriger CD20-

Expression als auch von Rituximab-resistenten Zellen induziert. Zusätzlich ermöglicht die Bindungvon Ofatumumab die Attraktion von natürlichen Killerzellen und damit die Zelltod-Induktion durcheine Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität.

Bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen fielen die peripheren B-Zellzahlen nachder ersten Infusion mit Ofatumumab ab. Bei allen Patienten mit CLL induzierte Ofatumumab, sowohlals Monotherapie als auch in einer Kombinationstherapie, eine schnelle und tiefgreifende B-Zell-

Depletion.

Bei einer Verabreichung von Ofatumumab als Monotherapie bei Patienten mit refraktärer CLL betrugder mediane Abfall der B-Zellzahlen 22 % nach der ersten Infusion und 92 % zum Zeitpunkt derachten wöchentlichen Infusion. Die peripheren B-Zellzahlen blieben während der verbleibenden

Therapie bei den meisten Patienten niedrig und lagen bei den Patienten, die auf die Behandlungangesprochen hatten, bis zu 15 Monate nach der letzten Dosis unterhalb des Ausgangswerts.

Bei einer Verabreichung von Ofatumumab in Kombination mit Chlorambucil bei Patienten mit nichtvorbehandelter CLL betrug der mediane Abfall der B-Zellzahlen 94 % nach dem ersten Zyklus und> 99 % vor dem sechsten monatlichen Zyklus. 6 Monate nach der letzten Dosis betrug der mediane

Abfall der B-Zellzahl > 99 %.

Eine Verabreichung von Ofatumumab in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid bei

Patienten mit rezidivierter CLL führte, ausgehend vom Ausgangswert, zu einem medianen Abfall von60 % nach der ersten Infusion. Eine vollständige Depletion (100 %) wurde nach 4 Zyklen erreicht.

Therapeutische Proteine wie Ofatumumab besitzen ein Immunogenitätspotenzial. Über das gesamteklinische CLL-Entwicklungsprogramm hinweg wurden Serumproben von mehr als 1.000 Patientenauf Anti-Ofatumumab-Antikörper während der Behandlung und nach Behandlungszeiträumen von8 Wochen bis 2 Jahren geprüft. Eine Bildung von Anti-Ofatumumab-Antikörpern wurde bei wenigerals 0,5 % der CLL-Patienten nach Behandlung mit Ofatumumab beobachtet.

Nicht vorbehandelte CLL

In der Studie OMB110911 (randomisiert, offen, parallele Arme, multizentrisch) wurde die

Wirksamkeit von Arzerra in Kombination mit Chlorambucil im Vergleich zu Chlorambucil allein bei447 Patienten mit nicht vorbehandelter CLL geprüft, die als nicht für eine Fludarabin-basierte

Therapie geeignet eingestuft wurden (z. B. wegen fortgeschrittenem Alter oder Vorliegen von

Komorbiditäten) und bei denen eine aktive und behandlungsbedürftige Erkrankung vorlag. Die

Patienten erhielten entweder Arzerra als monatliche Infusion (Zyklus 1: 300 mg an Tag 1 und1.000 mg an Tag 8; nachfolgende Zyklen: 1.000 mg an Tag 1 alle 28 Tage) in Kombination mit

Chlorambucil (10 mg/m² oral an den Tagen 1 bis 7 alle 28 Tage) oder Chlorambucil allein (10 mg/m²oral an den Tagen 1 bis 7 alle 28 Tage). Die Patienten erhielten die Behandlung über mindestens3 Monate bis zum besten Ansprechen oder bis zu einem Maximum von 12 Zyklen. Das mediane Alterbetrug 69 Jahre (Spanne: 35 bis 92 Jahre), 27 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt, 63 % männlichen

Geschlechts und 89 % kaukasischer Abstammung. Der mediane geriatrische kumulative Krankheits-

Score (CIRS-G) betrug 9, und 31 % der Patienten hatten einen CIRS-G von > 10. Die mediane

Kreatinin-Clearance (CrCl), bestimmt mit Hilfe der Cockroft-Gault-Formel, betrug 70 ml/min, und48 % der Patienten hatte eine CrCl von < 70 ml/min. In die Studie wurden Patienten mit einem'Eastern Cooperative Oncology Group“ (ECOG)-Leistungsstatus von 0 bis 2 aufgenommen, wobei91 % einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 hatten. Ungefähr 60 % der Patienten erhielten 3 bis6 Zyklen Arzerra, und 32 % erhielten 7 bis 12 Zyklen. Die mediane Zahl der von Patientenabgeschlossenen Zyklen betrug 6 (entsprechend einer Gesamt-Dosis von 6.300 mg Arzerra).

Der primäre Endpunkt war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt von einemverblindeten unabhängigen Überprüfungsgremium (Independent Review Committee, IRC) unter

Verwendung der aktualisierten Leitlinien (2008) der internationalen Arbeitstagung für chronischelymphatische Leukämie (IWCLL), in der aktualisierten Fassung der vom nationalen Krebsinstitut der

USA gesponserten Arbeitsgruppe (NCI-WG). Die Gesamt-Ansprechrate (ORR) einschließlich derkompletten Remissionen (CR) wurde ebenso von einem IRC anhand der IWCLL-2008-Leitlinienbeurteilt.

Arzerra zeigte in Kombination mit Chlorambucil eine statistisch signifikante Verbesserung desmedianen PFS (um 71 %) im Vergleich zu Chlorambucil allein (HR: 0,57; 95 %-KI: 0,45; 0,72) (siehe

Tabelle 1 und Abbildung 1). Der Nutzen bezüglich des PFS nach Zugabe von Arzerra wurde bei allen

Patienten, einschließlich denen mit ungünstigen biologischen Merkmalen (wie eine 17p- oder 11q-

Deletion, nicht mutierte IGHV, ß2M > 3.500 µg/l und ZAP-70-Expression), beobachtet.

Tabelle 1 Zusammenfassung zum PFS unter Arzerra in Kombination mit Chlorambucil im

Vergleich zu Chlorambucil allein bei nicht vorbehandelter CLL

Primäre und Subgruppen-Analyse Chlorambucil Arzerra unddes PFS nach Beurteilung durch das Chlorambucil

IRC, Monate (N = 226) (N = 221)

Median, alle Patienten 13,1 22,495 %-KI (10,6; 13,8) (19,0; 25,2)

Hazard Ratio 0,57 (0,45; 0,72)

P-Wert p < 0,001

Alter ≥ 75 Jahre (n = 119) 12,2 23,80 oder 1 Komorbidität (n = 126) 10,9 23,02 oder mehr Komorbiditäten (n = 321) 13,3 21,9

ECOG 0, 1 (n = 411) 13,3 23,0

ECOG 2 (n = 35) 7,9 20,9

CIRS-G ≤ 10 (n = 310) 13,1 21,7

CIRS-G > 10 (n = 137) 12,2 23,2

CrCl < 70 ml/min (n = 214) 10,9 23,1

CrCl ≥ 70 ml/min (n = 227) 14,5 22,117p- oder 11q-Deletion (n = 90) 7,9 13,6

IGHV, mutiert (≤ 98 %) (n = 177) 12,2 30,5

IGHV. nicht mutiert (> 98 %)11,7 17,3(n = 227)β2M ≤ 3.500 μg/l (n = 109) 13,8 25,5β2M > 3.500 μg/l (n = 322) 11,6 19,6

ZAP-70 positiv (n = 161) 9,7 17,7

ZAP-70 intermediär (n = 160) 13,6 25,3

ZAP-70 negativ (n = 100) 13,8 25,6

IGHV, mutiert & ZAP-70 negativ10,5 NR(n = 60)

IGHV, mutiert & ZAP-70 positiv7,9 27,2(n = 35)

IGHV, nicht mutiert & ZAP-7016,7 16,2negativ (n = 27)

IGHV, nicht mutiert & ZAP-70 positiv11,2 16,2(n = 122)

Abkürzungen: β2M = Beta-2-Mikroglobulin, KI = Konfidenzintervall, CIRS-G = Cumulative

Illness Rating Scale for Geriatrics, CLL = chronische lymphatische Leukämie, CrCl =

Kreatinin-Clearance, ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group, IGHV = variable Regionder schweren Immunoglobulin-Kette, IRC = unabhängiges Überprüfungsgremium (Independent

Review Committee), N = Anzahl, NR = Nicht erreicht, PFS = progressionsfreies Überleben,

ZAP-70 = mit der Zeta-Kette verbundene Proteinkinase 70.

Für die heterogene nicht-kaukasische Population und bei Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatusvon 2 liegen nur begrenzte Daten vor.

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurven zum progressionsfreien Überleben bei nicht vorbehandelter

CLL nach Beurteilung durch das IRC

- -----Chlorambucil (N = 226)

Median 13,1 Monate1,0____Ofatumumab +

Chlorambucil (N = 221)0,9

Median 22,4 Monate0,8

Hazard Ratio = 0,570,7 95 %-KI (0,45; 0,72)p-Wert < 0,0010,60,50,40,30,20,10,0

Anzahl der Risikopatienten

Chlorambucil 226 173 130 92 67 52 33 17 6 1 1

Ofatumumab 221 192 169 148 125 104 70 46 28 15 9 3 1plus

Chlorambucil0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Zeit des progressionsfreien Überlebens (Monate)

Tabelle 2 Zusammenfassung der sekundären Ergebnisse unter Arzerra in Kombination mit

Chlorambucil im Vergleich zu Chlorambucil allein bei nicht vorbehandelter CLL

Sekundäre Ergebnisse nach Beurteilung Chlorambucil Arzerra unddurch das IRC Chlorambucil(N = 226) (N = 221)

ORR (%) 69 8295 %-KI (62,1; 74,6) (76,7; 87,1)

P-Wert p < 0,001

CR (%) 1 12

CR mit negativer MRD (% der CR) 0 37

Mediane Ansprechdauer, alle Patienten,13,2 22,1

Monate95 %-KI (10,8; 16,4) (19,1; 24,6)

P-Wert p < 0,001

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, CLL = chronische lymphatische Leukämie, CR =komplette Remission, IRC = unabhängiges Überprüfungsgremium (Independent Review

Committee), MRD = minimale Resterkrankung, N = Anzahl, ORR = Gesamt-Ansprechrate

Wahrscheinlichket für progressionsfreies Überleben

In der Studie OMB115991 wurde die Wirksamkeit von Arzerra in Kombination mit Bendamustin bei44 Patienten mit nicht vorbehandelter CLL, die als nicht für eine Fludarabin-basierte Therapiegeeignet eingestuft wurden, geprüft. Die Patienten erhielten Arzerra als monatliche Infusion (Zyklus 1:

300 mg an Tag 1 und 1.000 mg an Tag 8; nachfolgende Zyklen: 1.000 mg an Tag 1 alle 28 Tage) in

Kombination mit Bendamustin (90 mg/m² intravenös an den Tagen 1 und 2 alle 28 Tage). Die

Patienten erhielten die Behandlung über maximal 6 Zyklen. Die mediane Zahl der von den Patientenabgeschlossenen Zyklen betrug 6 (entsprechend einer Gesamt-Dosis von 6.300 mg Arzerra).

Der primäre Endpunkt war die Gesamt-Ansprechrate (ORR) gemäß der Beurteilung durch die

Prüfärzte anhand der IWCLL-2008-Leitlinien.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass Arzerra in Kombination mit Bendamustin eine wirksame

Therapie darstellt, die eine Gesamt-Ansprechrate von 95 % (95 %-KI: 85; 99) und eine Rate ankompletten Remissionen von 43 % aufwies. Mehr als die Hälfte der Patienten (56 %) mit einerkompletten Remission hatten nach Beendigung der Behandlung mit der Studienmedikation keinenachweisbare minimale Resterkrankung (MRD-negativ) mehr.

Es sind keine Daten zum Vergleich von Arzerra mit Bendamustin oder Chlorambucil gegen ein

Rituximab-basiertes Behandlungsschema wie Rituximab mit Chlorambucil verfügbar. Daher ist der

Vorteil einer solchen neuen Kombination gegenüber einem Rituximab-basierten Behandlungsschemanicht bekannt.

Rezidivierte CLL

In der Studie OMB110913 (randomisierte, offene, multizentrische Studie mit parallelen Armen) wurdedie Wirksamkeit von Ofatumumab in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid im

Vergleich zu Fludarabin und Cyclophosphamid bei 365 Patienten mit rezidivierter CLL (definiert als

Patienten, die mindestens eine vorangegangene CLL-Therapie erhalten und zuvor eine vollständigeoder partielle Remission/Response erreicht hatten, bei denen es jedoch nach einem Zeitraum von sechsoder mehr Monaten nachweislich zu einer Krankheitsprogression gekommen war) beurteilt. Das

Verhältnis zwischen den Behandlungsarmen war hinsichtlich der Ausgangsmerkmale der Erkrankungund der prognostischen Marker ausgeglichen und für eine Population mit rezidivierter CLLrepräsentativ. Das mediane Alter der Patienten betrug 61 Jahre (Spanne: 32 bis 90 Jahre, 7 % der

Patienten waren ≥ 75 Jahre alt), 60 % waren männlich und 16 %, 55 % und 28 % der Patienten wiesen

Binet-Stadium A, B bzw. C auf. Die Mehrheit der Patienten (81 %) hatte 1 - 2 vorangegangene

Therapielinien (ca. 50 % davon eine Vorbehandlung) erhalten; 21 % der Patienten hatten zuvor

Rituximab erhalten. Der mediane CIRS-Score betrug 7 (Spanne: 4 bis 17), 36 % der Patienten hatteneine CrCL von < 70 ml/min und 93 % der Patienten zeigten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder1. Für die heterogene nicht-kaukasische Population sowie für Patienten mit einem ECOG-

Leistungsstatus von 2 liegen nur begrenzte Daten vor.

Die Patienten erhielten Ofatumumab als intravenöse Infusionen (Zyklus 1: 300 mg am Tag 1 und1.000 mg am Tag 8; nachfolgende Zyklen: 1.000 mg am Tag 1 alle 28 Tage). Rund 90 % der Patientenerhielten 3 - 6 Zyklen Ofatumumab und 66 % bekamen 6 Zyklen.

Der primäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt von einem verblindetenunabhängigen Gremium (Independent Review Committee, IRC) unter Verwendung der aktualisierten

Leitlinien (2008) der vom nationalen Krebsinstitut der USA unterstützten Arbeitsgruppe (NCI-WG),war im Behandlungsarm Ofatumumab plus Fludarabin-Cyclophosphamid (OFA+FC) im Vergleichzum Behandlungsarm Fludarabin-Cyclophosphamid (FC) verlängert (28,9 Monate gegenüber18,8 Monate; HR: 0,67; 95 %-KI: 0,51 - 0,88, p = 0,0032). Dies führte im Ergebnis zu einer

Verbesserung des medianen PFS um 10 Monate (siehe Abbildung 2). Das auf der Beurteilung vor Ort(durch den Prüfarzt) basierende PFS stand im Einklang mit dem primären Endpunkt und führte im

Ergebnis zu einer Verbesserung des medianen PFS um ~11 Monate (OFA+FC 27,2 Monate gegenüber16,8 Monate für FC; HR: 0,66; 95 %-KI: 0,51 - 0,85, p = 0,0009).

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurven zum progressionsfreien Überleben bei rezidivierter CLL

- ---OFA + FC (N = 183)

Median 28,94 Monate1,0 95 %-KI (22,80; 35,88)0,9 ____FC (N = 182)0,8 Median 18,83 Monate0,7 95 %-KI (14,42; 25,82)0,6 Hazard Ratio = 0,670,5 95 %-KI (0,51; 0,88)0,4 p-Wert = 0,00320,30,20,10,0

Anzahl der Risikopatienten

OFA + 183 164 141 124 108 93 86 78 67 51 37 25 14 12 7 4 1 0

FC

FC 182 145 112 88 73 61 56 45 37 24 13 10 6 3 1 1 0 0

Number at risk at

Risk:0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68

Zeit des progressionsfreien Überlebens (Monate)

Die Gesamtansprechrate (ORR) wurde ebenso von einem IRC anhand der NCI-WG-2008-Leitlinienbeurteilt. Die ORR war für OFA+FC höher als für FC (84 % gegenüber 68 %, p = 0,0003). Diemediane Zeitdauer bis zur nächsten Therapie war im OFA+FC-Arm länger als im FC-Arm(48,1 Monate gegenüber 40,1 Monate; HR: 0,73; 95 %-KI: 0,51 - 1,05). Die mediane Zeitdauer biszur Krankheitsprogression war im OFA+FC-Arm länger als im FC-Arm (42,1 Monate im Vergleich zu26,8 Monaten; HR: 0,63; 95 %-KI: 0,45 - 0,87).

Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von ca. 34 Monaten wurden 67 Todesfälle (37 %) im

OFA+FC-Arm und 69 Todesfälle (38 %) im FC-Arm berichtet. Die Werte für das Gesamtüberlebenzeigten eine Hazard Ratio (HR) von 0,78 (56,4 Monate im OFA+FC-Arm gegenüber 45,8 Monate im

FC-Arm; 95 %-KI: 0,56 - 1,09; p = 0,1410).

Refraktäre CLL

Arzerra wurde 223 Patienten mit refraktärer CLL als Monotherapie (Studie Hx-CD20-406)verabreicht. Das mediane Alter der Patienten betrug 64 Jahre (Spanne: 41 bis 87 Jahre), die Mehrzahlwar männlichen Geschlechts (73 %) und kaukasischer Abstammung (96 %). Die Patienten hatten im

Median 5 Vortherapien erhalten, einschließlich Rituximab (57 %). Von diesen 223 Patienten waren95 Patienten refraktär auf Fludarabin und Alemtuzumab (definiert anhand des Versagens, mindestenseine partielle Remission mit Fludarabin oder Alemtuzumab zu erzielen, oder des Fortschreitens der

Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis von Fludarabin oder Alemtuzumab).

Zytogenetische Ausgangsdaten (FISH) sind von 209 Patienten verfügbar. 36 Patienten wiesen einennormalen Karyotyp auf, bei 174 Patienten wurden chromosomale Aberrationen gefunden; 47 Patientenwiesen eine 17p-Deletion auf, 73 Patienten eine 11q-Deletion, 23 Patienten eine Trisomie 12q und31 Patienten eine 13q-Deletion als einzige Aberration.

Die Gesamtansprechrate betrug 49 % bei Fludarabin- und Alemtuzumab-refraktären Patienten (siehe

Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten der Studie in Tabelle 3). Patienten, die einevorangegangene Rituximab-Therapie, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen

Arzneimitteln, erhalten hatten, sprachen auf die Behandlung mit Arzerra mit einer ähnlichen

Häufigkeit an wie die Patienten, die keine vorangegangene Rituximab-Therapie erhalten hatten.

Wahrscheinlichket für progressionsfreies Überleben l

Tabelle 3 Zusammenfassung des Ansprechens auf Arzerra bei Patienten mit refraktärer CLL

Auf Fludarabin und Alemtuzumab(Primärer) Endpunkt refraktäre Patientenn = 95

Gesamtansprechrate

Ansprechen, n (%) 47 (49)95,3 %-KI (%) 39; 60

Ansprechrate bei Patienten mit vorangegangener

Rituximab-Therapie

Ansprechen, n (%) 25/56 (45)95 %-KI (%) 31; 59

Ansprechrate bei Patienten mit chromosomalen

Anomalitäten17p-Deletion

Ansprechen, n (%) 10/27 (37)95 %-KI (%) 19; 5811p-Deletion

Ansprechen, n (%) 15/32 (47)95 %-KI (%) 29; 65

Medianes Gesamtüberleben

Monate 13,995 %-KI 9,9;18,6

Progressionsfreies Überleben

Monate 4,695 %-KI 3,9; 6,3

Mediane Dauer des Ansprechens

Monate 5,595 %-KI 3,7; 7,2

Mediane Zeitdauer bis zur nächsten CLL-Therapie

Monate 8,595 %-KI 7,2; 9,9

Das Gesamtansprechen wurde durch einen unabhängigen Ausschuss zur Beurteilung des

Ansprechens nach den Richtlinien der 1996iger NCI-WG-Leitlinien für CLL bewertet.

Verbesserungen wurden auch in einzelnen Komponenten der NCI-WG-Ansprechkriterien gezeigt.

Diese beinhalteten mit konstitutionellen Symptomen, Lymphadenopathie, Organomegalie oder

Zytopenien assoziierte Verbesserungen (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4 Zusammenfassung der klinischen Verbesserungen mit einer Mindestdauer von2 Monaten bei refraktären Patienten mit Anomalitäten zu Behandlungsbeginn

Patienten mit Nutzen/Patienten mit Anomalitäten zu

Behandlungsbeginn (%)

Wirksamkeitsendpunkt oder hämatologischer Auf Fludarabin und Alemtuzumab refraktärea

Parameter Patienten

Lymphozytenzahl≥ 50 % Abfall 49/71 (69)

Normalisierung (≤ 4 x 10 /l) 36/71 (51)

Vollständige Rückbildung der konstitutionellen 21/47 (45)b

Symptomec

Lymphadenopathie 50%ige Verbesserung 51/88 (58)

Vollständige Rückbildung 17/88 (19)

Splenomegalie 50%ige Verbesserung 27/47 (57)

Vollständige Rückbildung 23/47 (49)

Hepatomegalie 50%ige Verbesserung 14/24 (58)

Vollständige Rückbildung 11/24 (46)

Hämoglobin-Ausgangswert < 11 g/dl bis 12/49 (24)> 11 g/dl nach Ausgangswert

Ausgangs-Thrombozytenzahl ≤ 100 x 10 /l bis 19/50 (38)> 50%iger Anstieg oder > 100 x 10 /l nach

Ausgangswert

Neutrophilen-Ausgangswert < 1 x 10 /l bis 1/17 (6)> 1,5 x 10 /la

Patientenvisiten vom Tag der ersten Transfusion, Behandlung mit Erythropoetin oder

Behandlung mit Wachstumsfaktoren wurden ausgeschlossen. Bei Patienten mit fehlenden

Ausgangswerten wurden stattdessen die letzten Voruntersuchungs-/unplanmäßigen Datengenommen.b

Eine vollständige Rückbildung konstitutioneller Symptome (Fieber, Nachtschweiß‚ Fatigue,

Gewichtsverlust) ist definiert als Vorhandensein beliebiger Symptome vor Beginn der

Behandlung, gefolgt vom Verschwinden aller Symptome.c

Lymphadenopathien, gemessen anhand der Summe der Produkte der größten Durchmesser(SPD), wurde mittels physikalischer Untersuchung bestimmt.

Ferner wurde Arzerra einer Gruppe von Patienten (n = 112) mit deutlicher Lymphknotenvergrößerung(definiert als Vorhandensein mindestens eines Lymphknotens > 5 cm) gegeben, die ebenfalls

Fludarabin-refraktär waren. Die Gesamt-Ansprechrate in dieser Gruppe betrug 43 % (95,3 %-KI: 33;53). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate (95 %-KI: 4,6; 6,4) und das mediane

Gesamtüberleben 17,4 Monate (95 %-KI: 15,0; 24,0). Bei Patienten mit vorausgegangener Rituximab-

Therapie betrug die Ansprechrate 38 % (95 %-KI: 23 %; 61 %). Auch bei diesen Patienten tratbezogen auf die Wirksamkeitsendpunkte und hämatologischen Parameter eine vergleichbare klinische

Besserung auf wie bei Patienten, die sowohl Fludarabin- als auch Alemtuzumab-refraktär waren.

Zusätzlich wurde eine Gruppe von Patienten (n = 16), die Fludarabin nicht vertragen hatten/für

Fludarabin nicht geeignet waren und/oder die eine Behandlung mit Alemtuzumab nicht vertragenhatten, mit Arzerra behandelt. Die Gesamt-Ansprechrate in dieser Gruppe betrug 63 % (95,3 %-KI:

35; 85).

Eine offene zweiarmige randomisierte Studie (OMB114242) wurde zum Vergleich der Monotherapiemit Arzerra (n = 79) gegen eine Therapie nach Wahl des behandelnden Arztes (n = 43) bei Patienten(n = 122) mit Fludarabin-refraktärer 'bulky“ CLL nach Versagen mindestens 2 vorausgegangener

Therapien durchgeführt. Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des primären

Endpunkts PFS nach Einschätzung eines unabhängigen Begutachtungsausschusses (5,4 vs.

3,6 Monate, HR = 0,79, p = 0,27) gefunden. Das PFS im Arzerra-Monotherapie-Arm war vergleichbarmit den in der Studie Hx-CD20-406 beobachteten Ergebnissen.

Eine Dosis-Findungs-Studie (Hx-CD20-402) wurde an 33 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer

CLL durchgeführt. Das mediane Alter der Patienten betrug 61 Jahre (Spanne: 27 bis 82 Jahre), die

Mehrzahl war männlichen Geschlechts (58 %) und alle waren kaukasischer Abstammung. Die

Behandlung mit Arzerra (wenn als 4 Infusionen in wöchentlichen Abständen gegeben) führte zu einerobjektiven Ansprechrate von 50 % in der höchsten Dosis-Gruppe (erste Dosis: 500 mg; zweite, dritteund vierte Dosis: 2.000 mg) und beinhaltete 12 partielle Remissionen und eine partielle noduläre

Remission. In der höchsten Dosis-Gruppe betrug die mediane Zeit bis zur Progression 15,6 Wochen(95 %-KI: 15; 22,6) in der gesamten analysierten Population, und 23 Wochen (KI: 20; 31) beiansprechenden Patienten. Die Dauer des Ansprechens betrug 16 Wochen (KI: 13; 19) und die Zeit biszur nächsten CLL-Therapie 52,4 Wochen (KI: 36,9 - nicht abschätzbar).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Arzerra eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Indikation chronischelymphatische Leukämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Insgesamt war die Pharmakokinetik von Ofatumumab über alle Indikationen hinweg konsistent,unabhängig davon, ob es als Monotherapie oder in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamidoder mit Chlorambucil verabreicht wurde. Ofatumumab wies eine nicht-lineare Pharmakokinetik auf,die mit der über die Zeit abnehmenden Clearance zusammenhängt.

Arzerra wird als intravenöse Infusion verabreicht; daher sind Daten zur Resorption nicht zutreffend.

Ofatumumab besitzt ein kleines Verteilungsvolumen, wobei die mittleren Vss-Werte über die Studien,

Dosis-Stufen und Zahl der Infusionen hinweg zwischen 1,7 und 8,1 l schwanken.

Ofatumumab ist ein Protein, für das der zu erwartende Stoffwechselweg im Abbau zu kleinen

Peptiden und einzelnen Aminosäuren durch ubiquitär vorkommende proteolytische Enzyme besteht.

Klassische Biotransformationsstudien wurden nicht durchgeführt.

Ofatumumab wird auf zweierlei Wegen eliminiert: ein zielunabhängiger Weg wie bei anderen IgG-

Molekülen und ein zielvermittelter Weg, der in Zusammenhang mit der Bindung an B-Zellen steht.+

Nach der ersten Ofatumumab-Infusion trat eine schnelle und anhaltende Depletion von CD20 -+

B-Zellen auf, die eine verringerte Zahl von CD20 -Zellen für die Bindung weiterer Antikörper bei dennachfolgenden Infusionen hinterließ. Als Ergebnis waren die Clearance-Werte von Ofatumumab nachspäteren Infusionen im Vergleich zur ersten Infusion geringer und die Halbwertszeiten signifikantverlängert; bei wöchentlichen Infusionen stiegen die AUC- und Cmax-Werte stärker an als auf Basisder nach den Daten der Erstinfusion zu erwarteten Akkumulation.

Die wichtigsten Pharmakokinetik-Parameter von Ofatumumab als Monotherapie oder als Teil einer

Kombinationstherapie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5 Pharmakokinetik-Parameter von Ofatumumab (geometrisches Mittel)(1)

Population Dosierungs- Zyklus Cmax AUC CL t½(Behandlung) schema (µg/ml) (µg*h/ml) (ml/h) (Tage)1. Infusion Zyklus 1 61,4(300 mg)2.000 mg: 12. Dosis 827 166.000 12,1 11,5

Refraktäre CLL 8 wöchentliche(Ofatumumab) Infusionen,gefolgt von4 monatlichen

Infusionen1. Infusion Zyklus 1 51,8 2.620

Nicht vorbehandelte(300 mg)

Patienten1.000 mg Zyklus 4 285 65.100 15,4 18,5(Ofatumumab +monatliche

Chlorambucil)

Infusionen1. Infusion Zyklus 1 61,4 3.560(300 mg)1.000 mg am Zyklus 4 313 89.100 11,2 19,98. Tag von

Rezidivierte CLL

Zyklus 1,(Ofatumumab + FC)gefolgt vonmonatlichen

Infusionen à1.000 mg( ) Zyklus, für den in dieser Tabelle die Pharmakokinetik-Parameter dargestellt sind.

Cmax: maximale Ofatumumab-Konzentration am Ende einer Infusion, AUC: Exposition gegenüber

Ofatumumab über einen Dosierungszeitraum hinweg, CL: Ofatumumab-Clearance nach mehrfachen

Dosen, t½: terminale Halbwertszeit

Die Zahlen wurden auf drei signifikante Stellen gerundet.

In einer populationskinetischen Analyse bei Patienten im Alter von 21 bis 87 Jahren wurde über die

Studien hinweg gefunden, dass das Alter keinen signifikanten Faktor für die Pharmakokinetik von

Ofatumumab darstellt.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern und Jugendlichen vor.

In einer Populationsanalyse über die Studien hinweg hatte das Geschlecht einen mäßigen (12 %)

Einfluss auf das zentrale Verteilungsvolumen von Ofatumumab, wobei höhere Cmax- und AUC-Wertebei weiblichen Patienten beobachtet wurden (in dieser Analyse waren 48 % der Patienten weiblich und52 % männlich); diese Effekte wurden als klinisch nicht relevant eingestuft, eine Dosisanpassung wirdnicht empfohlen.

In einer Populationsanalyse bei Patienten mit einer berechneten Ausgangs-Kreatinin-Clearancezwischen 26 und 287 ml/min über die Studien hinweg wurde gefunden, dass die berechnete Kreatinin-

Clearance zu Beginn der Behandlung keinen signifikanten Faktor für die Pharmakokinetik von

Ofatumumab darstellt. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-

Clearance > 30 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Es liegen begrenztepharmakokinetische Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance< 30 ml/min) vor.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung der Auswirkung von Leberfunktionsstörungendurchgeführt. IgG1-Moleküle wie Ofatumumab werden durch ubiquitär vorkommende proteolytische

Enzyme abgebaut, deren Vorkommen nicht auf das Lebergewebe beschränkt ist; deshalb ist esunwahrscheinlich, dass die Leberfunktion einen Einfluss auf die Elimination von Ofatumumab hat.

Präklinische Daten lassen keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen.

Die intravenöse und subkutane Verabreichung an Affen führte zu der erwarteten Depletion derperipheren B-Zellen und der B-Zellen im lymphatischen Gewebe ohne damit assoziiertetoxikologische Befunde. Wie erwartet wurde eine Verminderung der über IgG vermittelten

Immunantwort auf Keyhole-Limpet-Hämocyanin beobachtet, es wurde aber kein Einfluss aufverzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen gefunden. Bei wenigen Tieren trat eine verstärkte

Zerstörung der roten Blutkörperchen auf, vermutlich als Folge von gegen den Wirkstoff gerichteten

Affen-Antikörpern, die die roten Blutkörperchen umhüllten. Ein bei diesen Affen beobachteterdementsprechender Anstieg der Retikulozytenzahl deutet auf eine regenerative Antwort im

Knochenmark hin.

Nach intravenöser Verabreichung von 100 mg/kg Ofatumumab einmal wöchentlich an trächtigen

Javaneraffen an den Tagen 20 bis 50 der Gestation wurden keine maternale oder fetale Toxizität oder

Teratogenität gefunden. Am Ende der Organogenese (Tag 48 der Gestation) entsprach die Expositionvon Ofatumumab (AUCinf) dem 0,46- bis 3,6-Fachen der Exposition beim Menschen nach der achten

Infusion der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (maximum recommended human dose,

MRHD) von 2.000 mg. Am Tag 100 der Gestation wurde in Übereinstimmung mit derpharmakologischen Wirkung von Ofatumumab eine B-Zell-Depletion im fetalen Nabelschnurblut undin der fetalen Milz beobachtet. Das Gewicht der Milz verminderte sich im Vergleich zu den

Kontrollwerten um etwa 15 % in der Gruppe, die eine geringe Dosis erhielt, und um etwa 30 % in der

Gruppe, die eine hohe Dosis erhielt. Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung wurdennicht durchgeführt. Eine postnatale Besserung konnte daher nicht gezeigt werden.

Da Ofatumumab ein monoklonaler Antikörper ist, wurden mit Ofatumumab keine Untersuchungen zur

Genotoxizität und Karzinogenität durchgeführt.

Arginin

Essigsäure, Natriumsalz (E262)

Natriumchlorid

Polysorbat 80 (E433)

Edetinsäure, Dinatriumsalz (E386)

Salzsäure (E507) (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Durchstechflasche3 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusion wurde für 48 Stunden bei

Raumtemperatur (weniger als 25 °C) gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unmittelbar nach der Zubereitung verwendetwerden. Falls diese nicht unmittelbar verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung hatunter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Kühl lagern und transportieren (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Arzerra 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Farblose Durchstechflaschen aus Glas der Klasse I mit Bromobutyl-Gummistopfen und

Aluminiumversiegelung, die 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten.

Arzerra ist in Packungen mit 3 Durchstechflaschen erhältlich.

Arzerra 1.000 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Farblose Durchstechflaschen aus Glas der Klasse I mit Bromobutyl-Gummistopfen und

Aluminiumversiegelung, die 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten.

Arzerra ist in Packungen mit 1 Durchstechflasche erhältlich.

Da Arzerra Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kein Konservierungsmittel enthält, solltedie Verdünnung unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die verdünnte Infusionslösung mussinnerhalb von 24 Stunden nach Zubereitung verwendet werden. Nicht verbrauchte Lösung ist nachdiesem Zeitraum zu verwerfen.

Vor Verdünnung von Arzerra

Überprüfung des Arzerra-Konzentrats vor der Verdünnung auf Teilchen und Verfärbung.

Ofatumumab sollte eine farblose bis schwachgelbe Lösung sein. Bei Verfärbung darf das Arzerra-

Konzentrat nicht verwendet werden.

Zur Überprüfung darf die Durchstechflasche mit Ofatumumab nicht geschüttelt werden.

Wie ist die Infusionslösung zu verdünnen?

Das Arzerra-Konzentrat muss mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml) zur Injektion vor der

Anwendung steril verdünnt werden.

Arzerra 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung300 mg Dosis: Es sind 3 Durchstechflaschen zu verwenden (gesamt 15 ml, 5 ml pro

Durchstechflasche)

- Vor der Anwendung sind 15 ml von einem 1.000 ml-Beutel mit 0,9%iger Natriumchlorid-

Lösung (9 mg/ml) zur Injektion zu entnehmen und zu verwerfen;

- Von jeder der 3 Durchstechflaschen sind 5 ml des Ofatumumab-Konzentrats zu entnehmen undin den 1.000 ml-Infusionsbeutel zu injizieren;

- Nicht schütteln; Mischen der verdünnten Lösung durch behutsames Umdrehen des Beutels.

Arzerra 1.000 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung1.000 mg Dosis: Es ist 1 Durchstechflasche zu verwenden (gesamt 50 ml, 50 ml pro

Durchstechflasche)

- Vor der Anwendung sind 50 ml von einem 1.000 ml-Beutel mit 0,9%iger Natriumchlorid-

Lösung (9 mg/ml) zur Injektion zu entnehmen und zu verwerfen;

- Von der Durchstechflasche sind 50 ml des Ofatumumab-Konzentrats zu entnehmen und in den1.000 ml-Infusionsbeutel zu injizieren;

- Nicht schütteln; Mischen der verdünnten Lösung durch behutsames Umdrehen des Beutels.

2.000 mg Dosis: Es sind 2 Durchstechflaschen zu verwenden (gesamt 100 ml, 50 ml pro

Durchstechflasche)

- Vor der Anwendung sind 100 ml von einem 1.000 ml-Beutel mit 0,9%iger Natriumchlorid-

Lösung (9 mg/ml) zur Injektion zu entnehmen und zu verwerfen;

- Von jeder der 2 Durchstechflaschen sind 50 ml des Ofatumumab-Konzentrats zu entnehmenund in den 1.000 ml-Infusionsbeutel zu injizieren;

- Nicht schütteln; Mischen der verdünnten Lösung durch behutsames Umdrehen des Beutels.

Wie ist die verdünnte Lösung zu verabreichen?

Arzerra darf nicht als intravenöse Stoßinjektion oder Bolus verabreicht werden. Die Verabreichungsollte über eine intravenöse Infusionspumpe erfolgen.

Die Infusion muss innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung abgeschlossen sein. Nichtverbrauchte Lösung ist nach diesem Zeitraum zu verwerfen.

Arzerra darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder mit anderen Arzneimitteln oder intravenöszu verabreichenden Lösungen in einer Infusion verabreicht werden. Um dies zu vermeiden, müssen

Infusionsschläuche vor und nach der Verabreichung von Ofatumumab mit 0,9%iger Natriumchlorid-

Lösung (9 mg/ml) zur Injektion ausgespült werden.

Nicht vorbehandelte CLL und rezidivierte CLL

Die erste Infusion soll über 4,5 Stunden (siehe Abschnitt 4.2) über einen peripheren Zugang odereinen Verweilkatheter nach dem folgenden Schema verabreicht werden:

Wenn die erste Infusion ohne eine schwerwiegende Nebenwirkung beendet wurde, sollten dieverbleibenden 1.000 mg-Infusionen über 4 Stunden (siehe Abschnitt 4.2) über einen peripheren

Zugang oder einen Verweilkatheter nach dem folgenden Schema verabreicht werden. Bei Auftretenvon infusionsbedingten Nebenwirkungen sollte die Infusion unterbrochen und, nachdem der Zustanddes Patienten sich stabilisiert hat, erneut begonnen werden (nähere Informationen siehe Abschnitt 4.2).

Infusionsschema

Zeit nach Beginn der Infusion Infusion 1 Nachfolgende Infusionen*(Minuten) Infusionsrate (ml/h) Infusionsrate (ml/h)0 - 30 12 2531 - 60 25 5061 - 90 50 10091 - 120 100 200121 - 150 200 400151 - 180 300 400180+ 400 400

*Wenn die vorangegangene Infusion ohne Auftreten von schwerwiegenden infusionsbedingten

Nebenwirkungen beendet wurde. Wenn irgendwelche infusionsbedingten Nebenwirkungen beobachtetwerden, sollte die Infusion unterbrochen und erneut begonnen werden, sobald der Zustand des

Patienten sich stabilisiert hat (siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation).

Refraktäre CLL

Die erste und zweite Infusion soll über 6,5 Stunden (siehe Abschnitt 4.2) über einen peripheren

Zugang oder einen Verweilkatheter nach dem folgenden Schema verabreicht werden:

Wenn die zweite Infusion ohne eine schwerwiegende Nebenwirkung beendet wurde, sollten dieverbleibenden Infusionen (3 bis 12) über 4 Stunden (siehe Abschnitt 4.2) über einen peripheren

Zugang oder einen Verweilkatheter nach dem folgenden Schema verabreicht werden. Bei Auftretenvon infusionsbedingten Nebenwirkungen sollte die Infusion unterbrochen und, nachdem der Zustanddes Patienten sich stabilisiert hat, erneut begonnen werden (nähere Informationen siehe Abschnitt 4.2).

Infusionsschema

Zeit nach Beginn der Infusion Infusionen 1 und 2 Infusionen 3* bis 12(Minuten) Infusionsrate (ml/h) Infusionsrate (ml/h)0 - 30 12 2531 - 60 25 5061 - 90 50 10091 - 120 100 200121+ 200 400

*Wenn die zweite Infusion ohne Auftreten von schwerwiegenden infusionsbedingten

Nebenwirkungen beendet wurde. Wenn irgendwelche infusionsbedingten Nebenwirkungen beobachtetwerden, sollte die Infusion unterbrochen und erneut begonnen werden, sobald der Zustand des

Patienten sich stabilisiert hat (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn eine Nebenwirkung beobachtet wird, sollte die Infusionsgeschwindigkeit reduziert werden(siehe Abschnitt 4.2).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Vereinigtes Königreich

Arzerra 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

EU/1/10/625/001

Arzerra 1.000 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

EU/1/10/625/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. April 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Februar 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.