ARIXTRA 7.5mg / 0.6ml injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Arixtra 7,5 mg/0,6 ml Injektionslösung, Fertigspritze.

Jede Fertigspritze enthält 7,5 mg Fondaparinux-Natrium in 0,6 ml Injektionslösung.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol Natrium(23 mg) pro Dosis und ist daher nahezu natrium-frei.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Die Lösung ist eine klare, farblose bis schwach gelbliche Flüssigkeit.

Therapie von Erwachsenen mit tiefen Venenthrombosen (TVT). Therapie von Lungenembolien (LE),außer bei hämodynamisch instabilen Patienten oder Patienten, die einer Thrombolyse oder einerpulmonalen Embolektomie bedürfen.

Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt einmal täglich 7,5 mg (Patienten mit einem

Körpergewicht  50 kg,  100 kg), appliziert als subkutane Injektion. Für Patienten mit einem

Körpergewicht < 50 kg beträgt die empfohlene Dosierung einmal täglich 5 mg und für Patienten miteinem Körpergewicht > 100 kg einmal täglich 10 mg.

Die Behandlung sollte mindestens 5 Tage durchgeführt und so lange fortgesetzt werden, bis eineausreichende orale Antikoagulation erreicht worden ist (International Normalised Ratio (INR) 2-3).

Eine begleitende orale Antikoagulation sollte so früh wie möglich eingeleitet werden, üblicherweiseinnerhalb von 72 Stunden. Die durchschnittliche Behandlungsdauer in den klinischen Studien betrug7 Tage, und die klinische Erfahrung mit einer Therapie länger als 10 Tage ist limitiert.

Ältere Patienten - Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig. Bei Patienten  75 Jahre sollte

Fondaparinux mit Vorsicht angewendet werden, da die Nierenfunktion mit steigendem Alter abnimmt(siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung - Bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung muss

Fondaparinux mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt keine Erfahrungen in der Subgruppe der Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg undgleichzeitiger mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance: 30-50 ml/min). Auf

Basis pharmakokinetischer Modelle kann in dieser Subgruppe nach einer initialen Tagesdosis von10 mg eine Reduktion der weiteren Tagesdosen auf 7,5 mg einmal täglich erwogen werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) darf

Fondaparinux nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Leberfunktionsstörungen - Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung sindkeine Dosisanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung muss

Fondaparinux mit Vorsicht angewendet werden, da diese Patientengruppe nicht in Studien untersuchtwurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Pädiatrische Patienten - Fondaparinux wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter17 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit (siehe Abschnitte5.1 und 5.2).

Fondaparinux wird durch tiefe subkutane Injektion am liegenden Patienten angewendet. Die

Injektionsstelle sollte wechseln zwischen der linken und rechten anterolateralen oder der linken undrechten posterolateralen Bauchwand. Um eine vollständige Entnahme des Arzneimittels aus der

Fertigspritze zu gewährleisten, sollte die Luftblase in der Spritze vor der Injektion nicht entferntwerden. Die Injektionsnadel wird in ihrer ganzen Länge senkrecht in eine Hautfalte, die zwischen

Daumen und Zeigefinger festgehalten wird, eingeführt. Die Hautfalte sollte während der Injektionfestgehalten und der Stempel vollständig heruntergedrückt werden.

Für zusätzliche Hinweise für die Handhabung und Entsorgung siehe Abschnitt 6.6.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile,

- aktive klinisch relevante Blutungen,

- akute bakterielle Endokarditis,

- schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).

Fondaparinux ist nur zur subkutanen Anwendung vorgesehen. Nicht intramuskulär injizieren.

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit Fondaparinux bei der Therapie hämodynamisch instabiler

Patienten vor. Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten, die einer Thrombolyse, Embolektomie oderdes Einsatzes eines Vena-cava-Filters bedürfen.

Fondaparinux muss mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die ein erhöhtes Blutungsrisikoaufweisen, wie beispielsweise Patienten mit angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen(z. B. Thrombozytenzahl < 50.000/Mikroliter), aktiven Magen-Darm-Geschwüren und kurzzurückliegender intrakranieller Blutung oder kurz zurückliegenden operativen Eingriffen am Gehirn,am Rückenmark oder am Auge sowie bei speziellen Patientengruppen wie im Folgenden aufgeführt.

Wie auch andere Antikoagulanzien muss Fondaparinux mit Vorsicht bei Patienten mit kürzlichzurückliegender Operation (< 3 Tage) angewendet werden und nur, wenn die Hämostase eingesetzthat.

Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen können, dürfen nicht gleichzeitig mit Fondaparinuxangewendet werden. Zu diesen Arzneimitteln gehören Desirudin, Fibrinolytika, GP IIb/IIIa Rezeptor-

Antagonisten, Heparine, Heparinoide oder niedermolekulare Heparine (NMH). Wenn während der

Behandlung einer venösen Thromboembolie (VTE) eine gleichzeitige Gabe von Vitamin-K-

Antagonisten erforderlich ist, müssen die Angaben in Abschnitt 4.5 beachtet werden.

Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Sulfinpyrazon oder

Ticlopidin) und nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) müssen mit Vorsicht angewendetwerden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, ist eine engmaschige Überwachungerforderlich.

Spinal-/Epiduralanästhesie

Bei Patienten, die Fondaparinux zur Therapie einer venösen Thromboembolie erhalten, sollten, andersals in der Prophylaxe, spinale/epidurale Anästhesieverfahren bei einem möglichen chirurgischen

Eingriff nicht angewendet werden.

Die ältere Bevölkerung hat ein erhöhtes Blutungsrisiko. Da in der Regel mit zunehmendem Alter die

Nierenfunktion abnimmt, können ältere Patienten eine reduzierte Elimination und eine verlängerte

Wirkung von Fondaparinux aufweisen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten, die die empfohlene Dosis

Fondaparinux zur Behandlung der TVT und LE erhielten, betrug die Inzidenz von Blutungen in den

Altersgruppen: unter 65 Jahre 3,0%, 65 - 75 Jahre 4,5%, über 75 Jahre 6,5%. Die entsprechenden

Inzidenzen bei Patienten, die die empfohlene Enoxaparindosis zur Behandlung der TVT erhielten,betrugen 2,5%, 3,6% und 8,3% und die Inzidenzen der mit der empfohlenen Dosis UFH behandelten

Patienten mit LE lagen bei 5,5%, 6,6% und 7,4%. Fondaparinux darf daher bei älteren Patienten nurmit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit niedrigem Körpergewicht

Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg sind die klinischen Erfahrungen mit Fondaparinuxlimitiert. Deshalb sollte Fondaparinux in der Dosierung 5 mg einmal täglich bei diesen Patienten mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Das Risiko von Blutungen erhöht sich mit zunehmender Nierenfunktionseinschränkung. Fondaparinuxwird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten, die die empfohlene Dosis

Fondaparinux zur Behandlung der TVT und LE erhielten, betrug die Inzidenz von Blutungen beinormaler Nierenfunktion 3,0% (34/1.132), bei leichter Nierenfunktionseinschränkung 4,4% (32/733),bei mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung 6,6% (21/318) und bei schwerer

Nierenfunktionseinschränkung 14,5% (8/55). Die entsprechenden Inzidenzen bei Patienten, die dieempfohlene Enoxaparindosis zur Behandlung der TVT erhielten, betrugen 2,3% (13/559), 4,6%(17/368), 9,7% (14/145) und 11,1% (2/18) und die Inzidenzen bei Patienten mit LE, die mit derempfohlenen Dosis UFH behandelt wurden, lagen bei 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162)und 10,7% (3/28).

Fondaparinux ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-

Clearance < 30 ml/min) und darf bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung(Kreatinin-Clearance 30 - 50 ml/min) nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Behandlungsdauersollte nicht die in den klinischen Studien untersuchte Zeitdauer überschreiten (im Durchschnitt 7 Tage,siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Es gibt keine Erfahrungen in der Subgruppe der Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg undgleichzeitiger mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min). Auf

Basis pharmakokinetischer Modelle kann in dieser Subgruppe nach einer initialen Tagesdosis von10 mg eine Reduktion der weiteren Tagesdosen auf 7,5 mg einmal täglich erwogen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Schwere Leberfunktionsstörungen

Die Anwendung von Fondaparinux muss mit Vorsicht erfolgen, da es zu einem erhöhten

Blutungsrisiko auf Grund eines Mangels von Gerinnungsfaktoren bei Patienten mit schwerer

Einschränkung der Leberfunktion kommen kann (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie

Fondaparinux sollte bei Patienten mit einer HIT in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendetwerden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fondaparinux bei Patienten mit HIT Typ II ist formellnicht untersucht worden. Fondaparinux bindet nicht an Plättchenfaktor 4 und zeigt für gewöhnlichkeine Kreuzreaktion mit Seren von Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) Typ II.

Allerdings wurden seltene Spontanberichte einer HIT bei Patienten, die mit Fondaparinux behandeltwurden, erhalten.

Latex-Allergie

Der Nadelschutz der Fertigspritze enthält Naturkautschuk, der bei gegenüber Latex empfindlichreagierenden Personen allergische Reaktionen auslösen kann.

Das Blutungsrisiko erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Fondaparinux und Arzneimitteln,die zu einer verstärkten Blutungsneigung führen können (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien, die mit Fondaparinux durchgeführt wurden, kam es zu keinenpharmakokinetischen Interaktionen von oralen Antikoagulanzien (Warfarin) mit Fondaparinux. In

Interaktionsstudien kam es bei einer Dosierung von 10 mg zu keiner Beeinflussung der INR-Wertevon Warfarin.

Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure), nicht-steroidale Entzündungshemmer(Piroxicam) und Digoxin beeinflussen die Pharmakokinetik von Fondaparinux nicht. In

Interaktionsstudien mit einer Dosierung von 10 mg wurde unter Acetysalicylsäure oder Piroxicamweder die Blutungszeit beeinflusst, noch kam es zu Änderungen der Pharmakokinetik von Digoxin im

Steady State.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Schwangeren vor. In den durchgeführten Tierstudienwurden die Muttertiere nicht ausreichend exponiert. Daher sind die Ergebnisse hinsichtlich der

Wirkung von Fondaparinux auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt undpostnatale Entwicklung nicht aussagekräftig. Fondaparinux sollte daher während der Schwangerschaftnur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Fondaparinux geht bei Ratten in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Fondaparinux beim

Menschen in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Fondaparinux während der Stillzeit wirdnicht empfohlen. Eine Resorption nach oraler Aufnahme von Fondaparinux durch den Säugling istjedoch unwahrscheinlich.

Es liegen keine Daten vor zur Auswirkung von Fondaparinux auf die menschliche Fertilität.

Tierstudien zeigen keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die unter Fondaparinux am häufigsten berichteten schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungensind Blutungskomplikationen (an verschiedenen Stellen einschließlich seltene Fälle vonintrakraniellen/intrazerebralen und retroperitonealen Blutungen). Daher sollte Fondaparinux bei

Patienten, die ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt4.4).

Die Sicherheit von Fondaparinux wurde untersucht bei:

- 3.595 Patienten, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff an den unteren Extremitätenunterziehen mussten und bis zu 9 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 327 Patienten nach Hüftfraktur-Operationen, die nach einer initialen Prophylaxe von 1 Wocheweitere 3 Wochen behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 1.407 Patienten, die sich einem abdominalen Eingriff unterziehen mussten und bis zu 9 Tagelang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 425 internistischen Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Komplikationen, die biszu 14 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 10.057 Patienten, die wegen einer instabilen Angina pectoris (IA) oder eines aktuen

Koronarsyndroms (ACS) in Form eines Myokardinfarkts ohne ST-Strecken-Hebung (NSTEMI)behandelt wurden (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 6.036 Patienten, die wegen eines ACS in Form eines Myokardinfarkts mit Strecken-Hebung(STEMI) behandelt wurden (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

- 2.517 Patienten, die wegen venöser Thromboembolie behandelt wurden und Fondaparinuxdurchschnittlich 7 Tage lang erhielten (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml und Arixtra10 mg/0,8 ml).

Diese Nebenwirkungen sollten vor dem Hintergrund des chirurgischen oder internistischen

Zusammenhangs interpretiert werden. Das Profil unerwünschter Ereignisse, das im ACS-

Studienprogramm berichtet wurde, ist mit den Arzneimittel-bedingten Nebenwirkungen, die für die

VTE-Prophylaxe identifiziert wurden, konsistent.

Die Nebenwirkungen werden im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die

Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000,< 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten

MedDRA (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1.000, < 1/100) (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Infektionen und Postoperativeparasitäre Wundinfektionen

Erkrankungen

Erkrankungen des Anämie, postoperative Thrombozytopenie, Retroperitoneale

Blutes und des Blutungen, utero- Thrombozythämie, Blutungen*,

Lymphsystems vaginale Blutungen*, anomale Leberblutungen,

Hämoptyse, Hämaturie, Thrombozyten, intrakranielle/intrazereb

Hämatome, Gerinnungsstörungen rale Blutungen*

Zahnfleischblutungen,

Purpura, Epistaxis,gastrointestinale

Blutungen,

Hämarthrose*, okuläre

Blutungen*,

Blutergüsse*

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten

MedDRA (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1.000, < 1/100) (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Erkrankungen des Allergische Reaktion

Immunsystems (einschließlich sehrseltener Berichte über

Angioödeme,anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktion)

Stoffwechsel- und Hypokaliämie,

Ernährungsstörungen Blutharnstoff erhöht(NPN erhöht)1*

Erkrankungen des Kopfschmerz Angst, Verwirrung,

Nervensystems Schwindelgefühl,

Somnolenz, Vertigo

Gefäßerkrankungen Hypotonie

Erkrankungen der Dyspnoe Husten

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit, Erbrechen Bauchschmerzen,

Gastrointestinaltrakts Dyspepsie, Gastritis,

Verstopfung, Diarrhö

Leber- und Anomale Hyperbilirubinämie

Gallenerkrankungen Leberfunktionstests,erhöhte Leberenzyme

Erkrankungen der Erythematöser

Haut und des Hautausschlag,

Unterhautgewebes Pruritus

Allgemeine Ödeme, periphere Reaktionen an der

Erkrankungen und Ödeme, Schmerzen, Injektionsstelle,

Beschwerden am Fieber, Beinschmerzen,

Verabreichungsort Brustschmerzen, Ermüdung, Erröten,

Wundsekretion Synkope,

Hitzewallungen,

Genitalödeme(1) NPN steht für Non-Protein-Nitrogen wie z. B. Harn, Harnsäure, Aminosäuren etc.

* Bei höheren Dosierungen von 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml und 10 mg/0,8 ml aufgetreteneunerwünschte Arzneimittelwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Fondaparinux kann bei höheren Dosierungen als den empfohlenen zu einem erhöhten Blutungsrisikoführen. Es gibt kein bekanntes Antidot zu Fondaparinux.

Bei Überdosierungen, die von Blutungskomplikationen begleitet sind, muss die Behandlungabgebrochen werden und die Blutungsursache ermittelt werden. Die Einleitung einer geeigneten

Behandlung, wie mechanische Blutstillung, Blutersatz, Frischplasmatransfusionen oder Plasmapheresesollte erwogen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antithrombotische Substanz.

ATC Code: B01AX05.

Fondaparinux ist ein synthetisch hergestellter, selektiver Inhibitor des aktivierten Faktors X (Xa). Dieantithrombotische Aktivität von Fondaparinux beruht auf einer Antithrombin III (Antithrombin)-vermittelten selektiven Hemmung des Faktors Xa. Durch die selektive Bindung an Antithrombinverstärkt Fondaparinux (ca. 300fach) die Antithrombin-vermittelte Inhibierung von Faktor Xa. Die

Inhibierung des Faktors Xa bewirkt eine Unterbrechung der Blutgerinnungskaskade und verhindertdadurch sowohl die Thrombinbildung als auch das Thrombuswachstum. Fondaparinux inaktiviertnicht Thrombin (aktivierter Faktor II) und hat keine Wirkungen auf die Thrombozyten.

In Therapiedosierungen hat Fondaparinux weder einen klinisch relevanten Einfluss auf Routine-

Gerinnungstests, wie beispielsweise die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die aktivierte

Gerinnungszeit (ACT) oder die Prothrombinzeit (PT)/International Normalised Ratio (INR)-Tests im

Plasma, noch auf die Blutungszeit oder die fibrinolytische Aktivität. Allerdings wurden seltene

Spontanberichte einer aPTT-Verlängerung erhalten. Bei höheren Dosierungen kann eine leichte

Verlängerung der aPTT auftreten. In Interaktionsstudien kam es bei einer Dosierung von 10 mg zukeiner signifikanten Beeinflussung der antikoagulatorischen Aktivität von Warfarin (INR-Werte).

Fondaparinux weist für gewöhnlich keine Kreuzreaktivität mit Seren von Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) auf. Allerdings wurden seltene Spontanberichte einer HIT bei

Patienten, die mit Fondaparinux behandelt wurden, erhalten.

Das klinische Studienprogramm von Fondaparinux zur Therapie venöser Thromboembolien wardarauf angelegt, die Wirksamkeit von Fondaparinux bei der Therapie von tiefen Venenthrombosen(TVT) und Lungenembolien (LE) nachzuweisen. Insgesamt 4.874 Patienten wurden in kontrolliertenklinischen Studien der Phasen II und III untersucht.

Therapie tiefer Venenthrombosen

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie bei Patienten mit einer nachgewiesenenakuten symptomatischen TVT wurde Fondaparinux 5 mg (Körpergewicht < 50 kg), 7,5 mg(Körpergewicht  50 kg,  100 kg) oder 10 mg (Körpergewicht > 100 kg) s.c. einmal täglich mit

Enoxaparin-Natrium 1 mg/kg s.c. zwei Mal täglich verglichen. Insgesamt wurden 2.192 Patientenbehandelt; in beiden Gruppen wurden die Patienten für mindestens 5 Tage und bis zu 26 Tagen (im

Mittel 7 Tage) behandelt. Beide Behandlungsgruppen erhielten eine Behandlung mit einem Vitamin-

K-Antagonisten, die üblicherweise innerhalb von 72 Stunden nach der Applikation der ersten

Studienmedikation begonnen und über 90  7 Tage durchgeführt wurde, wobei durch

Dosisanpassungen ein INR-Wert von 2-3 angestrebt wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wareine Kombination aus einem gesicherten, symptomatischen, nicht-tödlichen Rezidiv einer VTE undtödlichen VTE bis zum Tag 97. Die Therapie mit Fondaparinux erwies sich dabei als nicht unterlegengegenüber Enoxaparin (VTE Raten 3,9% bzw. 4,1%).

Größere Blutungen während der initialen Therapie wurden bei 1,1% der mit Fondaparinuxbehandelten Patienten im Vergleich zu 1,2% der mit Enoxaparin behandelten Patienten beobachtet.

Therapie der Lungenembolie

Eine randomisierte, offene klinische Studie wurde bei Patienten mit einer nachgewiesenen akuten

Lungenembolie durchgeführt. Die Diagnose wurde durch objektive Verfahren (Lungenscan,

Pulmonalisangiographie oder Spiral-CT) bestätigt. Patienten, die einer Thrombolyse, einer

Embolektomie, eines Vena-cava-Filters bedurften, wurden ausgeschlossen. Randomisierte Patientendurften mit unfraktioniertem Heparin (UFH) während der Screening-Phase vorbehandelt sein, jedochwurden Patienten, die mehr als 24 Stunden in therapeutischer Dosierung antikoaguliert wurden odereinen unkontrollierten Bluthochdruck hatten, ausgeschlossen. Fondaparinux 5 mg (Körpergewicht< 50 kg), 7,5 mg (Körpergewicht  50 kg,  100 kg) oder 10 mg (Körpergewicht > 100 kg) s.c. einmaltäglich wurde mit unfraktioniertem Heparin (i.v.-Bolus von 5.000 I.E. gefolgt von einerkontinuierlichen i.v.-Infusion mit dem Ziel einer 1,5 - 2fachen aPTT-Verlängerung) verglichen.

Insgesamt wurden 2.184 Patienten behandelt; in beiden Gruppen wurden die Patienten für mindestens5 Tage und bis zu 22 Tagen (im Mittel 7 Tage) behandelt. Beide Behandlungsgruppen erhielten eine

Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten, die üblicherweise innerhalb von 72 Stunden nach der

Applikation der ersten Studienmedikation begonnen und über 90  7 Tage durchgeführt wurde, wobeidurch Dosisanpassungen ein INR-Wert von 2-3 angestrebt wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunktwar eine Kombination aus einem gesicherten, symptomatischen, nicht-tödlichen Rezidiv einer VTEund tödlichen VTE bis zum Tag 97. Die Therapie mit Fondaparinux erwies sich dabei als nichtunterlegen gegenüber unfraktioniertem Heparin (VTE Raten 3,8% bzw. 5,0%).

Größere Blutungen während der initialen Therapie wurden bei 1,3% der mit Fondaparinuxbehandelten Patienten im Vergleich zu 1,1% der mit unfraktioniertem Heparin behandelten Patientenbeobachtet.

Eine Pilotstudie zur Dosisfindung und Pharmakokinetik mit Fondaparinux bei Kindern mittiefer Venenthrombose

In einer offenen Studie wurde 24 pädiatrischen Patienten (n=10, Alter 1 bis ≤ 5 Jahre,

Körpergewichtsbereich 8 - 20 kg; n=7, Alter 6 bis ≤ 12 Jahre, Körpergewichtsbereich 17 - 47 kg undn=7, Alter 13 bis ≤ 18 Jahre, Körpergewichtsbereich 47 - 130 kg) mit einer beim Eintritt in die Studiediagnostizierten venösen Thrombose Fondaparinux verabreicht. Die Mehrzahl der Patienten warspanischer Herkunft (67 %), und 58 % waren männlich. Fondaparinux wurde initial einmal täglich ineiner Dosierung von 0,1 mg/kg Körpergewicht subkutan injiziert, und die Dosis wurde adjustiert, umnach 4 Stunden eine Spitzenkonzentration von Fondaparinux-Natrium von 0,5 bis 1 mg/l zu erreichen.

Die mittlere Behandlungsdauer in dieser Studie betrug 3,5 Tage. Die Mehrzahl der Patienten (88 %)erreichte die Zielkonzentration 4 Stunden nach der ersten Gabe von Fondaparinux. Bei zwei Patientenwurde über Blutungen während der Studie berichtet. Ein Patient erlitt eine hypertensive

Enzephalopathie, die von einer intrakraniellen Blutung am Tag 5 der Therapie begleitet war und zueinem Absetzen von Fondaparinux führte. Über eine kleinere gastrointestinale Blutung bei einemweiteren Patienten am Tag 5 der Therapie, die zu einem zeitweiligen Absetzen von Fondaparinuxführte, wurde ebenfalls berichtet. Aus dieser unkontrollierten Studie können keine Schlüsse auf dieklinische Wirksamkeit gezogen werden.

Die Pharmakokinetik von Fondaparinux wurde durch die Fondaparinux Plasmaspiegel, anhand der

Anti-Xa-Aktivität, ermittelt. Nur Fondaparinux kann zur Kalibrierung des Anti-Xa-Assays verwendetwerden (die internationalen Standards der Heparine und niedermolekularen Heparine sind hierfür nichtgeeignet). Deshalb werden Fondaparinux-Konzentrationen in Milligramm (mg) ausgedrückt.

Nach subkutaner Anwendung wird Fondaparinux vollständig und schnell resorbiert (absolute

Bioverfügbarkeit 100%). Nach einer einmaligen subkutanen Injektion von Fondaparinux 2,5 mg wirdbei jungen, gesunden Probanden eine Peak-Plasmakonzentration (mittlere Cmax = 0,34 mg/l) 2 Stundennach der Anwendung erreicht. Die halbmaximale Plasmakonzentration wird nach 25 Minuten erreicht.

Bei älteren gesunden Probanden ist die Pharmakokinetik von Fondaparinux nach subkutaner

Anwendung in einem Bereich von 2-8 mg linear. Nach einmaliger täglicher Dosierung werden Steady-

State-Plasma-Spiegel nach 3-4 Tagen mit einer 1,3fachen Erhöhung der Cmax und AUC erreicht.

Mittlere (CV %) pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Fondaparinux bei Patienten, die sicheiner Hüftersatzoperation unterziehen und Fondaparinux 2,5 mg einmal täglich erhalten, sind: Cmax(mg/l) - 0,39 (31%), Tmax (h) - 2,8 (18%) und Cmin (mg/l) - 0,14 (56%). Bei Hüftfrakturpatienten inhöherem Alter beträgt die Steady-State-Plasmakonzentration Cmax (mg/l) - 0,50 (32%), Cmin(mg/l) - 0,19 (58%).

Bei der Therapie der TVT und LE mit Fondaparinux 5 mg (Körpergewicht < 50 kg), 7,5 mg(Körpergewicht  50 kg,  100 kg) oder 10 mg (Körpergewicht > 100 kg) einmal täglich inkörpergewichtsadaptierten Dosierungen ist eine ähnliche Wirkstoffkonzentration innerhalb der

Körpergewichtsgruppen gegeben. Mittlere (CV %) pharmakokinetische Steady-State-Parameter von

Fondaparinux bei Patienten mit einer VTE, die die empfohlene Dosierung von Fondaparinux einmaltäglich erhielten, sind: Cmax (mg/l) - 1,41 (23%) Tmax (h) - 2,4 (8%) und Cmin (mg/l) - 0,52 (45%). Dieassoziierten 5. und 95. Perzentilen für Cmax (mg/l) sind 0,97 und 1,92 und für Cmin (mg/l) 0,24 und0,95.

Das Verteilungsvolumen von Fondaparinux ist begrenzt (7-11 Liter). In vitro bindet Fondaparinux,abhängig von der Plasmakonzentration der entsprechenden Dosis, mit einer starken spezifischen

Affinität an Antithrombin (98,6%-97,0% in dem Konzentrationsbereich von 0,5-2 mg/l).

Fondaparinux bindet nicht signifikant an andere Plasmaproteine, einschließlich Plättchenfaktor4 (PF 4).

Da Fondaparinux nicht signifikant an andere Plasmaproteine als Antithrombin bindet, sind keine

Wechselwirkungen bezüglich der gegenseitigen Verdrängung aus der Eiweißbindung mit anderen

Arzneistoffen zu erwarten.

Obwohl nicht vollständig untersucht, gibt es keine Hinweise darauf, dass Fondaparinux metabolisiertwird oder dass aktive Metabolite gebildet werden.

Fondaparinux beeinflusst in vitro nicht das CYP450-Enzymsystem (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4). Wechselwirkungen von Fondaparinux in vivo mitanderen Arzneistoffen über eine gemeinsame CYP-Metabolisierung sind demzufolge nicht zuerwarten.

Die Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt etwa 17 Stunden bei gesunden, jungen Probanden und etwa21 Stunden bei gesunden, älteren Probanden. Fondaparinux wird unverändert über die Nieren(64-77%) ausgeschieden.

Pädiatrische Patienten - Es liegen begrenzte Daten für Kinder und Jugendliche vor (siehe Abschnitt5.1).

Ältere Patienten - Die Nierenfunktion kann mit zunehmendem Alter abnehmen. Somit kann die

Ausscheidungsfähigkeit von Fondaparinux bei älteren Patienten reduziert sein. Bei Patienten> 75 Jahre, die nach einem orthopädischen Eingriff einmal täglich Fondaparinux 2,5 mg erhaltenhatten, war die geschätzte Plasmaclearance um den Faktor 1,2-1,4 niedriger als bei Patienten< 65 Jahre. Ähnliche Werte wurden bei Patienten beobachtet, die auf Grund einer TVT und LEbehandelt wurden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen - Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance > 80 ml/min) ist die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), die nach orthopädischem Eingriff einmaltäglich Fondaparinux 2,5 mg erhalten hatten, um den Faktor 1,2 - 1,4 geringer. Bei Patienten mitmittelgradiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) ist sie im Durchschnitt2fach geringer. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist die

Plasmaclearance etwa 5fach niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dieentsprechenden Eliminationshalbwertszeiten sind 29 Stunden bei Patienten mit mittelgradiger und72 Stunden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Ähnliche Werte wurden bei Patientenbeobachtet, die auf Grund einer TVT und LE behandelt wurden.

Körpergewicht - Die Plasmaclearance von Fondaparinux erhöht sich mit dem Körpergewicht (9%

Steigerung pro 10 kg Körpergewicht).

Geschlecht - Unter Berücksichtigung des Körpergewichtes wurden keine Unterschiede zwischen den

Geschlechtern beobachtet.

Herkunft - Klinische Studien zur Ermittlung pharmakokinetischer Unterschiede in verschiedenen

Bevölkerungsgruppen sind bisher nicht durchgeführt worden. Allerdings zeigen Studien mitasiatischen, gesunden Probanden (Japaner) verglichen mit kaukasischen, gesunden Testpersonen keinverändertes pharmakokinetisches Profil. Ebenso konnten zwischen Patienten mit schwarzer undkaukasischer Herkunft mit größeren orthopädischen Eingriffen keine Unterschiede in der

Plasmaclearance gezeigt werden.

Leberfunktionsstörungen - Nach einer einzelnen subkutanen Dosis von Fondaparinux bei Patienten mitmittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Kategorie B) waren die Gesamt-Cmax- und AUC-

Werte (d. h. gebunden und ungebunden) gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion um 22%bzw. 39% reduziert. Die niedrigeren Fondaparinux-Plasmaspiegel wurden einer reduzierten Bindungan ATIII infolge niedrigerer ATIII-Plasmakonzentrationen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungzugeschrieben, was gleichzeitig zu einer erhöhten renalen Clearance von Fondaparinux führt. Dahersind bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung unveränderte Konzentrationenvon ungebundenem Fondaparinux zu erwarten. Basierend auf den pharmakokinetischen Daten istdeshalb keine Dosisanpassung notwendig.

Die Pharmakokinetik von Fondaparinux wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungnicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Präklinische Daten, die auf den üblichen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizitätberuhen, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die Untersuchungen der

Toxizität nach wiederholter Gabe und der Reproduktionstoxizität ergaben keine Hinweise aufbesondere Risiken, erbrachten jedoch keine adäquate Dokumentation des Sicherheitsbereichs,aufgrund der limitierten Exposition der untersuchten Spezies.

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure

Natriumhydroxid

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, da keine

Kompatibilitätsstudien durchgeführt worden sind.

3 Jahre

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Typ-I-Glaskolben mit einer 27 G x 12,7 mm Injektionsnadel, die von einem Chlorobutyl-Elastomer-

Stopfen verschlossen werden.

Arixtra 7,5 mg/0,6 ml ist in Packungsgrößen zu 2, 7, 10 und 20 Fertigspritzen zugelassen. Es gibt zwei

Ausführungen der Fertigspritzen:

* eine Fertigspritze mit einem purpurroten Stempel und einem automatischen Sicherheitssystem

* eine Fertigspritze mit einem purpurroten Stempel und einem manuellen Sicherheitssystem

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die subkutane Injektion wird in gleicher Weise durchgeführt wie mit einer herkömmlichen Spritze.

Parenterale Lösungen sollten vor der Anwendung auf Partikel und auf Farbveränderungen visuellgeprüft werden.

Hinweise zur Selbstinjektion sind in der Packungsbeilage aufgeführt.

Die Nadelschutzsysteme der Arixtra Fertigspritzen wurden konzipiert, um Nadelstichverletzungen zuvermeiden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen. Das Arzneimittel ist zur Einmalanwendung bestimmt.

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart

Dublin 15,

DUBLIN

Irland

EU/1/02/206/012-014, 019

EU/1/02/206/029

EU/1/02/206/030

EU/1/02/206/034

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. März 2002

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. März 2007

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.