ARSENIC TRIOXIDE ACCORD 1mg / ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung merkblatt medikamente

Arsen(III)-oxid Accord 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Ein ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1 mg Arsen(III)-oxid. Eine

Durchstechflasche mit 10 ml enthält 10 mg Arsen(III)-oxid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Sterile, klare, farblose, partikelfreie wässrige Lösung mit einem pH im Bereich von 7,7 - 8.3.

Arsen(III)-oxid wird angewendet zur Induktion einer Remission und Konsolidierung bei erwachsenen

Patienten mit:

* neu diagnostizierter akuter Promyelozytenleukämie (APL) mit niedrigem bis mittlerem Risiko(Leukozytenzahl ≤ 10 × 103/µl) in Kombination mit all-trans-Retinsäure (ATRA)

* rezidivierender/refraktärer akuter Promyelozytenleukämie (APL). (Die Patienten sollten zuvormit einem Retinoid und Chemotherapie behandelt worden sein.)die durch Vorhandensein einer t(15;17)-Translokation und/oder des

Promyelozytenleukämie/Retinsäurerezeptor-alpha-(PML/RAR-alpha-)Gens gekennzeichnet ist.

Das Ansprechen anderer Subtypen der akuten myeloischen Leukämie auf Arsen(III)-oxid wurde nichtuntersucht.

Arsen(III)-oxid darf nur unter Aufsicht eines in der Behandlung akuter Leukämien erfahrenen Arztesgegeben werden und die in Abschnitt 4.4 beschriebenen speziellen Überwachungsvorschriften müsseneingehalten werden.

Für Erwachsene und ältere Patienten wird dieselbe Dosierung empfohlen.

Neu diagnostizierte akute Promyelozytenleukämie (APL) mit niedrigem bis mittlerem Risiko

Induktionstherapie

Arsen(III)-oxid ist täglich intravenös mit einer Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag zu geben, bis eine

Vollremission erreicht wird. Tritt bis zum 60. Tag keine Vollremission ein, muss die Therapieabgesetzt werden.

Konsolidierungstherapie

Arsen(III)-oxid ist an fünf Tagen pro Woche intravenös mit einer Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag zugeben. Die Behandlung ist für die Dauer von 4 Wochen fortzusetzen, gefolgt von 4 Wochen Pause,über insgesamt 4 Behandlungszyklen.

Rezidivierende/refraktäre akute Promyelozytenleukämie (APL)

Induktionstherapie

Arsen(III)-oxid ist täglich intravenös mit einer gleichbleibenden Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag zugeben, bis eine Vollremission erreicht wird (Blastenanteil weniger als 5 % der Knochenmarkzellenund keine leukämischen Zellen mehr nachweisbar). Tritt bis zum 50. Tag keine Vollremission ein,muss die Therapie abgesetzt werden.

Konsolidierungstherapie

Die Konsolidierungsbehandlung ist 3 bis 4 Wochen nach Beenden der Induktionstherapie einzuleiten.

Arsen(III)-oxid wird intravenös mit einer Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag 25 mal gegeben.

Arsen(III)-oxid wird täglich an fünf Tagen pro Woche, gefolgt von zwei Tagen Pause für die Dauervon 5 Wochen angewendet.

Verzögerung, Änderung und Wiederaufnahme der Dosis

Die Behandlung mit Arsen(III)-oxid ist vorübergehend auszusetzen, falls es zu einer toxischen

Reaktion von Grad 3 oder höher nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien (Common Toxicity

Criteria) des National Cancer Institute kommt und eine Verbindung zur Arsen(III)-oxid-Therapie alsmöglich eingeschätzt wird. Patienten, die solche als mit Arsen(III)-oxid in Verbindung stehenden

Wirkungen erfahren, dürfen die Behandlung erst wieder aufnehmen, wenn sich die toxischen

Vorkommnisse zurückgebildet haben bzw. die Abweichung, die zur Therapie-Unterbrechung führte,zum Ausgangsstatus zurückgekehrt ist. In diesen Fällen wird die Behandlung mit 50 % der vorhergegebenen Tagesdosis wiederaufgenommen. Sofern die toxischen Vorkommnisse innerhalb von7 Tagen nach Wiederaufnahme der Therapie bei reduzierter Dosis nicht wiederkehren, kann die

Tagesdosis wieder auf 100 % der Ausgangsdosis erhöht werden. Patienten, die ein erneutes Auftretender Toxizität erfahren, müssen von der Behandlung ausgeschlossen werden.

Zu EKG- und Elektrolyt-Abnormalitäten sowie Lebertoxizität, siehe Abschnitt 4.4.

Da keine Daten zu allen Arten von Leberfunktionsstörungen vorliegen und während der Behandlungmit Arsen(III)-oxid lebertoxische Reaktionen auftreten können, wird bei der Anwendung von

Arsen(III)-oxid bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4 und 4.8).

Da keine Daten zu allen Arten von Nierenfunktionsstörungen zur Verfügung stehen, wird bei der

Anwendung von Arsen(III)-oxid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsichtempfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arsen(III)-oxid bei Kindern im Alter bis 17 Jahren ist nichterwiesen. Zurzeit vorliegende Daten für Kinder im Alter von 5 bis 16 Jahren werden in Abschnitt 5.1beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Es liegen keine Daten zu

Kindern unter 5 Jahren vor.

Arsen(III)-oxid ist intravenös über einen Zeitraum von 1-2 Stunden zu infundieren. Beivasomotorischer Reaktion kann die Infusionsdauer auf bis zu 4 Stunden ausgedehnt werden. Einzentraler Venenkatheter ist nicht erforderlich. Aufgrund ihrer Erkrankungssymptomatik und zurangemessenen Überwachung müssen die Patienten zu Beginn der Therapie hospitalisiert werden.

Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Klinisch instabile APL-Patienten tragen ein besonderes Risiko; daher ist eine häufigere Kontrolle der

Elektrolytwerte, des Blutzuckerspiegels und der hämatologischen Parameter sowie der Leber-, Nieren-und Gerinnungsparameter erforderlich.

Leukozyten-Aktivierungssyndrom (APL-Differenzierungssyndrom)

Bei 27 % der mit Arsen(III)-oxid behandelten APL-Patienten bei rezidivierendem/refraktärem Verlaufkam es zu Symptomen, die dem Syndrom der Retinsäure-aktivierten akuten Promyelozytenleukämie(RA-APL) oder APL-Differenzierungssyndrom vergleichbar waren. Das Syndrom ist durch Fieber,

Dyspnoe, Gewichtszunahme, Lungeninfiltrate und Pleura- oder Perikardergüsse mit oder ohne

Leukozytose gekennzeichnet und kann einen tödlichen Verlauf nehmen. Bei neu diagnostizierten

APL-Patienten, die mit Arsen(III)-oxid und all-trans-Retinsäure (ATRA) behandelt wurden, kam esbei 19 % zu einem APL-Differenzierungssyndrom, davon 5 schwere Fälle. Bei den ersten Anzeichen,die auf dieses Syndrom hindeuten könnten (ungeklärtes Fieber, Dyspnoe und/oder Gewichtszunahme,abnormale Befunde bei Thoraxauskultation oder auffälligen Röntgenbefunden), ist die Behandlungmit Arsen(III)-oxid vorübergehend auszusetzen und unverzüglich und unabhängig von der

Leukozytenzahl ein hochdosiertes Steroid (10 mg Dexamethason, zweimal täglich intravenös) für die

Dauer von mindestens 3 Tagen oder länger zu geben, bis die Symptome abgeklungen sind. Fallsklinisch gerechtfertigt/erforderlich, wird die gleichzeitige Gabe von Diuretika ebenfalls empfohlen.

Bei den meisten Patienten muss Arsen(III)-oxid während der Behandlung eines APL-

Differenzierungssyndroms nicht dauerhaft abgesetzt werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind,kann die Behandlung mit Arsen(III)-oxid fortgesetzt werden; an den ersten 7 Tagen mit 50 % dervorher gegebenen Dosis. Wenn sich die vorher eingetretenen toxischen Reaktionen nichtverschlechtern, kann die Gabe von Arsen(III)-oxid danach bei voller Dosierung fortgesetzt werden. Im

Falle des erneuten Auftretens der Symptome ist die Dosierung von Arsen(III)-oxid wieder auf dievorher gegebene Menge zu reduzieren. Um der Entstehung eines APL-Differenzierungssyndromswährend der Induktionsbehandlung vorzubeugen, kann APL-Patienten ab dem 1. Tag der Anwendungvon Arsen(III)-oxid bis zum Ende der Induktionstherapie Prednison (täglich 0,5 mg/kg Körpergewichtfür die gesamte Dauer der Induktionsbehandlung) gegeben werden. Es wird empfohlen, parallel zur

Steroidbehandlung keine Chemotherapie durchzuführen, da keine Erfahrung mit der gleichzeitigen

Anwendung von Steroiden und einer Chemotherapie bei der Behandlung eines Arsen(III)-oxid-induzierten Leukozyten-Aktivierungssyndroms vorliegt. Die Ergebnisse seit dem Inverkehrbringenlegen nahe, dass bei Patienten mit anderen Malignomen ein ähnliches Syndrom auftreten kann. Diebetreffenden Patienten sind wie vorstehend beschrieben zu überwachen und zu behandeln.

Abweichungen im Elektrokardiogramm (EKG)

Arsen(III)-oxid kann zur Verlängerung der QT-Zeit und zum kompletten AV-Block führen. Durch

QT-Verlängerung kann es zur ventrikulären Arrhythmie vom Typ Torsade de Pointes mitmöglicherweise tödlichem Ausgang kommen. Eine Vorbehandlung mit Anthracyclinen kann das

Risiko einer Verlängerung der QT-Zeit erhöhen. Das Risiko für Torsade de Pointes korreliert mit dem

Ausmaß der QT-Verlängerung, mit der gleichzeitigen Gabe weiterer QT-verlängernder Arzneimittel(beispielsweise Antiarrhythmika der Klasse Ia und III (z. B. Chinidin, Amiodaron, Sotalol, Dofetilid),

Antipsychotika (z. B. Thioridazin), Antidepressiva (z. B. Amitriptylin), einige Makrolid-Antibiotika(z. B. Erythromycin), einige Antihistaminika (z. B. Terfenadin und Astemizol), einige Chinolon-

Antibiotika (z. B. Sparfloxacin) und andere Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeitverlängern (z. B. Cisaprid)), einer Torsade de Pointes in der Vorgeschichte, einer vorbestehenden

Verlängerung der QT-Zeit, Herzinsuffizienz, der Einnahme von Nicht-Kaliumsparenden Diuretika,

Amphotericin B bzw. Umständen, die zu einer Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie führen. Inklinischen Studien bei rezidivierendem/refraktärem Verlauf kam es bei 40 % der mit Arsen(III)-oxidbehandelten Patienten zu mindestens einer frequenzkorrigierten QT-Verlängerung (QTc) auf mehr als500 msec. Die Verlängerung von QTc wurde 1 bis 5 Wochen nach Infusion von Arsen(III)-oxidbeobachtet, hatte sich aber bis zum Ende der 8. Woche nach Infusion von Arsen(III)-oxid wieder aufdie Ausgangswerte normalisiert. Eine asymptomatische Torsade de Pointes trat bei einer Patientin (dieverschiedene Begleitmedikationen, darunter Amphotericin B, erhielt) während der Induktionstherapiemit Arsen(III)-oxid bei APL-Rezidiv auf. Bei 15,6 % der Patienten mit neu diagnostizierter APL kames bei Gabe von Arsen(III)-oxid in Kombination mit ATRA zu einer QTc-Verlängerung (siehe

Abschnitt 4.8). Bei einem neu diagnostizierten Patienten wurde die Induktionstherapie wegen starker

Verlängerung des QTc-Intervalls und Elektrolytverschiebungen am 3. Tag der Induktionstherapieabgebrochen.

Empfehlungen zur EKG- und Elektrolyt-Überwachung

Vor Einleitung einer Arsen(III)-oxid-Therapie muss ein EKG mit 12 Ableitungen vorliegen; und

Serum-Elektrolyte (Kalium, Calcium und Magnesium) sowie der Kreatininspiegel sind zu bestimmen.

Vorbestehende Elektrolytverschiebungen müssen korrigiert und Therapeutika mit bekannter QT-verlängernder Wirkung - wenn möglich -abgesetzt werden. Patienten mit Risikofaktoren für eine QTc-

Verlängerung oder Risikofaktoren für Torsade de Pointes sollten überwacht und einer kontinuierlichen

Herzüberwachung (EKG) unterzogen werden. Bei QTc-Intervallen von mehr als 500 msec müssenkorrektive Maßnahmen vor Erwägen einer Arsen(III)-oxid-Therapie abgeschlossen und der QTc-Wertanhand von wiederholten EKGs überprüft sein und könnte, falls verfügbar, der Rat eines Spezialisteneingeholt werden. Während einer Therapie mit Arsen(III)-oxid ist darauf zu achten, dass die Kalium-

Konzentrationen immer über 4 mEq/l und die Magnesium-Konzentrationen über 1,8 mg/dl liegen.

Erreichen Patienten eine absolute QT-Zeit von > 500 msec, müssen sie erneut untersucht undgleichzeitig bestehende Risikofaktoren unverzüglich korrigiert werden; hierbei ist das Nutzen-Risiko-

Verhältnis zwischen Fortsetzen und Aussetzen der Arsen(III)-oxid-Therapie abzuwägen. Treten

Synkopen oder schneller bzw. unregelmäßiger Herzschlag auf, so ist der Patient stationäraufzunehmen und kontinuierlich zu überwachen, die Serumelektrolyte sind zu bestimmen, und die

Arsen(III)-oxid-Therapie ist zu unterbrechen, bis die QTc-Zeit auf unter 460 msec zurückgegangen ist,die Elektrolytverschiebungen korrigiert wurden und keine Synkopen oder Rhythmusstörungen mehrauftreten. Nach der Zurückbildung ist die Behandlung bei 50 % der vorher gegebenen Tagesdosisfortzusetzen. Sofern innerhalb von 7 Tagen nach Wiederaufnahme der Therapie bei reduzierter Dosiseine QTc-Verlängerung nicht wieder auftritt, kann die Behandlung mit Arsen(III)-oxid für eine zweite

Woche bei einer Tagesdosis von 0,11 mg/kg Körpergewicht fortgesetzt werden. Die Tagesdosis kannwieder auf 100 % der Ausgangsdosis erhöht werden, wenn keine Verlängerung auftritt. Zur

Beeinflussung des QTc-Intervalls durch Arsen(III)-oxid während der Infusion liegen keine

Erkenntnisse vor. Ein EKG ist während der Induktions- und der Konsolidierungsphase mindestenszweimal wöchentlich aufzuzeichnen, bei klinisch instabilen Patienten häufiger.

Lebertoxizität (Grad 3 oder höher)

Bei 63,2 % der neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko traten währendder Induktions- oder Konsolidierungsbehandlung mit Arsen(III)-oxid in Kombination mit ATRAlebertoxische Reaktionen von Grad 3 oder 4 auf (siehe Abschnitt 4.8). Jedoch bildeten sich dietoxischen Reaktionen bei vorübergehendem Absetzen von Arsen(III)-oxid, ATRA oder beidemzurück. Die Behandlung mit Arsen(III)-oxid ist jederzeit vorzeitig abzusetzen, falls es zu einerlebertoxischen Reaktion von Grad 3 oder höher nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien (Common

Toxicity Criteria) des National Cancer Institute kommt. Sobald der Blutspiegel von Bilirubin und/oder

SGOT und/oder alkalischer Phosphatase auf einen Wert von weniger als dem 4-Fachen des oberen

Normalwertes gesunken ist, ist die Behandlung mit Arsen(III)-oxid fortzusetzen; an den ersten7 Tagen bei 50 % der vorher gegebenen Dosis. Wenn sich die vorher eingetretenen toxischen

Reaktionen nicht verschlechtern, ist die Gabe von Arsen(III)-oxid danach bei voller Dosierungfortzusetzen. Im Falle eines erneuten Auftretens der lebertoxischen Reaktionen ist Arsen(III)-oxiddauerhaft abzusetzen.

Dosisverzögerung und -anpassung

Die Behandlung mit Arsen(III)-oxid ist vorübergehend auszusetzen, falls es zu einer toxischen

Reaktion von Grad 3 oder höher nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien (Common Toxicity

Criteria) des National Cancer Institute kommt und eine Verbindung zur Arsen(III)-oxid-Therapie alsmöglich eingeschätzt wird (siehe Abschnitt 4.2).

Elektrolytwerte, Blutzuckerspiegel und hämatologische Parameter sowie die Leber-, Nieren- und

Gerinnungsparameter eines Patienten sind während der Induktionsphase mindestens zweimalwöchentlich, bei klinisch instabilen Patienten auch häufiger, zu kontrollieren. Während der

Konsolidierungsphase sind sie mindestens einmal wöchentlich durchzuführen.

Da keine Daten zu allen Arten von Nierenfunktionsstörungen zur Verfügung stehen, wird bei der

Anwendung von Arsen(III)-oxid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsichtempfohlen. Die Erfahrung bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ist nichtausreichend, um zu beurteilen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Die Anwendung von Arsen(III)-oxid bei Dialysepatienten wurde nicht untersucht.

Da keine Daten zu allen Arten von Leberfunktionsstörungen zur Verfügung stehen und während der

Behandlung mit Arsen(III)-oxid lebertoxische Reaktionen auftreten können, wird bei der Anwendungvon Arsen(III)-oxid bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4 zur Lebertoxizität und Abschnitt 4.8). Die Erfahrung bei Patienten mit starkeingeschränkter Leberfunktion ist nicht ausreichend, um zu beurteilen, ob eine Dosisanpassungerforderlich ist.

Zur Anwendung von Arsen(III)-oxid bei älteren Patienten liegen nur im begrenzten Umfang klinische

Daten vor. Bei diesen Patienten ist Vorsicht erforderlich.

Hyperleukozytose

Bei einigen Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL trat unter Behandlung mit Arsen(III)-oxideine Hyperleukozytose auf (≥ 10 x 103/l). Dabei schienen die Ausgangswerte für die Leukozytenzahlweder mit der Entwicklung einer Hyperleukozytose noch mit den ermittelten Höchstwerten für die

Leukozytenzahl zu korrelieren. Die Hyperleukozytose wurde in keinem Fall mit einer zusätzlichen

Chemotherapie behandelt und bildete sich bei Fortsetzen der Arsen(III)-oxid-Therapie zurück. Mit

Ausnahme eines Patienten, bei dem in der Konsolidierungsphase eine Leukozytenzahl von 22 x 103/lbestimmt wurde, lagen die Werte während der Konsolidierung mit < 10 x 103/l niedriger als währendder Induktionsphase. Zu einer Leukozytose kam es bei 20 Patienten mit rezidivierender/refraktärer

APL (50 %); jedoch gingen die Leukozytenzahlen bis zum Erreichen der Knochenmarkremissionzurück oder normalisierten sich wieder, sodass eine zytotoxische Chemotherapie bzw. eine

Leukopherese nicht erforderlich war. Bei 35 von 74 (47 %) neu diagnostizierten Patienten mitniedrigem bis mittlerem Risiko trat während der Induktionstherapie eine Leukozytose auf (siehe

Abschnitt 4.8). Jedoch konnten alle Fälle erfolgreich mit einer Hydroxyurea-Therapie behandeltwerden.

Patienten mit neu diagnostizierter und rezidivierender/refraktärer APL, bei denen nach Therapiebeginneine anhaltende Leukozytose auftritt, ist Hydroxyurea zu geben. Hydroxyurea ist kontinuierlich ineiner bestimmten Dosis zu geben, um die Leukozytenzahl ≤ 10 × 103/μl zu halten, und danachallmählich zu reduzieren.

Tabelle 1 Empfehlungen für die Anfangsbehandlung mit Hydroxyurea

Leukozyten Hydroxyurea10-50 × 103/µl 4 × täglich 500 mg> 50 × 103/µl 4 × täglich 1.000 mg

Entstehung von zweiten Primärtumoren

Der Wirkstoff von Arsen(III)-oxid Accord, Arsen(III)-oxid, ist ein Humankarzinogen. Überwachen

Sie Patienten auf die Entstehung von zweiten Primärtumoren.

Unter der Behandlung mit Arsentrioxid wurden Fälle von Enzephalopathie gemeldet. Bei Patientenmit Vitamin-B1-Mangel wurde nach Behandlung mit Arsentrioxid über Wernicke-Enzephalopathieberichtet. Patienten, bei denen ein Risiko für einen Mangel an Vitamin B1 besteht, sind nach Beginnder Behandlung mit Arsentrioxid engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Enzephalopathie zuüberwachen. In einigen Fällen kam es durch eine Vitamin-B1-Supplementation zu einem Abklingender Erkrankung.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurde keine formale Erhebung pharmakokinetischer Wechselwirkungen zwischen Arsen(III)-oxidund anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Arzneimittel, die bekanntermaßen eine Verlängerung der QT/QTc-Intervalle, Hypokaliämie oder

Hypomagnesiämie verursachen

Während der Behandlung mit Arsen(III)-oxid ist eine Verlängerung der QT/QTc-Intervalle zuerwarten und es wurden Torsades de Pointes und totaler Herzblock beschrieben. Bei Patienten, die

Arzneimittel erhalten oder erhalten haben, die bekanntermaßen eine Hypokaliämie oder

Hypomagnesiämie verursachen, wie Diuretika oder Amphotericin B, kann das Risiko einer Torsade de

Pointes erhöht sein. Vorsicht ist geboten, wenn Arsen(III)-oxid zusammen mit anderen Arzneimittelngegeben wird, die erwiesenermaßen eine Verlängerung des QT/QTc Intervalls bewirken, wiebeispielsweise Makrolidantibiotika, das Neuroleptikum Thioridazin, oder Arzneimittel, die eine

Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen. Weitere Informationen über QT-verlängernde

Arzneimittel sind in Abschnitt 4.4 enthalten.

Arzneimittel, die bekanntermaßen lebertoxische Reaktionen verursachen

Während der Behandlung mit Arsen(III)-oxid können lebertoxische Reaktionen auftreten; bei der

Anwendung von Arsen(III)-oxid zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen lebertoxische

Reaktionen verursachen, wird Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Andere antileukämische Arzneimittel

Der Einfluss von Arsen(III)-oxid auf die Wirksamkeit anderer antileukämischer Arzneimittel ist nichtbekannt.

Aufgrund des genotoxischen Risikos von Arsenverbindungen (siehe Abschnitt 5.3) müssen Frauen imgebärfähigen Alter während der Behandlung mit Arsen(III)-oxid und für 6 Monate nach Beendigungder Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Männer müssen während der Behandlung mit Arsen(III)-oxid und für 3 Monate nach Beendigung der

Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden und beachten, dass sie in dieser Zeitkein Kind zeugen dürfen.

Arsen(III)-oxid hat sich im Tiermodell als embryotoxisch und teratogen erwiesen (siehe

Abschnitt 5.3). Es existieren keine Untersuchungen zur Behandlung Schwangerer mit Arsen(III)-oxid.

Wird das Arzneimittel während einer Schwangerschaft eingesetzt oder wird die Patientin während der

Therapie schwanger, so muss sie über die mögliche Schädigung des Fetus informiert werden.

Arsen(III)-oxid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender,

Arsen(III)-oxid-bedingter Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen und Kindern darf vor undwährend des gesamten Behandlungszeitraums und für zwei Wochen nach der letzten Dosis nichtgestillt werden.

Es wurden keine klinischen oder präklinischen Fertilitätsstudien mit Arsen(III)-oxid durchgeführt.

Arsen(III)-oxid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Nebenwirkungen von CTC Grad 3 und 4 traten bei 37 % der Patienten mit rezidivierender/refraktärer

APL in klinischen Studien auf. Die häufigsten Nebenwirkungen umfassten Hyperglykämie,

Hypokaliämie, Neutropenie und erhöhte Alaninaminotransferase-Spiegel (ALT). Wie aushämatologischen Bestimmungen hervorging, kam es bei 50 % der Patienten mitrezidivierender/refraktärer APL zur Leukozytose.

Erwartungsgemäß traten in der Patientengruppe mit rezidivierender/refraktärer APL schwerwiegende

Nebenwirkungen häufig auf (1-10 %). Dabei wurden Fälle von APL-Differenzierungssyndrom (3),

Leukozytose (3), QT-Verlängerung (4, davon 1 mit Torsade de Pointes),

Vorhofflimmern/Vorhofflattern (1), Hyperglykämie (2) und verschiedene schwerwiegende

Nebenwirkungen, die mit Blutungen, Infektionen, Schmerzen, Diarrhoe oder Übelkeit verbundenwaren, Arsen(III)-oxid zugeschrieben.

Generell gingen die während der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse mit der Zeitzurück, was bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL möglicherweise durch eine Besserungder Grunderkrankung bedingt war. Insgesamt vertrugen die Patienten die Konsolidierungs- und

Erhaltungstherapie besser als die Induktionstherapie. Dies ist wahrscheinlich auf eine Überlagerungvon Nebenwirkungen und dem in der frühen Behandlungsphase nicht beherrschten Krankheitsprozesssowie auf die zahllosen Arzneimittel zurückzuführen, die zur Kontrolle der Symptome und des

Krankheitsgeschehens erforderlich sind.

In einer multizentrischen Phase-3-Nichtunterlegenheitsstudie, in der all-trans-Retinsäure (ATRA) plus

Chemotherapie mit ATRA plus Arsen(III)-oxid bei neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigembis mittlerem Risiko (Studie APL0406; siehe auch Abschnitt 5.1) verglichen wurde, wurden bei denmit Arsen(III)-oxid behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich

Lebertoxizität, Thrombozytopenie, Neutropenie und QTc-Verlängerung beobachtet.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der APL0406-Studie bei neu diagnostizierten

Patienten sowie in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung bei Patienten mitrezidivierender/refraktärer APL berichtet. Die Nebenwirkungen sind in der folgenden Tabelle 2 alsbevorzugte Begriffe nach MedDRA als System-Organ-Klasse und mit der während klinischer

Arsen(III)-oxid-Studien mit 52 Patienten mit refraktärer/rezidivierter APL beobachteten Häufigkeitaufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: (sehr häufig ≥ 1/10), (häufig ≥ 1/100, < 1/10),(gelegentlich ≥ 1/1.000, < 1/100), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 2

Alle Grade Grade ≥ 3

Herpes zoster Häufig Nicht bekannt

Sepsis Nicht bekannt Nicht bekannt

Pneumonie Nicht bekannt Nicht bekannt

Febrile Neutropenie Häufig Häufig

Leukozytose Häufig Häufig

Neutropenie Häufig Häufig

Panzytopenie Häufig Häufig

Thrombozytopenie Häufig Häufig

Anämie Häufig Nicht bekannt

Leukopenie Nicht bekannt Nicht bekannt

Lymphopenie Nicht bekannt Nicht bekannt

Hyperglykämie Sehr häufig Sehr häufig

Hypokaliämie Sehr häufig Sehr häufig

Hypomagnesiämie Sehr häufig Häufig

Hypernatriämie Häufig Häufig

Ketoazidose Häufig Häufig

Hypermagnesiämie Häufig Nicht bekannt

Dehydration Nicht bekannt Nicht bekannt

Flüssigkeitsretention Nicht bekannt Nicht bekannt

Verwirrheitszustand Nicht bekannt Nicht bekannt

Parästhesien Sehr häufig Häufig

Schwindel Sehr häufig Nicht bekannt

Kopfschmerzen Sehr häufig Nicht bekannt

Krampfanfälle Häufig Nicht bekannt

Enzephalopathie, Wernicke- Nicht bekannt Nicht bekannt

Verschwommenes Sehen Häufig Nicht bekannt

Tachykardie Sehr häufig Häufig

Perikarderguß Häufig Häufig

Ventrikuläre Extrasystolen Häufig Nicht bekannt

Herzversagen Nicht bekannt Nicht bekannt

Ventrikuläre Tachykardie Nicht bekannt Nicht bekannt

Alle Grade Grade ≥ 3

Vaskulitis Häufig Häufig

Hypotonie Häufig Nicht bekannt

Differenzierungssyndrom Sehr häufig Sehr häufig

Dyspnoe Sehr häufig Häufig

Hypoxie Häufig Häufig

Pleuraerguss Häufig Häufig

Pleuritisschmerz Häufig Häufig

Blutungen der Lungenalveolen Häufig Häufig

Pneumonitis Nicht bekannt Nicht bekannt

Diarrhö Sehr häufig Häufig

Erbrechen Sehr häufig Nicht bekannt

Übelkeit Sehr häufig Nicht bekannt

Bauchschmerzen Häufig Häufig

Erkrankung der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus Sehr häufig Nicht bekannt

Hautausschlag Sehr häufig Nicht bekannt

Erythem Häufig Häufig

Gesichtsödem Häufig Nicht bekannt

Myalgie Sehr häufig Häufig

Arthralgie Häufig Häufig

Knochenschmerzen Häufig Häufig

Nierenversagen Häufig Nicht bekannt

Fieber Sehr häufig Häufig

Schmerzen Sehr häufig Häufig

Fatigue Sehr häufig Nicht bekannt

Ödeme Sehr häufig Nicht bekannt

Brustschmerzen Häufig Häufig

Schüttelfrost Häufig Nicht bekannt

Untersuchungen

Erhöhte Alaninaminotransferase Sehr häufig Häufig

Erhöhte Aspartataminotransferase Sehr häufig Häufig

Verlängertes QT-Intervall Sehr häufig Häufig

Hyperbilirubinämie Häufig Häufig

Erhöhtes Blutkreatinin Häufig Nicht bekannt

Gewichtszunahme Häufig Nicht bekannt

Gamma-Glutamyltransferase erhöht* Nicht bekannt* Nicht bekannt*

* In der CALGB-Studie C9710 wurde unter den 200 Patienten, die Arsen(III)-oxid-

Konsolidierungszyklen (Zyklus 1 und Zyklus 2) erhielten, in 2 Fällen eine erhöhte GGT (Grad 3 oderhöher) berichtet, während im Kontrollarm kein Fall auftrat.

Differenzierungssyndrom

Während der Arsen(III)-oxid-Therapie entwickelten 14 der 52 Patienten der APL-Studien beirezidivierendem Verlauf eines oder mehrere Symptome eines APL-Differenzierungssyndroms, dasdurch Fieber, Dyspnoe, Gewichtszunahme, Lungeninfiltrate und Pleura- oder Perikardergüsse mit oderohne Leukozytose gekennzeichnet war (siehe Abschnitt 4.4). Bei 27 Patienten kam es während der

Induktion zu einer Leukozytose (Leukos:  10 x 103/l); dabei lagen die Werte in 4 Fällen über100.000 µl. Die Ausgangswerte für die Leukozytenzahl korrelierten in diesen Studien nicht mit der

Entstehung einer Leukozytose, und die Leukozytenwerte waren in der Konsolidierungsphase niedrigerals während der Induktion. In diesen Untersuchungen wurde eine Leukozytose nicht mit

Chemotherapeutika behandelt. Arzneimittel, die die Leukozytenzahl senken, führen oft zu einer

Exazerbation der Leukozytose-bedingten toxischen Reaktionen; keiner der Standard-Therapieansätzehat sich hier bisher als wirksam erwiesen. Ein Patient, der im Rahmen eines Compassionate-Use-

Programms behandelt wurde, starb nach Gabe von Chemotherapeutika zur Senkung der

Leukozytenzahl an einem Zerebralinfarkt infolge der Leukozytose. Hier ist Verlaufsbeobachtung dieempfohlene Vorgehensweise; eine Intervention sollte auf Ausnahmefälle beschränkt bleiben.

In den Hauptstudien bei rezidivierendem Verlauf lag die Sterblichkeit durch die Blutungen einerdisseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) sehr hoch (> 10 %), was mit den Literaturangaben überdie Frühsterblichkeit übereinstimmt.

Bei 19 % der neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko kam es zu einem

Differenzierungssyndrom, davon 5 schwere Fälle.

Von einem Differenzierungssyndrom, wie dem Retinsäuresyndrom, wurde nach Markteinführungauch bei der Behandlung von anderen Tumoren als APL mit Arsen(III)-oxid berichtet.

Verlängerung der QT-Zeit

Arsen(III)-oxid kann eine Verlängerung der QT-Zeit auslösen (siehe Abschnitt 4.4). Eine QT-

Verlängerung wiederum kann eine ventrikuläre Arrhythmie vom Typ Torsade de Pointes verursachen,die unter Umständen zum Tod führt. Das Risiko für Torsade de Pointes korreliert mit dem Ausmaß der

QT-Verlängerung, mit der gleichzeitigen Gabe weiterer QT-verlängernder Therapeutika, einer Torsadede Pointes in der Vorgeschichte, einer vorbestehenden Verlängerung der QT-Zeit, Herzinsuffizienz,der Einnahme von Nicht-Kaliumsparenden Diuretika bzw. Umständen, die zu einer Hypokaliämieoder Hypomagnesiämie führen. Eine asymptomatische Torsade de Pointes trat bei einer Patientin (dieparallel verschiedene Arzneimittel, darunter Amphotericin B, erhielt) während der Induktionstherapiemit Arsen(III)-oxid bei APL-Rezidiv auf. Sie erreichte die Konsolidierungsphase ohne weiteren

Nachweis einer QT-Verlängerung.

Bei 15,6 % der neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko kam es zueiner QTc-Verlängerung. Bei einem Patienten wurde die Induktionstherapie wegen starker

Verlängerung des QTc-Intervalls und Elektrolytverschiebungen am 3. Tag abgebrochen.

Periphere Neuropathien, mit den typischen Parästhesien/Dysästhesien, zählen zu den häufigen undwohlbekannten Wirkungen von natürlich vorkommendem Arsen. Lediglich zwei Patienten mitrezidivierender/refraktärer APL brachen die Behandlung aufgrund dieser Nebenwirkung vorzeitig ab,wobei einer innerhalb des anschließenden Behandlungsplans weiterhin Arsen(III)-oxid erhielt.

Symptome einer Neuropathie entwickelten sich bei 44 % der Patienten mit rezidivierender/refraktärer

APL; sie waren meist schwach bis mäßig ausgeprägt und bildeten sich bei Beenden der

Arsen(III)-oxid-Therapie zurück.

Hepatische Toxizität (Grad 3-4)

Bei 63,2 % der neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko traten währendder Induktions- oder Konsolidierungsbehandlung mit Arsen(III)-oxid in Kombination mit ATRAlebertoxische Reaktionen von Grad 3 oder 4 auf. Jedoch bildeten sich die toxischen Reaktionen beivorübergehendem Absetzen von Arsen(III)-oxid, ATRA oder beidem zurück (siehe Abschnitt 4.4).

Hämatologische und gastrointestinale Toxizität

Bei neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko traten gastrointestinale

Toxizität, Neutropenie von Grad 3-4 und Thrombozytopenie von Grad 3 oder 4 auf, jedoch 2,2-malweniger häufig bei Patienten, die mit Arsen(III)-oxid in Kombination mit ATRA behandelt wurden,verglichen mit Patienten, die mit ATRA + Chemotherapie behandelt wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Symptomen einer schweren akuten Arsenvergiftung (z. B. Krämpfen, Muskelschwäche und

Verwirrtheit), ist die Behandlung mit Arsen(III)-oxid unverzüglich abzubrechen und eine

Chelattherapie mit Penicillamin bei einer täglichen Dosis ≤ 1 g pro Tag kann erwogen werden. Die

Dauer der Behandlung mit Penicillamin muss unter Berücksichtigung der Laborwerte für Arsen im

Urin festgelegt werden. Bei Patienten, die Arzneimittel nicht oral einnehmen können, kann

Dimercaprol erwogen werden, das in einer Dosis von 3 mg/kg intramuskulär im vierstündigen

Abstand solange gegeben wird, bis die unmittelbar lebensbedrohlichen Toxizitätszeichen sichzurückgebildet haben. Danach kann Penicillamin bei einer täglichen Dosis ≤ 1 g pro Tag gegebenwerden. Bei Entwicklung einer Koagulopathie wird die orale Gabe des Komplexbildners

Dimercaptosuccinsäure-Succimer (nach DCI) empfohlen, der während der ersten 5 Tage in einer

Dosierung von 10 mg/kg bzw. 350 mg/m2 alle 8 Stunden und während der folgenden 2 Wochen alle12 Stunden gegeben werden sollte. Bei Patienten mit schwerer akuter Arsenüberdosis ist eine Dialysezu erwägen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX27

Der Wirkmechanismus von Arsen(III)-oxid ist nicht vollständig geklärt. Arsen(III)-oxid induziert invitro morphologische Veränderungen und eine Fragmentierung der Desoxyribonukleinsäure (DNS),wie sie für die Apoptose von NB4-Zellen der menschlichen Promyelozytenleukämie charakteristischsind. Arsen(III)-oxid verursacht darüber hinaus eine Schädigung bzw. den Abbau des Fusionsproteins

Promyelozytäre Leukämie/Retinsäure-Rezeptor-alpha (PML/RAR-alpha).

Neu diagnostizierte APL-Patienten mit nicht-hohem Risiko

Arsen(III)-oxid wurde in einer kontrollierten, randomisierten klinischen Nicht-Unterlegenheitsstudieder Phase 3 an 77 neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko geprüft, inder die Wirksamkeit und Sicherheit von Arsen(III)-oxid in Kombination mit all-trans-Retinsäure(ATRA) mit denen von ATRA + Chemotherapie (z. B. Idarubicin und Mitoxantron) verglichenwurden (Studie APL0406). In die Studie wurden Patienten einbezogen, bei denen das Vorliegen einerneu diagnostizierten APL durch Vorhandensein von t(15;17) oder PML/RARα durch RT-PCR oderfein gefleckte PML-Nukleusverteilung in Leukämiezellen bestätigt wurde. Es liegen keine Daten zu

Patienten mit varianten Translokationen wie t(11;17) (PLZF/RARα) vor. Patienten mit erheblichen

Arrhythmien, Abweichungen im EKG (angeborenes Long-QT-Syndrom, signifikante ventrikuläreoder atriale Tachykardien in der Vorgeschichte oder vorliegend, klinisch signifikante Bradykardien in

Ruhe (< 50 Schläge pro Minute), QTc > 450 msec im Screening-EKG, Rechtsschenkelblock pluslinksanteriorer Hemiblock, bifaszikulärer Block) oder Neuropathie wurden von der Studieausgeschlossen. Patienten in der mit ATRA + Arsen(III)-oxid behandelten Gruppe erhielten täglichoral 45 mg/m2 ATRA und täglich intravenös 0,15 mg/kg Arsen(III)-oxid bis zur VR. Während der

Konsolidierung wurde ATRA in derselben Dosis über einen Zeitraum von 2 Wochen, gefolgt von2 Wochen Pause, über insgesamt 7 Zyklen gegeben und Arsen(III)-oxid wurde in derselben Dosiswöchentlich an 5 Tagen, über einen Zeitraum von 4 Wochen, gefolgt von 4 Wochen Pause, überinsgesamt 4 Zyklen gegeben. Patienten in der mit ATRA + Chemotherapie behandelten Gruppeerhielten am 2., 4., 6. und 8. Tag intravenös 12 mg/m2 Idarubicin und täglich oral 45 mg/m2 ATRA biszur VR. Während der Konsolidierung erhielten Patienten am 1. bis 4. Tag 5 mg/m2 Idarubicin undüber einen Zeitraum von 15 Tagen täglich 45 mg/m2 ATRA, danach am 1. bis 5. Tag intravenös10 mg/m2 Mitoxantron und wieder über einen Zeitraum von 15 Tagen täglich 45 mg/m2 ATRA undschließlich eine Einzeldosis von 12 mg/m2 Idarubicin und über einen Zeitraum von 15 Tagen täglich45 mg/m2 ATRA. Jeder Konsolidierungszyklus wurde nach hämatologischer Regeneration nach demvorangegangenen Zyklus, definiert als absolute Neutrophilenzahl > 1,5 × 109/l und Blutplättchen> 100 × 109/l, begonnen. Patienten in der mit ATRA + Chemotherapie behandelten Gruppe erhieltenaußerdem über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren eine Erhaltungstherapie, bestehend aus täglich oral50 mg/m2 6-Mercaptopurin, wöchentlich intramuskulär 15 mg/m2 Methotrexat und im Abstand von3 Monaten über einen Zeitraum von 15 Tagen täglich 45 mg/m2 ATRA.

Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3

Endpunkt ATRA + ATRA + Konfidenz- p-Wert

Arsen(III)- Chemotherapie intervall (CI)oxid (n = 79)(n = 77) [%][%]p < 0,001für Nicht-95 % CI für die

Unterlegenheit

Ereignisfreies Differenz,

Überleben nach 97 86 2-22 Prozent-p = 0,022 Jahren (EFS) punktefür Überlegenheitvon ATRA +

Arsen(III)-oxid

Hämatologische

Vollremission ( 100 95 p = 0,12

HVR)

Gesamtüberleben99 91 p = 0,02nach 2 Jahren (OS)

Rezidivfreies

Überleben nach 97 90 p = 0,112 Jahren (DFS)

Kumulative

Rezidivinzidenz 1 6 p = 0,24nach 2 Jahren (CIR)

APL = akute Promyelozytenleukämie; ATRA = all-trans-Retinsäure

Rezidivierende/refraktäre APL

Arsen(III)-oxid wurde in zwei offenen Studien ohne Vergleichsgruppe an 52 APL-Patienten geprüft,die zuvor ein Anthracyclin und ein Retinoid erhalten hatten. Eine Studie (n = 12) wurdemonozentrisch, die andere multizentrisch an 9 Institutionen (n = 40) durchgeführt. Die Patienten derersten Studie erhielten eine mittlere Dosis von 0,16 mg/kg/Tag Arsen(III)-oxid (Bereich0,06 bis 0,20 mg/kg/Tag), den Patienten der multizentrischen Studie wurde eine fixe Dosis von0,15 mg/kg/Tag gegeben. Arsen(III)-oxid wurde über 1 bis 2 Stunden intravenös infundiert. Die

Therapie wurde fortgesetzt, bis das Knochenmark frei von Leukämiezellen war oder maximal60 Behandlungstage abgeschlossen waren. Konnte eine Vollremission erreicht werden, schloss sichdie Konsolidierungstherapie mit Arsen(III)-oxid an, die 25 zusätzliche Dosen über einen fünfwöchigen

Zeitraum umfasste. Die Konsolidierungstherapie wurde in der monozentrischen Studie 6 Wochen(Bereich: 3-8 Wochen) nach der Induktion und in der multizentrischen Studie 4 Wochen (Bereich 3-6

Wochen) nach der Induktion aufgenommen. Eine Vollremission (VR) wurde definiert als das Fehlensichtbarer Leukämiezellen im Knochenmark und die periphere Regeneration von Thrombozyten und

Leukozyten.

Bei Patienten der monozentrischen Studie trat ein Rezidiv nach 1 - 6 vorangegangenen Therapien, beizweien nach Stammzelltransplantation auf. Bei Patienten in der multizentrischen Studie trat ein

Rezidiv nach 1-4 Therapiezyklen auf; hier hatten 5 Patienten zuvor eine Stammzelltransplantationerhalten. Das Durchschnittsalter lag in der monozentrischen Studie bei 33 Jahren (Bereich 9 - 75

Jahre) und in der multizentrischen Studie bei 40 Jahren (Bereich 5 - 73 Jahre).

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4

Monozentrische Studie Multizentrische Studien = 12 n = 40

Arsen(III)-oxid-Dosis, 0,16 (0,06 - 0,20) 0,15mg/kg/Tag(Medianwert, Bereich)

Vollremission (VR) 11 (92 %) 34 (85 %)

Dauer bis zur 32 Tage 35 Tage

Knochenmarksremission(Medianwert)

Dauer bis VR 54 Tage 59 Tage(Medianwert)

Überlebensrate nach 67 % 66 %18 Monaten

An der monozentrischen Studie nahmen 2 Kinder (< 18 Jahre) teil, die beide eine Vollremissionerreichten. In die multizentrische Studie wurden 5 Kinder (< 18 Jahre) einbezogen, von denen 3 eine

VR erreichten. Es wurden keine Kinder unter 5 Jahren behandelt.

Bei 7 Patienten der monozentrischen Studie und 18 Patienten der multizentrischen Studie wurde nachder Konsolidierung eine Erhaltungstherapie mit Arsen(III)-oxid durchgeführt. Nach Abschluss des

Arsen(III)-oxid-Programms erhielten 3 Patienten der monozentrischen und 15 der multizentrischen

Studie eine Stammzelltransplantation. Die nach Kaplan-Meier berechnete mittlere Dauer der VRbetrug für die monozentrische Studie 14 Monate; sie wurde bei den Patienten der multizentrischen

Studie noch nicht erreicht. Bei der letzten Kontrolle nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von28 Monaten (25 bis 29 Monate) lebten noch 6 der 12 Patienten der monozentrischen Studie. In dermultizentrischen Studie lebten nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 16 Monaten (9 bis25 Monate) noch 27 der 40 Patienten. Die nachfolgende Darstellung gibt die Überlebensschätzwertenach Kaplan-Meier über die Zeit von 18 Monaten für beide Studien wieder.

100%80%60%40%

Gefдhrdet Todesfдlle 18-Monatsratemonozentrisch20% 12 6 67 %multizentrisch 40 13 66 %0%0 6 12 18 24 30 36

Monate

Der nachfolgenden Tabelle 5 ist die zytogenetische Bestätigung einer Konversion zu einem normalen

Genotypus und der Nachweis der PML/RAR-alpha-Konversion zum Normalzustand anhand des RT-

PCR Assays (Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion)) zu entnehmen.

Zytogenetische Ergebnisse nach Therapie mit Arsen(III)-oxid

Tabelle 5monozentrische Pilotstudie multizentrische Studien mit VR = 11 n mit VR = 34

Konventionelle

Zytogenetik[t(15;17)]

Nicht vorhanden 8 (73 %) 31 (91 %)

Vorhanden 1 (9 %) 0 %

Nicht auswertbar 2 (18 %) 3 (9 %)

RT-PCR für PML/

RAR

Negativ 8 (73 %) 27 (79 %)

Positiv 3 (27 %) 4 (12 %)

Nicht auswertbar 0 3 (9 %)

Ein Ansprechen war für alle Altersgruppen (Bereich 6 - 75 Jahre) der klinischen Prüfungennachweisbar. Die Ansprechrate war für beide Geschlechter ähnlich. Zum Einfluss von Arsen(III)-oxidauf den APL-Subtyp mit t(11;17) und t(5;17) Chromosomentranslokation liegen keine Erfahrungenvor.

Die Erfahrung mit Kindern ist begrenzt. 5 von 7 Patienten unter 18 Jahren (im Alter von 5 bis16 Jahren), die mit Arsen(III)-oxid mit der empfohlenen Dosis von 0,15 mg/kg/Tag behandelt wurden,erzielten eine vollständige Remission (siehe Abschnitt 4.2).

Aus der anorganischen, lyophilisierten Form von Arsen(III)-oxid entsteht in Lösung sofort das

Hydrolyseprodukt Arsenige Säure (AsIII). AsIII ist die pharmakologisch aktive Form von Arsen(III)-oxid.

AsIII weist ein großes Verteilungsvolumen (VD) auf (> 400 l). Das deutet darauf hin, dass sich AsIII miteiner geringen Proteinbindung signifikant im Gewebe verteilt. VD ist zudem vom Körpergewichtabhängig und steigt mit zunehmendem Körpergewicht an. Arsen akkumuliert hauptsächlich in der

Leber, in den Nieren sowie im Herz und in geringerem Ausmaß in der Lunge, in den Haaren und inden Nägeln.

Der hauptsächlich in der Leber stattfindende Metabolismus von Arsen(III)-oxid umfasst die Oxidationvon Arseniger Säure (AsIII) - der aktiven Form von Arsen(III)-oxid - zu Arsensäure (AsV) ebenso wiedie oxidative Methylierung durch Methyltransferasen zu Monomethylarsonsäure (MMAV) und

Dimethylarsinsäure (DMAV). Die fünfwertigen Metaboliten MMAV und DMAV erscheinen langsamim Plasma (ungefähr 10-24 Stunden nach der ersten Verabreichung von Arsen(III)-oxid), aberaufgrund ihrer langen Halbwertszeit akkumulieren die fünfwertigen Metaboliten bei Gabe einer

Mehrfachdosis stärker als AsIII. Das Ausmaß der Akkumulation dieser Metaboliten ist abhängig vom

Dosierungsschema. Die Akkumulation bei Gabe einer Mehrfachdosis beträgt annährend das 1,4- bis 8-fache im Vergleich zur Gabe von Einzeldosen. AsV liegt im Plasma nur in relativ niedriger

Konzentration vor.

In enzymatischen in vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen stellte sich heraus, dass Arsen(III)-oxid keine inhibitorische Aktivität auf die Substrate der wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme besitzt(wie zum Beispiel 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11). Bei Substanzen, die

Substrate dieser P450-Enzyme sind, erwartet man keine Interaktionen mit Arsen(III)-oxid.

Ungefähr 15 % der gegebenen Arsen(III)-oxid-Dosis werden unverändert mit dem Urin als AsIIIausgeschieden. Die methylierten Metaboliten von AsIII (MMAV, DMAV) werden hauptsächlich mitdem Urin ausgeschieden. Die Plasmakonzentration von AsIII nimmt nach Erreichen der

Plasmaspitzenkonzentration in einem zweiphasigen Verlauf ab, mit einer durchschnittlichenterminalen Eliminationshalbwertszeit von 10-14 Stunden. Die totale Clearance von AsIII beträgt bei

Gabe von Einzeldosen von 7- 32 mg (gegeben als 0,15 mg/kg) 49 l/h, die renale Clearance beträgt9 l/h. Die Clearance ist weder vom Körpergewicht noch von einer Dosis, die oberhalb desuntersuchten Dosierungsbereichs liegt, abhängig. Die durchschnittlich erwartete terminale

Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten MMAV und DMAV beträgt 32 bzw. 70 h.

Die Plasma-Clearance von AsIII veränderte sich bei Patienten mit leicht eingeschränkter

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min) oder moderat eingeschränkter Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min) nicht. Die Plasma-Clearance von AsIII bei Patienten mit starkeingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war 40 % niedriger als bei

Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion scheint die Bioverfügbarkeit von MMAV und

DMAV anzusteigen. Die klinischen Auswirkungen hiervon sind nicht bekannt, es wurde aber keineerhöhte Toxizität festgestellt.

Pharmakokinetische Daten von Patienten mit Leberzellkarzinom, die eine leicht bis moderateingeschränkte Leberfunktion aufweisen, zeigen dass AsIII oder AsV bei einer zweimal wöchentlichen

Infusion nicht akkumuliert. Bei abnehmender Leberfunktion wurde kein klarer Trend zu einer

Erhöhung der Bioverfügbarkeit von AsIII, AsV, MMAV oder DMAV festgestellt. Dies wurde mit Hilfeder auf die Dosis normalisierten AUC (pro mg der Dosis) beurteilt.

Bei einem absoluten Einzeldosisbereich von 7 bis 32 mg (gegeben als 0,15 mg/kg) scheint die

Bioverfügbarkeit (AUC) linear zu sein. Der Abfall der Plasmaspitzenkonzentration von AsIII erfolgt inzwei Phasen und wird charakterisiert durch eine initial schnelle Verteilung, gefolgt von einerlangsameren terminalen Elimination. Nach einer Verabreichung von 0,15 mg/kg (tägliches (n=6) oderzweimal wöchentliches (n=3) Dosierungsschema) kam es im Vergleich zu einer Einzelinfusion zueiner nahezu zweifachen Akkumulation von AsIII. Die Akkumulation war etwas höher, als man es ausden Ergebnissen der Gabe von Einzeldosen erwartet hatte.

Aus begrenzten tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität von Arsen(III)-oxid ergibt sichein embryotoxisches und teratogenes Potential (Neuralrohrdefekte, Anophthalmus und

Mikrophthalmus) bei Dosierungen, die dem 1- bis 10-fachen der empfohlenen klinischen Dosisentsprechen (mg/m2). Fertilitätsstudien wurden mit Arsen(III)-oxid nicht durchgeführt.

Arsenverbindungen induzieren in vitro und in vivo Chromosomenaberrationen und morphologische

Veränderungen der Säugerzelle. Es wurden keine formalen Studien zur Kanzerogenität von Arsen(III)-oxid durchgeführt; jedoch gelten Arsen(III)-oxid und andere anorganische Arsenverbindungen beim

Menschen als karzinogen.

Natriumhydroxid

Salzsäure 36% (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter

Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Nach Anbruch ist das Arzneimittel sofort zu verwenden.

Die chemische und physikalische gebrauchsfertige Stabilität wurde für 168 Stunden bei 25 °C und bei2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel sofort verwendetwerden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer der gebrauchsfertigen

Aufbewahrung und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung verantwortlich. Wobei in der

Regel 24 Stunden bei 2 °C-8 °C nicht überschritten werden sollten, es sei denn die Verdünnung fandunter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung oder Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus transparentem, farblosem Glas Typ I verschlossen mit einem silikonölfreiengrauen Elastomer-Gummistopfen aus Brombutyl und einem Aluminiumverschluss mit Flip-off-

Schnappdeckel aus Kunststoff, mit 10 ml Konzentrat.

Jede Packung enthält 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Zubereitung von Arsen(III)-oxid Accord

Da Arsen(III)-oxid Accord keine Konservierungstoffe enthält, muss seine Handhabung unterstrengsten aseptischen Bedingungen erfolgen.

Arsen(III)-oxid Accord muss unmittelbar nach Aufziehen aus der Durchstechflasche mit 100 bis250 ml einer 50 mg/ml (5 %) Glucose-Injektionslösung oder einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-

Injektionslösung verdünnt werden. Es sind Beutel aus PVC-freiem Kunststoff zu verwenden. Es istnur zum einmaligen Gebrauch bestimmt und verbleibende Restmengen in der Durchstechflaschemüssen ordnungsgemäß entsorgt werden. Nicht verwendete Mengen nicht zur späteren Anwendungaufbewahren.

Arsen(III)-oxid Accord darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt bzw. in derselben

Infusionsleitung gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegeben werden.

Arsen(III)-oxid Accord muss intravenös über 1-2 Stunden infundiert werden. Treten vasomotorische

Reaktionen auf, so kann die Infusionsdauer auf 4 Stunden ausgedehnt werden. Ein zentraler

Venenkatheter ist nicht erforderlich.

Die verdünnte Lösung muss klar und farblos sein. Parenterale Lösungen müssen vor der Anwendungimmer auf Partikel und Verfärbung kontrolliert werden. Die zubereitete Lösung nicht verwenden,wenn (Fremd-)Partikel sichtbar sind.

Verfahren für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel, alle Materialien, die mit dem Arzneimittel in Kontakt waren, oder

Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,

Edifici Est, 6a planta,08039 Barcelona,

Spanien

EU/1/19/1398/001 (Packung mit 1 Durchstechflasche)

EU/1/19/1398/002 (Packung mit 5 Durchstechflaschen)

EU/1/19/1398/003 (Packung mit 10 Durchstechflaschen)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. November 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.