ARTESUNAT AMIVAS 110mg pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Artesunate Amivas 110 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 110 mg Artesunat.

Jede Durchstechflasche mit Lösungsmittel zur Rekonstitution enthält 12 ml 0,3 M Natriumphosphat-

Puffer.

Nach der Rekonstitution enthält die Injektionslösung 10 mg Artesunat pro ml.

Nach der Rekonstitution enthält die Injektionslösung 13,4 mg Natrium pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Pulver: weiß oder fast weiß, fein, kristallin.

Lösungsmittel: klare, farblose Lösung.

Artesunate Amivas wird angewendet zur initialen Behandlung von schwerer Malaria bei Erwachsenenund Kindern (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antimalariamitteln sollten beachtetwerden.

Artesunate Amivas sollte zur Behandlung von Patienten mit schwerer Malaria nur nach Rücksprachemit einem Arzt mit entsprechender Erfahrung in der Behandlung von Malaria angewendet werden.

Auf die anfängliche Behandlung von schwerer Malaria mit Artesunat sollte stets ein vollständiger

Behandlungszyklus mit geeigneter oraler Antimalariabehandlung folgen.

Erwachsene und Kinder (Geburt bis unter 18 Jahren)

Die empfohlene Dosis beträgt 2,4 mg/kg (0,24 ml rekonstituierte Injektionslösung pro kg

Körpergewicht) durch intravenöse (i.v.) Injektion nach 0, 12 und 24 Stunden (siehe Abschnitte 4.4 und5.2).

Nach mindestens 24 Stunden (3 Dosen) Behandlung mit Artesunate Amivas können Patienten, die dieorale Behandlung nicht vertragen, die intravenöse Behandlung mit 2,4 mg/kg einmal alle 24 Stunden(ab 48 Stunden nach Beginn der Behandlung) fortsetzen.

Die Behandlung mit Artesunate Amivas sollte abgesetzt werden, sobald die Patienten eine orale

Behandlung vertragen. Nach Absetzen von Artesunate Amivas sollten alle Patienten einenvollständigen Behandlungszyklus mit einem geeigneten oralen Kombinationsregime zur Behandlungvon Malaria erhalten.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung aufgrund von Alter oder Gewicht wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4und 5.2).

Artesunate Amivas ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die rekonstituierte Lösung sollteals langsame Bolusinjektion über 1-2 Minuten verabreicht werden.

Artesunat Amivas muss vor der Anwendung mit dem mitgelieferten Lösungsmittel rekonstituiertwerden.

Aufgrund der Instabilität von Artesunat in wässrigen Lösungen muss die rekonstituierte Lösunginnerhalb von 1,5 Stunden nach der Zubereitung verwendet werden. Daher sollte die erforderliche

Artesunatdosis berechnet werden (Dosis in mg = Gewicht des Patienten in kg x 2,4) und die Anzahlder benötigten Artesunatfläschchen sollte vor der Rekonstitution des Artesunatpulvers bestimmtwerden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Artemisinin-haltige Antimalariamittel oder einender in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Über allergische Reaktionen auf intravenöses Artesunat, einschließlich Anaphylaxie, wurde berichtet.

Andere berichtete allergische Reaktionen schließen Urtikaria, Hautausschlag und Pruritus ein (siehe

Abschnitt 4.8).

Verzögerte Hämolyse nach der Behandlung mit Artesunat

Die verzögerte Hämolyse nach der Behandlung mit Artesunat (post-artesunate delayed haemolysis,

PADH) ist gekennzeichnet durch eine Abnahme des Hämoglobins und entsprechender

Hämolyseparameter (wie vermindertes Haptoglobin und erhöhte Lactatdehydrogenase) und trittmindestens 7 Tage und manchmal mehrere Wochen nach Beginn der Behandlung mit Artesunat auf.

Es wurde berichtet, dass eine PADH sehr häufig bei zurückkehrenden Reisenden, die wegen einerschweren Malaria initialmit i.v. Artesunat behandelt wurden, auftrat. Das Risiko einer PADH istmöglicherweise bei Patienten mit Hyperparasitämie und bei jüngeren Kindern am höchsten. Die

Patienten sollten nach Anwendung von Artesunat i.v. 4 Wochen lang auf Anzeichen einerhämolytischen Anämie überwacht werden. Normalerweise tritt innerhalb weniger Wochen einespontane Erholung von der PADH ein. Es wurde jedoch über Fälle von hämolytischer Anämie nach

Artesunat-Therapie berichtet, die so schwer waren, dass eine Transfusion erforderlich war. Da eine

Untergruppe von Patienten mit verzögerter Hämolyse nach Artesunat-Therapie Anzeichen einerimmunhämolytischen Anämie aufweist, sollte die Durchführung eines direkten Antiglobulintestserwogen werden, um festzustellen, ob eine Therapie, mit z. B. Kortikosteroiden, erforderlich ist. Siehe

Abschnitt 4.8.

Retikulozytopenie

Artemisinine haben in vitro eine direkte hemmende Wirkung auf menschliche Erythroidvorläufergezeigt und hemmen in Tiermodellen die Reaktionen des Knochenmarks (insbesondere die Vorläufervon roten Blutkörperchen). Präklinische und humane Daten aus klinischen Studien weisen darauf hin,dass eine reversible Retikulozytopenie zumindest häufig im Zusammenhang mit einer intravenösen

Behandlung mit Artesunat auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Die Retikulozytenzahl erholt sich nach

Malaria aufgrund von Plasmodium vivax, Plasmodium malariae oder Plasmodium ovale

Artesunate Amivas wurde nicht zur Behandlung von schwerer Malaria aufgrund von Plasmodiumvivax, Plasmodium malariae oder Plasmodium ovale untersucht. Die verfügbaren Daten weisen daraufhin, dass es gegen alle Plasmodium-Arten wirksam ist (siehe Abschnitt 5.1). Es ist nicht wirksamgegen die Hypnozoiten-Leberstadien-Form von Plasmodium und wird daher Malariaschübe aufgrundvon Plasmodium vivax oder Plasmodium ovale nicht verhindern. Patienten, die aufgrund von P. vivaxoder P. ovale zunächst mit Artesunat gegen schwere Malaria behandelt werden, sollten ein

Antimalariamittel erhalten, das gegen Hypnozoiten, die Form des Leberstadiums, von Plasmodiumwirksam ist.

Säuglinge im Alter von unter 6 Monaten

Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor, um die Sicherheit und Wirksamkeit von

Artesunate Amivas bei Säuglingen unter 6 Monaten nachzuweisen. Aus pharmakokinetischen

Modellen und Simulationen geht hervor, dass die Dihydroartemisinin (DHA)-Plasmaexposition bei

Säuglingen unter 6 Monaten nach intravenöser Gabe von 2,4 mg/kg Artesunat wahrscheinlich höherist als bei älteren Säuglingen und Kindern (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor, um die Sicherheit und Wirksamkeit vonintravenösem Artesunat bei Patienten ab 65 Jahren mit schwerer Malaria nachzuweisen (siehe

Abschnitt 5.2).

Informationen über sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 193 mg Natrium pro empfohlener Einzeldosis für einen Erwachsenen miteinem Gewicht von 60 kg, was 9,6 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Aufnahmevon 2 g Natrium für einen Erwachsenen entspricht. Da die erste und die zweite Dosis im Abstand von12 Stunden empfohlen werden, würde die Dosis an Tagen, an denen zwei Dosen in einem Zeitraumvon 24 Stunden angewendet werden, 386 mg Natrium pro Tag betragen, was 19,2 % der von der

WHO empfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von 2 g Natrium für einen Erwachsenenentspricht.

Es wurden keine klinischen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Artesunate Amivasdurchgeführt.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Artesunat und/oder Dihydroartemisinin (DHA)

Nach intravenöser Anwendung wird Artesunat durch Esterasen und durch CYP2A6 in DHAumgewandelt. DHA wird hauptsächlich durch UGT1A9 in inaktive Glucuronidkonjugateumgewandelt.

Die gleichzeitige Anwendung von intravenösem Artesunat mit starken Inhibitoren von UGT-Enzymen(z. B. Axitinib, Vandetanib, Imatinib, Diclofenac) kann die DHA-Exposition im Plasma erhöhen. Diegleichzeitige Anwendung sollte nach Möglichkeit vermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Artesunate Amivas mit UGT-Induktoren (z. B. Nevirapin,

Ritonavir, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) kann die DHA-Exposition verringern und zu einer

Verringerung oder einem Verlust der Wirksamkeit führen. Die gleichzeitige Anwendung solltevermieden werden.

Wirkung von Artesunat und/oder DHA auf andere Arzneimittel

Begrenzte Daten aus In-vitro-Studien und klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit oralem

Artesunat und/oder oralem DHA weisen darauf hin, dass DHA CYP3A induziert und CYP1A2hemmt. Bei gleichzeitiger Anwendung von intravenösem Artesunat mit Substraten von CYP3A4 oder

CYP1A2, die ein geringes therapeutisches Fenster aufweisen, ist Vorsicht geboten.

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Artesunate Amivas im ersten

Trimenon der Schwangerschaft vor. Ein Risiko für den Fötus kann nicht ausgeschlossen werden.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die

Anwendung von Artesunate Amivas im ersten Trimenon wird daher nicht empfohlen, es sei denn, der

Nutzen für die Mutter überwiegt das Risiko für den Fötus.

Eine geringe Anzahl an klinischen Daten über schwangere Frauen (zwischen 300-1 000 Schwangerschaftsausgänge) deutet nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fötale/neonatale

Toxizität von Artesunat hin, wenn es im zweiten oder dritten Trimenon intravenös verabreicht wird.

Aus Vorsichtsgründen wird empfohlen, die Anwendung von Artesunate Amivas während des zweitenoder dritten Schwangerschaftsdrittels zu vermeiden.

Schwangerschaftsregister

Es wurde ein Schwangerschaftsregister zur Überwachung aller Schwangerschaften und ihrer Folgennach der Behandlung mit Artesunate Amivas eingerichtet.

DHA, ein Metabolit von Artesunat, liegt in der Muttermilch vor. Es liegen keine Daten zu den

Auswirkungen von Artesunat oder DHA auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion vor. Der

Nutzen des Stillens für Mutter und Kind sollte gegen das potenzielle Risiko einer DHA-Exposition des

Kindes über die Muttermilch abgewogen werden.

Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane gezeigt,

Studien an weiblichen Ratten zeigen jedoch keine Auswirkungen auf die Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen durchgeführt. Patienten sind anzuweisen, kein Fahrzeug zu führen und keine

Maschinen zu bedienen, wenn sie sich müde oder schwindelig fühlen.

Die häufigste in klinischen Studien berichtete Nebenwirkung war Anämie. Während Anämie sehrhäufig bei Patienten mit schwerer Malaria als Folge der Krankheit und einer wirksamen Behandlungauftritt, wurde in klinisch-pharmakologischen Studien mit intravenösem Artesunat bei gesunden

Probanden auch von nicht dosisabhängiger Anämie berichtet.

Nach erfolgreicher Behandlung von schwerer Malaria mit intravenösem Artesunat wurde bei

Reisenden und Kindern sehr häufig über eine verzögerte Hämolyse nach Behandlung mit Artesunat(PADH) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Retikulozytopenie, die sich nach Abschluss der Behandlung mit intravenösem Artesunatzurückbildet, tritt häufig oder sehr häufig auf (siehe Abschnitt 4.4).

Unerwünschte Ereignisse, die zumindest als möglicherweise mit Artesunat im Zusammenhang stehendeingestuft werden, sind nachstehend nach Organsystem, Organklasse und absoluter Häufigkeitaufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (1/100-1/10),gelegentlich (1/1.000-1/100) und unbekannt (Häufigkeit nicht bestimmt) (Tabelle 1).

Tabelle 1. Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach Organsystem und

Organsysteme Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Infektionen und Rhinitisparasitäre

Erkrankungen

Erkrankungen des Anämie Immunhämolytische

Blutes und des Reduzierte Anämie

Lymphsystems Retikulozytenzahl nach der

Verzögerte Hämolyse nachder Behandlung mit

Artesunat (PADH)

Stoffwechsel- und Anorexie

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Schwindel,

Nervensystems Dysgeusie,

Herzerkrankungen Bradykardie Elektrokardiogramm

QT verlängert

Gefäßerkrankungen Hypotonie, Phlebitis Hitzegefühl/Gesichtsrötung

Erkrankungen der Husten

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakt Bauchschmerzen, Übelkeit,s Diarrhö, Erbrechen Verstopfung

Leber- und Hyperbilirubinämie

Gallenerkrankungen Gelbsucht

Erkrankungen der Stevens-Johnson-

Haut und des Syndrom,

Unterhautzellgeweb Pruritus,es Hautausschlag,

Urtikaria

Erkrankungen der Hämoglobinurie

Nieren und Akutes

Harnwege Nierenversagen

Allgemeine Fieber Müdigkeit,

Erkrankungen und Schmerzen an der

Beschwerden am Injektionsstelle

Verabreichungsort

Erkrankungen des Anaphylaxie

Immunsystems

Untersuchungen AKT erhöht,

AST erhöht

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Verdacht auf Überdosierung ist gegebenenfalls eine symptomatische und unterstützende Therapieeinzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiprotozoika, Artemisinin und Derivate, ATC-Code: P01BE03.

Es wird allgemein angenommen, dass die Antimalaria-Aktivität von Artesunat von einer Aktivierungabhängig ist, die eine eisenvermittelte Spaltung der Endoperoxidbrücke von DHA zur Erzeugung einesinstabilen freien organischen Radikals gefolgt von Alkylierung beinhaltet, wobei das freie Radikal an

Proteine des Malariaerregers bindet, was letztendlich zu einer Schädigung der parasitären Membranenführt.

In-vitro Aktivität

Die verfügbaren In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass die 50%ige Hemmkonzentrationen (IC50-

Werte) von Artesunat gegen P. falciparum und die anderen Plasmodium-Arten, die beim Menschen

Malaria verursachen, weitgehend vergleichbar sind (P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi).

Artemisininresistenz

Eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Artesunat und anderen Artemisininen, die sich klinischals verzögerte Parasitenclearance manifestiert, ist mit einer Mutation im K13-Gen assoziiert, das das

Kelch Propeller-Protein Kelch13 des Parasiten kodiert.

In der SEAQUAMAT-Studie (South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial), einer offenen,multizentrischen Studie, die in Bangladesch, Indien, Indonesien und Myanmar durchgeführt wurde,wurden 1.461 Patienten (1.259 Erwachsene und 202 Kinder < 15 Jahre) mit schwerer Falciparum-

Malaria auf eine initiale intravenöse Behandlung mit Artesunat oder Chinin randomisiert, bis orale

Medikamente toleriert werden konnten. Artesunat wurde mit 2,4 mg/kg intravenös 0, 12 und24 Stunden und dann alle 24 Stunden verabreicht. Chinin wurde intravenös in einer Dosis von20 mg/kg über 4 Stunden verabreicht, gefolgt von 10 mg/kg dreimal täglich über 2-8 Stunden. Die

Mortalität in der Intent-to-Treat-Population betrug 14,7 % (107 von 730) in der Artesunat-Gruppe im

Vergleich zu 22,4 % (164 von 731) in der Chinin-Gruppe, die Wahrscheinlichkeit zu sterben,angepasst nach Studienzentrum reduzierte sich um 40 % (95 % KI: 21 %, 55 %; p < 0,0002). Die

Mortalität bei Patienten mit schwerer Malaria in der Artesunatgruppe betrug 19,8 % (101 von 509) im

Vergleich zu 28,1 % (152 von 541), die Wahrscheinlichkeit zu sterben, angepasst nach

Studienzentrum reduzierte sich um 35 % (95 % KI: 13 %, 52 %; p < 0,003).

AQUAMAT (African Chinine Artesunate Malaria Trial) war eine offene, multizentrische Studie, inder Kinder im Alter von < 15 Jahren (n=5.425) mit schwerer Falciparum-Malaria in der gleichen

Dosierung wie in SEAQUAMAT zu parenteralem Artesunat oder parenteralem Chinin randomisiertwurden. Die Mortalität in der Intent-to-Treat-Population betrug 8,5 % (230 von 2.712) in der

Artesunat-Gruppe im Vergleich zu 10,9 % (297 von 2.713) in der Chinin-Gruppe, die

Wahrscheinlichkeit zu sterben, angepasst nach Studienzentrum reduzierte sich um 25 % (95 % KI:10 %, 37 %; p < 0,0022). Die Mortalität bei Kindern mit schwerer Malaria betrug in der

Artesunatgruppe 9,9 % (226 von 2.280) im Vergleich zu 12,4 % (291 von 2.338) in der Chinin-

Gruppe, die Wahrscheinlichkeit zu sterben, angepasst nach Studienzentrum reduzierte sich um 23 %(95 % KI: 7 %, 36 %; p < 0,0055).

Die Pharmakokinetik von Artesunat und Dihydroartemisinin (DHA) im Plasma nach intravenöser

Anwendung von Artesunat als Bolusinjektion ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit schwerer

Malaria

Parameter Artesunat DHA

Cmax (ng/ml) 1.020-3.260 2.060-3.140

V (L/kg) 1,3 0,75 (Medianwert)

CL (L/kg/h) 3,4 1,1t½ (min) 15 80

AUC (ng*h/ml) 727-750 2.017-3.492

Artesunat und DHA verteilen sich in die extrazelluläre Körperflüssigkeit. DHA ist bei Patienten mitunkomplizierter Malariainfektion zu etwa 93 % proteingebunden. Es wurde berichtet, dass mit

Plasmodien infizierte Erythrozyten im Vergleich zu Plasmaspiegeln sehr hohe DHA-Konzentrationenaufweisen (z. B. 300-fach vs. mittlere Plasmakonzentrationen).

Artesunat wird durch Cytochrom 2A6 und Blutesterasen in DHA umgewandelt. Wurde DHA inmenschlichen Lebermikrosomen inkubiert, war DHA-Glucuronid der einzige Metabolit, der gefundenwurde. Im Urin von Patienten wurden α-DHA-β-Glucuronid (α-DHA-G) und eine variable Menge des

Tetrahydrofuranisomers von α-DHA-G identifiziert. DHA selbst war nur in sehr geringen Mengenvorhanden.

Artesunat wird sehr schnell (innerhalb weniger Minuten) über die Umwandlung in DHA aus dem Bluteliminiert. DHA wird innerhalb weniger Stunden nach einer intravenösen Dosis, hauptsächlich überdie Urinausscheidung von Glucuroniden, aus dem Blut eliminiert.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Gabe von Artesunat bei Patienten ab65 Jahren mit schwerer Malaria vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Datenaus klinischen Studien bei Patienten mit schwerer Malaria und begleitender Nierenfunktionsstörung zu

Beginn der Behandlung weisen darauf hin, dass keine Dosisanpassungen erforderlich sind.

Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Datenaus klinischen Studien bei Patienten mit schwerer Malaria und begleitender Leberfunktionsstörung zu

Beginn der Behandlung weisen darauf hin, dass keine Dosisanpassungen erforderlich sind.

Zur Anwendung von intravenösem Artesunat bei Neugeborenen und Säuglingen liegen nur begrenzte

PK-Daten vor. Physiologisch gestützte PK-Modelle und Simulationen lassen vermuten, dass die

Plasmaexposition bei Säuglingen unter 6 Monaten wahrscheinlich höher ist als bei Säuglingen über 6

Monaten (siehe Abschnitt 4.4).

Artesunat war negativ in einem In-vitro-Rückmutationstest an Bakterien, einem In-vitro-

Chromosomenaberrationstest an Ovarialzellen chinesischer Hamster, einem In-vivo-Mikronukleus-

Test an Knochenmark von Mäusen bei oraler Verabreichung und in einem In-vivo-Mikronukleus-Testan Ratten bei intravenöser Verabreichung. Studien zur Karzinogenität wurden mit Artesunat nichtdurchgeführt.

Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach

Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für dieklinische Anwendung zu bewerten:

In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung hatte die intravenöse Gabe von

Artesunat an Ratten in Höhe des 1- bis 2-Fachen der klinischen Dosis (basierend auf Vergleichen der

Körperoberfläche) keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität oder die frühe

Embryonalentwicklung. Die orale Verabreichung von Artesunat während der Organogenese bei

Ratten, Kaninchen und Affen führt bei dem 0,3- bis 1,6-Fachen der klinischen Dosis, basierend auf

Vergleichen der Körperoberfläche (BSA), zu einem dosisabhängigen Anstieg der Embryoletalität undfötalen Missbildungen (einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, des Gehirns und/oder des

Skeletts). Obwohl Reproduktionsstudien an Tieren bei mehreren Tierarten fötale Schäden durch oraleund intravenöse Verabreichung von Artesunat und anderen Artemisinin-Arzneimitteln gezeigt haben,ist die klinische Relevanz der Tierdaten unklar.

Studien in der Literatur weisen darauf hin, dass die orale Verabreichung von Artesunat bei männlichen

Ratten eine dosis- und dauerabhängige Wirkung auf die Nebenhoden und Hoden mit reversibler

Abnahme der Produktion lebensfähiger Spermien bei fast klinischen Dosen haben kann. Bei Rattenund Hunden wurden in 28-tägigen Studien, unter guter Laborpraxis (GLP), die mit intravenösen

Dosen durchgeführt wurden, keine derartigen Wirkungen festgestellt.

Mononatriumphosphat-Monohydrat

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat

Konzentrierte Phosphorsäure (zur pH-Anpassung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

4 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 1,5 Stundenbei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode der

Öffnung/Rekonstitution/Verdünnung schließt Risiken einer mikrobiellen Kontamination aus.

Wenn es nicht sofort angewendet wird, liegen Zeit und Bedingungen der Aufbewahrung nach Anbruchin der Verantwortung des Anwenders.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Das Pulver wird in einer Durchstechflasche aus Typ-I-Glas geliefert, die mit einem latexfreien

Brombutylgummistopfen und einer Aluminiumversiegelung verschlossen ist und 110 mg Artesunatenthält.

Das Lösungsmittel wird in einer Durchstechflasche aus Typ-I-Glas geliefert, die mit einem latexfreien

Brombutylgummistopfen und einer Aluminiumversiegelung verschlossen ist und 12 ml sterilen 0,3 M

Natriumphosphatpuffer zur Rekonstitution enthält.

Jede Packung enthält 2 oder 4 Durchstechflaschen mit Artesunatpulver und 2 oder4 Durchstechflaschen mit Natriumphosphatpufferlösungsmittel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

Hinweise zur Rekonstitution11 ml des mitgelieferten 0,3 M Natriumphosphatpuffers mit einer Nadel und einer Spritze aufziehenund diese in die Durchstechflasche mit dem Amivas Artesunate-Pulver zur Injektion (die

Endkonzentration von Artesunat beträgt 10 mg/ml nach Rekonstitution) injizieren. 5 bis 6 Minutenlang vorsichtig schwenken (nicht schütteln), bis das Pulver vollständig gelöst ist und keine sichtbaren

Partikel mehr vorhanden sind.

Gebrauchs- und Entsorgungsanweisungen

Die Lösung in der Durchstechflasche visuell prüfen, um sicherzustellen, dass keine sichtbaren Partikelzurückbleiben und die Lösung nicht verfärbt ist. Nicht anwenden, wenn die Lösung verfärbt ist oder

Partikel enthält.

Die rekonstituierte Lösung intravenös als langsamen Bolus über 1-2 Minuten injizieren. Nicht alsintravenöse Dauerinfusion anwenden.

Durchstechflasche und nicht verwendetes Arzneimittel nach der Anwendung entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Amivas Ireland Ltd

Suite 5, Second Floor

Station House

Railway Square

Waterford

Irland

EU/1/21/1582/001

EU/1/21/1582/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.