ARMISARTE 25mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Armisarte 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Ein ml des Konzentrates enthält 25 mg Pemetrexed (als Pemetrexeddiacid).

Jede Durchstechflasche mit 4 ml Konzentrat enthält 100 mg Pemetrexed (als Pemetrexeddiacid).

Jede Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat enthält 500 mg Pemetrexed (als Pemetrexeddiacid).

Jede Durchstechflasche mit 34 ml Konzentrat enthält 850 mg Pemetrexed (als Pemetrexeddiacid).

Jede Durchstechflasche mit 40 ml Konzentrat enthält 1000 mg Pemetrexed (als Pemetrexeddiacid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Das Konzentrat ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche oder gelblich-grünliche Lösung.

Der pH-Wert liegt zwischen 7,0 und 8,0.

Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin ist angezeigt zur Behandlung von chemonaiven Patientenmit inoperablem malignem Pleuramesotheliom.

Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin ist angezeigt zur First-Line Therapie von Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom außer bei überwiegendplattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).

Pemetrexed in Monotherapie ist angezeigt für die Erhaltungstherapie bei lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom außer bei überwiegend plattenepithelialer

Histologie bei Patienten, deren Erkrankung nach einer platinbasierten Chemotherapie nichtunmittelbar fortgeschritten ist (siehe Abschnitt 5.1).

Pemetrexed in Monotherapie ist angezeigt zur Behandlung in Zweitlinientherapie von Patienten mitlokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom außer beiüberwiegend plattenepithelialer Histologie (siehe Abschnitt 5.1).

Pemetrexed darf nur unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Anwendung vonantineoplastischen Arzneimitteln angewendet werden.

Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin

Die empfohlene Dosis von Pemetrexed beträgt 500 mg/m² Körperoberfläche (KOF), verabreicht alsintravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen

Behandlungszyklus. Die empfohlene Dosis von Cisplatin beträgt 75 mg/m² KOF als Infusion übereinen Zeitraum von 2 Stunden, etwa 30 Minuten nach Abschluss der Pemetrexed-Infusion am ersten

Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Patienten müssen vor und/oder nach der Cisplatin-Gabeeine angemessene antiemetische Behandlung sowie ausreichend Flüssigkeit erhalten (siehe Cisplatin-

Fachinformation für spezielle Dosierungshinweise).

Pemetrexed in Monotherapie

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom nach vorangegangener Chemotherapie beträgtdie empfohlene Dosis von Pemetrexed 500 mg/m² KOF, verabreicht als intravenöse Infusion übereinen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus.

Prämedikation

Zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen muss am Tag vor und am Tag der

Pemetrexed-Gabe sowie am Tag nach der Behandlung ein Kortikosteroid gegeben werden. Das

Kortikosteroid muss einer zweimal täglichen oralen Gabe von 4 mg Dexamethason entsprechen (siehe

Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit Pemetrexed behandelt werden, müssen zur Reduktion der Toxizität zusätzlich

Vitamine erhalten (siehe Abschnitt 4.4). Patienten müssen täglich orale Gaben von Folsäure oder

Multivitamine mit Folsäure (350 bis 1000 Mikrogramm) erhalten. Während der sieben Tage vor derersten Dosis Pemetrexed müssen mindestens 5 Dosen Folsäure eingenommen werden und die

Einnahme muss während der gesamten Therapiedauer sowie für weitere 21 Tage nach der letzten

Pemetrexed-Dosis fortgesetzt werden. Patienten müssen ebenfalls eine intramuskuläre Injektion

Vitamin B12 (1000 Mikrogramm) in der Woche vor der ersten Pemetrexed-Dosis erhalten sowie nachjedem dritten Behandlungszyklus. Die weiteren Vitamin B12-Injektionen können am selben Tag wie

Pemetrexed gegeben werden.

Bei Patienten, die Pemetrexed erhalten, sollte vor jeder Gabe ein vollständiges Blutbild erstelltwerden, einschließlich einer Differenzierung der Leukozyten und einer Thrombozytenzählung. Vorjeder Chemotherapie müssen Blutuntersuchungen zur Überprüfung der Nieren- und Leberfunktionerfolgen. Vor dem Beginn jedes Zyklus müssen die Patienten mindestens die folgenden Werteaufweisen: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500 Zellen/mm³; Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm³.

Die Kreatinin-Clearance muss ≥ 45 ml/min betragen.

Das Gesamtbilirubin soll ≤ 1,5-fache des oberen Grenzwertes betragen. Die alkalische Phosphatase(AP), Aspartat-Aminotransferase (AST oder SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT oder SGPT)soll ≤ 3-fache des oberen Grenzwertes betragen. Für die alkalische Phosphatase, AST und ALT sindbei Vorliegen von Lebermetastasen Werte ≤ 5-fache des oberen Grenzwertes akzeptabel.

Am Beginn eines neuen Behandlungszyklus muss eine Dosisüberprüfung stattfinden unter

Berücksichtigung des Nadirs des Blutbildes oder der maximalen nicht-hämatologischen Toxizität dervorhergehenden Therapiezyklen. Möglicherweise muss die Behandlung verschoben werden, umgenügend Zeit zur Erholung zu gestatten. Nach der Erholung müssen die Patienten entsprechend der

Hinweise in den Tabellen 1, 2 und 3 weiterbehandelt werden, die für Pemetrexed als Monotherapieoder in Kombination mit Cisplatin anzuwenden sind.

Tabelle 1 - Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination) und

Cisplatin - Hämatologische Toxizität

Nadir absolute Neutrophilenzahl < 500/mm3 75% der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexedund Nadir Thrombozyten ≥ 50.000/mm3 als auch Cisplatin).

Nadir Thrombozyten < 50.000/mm3 unabhängig 75% der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexedvom Nadir der absoluten Neutrophilenzahl als auch Cisplatin).

Nadir Thrombozyten < 50.000/mm3 mit 50% der vorigen Dosis (sowohl Pemetrexed

Blutunga unabhängig vom Nadir der absoluten als auch Cisplatin).

Neutrophilenzahla Diese Kriterien entsprechen der Definition der National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTCv2.0; NCI 1998) ≥ CTC Grad 2 Blutung.

Sollten Patienten nicht-hämatologische Toxizität ≥ Grad 3 entwickeln (ausgenommen Neurotoxizität),muss die Therapie mit Pemetrexed unterbrochen werden, bis der Patient den Wert vor der Behandlungoder darunter erreicht hat. Die Behandlung soll dann entsprechend der Richtlinien in Tabelle 2fortgesetzt werden.

Tabelle 2 - Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination) und

Cisplatin - Nicht-hämatologische Toxizitäta,b

Pemetrexed-Dosis Cisplatin-Dosis(mg/m²) (mg/m²)

Jede Toxizität Grad 3 oder 4 75% der vorigen Dosis 75% der vorigen Dosisaußer Mukositis

Jede Diarrhoe, die eine 75% der vorigen Dosis 75% der vorigen Dosis

Hospitalisierung erfordert(unabhängig vom Grad) oder

Diarrhoe Grad 3 oder 4

Grad 3 oder 4 Mukositis 50% der vorigen Dosis 100% der vorigen Dosisa National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)b Ausgenommen Neurotoxizität

Falls eine Neurotoxizität auftritt, muss die Dosis von Pemetrexed und Cisplatin gemäß Tabelle 3angepasst werden. Die Behandlung ist beim Auftreten von Neurotoxizität Grad 3 oder 4 abzubrechen.

Tabelle 3 - Dosisanpassung für Pemetrexed (als Monotherapie oder in Kombination) und

Cisplatin - Neurotoxizität

CTCa Grad Pemetrexed-Dosis (mg/m²) Cisplatin-Dosis (mg/m²)0 - 1 100% der vorigen Dosis 100% der vorigen Dosis2 100% der vorigen Dosis 50% der vorigen Dosisa National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)

Die Behandlung mit Pemetrexed muss abgebrochen werden, wenn bei Patienten nach2 Dosisreduktionen eine hämatologische Toxizität oder nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4auftritt oder sofort beim Auftreten von Grad-3- oder -4-Neurotoxizität.

Klinische Studien ergaben keinen Hinweis, dass bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber im

Vergleich zu Patienten im Alter unter 65 Jahren ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen besteht. Essind keine Dosisreduktionen erforderlich, welche über die für alle Patienten empfohlenenhinausgehen.

Es gibt keinen relevanten Einsatz von Pemetrexed in der Behandlung von Kindern und Jugendlichenmit malignem Pleuramesotheliom und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom.

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (Standardformel nach Cockcroft und Gault oderglomeruläre Filtrationsrate gemessen mit der Tc99m-DPTA Serumclearance-Methode)

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert durch renale Exkretion eliminiert. In klinischen Studienwaren bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥ 45 ml/min keine Dosisanpassungennotwendig, die über die für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen hinausgehen. Die Datenlagebei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 45 ml/min war nicht ausreichend; daher wird die

Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberfunktionseinschränkung

Es wurde kein Zusammenhang zwischen AST (SGOT), ALT (SGPT) oder Gesamtbilirubin und der

Pharmakokinetik von Pemetrexed beobachtet. Allerdings wurden Patienten mit einer

Leberfunktionseinschränkung von > dem 1,5-fachen des oberen Bilirubin-Grenzwertes und/oder

Aminotransferase-Werten von > dem 3,0-fachen des oberen Grenzwertes (bei Abwesenheit von

Lebermetastasen) oder > 5,0-fachen des oberen Grenzwertes (bei Vorhandensein von

Lebermetastasen) nicht speziell in den Studien untersucht.

Armisarte ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es sollte als intravenöse Infusion über10 Minuten am ersten Tag eines jeden 21-tägigen Zyklus verabreicht werden.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung/vor der Anwendung von Pemetrexed und Hinweise zur

Verdünnung von Armisarte vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige Gelbfieberimpfung (siehe Abschnitt 4.5).

Pemetrexed kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken; dies manifestiert sich als Neutropenie,

Thrombozytopenie und Anämie (oder Panzytopenie) (siehe Abschnitt 4.8). Die

Knochenmarksuppression ist üblicherweise die dosislimitierende Toxizität. Patienten müssen im

Hinblick auf die Knochenmarksuppression überwacht werden und Pemetrexed darf nicht an Patientenverabreicht werden, bevor deren absolute Neutrophilenzahl wieder einen Wert von ≥ 1500 Zellen/mm³und die Thrombozytenzahl wieder einen Wert von ≥ 100.000 Zellen/mm³ erreicht hat. Eine

Dosisreduktion für weitere Zyklen basiert auf dem Nadir der absoluten Neutrophilenzahl,

Thrombozytenzahl und maximaler nicht-hämatologischer Toxizität, wie sie in den vorangegangenen

Behandlungszyklen beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine geringere Toxizität und eine Reduktion der Grad 3/4 hämatologischen und nichthämatologischen

Toxizität wie Neutropenie, febrile Neutropenie und Infektion mit Grad 3/4 Neutropenie wurdebeobachtet, wenn eine Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B12 stattgefunden hatte. Dahermüssen alle mit Pemetrexed behandelten Patienten angewiesen werden, Folsäure und Vitamin B12 alsprophylaktische Maßnahme zur Reduktion behandlungsbedingter Toxizität anzuwenden (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die nicht mit Kortikosterioden vorbehandelt wurden, wurden Hautreaktionen berichtet.

Eine Vorbehandlung mit Dexamethason (oder Äquivalent) kann die Häufigkeit und Schwere von

Hautreaktionen verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 45 ml/min wurden nicht in ausreichender Anzahluntersucht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 45 ml/min wird die Anwendung nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) müssendie gleichzeitige Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs) wie Ibuprofen und

Acetylsalicylsäure (> 1,3 g täglich) für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie undmindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz, für die eine Therapie mit Pemetrexedvorgesehen ist, soll die Einnahme von NSAIDs mit langer Halbwertzeit für mindestens 5 Tage vor der

Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexedunterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über schwerwiegende renale Ereignisse, einschließlich akutem Nierenversagen, wurde bei

Pemetrexed-Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Viele

Patienten, bei denen diese Ereignisse auftraten, hatten entsprechende Risikofaktoren für das Auftretenvon renalen Ereignissen, einschließlich Dehydratation, vorbestehendem Bluthochdruck oder Diabetes.

Nach dem Inverkehrbringen wurden bei Pemetrexed Monotherapie oder in Kombination mit anderen

Chemotherapeutika ebenfalls nephrogener Diabetes insipidus und Nierentubulusnekrose berichtet. Diemeisten dieser Ereignisse bildeten sich nach dem Absetzen von Pemetrexed wieder zurück. Die

Patienten sind regelmäßig auf akute Nierentubulusnekrose, eine eingeschränkte Nierenfunktion sowie

Symptome von nephrogenem Diabetes insipidus (z. B. Hypernatriämie) zu überwachen.

Die Wirkung von Flüssigkeit im transzellulären Raum, wie z. B. Pleuraerguss oder Aszites, auf

Pemetrexed ist nicht vollständig bekannt. Eine Phase-2-Studie mit Pemetrexed mit 31 Patienten mitsoliden Tumoren und gleichbleibender Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum zeigtekeinen Unterschied der Pemetrexed-Dosis, der normalisierten Plasma-Konzentration oder der

Clearance verglichen mit Patienten ohne Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum. Daher sollbei Flüssigkeitsansammlung im transzellulären Raum eine Drainage des Ergusses vor der Pemetrexed-

Behandlung in Betracht gezogen werden, diese ist aber nicht unbedingt notwendig.

Aufgrund der gastrointestinalen Toxizität von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin wurdenschwere Dehydratationen beobachtet. Daher müssen Patienten eine ausreichende antiemetische

Behandlung und angemessene Flüssigkeitszufuhr vor und/oder nach der Behandlung erhalten.

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, und zerebrovaskuläre

Ereignisse wurden in klinischen Studien mit Pemetrexed gelegentlich berichtet, wenn dieser Wirkstoffüblicherweise in Kombination mit einem anderen zytotoxischen Wirkstoff verabreicht wurde. Diemeisten Patienten, bei denen diese Ereignisse beobachtet wurden, hatten vorbestehendekardiovaskuläre Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.8).

Ein immunsupprimierter Status ist bei Krebspatienten häufig. Aus diesem Grund wird diegleichzeitige Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.3 und 4.5).

Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden,während der Behandlung und bis zu 3 Monate danach kein Kind zu zeugen. Es werden wirksamekontrazeptive Maßnahmen oder Enthaltsamkeit empfohlen. Da die Möglichkeit einer irreversiblen

Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pemetrexed besteht, sollten Männer vor dem

Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratung hinsichtlich der Spermakonservierungeinzuholen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pemetrexed und für 6 Monatenach Abschluss der Behandlung wirksame Methoden der Kontrazeption anwenden (siehe

Abschnitt 4.6).

Es wurden Fälle von Strahlenpneumonitis bei Patienten berichtet, die vor, während oder nach ihrer

Pemetrexed-Therapie bestrahlt wurden. Diesen Patienten soll besondere Aufmerksamkeit gelten unddie Verabreichung von radiosensibilisierenden Substanzen soll mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten, die Wochen oder Jahre zuvor eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurden Fälle vonsog. 'Radiation Recall“ berichtet.

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch tubuläre Sekretion und in geringerem Ausmaßdurch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer

Wirkstoffe (z. B. Aminoglycoside, Schleifendiuretika, platinhaltige Arzneimittel, Cyclosporin) könntezu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führen. Diese Kombination soll mit Vorsichtangewendet werden. Sofern notwendig, sollte die Kreatinin-Clearance eng überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed mit OAT3-Inhibitoren (Inhibitoren von Organo-Anion

Transportern 3; z. B. Probenecid, Penicillin, Protonenpumpenhemmer), führt zu einer verzögerten

Ausscheidung von Pemetrexed. Wenn diese Stoffe mit Pemetrexed kombiniert werden, soll dies mit

Vorsicht geschehen.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min) können hohe Dosennichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs, wie Ibuprofen > 1600 mg/Tag) und Acetylsalicylsäure inhoher Dosis (≥ 1,3 g täglich) zu einer verringerten Pemetrexed-Ausscheidung mit der Folge einesvermehrten Auftretens von Nebenwirkungen führen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn bei Patientenmit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min) hohe Dosen von NSAIDs oder

Acetylsalicylsäure in hoher Dosis angewendet werden.

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min)muss die gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed und NSAIDs (z. B. Ibuprofen) oder

Acetylsalicylsäure in hoher Dosis für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie undmindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Da keine Daten hinsichtlich des Interaktionspotenzials mit NSAIDs mit langer Halbwertzeit wie

Piroxicam oder Rofecoxib vorliegen, soll die gleichzeitige Anwendung mit Pemetrexed bei Patientenmit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der

Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed unterbrochen werden (siehe

Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAIDs ist es notwendig, die Patienten genau zuüberwachen, ob Toxizitäten auftreten, insbesondere Knochenmarkdepression und gastrointestinale

Toxizität.

Pemetrexed wird nur gering hepatisch metabolisiert. Ergebnisse aus In-vitro-Studien mit humanen

Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass keine klinisch signifikante Inhibition der metabolischen

Clearance von Wirkstoffen zu erwarten ist, die von den Zytochromen CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 und

CYP1A2 metabolisiert werden.

Wechselwirkungen, die alle Zytostatika betreffen

Aufgrund eines erhöhten Thromboserisikos bei Krebspatienten werden häufig Antikoagulanzienangewendet. Die große intra-individuelle Variabilität des Gerinnungsstatus während der Krankheitund die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulanzien und antineoplastischer

Chemotherapie erfordert eine erhöhte Überwachungsfrequenz der INR (International Normalised

Ratio), wenn die Entscheidung getroffen wurde, den Patienten mit oralen Antikoagulanzien zubehandeln.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert: Gelbfieberimpfstoff: Gefahr einer tödlichen generalisierten

Impferkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen: attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber,diese ist kontraindiziert): Gefahr einer systemischen, möglicherweise tödlichen, Erkrankung. Das

Risiko ist bei Patienten mit einer bereits bestehenden Immunsuppression aufgrund derzugrundeliegenden Krankheit erhöht. Verwenden Sie einen inaktivierten Impfstoff, sofern verfügbar(Poliomyelitis) (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebährfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen

Pemetrexed kann das Erbgut schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der

Behandlung mit Pemetrexed und für 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden.

Geschlechtsreife Männer müssen angewiesen werden, während der Behandlung wirksamekontrazeptive Maßnahmen zu verwenden und bis zu 3 Monate danach kein Kind zu zeugen.

Es liegen keine Daten für die Verwendung von Pemetrexed bei Schwangeren vor, aber wie beianderen Antimetaboliten werden bei einer Anwendung in der Schwangerschaft schwere

Geburtsdefekte erwartet. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Pemetrexed darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, außer wennunbedingt erforderlich und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die Mutter und des Risikosfür den Fötus (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht und unerwünschte Wirkungen beimgestillten Säugling können nicht ausgeschlossen werden. Daher darf eine Mutter während der

Behandlung mit Pemetrexed nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Da die Möglichkeit einer irreversiblen Schädigung der Fortpflanzungsfähigkeit durch Pemetrexedbesteht, sollten Männer vor dem Behandlungsbeginn darauf hingewiesen werden, Beratunghinsichtlich der Spermakonservierung einzuholen.

Pemetrexed hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings wurde berichtet, dass Pemetrexed Müdigkeitverursachen kann. Daher müssen Patienten vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienenvon Maschinen gewarnt werden, wenn diese Wirkung auftritt.

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Pemetrexed standen,entweder in der Mono- oder in der Kombinationstherapie angewendet, sind durch

Knochenmarksuppression bedingte Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie undgastrointestinale Toxizitäten, die als Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Pharyngitis,

Mukositis und Stomatitis in Erscheinung treten. Andere Nebenwirkungen sind Nierentoxizitäten,erhöhte Aminotransferasen, Alopezie, Müdigkeit, Dehydratation, Rash (Hautrötung), Infektion/Sepsisund Neuropathie. Selten aufgetretene Ereignisse sind das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxischeepidermale Nekrolyse.

In Tabelle 4 werden unerwünschte Ereignisse unabhängig vom Kausalzusammenhang mit Pemetrexedgelistet, die entweder aus pivotalen Zulassungsstudien (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN und

PARAMOUNT), in denen Pemetrexed in der Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatineingesetzt wurde, oder aus der Zeit nach Markteinführung stammen.

Die Nebenwirkungen sind nach den MedDRA Systemorganklassen aufgeführt. Die folgende

Terminologie wurde zur Sortierung der Häufigkeit genutzt: sehr häufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100,< 1/10; gelegentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100; selten: ≥ 1/10.000, < 1/1.000; sehr selten: < 1/10.000 undnicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4. Häufigkeit von allen Graden an unerwünschten Ereignissen unabhängig von einer

Kausalität aus den pivotalen Zulassungstudien: JMEI (Pemetrexed vs. Docetaxel), JMDB(Pemetrexed und Cisplatin versus Gemcitabin und Cisplatin), JMCH (Pemetrexed plus

Cisplatin versus Cisplatin), JMEN und PARAMOUNT (Pemetrexed plus Best Supportive Careversus Placebo plus Best Supportive Care) und aus der Zeit seit Markteinführung.

Systemorgan Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichtklasse bekannt(MedDRA)

Infektionen Infektiona Sepsisb Dermohypound parasitäre Pharyngitis dermitis

Erkrankungen

Erkrankungen Neutropenie Febrile Panzytopenie Immunvermittdes Blutes und Leukopenie Neutropenie eltedes Hämoglobin Thrombozyten hämolytische

Lymphsystem erniedrigt erniedrigt Anämies

Erkrankungen Hypersensiti- Anaphylaktiscdes vität her Schock

Immunsystems

Stoffwechsel- Dehydratationund

Ernährungsstörungen

Erkrankungen Geschmacksst Schlaganfalldes örung Ischämischer

Nervensystem Periphere, Schlaganfalls motorische Intrakranielle

Neuropathie Blutung

Periphere,sensorische

Neuropathie

Schwindel

Systemorgan Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichtklasse bekannt(MedDRA)

Augenerkrank Konjunktivitisungen Trockenes

Auge

Verstärkter

Tränenfluss

Keratokonjunktivitis sicca

Augenlid-

Ödeme

Oberflächige

Augenerkrankung

Herzerkranku Herzversagen Anginangen Arrhythmie Myokardinfarkt

Koronare

Herzerkrankung

Supraventrikuläre

Arrhythmie

Gefäßerkrank Periphereungen Ischämiec

Erkrankungen Lungenembolider e

Atemwege, Interstitielledes Pneumonitisbd

Brustraumsund

Mediastinums

Erkrankungen Stomatitis Dyspepsie Rektaledes Anorexie Verstopfung Blutung

Gastrointestin Erbrechen Bauchschmerz Gastrointestinaaltrakts Diarrhoe en le Blutung

Übelkeit Intestinale

Perforation

Ösophagitis

Colitis e

Leber- und Alaninaminotr Hepatitis

Gallenerkrank ansferaseungen erhöht

Aspartataminotransferaseerhöht

Erkrankungen Rash Hyperpigmenti Erythem Stevens-der Haut und (Hautrötung) erung Johnsondes Hautabschupp Pruritus Syndromb

Unterhautgew ung Erythema toxischeebes multiforme epidermale

Alopezie Nekrolyseb

Urtikaria Pemphigoid

Systemorgan Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichtklasse bekannt(MedDRA)

Bullöse

Dermatitis

Erworbene

Epidermolysis bullosa

Erythematöses Ödemf

Pseudocellulitis

Dermatitis

Ekzem

Prurigo

Erkrankungen Kreatinin- Nierenversage Nephrogender Nieren Clearance n er Diabetesund Harnwege erniedrigt verminderte insipidus

Blut Kreatinin glomeruläreerhöht e Filtrationsrate Nierentubulusnekrose

Allgemeine Fatigue Pyrexie

Erkrankungen Schmerzenund Ödeme

Beschwerden Brustschmerzeam n

Verabreichung Schleimhautensort tzündung

Untersuchung Gamma-en glutamyltransferase erhöht

Verletzung, Strahlen- 'Radiation

Vergiftung Ösophagitis Recall'und durch Strahlenpneum

Eingriffe onitisbedingte

Komplikationena mit und ohne Neutropenieb in einigen Fällen tödlichc führt manchmal zu Nekrosen an den Extremitätend mit respiratorischer Insuffizienze nur in Kombination mit Cisplatin beobachtetf hauptsächlich in den unteren Extremitäten

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Berichtete Symptome einer Überdosierung waren Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie,

Mukositis, sensorische Polyneuropathie und Hautrötung. Eine erwartete Komplikation einer

Überdosierung ist eine Knochenmarkdepression, die sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und

Anämie manifestiert. Außerdem können Infektionen mit oder ohne Fieber, Durchfall und Mukositisauftreten. Im Fall einer vermuteten Überdosierung müssen die Patienten mittels geeigneter

Blutuntersuchungen überwacht werden und, soweit notwendig, unterstützende Therapie erhalten. Die

Gabe von Calciumfolinat/Folinsäure zur Behandlung der Pemetrexed-Überdosierung sollte erwogenwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Folsäure-Analoga, ATC-Code: L01BA04

Pemetrexed ist ein antineoplastisches Antifolat, das seine Wirkung ausübt, indem es wichtigefolsäureabhängige metabolische Prozesse unterbricht, die für die Zellreplikation notwendig sind.

In-vitro-Studien zeigten, dass Pemetrexed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indem esdie Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und

Glycinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT) blockiert, die folatabhängige Schlüsselenzymeder de novo Biosynthese von Thymidin- und Purinnucleotiden sind. Pemetrexed wird sowohl von demreduzierten Folat-Carrier als auch membranständigen folatbindenden Proteintransportsystemen in die

Zellen transportiert. Sobald es sich in der Zelle befindet, wird Pemetrexed schnell und wirksam durchdas Enzym Folylpolyglutamatsynthase in Polyglutamatformen überführt. Die Polyglutamatformenwerden in den Zellen zurückgehalten und sind noch stärkere Inhibitoren der TS und GARFT. Die

Polyglutamatreaktion ist ein zeit- und konzentrationsabhängiger Prozess, der in Tumorzellenstattfindet und, in geringerem Maße, in normalen Zellen. Metaboliten der Polyglutamatreaktion habeneine verlängerte intrazelluläre Halbwertzeit, was zu einer verlängerten Wirkdauer in malignen Zellenführt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pemetrexed eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im zugelassenen

Anwendungsgebiet gewährt (siehe Abschnitt 4.2).

Mesotheliom

EMPHACIS, eine multizentrische, randomisierte, einfachblinde Phase-3-Studie von Pemetrexed plus

Cisplatin gegen Cisplatin bei chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom zeigte, dassmit Pemetrexed und Cisplatin behandelte Patienten einen klinisch bedeutsamen Vorteil eines ummedian 2,8 Monate verlängerten Überlebens gegenüber solchen Patienten hatten, die nur mit Cisplatinbehandelt wurden.

Während der Studie wurde eine niedrig dosierte Folsäure- und Vitamin B12-Gabe in die Therapieeingeführt, um die Toxizität zu verringern. Die primäre Analyse dieser Studie wurde in der Populationaller Patienten vorgenommen, die in dem Behandlungsarm die Prüfmedikation erhielten (randomisiertund behandelt). Eine Subgruppenanalyse wurde für diejenigen Patienten vorgenommen, die

Vitamingaben während der gesamten Behandlungsdauer erhielten (vollständige Vitamingabe). Die

Ergebnisse dieser Analysen zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Tabelle 5. Wirksamkeit von Pemetrexed plus Cisplatin gegen Cisplatin beim malignen

Pleuramesotheliom

Randomisierte und Patienten mitbehandelte Patienten vollständiger Vitamingabe

Wirksamkeitsparameter Pemetrexed/ Cisplatin Pemetrexed/ Cisplatin

Cisplatin Cisplatin(N = 226) (N = 222) (N = 168) (N = 163)

Medianes Überleben (Monate) 12,1 9,3 13,3 10,0(95 % CI) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9)

Log Rank p-Wert* 0,020 0,051

Mediane Zeit bis zur 5,7 3,9 6,1 3,9

Tumorprogression (Monate)(95 % CI) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)

Log Rank p-Wert* 0,001 0,008

Zeit bis zum Therapieversagen 4,5 2,7 4,7 2,7(Monate)(95 % CI) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1)

Log Rank p-Wert* 0,001 0,001

Gesamtansprechrate** 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 %(95 % CI) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6)

Exakter Fisher-Test, p-Wert * < 0,001 < 0,001

Abkürzung: CI = Konfidenzintervall

* p-Wert bezieht sich auf den Vergleich der beiden Arme.

** In dem Pemetrexed/Cisplatin Arm, randomisiert und behandelt (N = 225) und mit vollständiger

Vitamingabe (N = 167)

Eine statistisch signifikante Verbesserung der klinisch relevanten Symptome (Schmerzen und

Dyspnoe) im Zusammenhang mit dem malignen Pleuramesotheliom wurde bei Anwendung der

Lungenkrebssymptomskala im Pemetrexed/Cisplatin-Arm (212 Patienten) gegenüber dem alleinigen

Cisplatin-Arm (218 Patienten) gezeigt. Außerdem wurden statistisch signifikante Unterschiede in

Lungenfunktionstests beobachtet. Die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen ergabensich durch eine Verbesserung der Lungenfunktionsparameter im Pemetrexed/Cisplatin-Arm und einer

Verschlechterung der Lungenfunktion in Laufe der Zeit im Kontrollarm.

Für die Behandlung von Patienten, die an einem malignen Pleuramesotheliom leiden, mit Pemetrexedin der Monotherapie oder mit Pemetrexed in Kombination mit Carboplatin liegen nur begrenzt Datenvor. Pemetrexed wurde in Dosen von 500 mg/m² als Monotherapie bei 64 chemonaiven Patienten mitmalignem Pleuramesotheliom untersucht. Die Gesamtresponderrate betrug 14,1 %.

NSCLC, Second-Line-Therapie:

Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-III-Studie mit Pemetrexed gegen Docetaxel bei

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach vorheriger Chemotherapiebelegte eine mediane Überlebenszeit von 8,3 Monaten bei mit Pemetrexed behandelten Patienten(Intent to treat Population n=283) und von 7,9 Monaten bei mit Docetaxel behandelten Patienten(ITT, n=288). In der vorangegangenen Chemotherapie war Pemetrexed nicht enthalten. Eine Analysedes Einflusses der Histologie auf den Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben fiel zugunsten von

Pemetrexed bei Patienten mit NSCLC mit einem überwiegend nicht plattenepithelialen histologischen

Typ (n = 399, 9,3 versus 8,0 Monate, angepasste HR=0,78; 95 % CI = 0,61-1,00, p=0,047) aus, bei

Patienten mit Plattenepithelkarzinomhistologie zugunsten von Docetaxel (n=172, 6,2 versus7,4 Monate, angepasste HR = 1,56; 95 % CI = 1,08-2,26, p = 0,018). Es wurden keine klinischrelevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in den verschiedenen histologischen

Untergruppen beobachtet.

Begrenzte Daten einer separat randomisierten, kontrollierten Phase-3-Studie zeigen, dass

Wirksamkeitsdaten (Überleben und progressionsfreies Überleben) für Pemetrexed zwischen Patientenmit (n = 41) und ohne (n = 540) Vorbehandlung durch Docetaxel ähnlich sind.

Tabelle 6. Wirksamkeit von Pemetrexed gegen Docetaxel bei NSCLC - ITT Population

Pemetrexed Docetaxel

Überlebenszeit (Monate) (n = 283) (n = 288) Median (m) 8,3 7,9 95 % CI für medianes Überleben (7,0 - 9,4) (6,3 - 9,2) HR 0,99 95 % CI für HR (0,82 - 1,20) p-value für Nicht-Unterlegenheit (HR) 0,226

Progressionsfreies Überleben (Monate) (n = 283) (n = 288) Median 2,9 2,9 HR (95 % CI) 0,97 (0,82 - 1,16)

Zeit bis zum Therapieversagen (Monate) (n = 283) (n = 288) Median 2,3 2,1 HR (95 % CI) 0,84 (0,71 - 0,997)

Ansprechen (n: qualifiziert für Ansprechen) (n = 264) (n = 274) Ansprechrate (%) (95 % CI) 9,1 (5,9 - 13,2) 8,8 (5,7 - 12,8) Stabiler Krankheitszustand (%) 45,8 46,4

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard ratio; ITT = Intent to treat; n = Größe der

Gesamtpopulation.

NSCLC, First-Line-Therapie

Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-3-Studie von Pemetrexed in Kombination mit

Cisplatin gegenüber Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin an chemonaiven Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasierendem (Grad IIIb oder IV) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinomzeigte, dass Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin (Intent to treat [ITT] Gruppe, n=862) denprimären Endpunkt erreichte und ähnliche klinische Wirksamkeit zeigte wie Gemcitabin in

Kombination mit Cisplatin (ITT, n=863) bezogen auf Überleben (angepasste HR = 0,94; 95 %

CI=0,84 - 1,05). Alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG-Performance-

Status von 0 oder 1.

Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der ITT Population. Sensitivitätsanalysen vonwichtigen Wirksamkeitsendpunkten wurden auch gegenüber der Gruppe untersucht, die die

Einschlusskriterien des Protokolls erfüllten (PQ = protocol qualified). Die Wirksamkeitsanalysen der

PQ-Population sind konsistent mit den Analysen der ITT-Population und unterstützen die Nicht-

Unterlegenheit der Pemetrexed-Cisplatin-Kombination gegenüber der Gemcitabin-Cisplatin-

Kombination.

Progressionsfreies Überleben (PFS = progression free survival) und die Gesamtansprechrate warenzwischen den Behandlungsarmen ähnlich: Mittleres PFS war 4,8 Monate für die Kombination

Pemetrexed Cisplatin gegenüber 5,1 Monaten für die Kombination Gemcitabin Cisplatin (angepasste

HR = 1,04; 95 % CI = 0,94 - 1,15), die Gesamtansprechrate betrug 30,6 % (95 % CI = 27,3 - 33,9) fürdie Kombination Pemetrexed Cisplatin gegenüber 28,2 % (95 % CI = 25,0 - 31,4) für die Kombination

Gemcitabin Cisplatin. Die PFS-Daten wurden teilweise durch eine unabhängige Bewertung (400 von1725 Patienten wurden nach dem Zufall für die Bewertung ausgewählt) bestätigt. Die Analyse des

Einflusses der NSCLC-Histologie auf das Überleben zeigte klinisch relevante Unterschiedeentsprechend der Histologie, siehe untenstehende Tabelle.

Tabelle 7. Wirksamkeit von Pemetrexed + Cisplatin vs. Gemcitabin + Cisplatin in der First-

Line-Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) - ITT Population undhistologische Untergruppen.

ITT Population und Mediane Überlebenszeit in Monaten Angepasstehistologische (95 % CI) Hazard Überlegenheit

Untergruppen Pemetrexed + Gemcitabin + Ratio (HR) p-Wert

Cisplatin Cisplatin (95 % CI)

ITT Population 10,3 N = 862 10,3 N = 863 0,94a 0,259(N = 1725) (9,8 - (9,6 - (0,84 -11,2) 10,9) 1,05)

Adenokarzinom 12,6 N = 436 10,9 N = 411 0,84 0,033(N = 847) (10,7 - (10,2 - (0,71-0,99)13,6) 11,9)

Großzelliges 10,4 N = 76 6,7 N = 77 0,67 0,027

Karzinom (8,6 - (5,5 - (0,48-0,96)(N = 153) 14,1) 9,0)

Andere 8,6 N = 106 9,2 N = 146 1,08 0,586(N = 252) (6,8 - (8,1 - (0,81-1,45)10,2) 10,6)

Plattenepithelkarzinom 9,4 N = 244 10,8 N = 229 1,23 0,050(N = 473) (8,4 - (9,5 - (1,00-1,51)10,2) 12,1)

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; ITT = intent-to-treat; N = Größe der Gesamtpopulationa Statistisch signifikant für Nicht-Unterlegenheit, mit einem Gesamtkonfidenzintervall für HR ( = Hazard ratio)deutlich unter der Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 1,17645 (p < 0,001).

Kaplan-Meier-Kurven der Überlebenszeit nach Histologie

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede des Sicherheitsprofils von Pemetrexed in

Kombination mit Cisplatin in den verschiedenen histologischen Untergruppen beobachtet.

Patienten, die mit Pemetrexed und Cisplatin behandelt wurden, benötigten weniger Transfusionen(16,4 % versus 28,9 %, p < 0,001), Erythrozytentransfusionen (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) und

Thrombozytentransfusionen (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Außerdem benötigten die Patientenseltener die Gabe von Erythropoetin/Darbopoetin (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF(3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004), und Eisenpräparaten (4,3 % versus 7,0 %, p = 0,021).

NSCLC, Erhaltungstherapie

JMEN

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie (JMEN)verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed plusbestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n=441) mit der von Placebo plus

BSC (n=222) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium

IV) nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), bei denen nach 4 Zyklen einer First-Line-Doublet-

Therapie mit Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin, Paclitaxel oder Docetaxelkeine Progression aufgetreten war. Eine First-Line-Doublet-Therapie mit Pemetrexed war nichteingeschlossen. Alle in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen ECOG-Performance-

Status von 0 oder 1. Die Patienten erhielten die Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der

Erkrankung. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierungbewertet, die im Anschluss an die First-Line-Therapie (Induktionstherapie) erfolgte. Im Medianerhielten die Patienten 5 Zyklen in der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und 3,5 Zyklen mit

Placebo. Insgesamt erhielten 213 Patienten (48,3 %) ≥ 6 Zyklen und insgesamt 103 Patienten (23,4 %)≥ 10 Zyklen der Behandlung mit Pemetrexed.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung desprogressionsfreien Überlebens (PFS = Progression free survival) in der mit Pemetrexed behandelten

Gruppe im Vergleich zum Placebo-Arm (n=581, unabhängige Auswertung der Population, median4,0 Monate vs. 2,0 Monate) (Hazard-Ratio=0,60, 95 % CI: 0,49-0,73, p <0,00001). Die unabhängige

Beurteilung der CT-Scans der Patienten bestätigte die Ergebnisse der Bewertung desprogressionsfreien Überlebens durch den Prüfer. Das mediane Überleben (OS - Overall Survival) lagbei der Gesamtpopulation (n=663) im Pemetrexed-Arm bei 13,4 Monaten und im Placebo-Arm bei10,6 Monaten, Hazard-Ratio=0,79 (95 % CI: 0,65-0,95; p=0,01192).

In Übereinstimmung mit anderen Studien zu Pemetrexed wurden in der JMEN in Abhängigkeit vonder Histologie des NSCLC unterschiedliche Therapie-Ergebnisse beobachtet. Bei Patienten mit

NSCLC außer überwiegend plattenepithelialer Histologie (n=430, unabhängige Auswertung der

Population) betrug das mediane progressionsfreie Überleben PFS im Pemetrexed-Arm 4,4 Monate und1,8 Monate im Placebo-Arm, Hazard-Ratio=0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p=0,00001. Das mediane

Überleben (OS) bei Patienten mit NSCLC außer überwiegend plattenepithelialer Histologie (n = 481)betrug im Pemetrexed-Arm 15,5 Monate und im Placebo-Arm 10,3 Monate, Hazard-Ratio=0,70, 95 %

CI: 0,56-0,88, p = 0,002). Bei Berücksichtigung der Induktionsphase betrug das mediane Überlebenbei Patienten mit NSCLC außer überwiegend plattenepithelialer Histologie 18,6 Monate unter

Pemetrexed und 13,6 Monate unter Placebo (Hazard-Ratio=0,71, 95 % CI: 0,56-0,88, p=0,002).

Bei Patienten mit plattenepithelialer Histologie deutete sich hinsichtlich des PFS und des OS kein

Vorteil von Pemetrexed gegenüber Placebo an.

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Hinblick auf das Verträglichkeitsprofil von

Pemetrexed in den Histologie-Subgruppen beobachtet.

JMEN: Kaplan-Meier-Plots des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Überlebens (OS)unter Pemetrexed versus Placebo bei Patienten mit NSCLC außer überwiegendplattenepithelialer Histologie:

Progressionsfreies Überleben (PFS) Überleben (OS).

1,0 1,00,9 Pemetrexed 0,9 Pemetrexed0,8 Placebo 0,8 Placebo0,7 0,70,6 0,60,5 0,50,4 0,40,3 0,30,2 0,20,1 0,10,0 0,00 6 12 18 0 6 12 18 24 30 36 42

PFS Zeit (Monate) Überlebenszeit (Monate)

PARAMOUNT

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie(PARAMOUNT) verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Erhaltungstherapie mit

Pemetrexed plus bestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best supportive care) (n=359) mit dervon Placebo plus BSC (n=180) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) odermetastasiertem (Stadium IV) nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), mit Ausnahme vonüberwiegend plattenepithelialer Histologie, bei denen nach 4 Zyklen einer First-Line-Doublet-

Therapie (Induktionstherapie) mit Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin keine Progressionaufgetreten war. Von den 939 Patienten, die als Induktionstherapie Pemetrexed in Kombination mit

Cisplatin erhielten, wurden 539 Patienten auf eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed oder Placeborandomisiert. Von diesen randomisierten Patienten hatten 44,9 % ein komplettes/partielles Ansprechenund 51,9 % eine stabile Erkrankung nach der Induktionstherapie Pemetrexed plus Cisplatin gezeigt.

Für eine Randomisierung auf eine Erhaltungstherapie mussten die Patienten einen ECOG-

Performance-Status von 0 oder 1 aufweisen. Die durchschnittliche (mediane) Zeit vom Start der

Induktionstherapie Pemetrexed plus Cisplatin bis zum Start der Erhaltungstherapie betrug 2,96 Monatein beiden Behandlungsarmen im Pemetrexed- wie auch Placebo-Arm. Die randomisierten Patientenerhielten die Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Wirksamkeit und

Verträglichkeit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bewertet, die im Anschluss an die First-

Line-Therapie (Induktionstherapie) erfolgte. Im Median erhielten die Patienten 4 Zyklen in der

Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und 4 Zyklen mit Placebo. Insgesamt erhielten 169 Patienten(47,1 %) ≥ 6 Zyklen Pemetrexed-Erhaltungstherapie, entsprechend insgesamtmindestens 10 kompletten Zyklen Pemetrexed.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung desprogressionsfreien Überlebens (PFS) im Pemetrexed-Arm gegenüber dem Placebo-Arm (n=472,unabhängige Auswertung der Population, median 3,9 Monate vs. 2,6 Monate) (Hazard-Ratio=0,64,95 % CI: 0,51-0,81, p=0,0002). Die unabhängige Beurteilung der Scans der Patienten bestätigte die

Ergebnisse des progressionsfreien Überlebens der Prüferbewertung. Für die randomisierten Patientenbetrug die mediane Prüfer-ermittelte PFS, ermittelt vom Beginn der Pemetrexed-plus-Cisplatin-First-

Line-Induktionstherapie, 6,9 Monate im Pemetrexed-Arm und 5,6 Monate im Placebo-Arm (Hazard-

Ratio=0,59, 95 % CI=0,47-0,74).

Nach einer Induktionstherapie mit Pemetrexed/Cisplatin (4 Zyklen), war die Behandlung mit

Pemetrexed gegenüber Placebo für das Gesamtüberleben (OS) statistisch überlegen (Median13,9 Monate versus 11,0 Monate, Hazard-Ratio=0,78, 95 % CI = 0,64-0,96, p=0,0195). Zum

PPFFSS WWaahhrrsscchheeiinnlliicchhkkeeiitt

ÜÜbbeerrlleebbeennsswwaahhrrsscchheeiinnlliicchhkkeeiitt

Zeitpunkt dieser finalen Analyse zum Überleben waren 28,7% der Patienten im Pemetrexed-Arm am

Leben bzw. 'lost to follow up“, im Vergleich zu 21,7% im Placebo-Arm. Die relative Effektivitäteiner Pemetrexed-Behandlung war zwischen den Untergruppen (einschließlich Krankheitsstadium,

Ansprechen auf die Induktionstherapie, ECOG PS, Raucherstatus, Geschlecht, Histologie und Alter)konsistent und ähnlich der in nicht-adjustierten OS- und PFS-Analysen beobachteten. Die 1- und 2-

Jahres-Überlebensraten für Pemetrexed-Patienten betrugen 58 % bzw. 32 % im Vergleich zu 45 %bzw. 21 % für Placebo-Patienten. Gerechnet ab Beginn der Pemetrexed-Cisplatin-Erstlinien-

Induktionstherapie betrug das mediane Überleben (OS) von Patienten im Pemetrexed-Arm16,9 Monate und im Placebo-Arm 14,0 Monate (Hazard-Ratio = 0,78, 95 % CI =0,64-0,96). Der

Prozentsatz von Patienten, die eine Behandlung nach Beendigung der Studientherapie erhielten, betrug64,3% für Pemetrexed und 71,7% für Placebo.

PARAMOUNT: Kaplan-Meier-Plots des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des

Überlebens (OS) bei fortgeführter Pemetrexed-Behandlung als Erhaltungstherapie versus

Placebo bei Patienten mit NSCLC außer überwiegend plattenepithelialer Histologie (berechnetnach Randomisierung)progressionsfreies Überleben (PFS) Überleben (OS)1.0 1.00.9 0.9

Pemetrexed0.8 0.8

Placebo0.7 0.70.6 0.60.5 0.50.4 0.40.3 0.30.2 0.20.1 0.10.0 0.00 3 6 9 12 15 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

PTFimSe Z(Meoitnt(hMs)onate) OS Zeit (Monate)

Die Pemetrexed-Erhaltungstherapie zeigte in beiden Studien JMEN und PARAMOUNT ein ähnliches

Verträglichkeitsprofil.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pemetrexed nach Gabe als Monotherapeutikum wurdenbei 426 Krebspatienten mit verschiedenen soliden Tumoren in Dosen von 0,2 bis 838 mg/m² in

Infusionen über einen Zeitraum von 10 Minuten untersucht. Das Verteilungsvolumen im Steady-statebeträgt 9 l/m². Nach Ergebnissen aus In-vitro-Studien wird Pemetrexed zu etwa 81 % an

Plasmaproteine gebunden. Die Bindung wurde durch unterschiedliche Grade einer Niereninsuffizienznicht nennenswert beeinflusst. Pemetrexed wird in eingeschränktem Maße hepatisch metabolisiert.

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden und 70 % bis 90 % derverabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urinwiedergefunden. In-vitro-Studien zeigen, dass Pemetrexed aktiv über OAT3 (Organo-Anion-

Transporter) sezerniert wird. Pemetrexed hat eine Gesamtclearance von 91,8 ml/min und die

Halbwertzeit im Plasma beträgt 3,5 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-

Clearance 90 ml/min). Die interindividuelle Variabilität der Clearance ist mit 19,3 % gering. Die

Gesamtexposition mit Pemetrexed (AUC) und die maximale Plasmakonzentration erhöhen sichproportional mit der Dosis. Die Pharmakokinetik von Pemetrexed bleibt über mehrere

Behandlungszyklen unverändert.

SSuurrvviivvaall PPrroobbaabbiillliittiyychkeit

OS Wahrscheinlichkeit

Die Pharmakokinetik von Pemetrexed wird von gleichzeitig verabreichtem Cisplatin nicht beeinflusst.

Die orale Gabe von Folsäure und die intramuskuläre Gabe von Vitamin B12 verändern nicht die

Pharmakokinetik von Pemetrexed.

Die Anwendung von Pemetrexed in trächtigen Mäusen führte zu einer verminderten

Überlebensfähigkeit der Feten, einem verringerten Geburtsgewicht, unvollständiger Ossifikationeiniger Skelettstrukturen und Gaumenspalte.

Die Anwendung von Pemetrexed führte bei männlichen Mäusen zur Reproduktionstoxizität mit etwasverringerter Fertilität und testikulärer Atrophie. In einer Studie mit Beagle-Hunden, die für 9 Monateintravenöse Bolus-Injektionen erhalten hatten, wurden testikuläre Veränderungen beobachtet(Degeneration/Nekrose des seminiferen Epithelgewebes). Dies lässt den Schluss zu, dass Pemetrexeddie männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Die weibliche Fertilität wurde nicht untersucht.

Pemetrexed wirkte sowohl im In-vitro-Chromosomenaberrationstest in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters als auch im Ames-Test nicht mutagen. Pemetrexed wirkte im In-vivo-Micronucleus-Test inder Maus klastogen.

Es wurden keine Studien zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials von Pemetrexed durchgeführt.

Trometamol (zur pH-Anpassung)

Citronensäure

Methionin

Wasser für Injektionszwecke

Pemetrexed ist mit calciumhaltigen Lösungen inkompatibel, einschließlich Ringer-Lactat-Lösung und

Ringer-Lösung. Da keine weiteren Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses

Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Armisarte enthält Trometamol als sonstigen Bestandteil. Trometamol ist mit Cisplatin inkompatibel;es führt zu einem Abbau von Cisplatin.

Infusionsleitungen müssen nach der Anwendung von Armisarte gespült werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche18 Monate.

Dauer der Haltbarkeit nach Anbruch der Durchstechflasche4 ml Durchstechflasche (100 mg/4 ml)

Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei 2 °C-8 °C für 7 Tage nachgewiesen.

20 ml (500 mg/20 ml), 34 ml (850 mg/34 ml) und 40 ml (1.000 mg/40 ml) Durchstechflaschen

Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei 2 °C-8 °C für 14 Tage nachgewiesen.

Der Gummistopfen einer Durchstechflasche kann durchstochen und der Inhalt in maximal zwei

Arbeitsgängen entnommen werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der Infusionslösung mit Pemetrexed vor der Anwendungwurde in 5%iger Glucoselösung und 0,9%iger Natriumchloridlösung bei Raumtemperatur für24 Stunden und bei Kühlschranktemperatur für 7 Tage nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt unverzüglich anzuwenden. Wenn es nicht sofortangewendet wird, ist der Anwender für Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendungverantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C-8 °C nicht überschreiten sollten, es sei denn,das Öffnen/die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungenstattgefunden.

Kühl lagern und transportieren (2 °C-8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Farblose Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Typ-1-Gummi-Serumstopfen (Bromobutyl) und

Aluminium-Schnappdeckel mit Polypropylen-Scheibe. Die Durchstechflaschen können von einer

Schutzhülle ummantelt sein.

Packungsgrößen1 x 4 ml Durchstechflasche (100 mg/4 ml)1 x 20 ml Durchstechflasche (500 mg/20 ml)1 x 34 ml Durchstechflasche (850 mg/34 ml)1 x 40 ml Durchstechflasche (1000 mg/40 ml)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Handhabung1. Verwenden Sie die erforderliche aseptische Technik bei der Verdünnung von Pemetrexed fürdie Anwendung als Lösung zur intravenösen Infusion.

2. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der notwendigen Durchstechflaschen von Armisarte.

3. Armisarte darf nur mit 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung ohne

Konservierungsmittel verdünnt werden. Verdünnen Sie das benötigte Volumen Pemetrexed-

Konzentrat mit 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung auf 100 ml

Gesamtvolumen. Diese Lösung ist als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minutenzu verabreichen.

4. Pemetrexed-Infusionslösungen, die wie oben angegeben zubereitet wurden, sind kompatibel mit

Polyvinylchlorid- und Polyolefin-beschichteten Infusionssets und -beuteln.

5. Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Partikel und

Verfärbung kontrolliert werden. Nicht anwenden, wenn Partikel sichtbar sind.

6. Der Gummistopfen einer Durchstechflasche kann durchstochen und der Inhalt in maximal zwei

Arbeitsgängen entnommen werden. Nicht verwendetes Arzneimittel, das in der

Durchstechflasche verblieben ist und die Haltbarkeitsdauer nach Anbruch überschritten hat,oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zubereitung und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

Wie bei anderen potenziell toxischen Onkolytika muss die Handhabung und Zubereitung von

Pemetrexed-Infusionslösungen mit Vorsicht geschehen. Die Verwendung von Handschuhen wirdempfohlen. Sollte eine Pemetrexed-Lösung in Kontakt mit der Haut kommen, waschen Sie die Hautsofort und gründlich mit Wasser und Seife. Wenn Pemetrexed in Kontakt mit der Schleimhaut kommt,gründlich mit Wasser spülen. Pemetrexed wirkt nicht blasenbildend. Es gibt kein spezielles Antidotfür Extravasate von Pemetrexed. Bis heute gibt es nur wenige Berichte über Extravasate von

Pemetrexed, welche von den Prüfern nicht als schwerwiegend eingestuft wurden. Extravasate von

Pemetrexed sollen mit den üblichen lokalen Standardmethoden für Extravasate anderer nicht-blasenbildender Arzneimittel behandelt werden.

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1220 Hafnarfjörður

Island

EU/1/15/1063/001

EU/1/15/1063/002

EU/1/15/1063/003

EU/1/15/1063/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Januar 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. August 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.