ARIPIPRAZOLE ACCORD 30mg tablette merkblatt medikamente

Aripiprazol Accord 5 mg Tabletten

Aripiprazol Accord 10 mg Tabletten

Aripiprazol Accord 15 mg Tabletten

Aripiprazol Accord 30 mg Tabletten

Aripiprazol Accord 5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Aripiprazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung63 mg Lactose (als Monohydrat) je Tablette

Aripiprazol Accord 10 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 10 mg Aripiprazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung59 mg Lactose (als Monohydrat) je Tablette

Aripiprazol Accord 15 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 15 mg Aripiprazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung88 mg Lactose (als Monohydrat) je Tablette

Aripiprazol Accord 30 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 30 mg Aripiprazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung177 mg Lactose (als Monohydrat) je Tablette

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette

Aripiprazol Accord 5 mg Tabletten

Blaue, ca. 8,1 mm lange und 4,6 mm breite, modifiziert rechteckige, bikonvexe, unbeschichtete

Tablette mit der Prägung 'A5“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Aripiprazol Accord 10 mg Tabletten

Rosafarbene, ca. 8,1 mm lange und 4,6 mm breite, modifiziert rechteckige, bikonvexe, unbeschichtete

Tablette mit der Prägung 'A10“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Aripiprazol Accord 15 mg Tabletten

Gelbe, runde, bikonvexe, unbeschichtete Tablette mit abgeschrägten Kanten und einem Durchmesservon ca. 7,14 mm mit der Prägung 'A15“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Aripiprazol Accord 30 mg Tabletten

Rosafarbene, runde, bikonvexe, unbeschichtete Tablette mit abgeschrägten Kanten und einem

Durchmesser von ca. 9,1 mm mit der Prägung 'A30“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen

Seite.

Aripiprazol Accord wird angewendet für die Behandlung der Schizophrenie bei Erwachsenen und bei

Jugendlichen ab 15 Jahren.

Aripiprazol Accord wird angewendet für die Behandlung von mäßigen bis schweren manischen

Episoden der Bipolar-I-Störung und für die Prävention einer neuen manischen Episode bei

Erwachsenen, die überwiegend manische Episoden hatten und deren manische Episoden auf die

Behandlung mit Aripiprazol ansprachen (siehe Abschnitt 5.1).

Aripiprazol Accord wird angewendet für eine bis zu 12 Wochen dauernde Behandlung von mäßigenbis schweren manischen Episoden der Bipolar-I-Störung bei Jugendlichen ab 13 Jahren (siehe

Abschnitt 5.1).

Schizophrenie: Die empfohlene Anfangsdosis für Aripiprazol Accord beträgt 10 mg/Tag oder15 mg/Tag bei einer Erhaltungsdosis von 15 mg/Tag einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten.

Aripiprazol Accord ist in einem Dosisbereich zwischen 10 mg/Tag und 30 mg/Tag wirksam. Einegesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 15 mg wurde nicht nachgewiesen,obwohl einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren können. Die maximale Tagesdosissollte 30 mg nicht überschreiten.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung: Die empfohlene Anfangsdosis für Aripiprazol Accordbeträgt 15 mg einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten, als Monotherapie oder

Kombinationstherapie (siehe Abschnitt 5.1). Einige Patienten können von einer höheren Dosisprofitieren. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.

Prävention des Wiederauftretens manischer Episoden bei der Bipolar-I-Störung: Zur Prävention des

Wiederauftretens manischer Episoden bei Patienten, die bereits Aripiprazol als Mono- oder

Kombinationstherapie erhalten haben, soll die Therapie mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden.

Eine Anpassung der Tagesdosis, einschließlich einer Dosisreduzierung, sollte auf der Basis desklinischen Status in Betracht gezogen werden.

Schizophrenie bei Jugendlichen ab 15 Jahren: Die empfohlene Dosierung von Aripiprazol Accord ist10 mg/Tag, einzunehmen einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Die Behandlung sollte fürzwei Tage mit 2 mg eingeleitet werden (unter Anwendung von Aripiprazol Lösung zum Einnehmen1 mg/ml) und für 2 weitere Tage auf 5 mg titriert werden, um dann die empfohlene tägliche Dosis von10 mg zu erreichen. Sofern angebracht, sollten weitere Dosiserhöhungen in 5-mg-Schritten erfolgen,ohne dass die Maximaldosis von 30 mg pro Tag überschritten wird (siehe Abschnitt 5.1).

Aripiprazol Accord wirkt in einem Dosisbereich von 10 mg/Tag bis 30 mg/Tag. Eine erhöhte

Wirksamkeit bei höheren Dosen als 10 mg pro Tag wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne

Patienten von einer höheren Dosierung profitieren können.

Aripiprazol Accord wird bei Patienten mit Schizophrenie unter 15 Jahren aufgrund unzureichender

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung bei Jugendlichen ab 13 Jahren: Die empfohlene Dosierungvon Aripiprazol Accord ist 10 mg/Tag, einzunehmen einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten.

Die Behandlung sollte an den ersten beiden Tagen mit 2 mg/Tag begonnen werden (unter Anwendungvon Aripiprazol Accord 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen), dann für 2 weitere Tage auf 5 mg/Taggesteigert werden, um schließlich die empfohlene tägliche Dosis von 10 mg zu erreichen.

Die Behandlung sollte nur so lange durchgeführt werden, bis die Symptome unter Kontrolle sind. Siedarf nicht länger als 12 Wochen dauern. Für Dosierungen über 10 mg/Tag wurde keine erhöhte

Wirksamkeit nachgewiesen und bei einer Tagesdosis von 30 mg besteht ein wesentlich höheres Risikofür signifikante Nebenwirkungen wie extrapyramidale Störungen, Somnolenz, Fatigue und

Gewichtszunahme (siehe Abschnitt 4.8). Dosen über 10 mg/Tag sollten deshalb nur in

Ausnahmefällen und unter engmaschiger Überwachung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8und 5.1).

Jüngere Patienten sind einem höheren Risiko für Nebenwirkungen von Aripiprazol ausgesetzt. Daherwird eine Behandlung mit Aripiprazol Accord bei Kindern unter 13 Jahren nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.1).

Reizbarkeit im Zusammenhang mit autistischer Störung: Die Sicherheit und Wirksamkeit von

Aripiprazol Accord bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kannjedoch nicht gegeben werden.

Mit dem Tourette-Syndrom assoziierte Tics: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aripiprazol Accordbei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeitvorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedochnicht gegeben werden.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Dievorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz

Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestelltwerden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aripiprazol Accord in der Behandlung von Schizophrenie undmanischen Episoden bei Bipolar-I-Störung bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Mit

Rücksicht auf die größere Empfindlichkeit dieser Patientengruppe sollte eine niedrigere Initialdosis in

Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dies rechtfertigen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Frauen ist keine Dosisanpassung im Vergleich zu Männern erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Raucher

Aufgrund der Verstoffwechselung von Aripiprazol ist keine Dosisanpassung für Raucher erforderlich(siehe Abschnitt 4.5).

Dosierungsanpassung aufgrund von Interaktionen

Wenn hochwirksame CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitoren mit Aripiprazol zusammen gegebenwerden, sollte die Aripiprazol-Dosis reduziert werden. Wenn der CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitoraus der Kombinationstherapie abgesetzt wird, sollte die Aripiprazol-Dosis wieder gesteigert werden(siehe Abschnitt 4.5).

Wenn hochwirksame CYP3A4-Induktoren mit Aripiprazol zusammen gegeben werden, sollte die

Aripiprazol-Dosis gesteigert werden. Wenn der CYP3A4-Induktor aus der Kombinationstherapieabgesetzt wird, sollte die Aripiprazol-Dosis wieder auf die empfohlene Dosis reduziert werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Aripiprazol Accord ist zum Einnehmen bestimmt.

Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Aripiprazol Accord Tabletten haben, können

Schmelztabletten oder Lösung zum Einnehmen alternativ zu Aripiprazol Accord Tabletten einnehmen(siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einigen Wochendauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten in dieser Zeitdurchgängig engmaschig überwacht werden.

Suizidalität

Das Auftreten von suizidalem Verhalten gehört zu psychotischen Erkrankungen und affektiven

Störungen und wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel einer antipsychotischen

Behandlung berichtet, auch bei Behandlung mit Aripiprazol (siehe Abschnitt 4.8). Eine enge

Überwachung sollte die antipsychotische Behandlung von Patienten mit hohem Risiko begleiten.

Aripiprazol sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen(Myokardinfarkt oder ischämische Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, Überleitungsstörungen),zerebrovaskulären Erkrankungen, Bedingungen, die für Hypotonie prädisponieren (Dehydratation,

Hypovolämie, Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln) oder Hypertonie (einschließlichakzelerierte und maligne Form) angewendet werden. Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) sindmit Antipsychotika berichtet worden. Da mit Antipsychotika behandelte Patienten oft mit bereitsbestehenden Risikofaktoren für VTE vorstellig werden, sollten vor und während der Behandlung mit

Aripiprazol alle möglichen Risikofaktoren für VTE identifiziert werden und Vorsichtsmaßnahmengetroffen werden.

In klinischen Studien mit Aripiprazol war die Inzidenz einer QT-Verlängerung vergleichbar zu

Placebo. Aripiprazol sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen in der

Familienanamnese eine QT-Verlängerung auftrat (siehe Abschnitt 4.8).

Tardive Dyskinesie

In klinischen Studien, die ein Jahr oder weniger dauerten, gab es gelegentliche Berichte über währendder Behandlung mit Aripiprazol auftretende Dyskinesie. Wenn bei einem mit Aripiprazol behandelten

Patienten Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte in Erwägung gezogenwerden, die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung abzubrechen (siehe Abschnitt 4.8). Nach

Abbruch der Behandlung können sich diese Symptome kurzzeitig verschlechtern oder sogar erstauftreten.

Andere extrapyramidale Symptome

In klinischen Studien mit Aripiprazol bei pädiatrischen Patienten wurden Akathisie sowie

Parkinsonismus beobachtet. Bei Anzeichen und Symptomen für andere extrapyramidale Störungen bei

Patienten die Aripiprazol erhalten, sollte eine Dosisreduktion erwogen und der Patient engmaschigüberwacht werden.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

MNS ist ein potenziell tödlicher Symptomkomplex, der mit der Einnahme von Antipsychotika in

Zusammenhang gebracht wird. In klinischen Studien wurden seltene Fälle von MNS während der

Behandlung mit Aripiprazol berichtet. Klinische Manifestationen eines MNS sind hohes Fieber,

Muskelrigidität, ein veränderter Gemütszustand und Anzeichen autonomer Instabilität(unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und Herzrhythmusstörungen). Weitere

Symptome können eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) undakutes Nierenversagen sein. Jedoch wurden auch Erhöhungen der Kreatinphosphokinase und

Rhabdomyolyse, die nicht notwendigerweise mit einem MNS assoziiert waren, berichtet. Wenn ein

Patient Anzeichen und Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten, oder unklares hohes Fieberohne eine zusätzliche klinische Manifestation von MNS hat, müssen alle Antipsychotika,einschließlich Aripiprazol, abgesetzt werden.

In klinischen Studien wurden gelegentlich Fälle von Krampfanfällen während der Behandlung mit

Aripiprazol berichtet. Daher sollte Aripiprazol bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamneseoder bei Zuständen, die mit Krampfanfällen im Zusammenhang stehen, mit Vorsicht angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Erhöhte Mortalität

In drei Placebo-kontrollierten Studien (n = 938, Durchschnittsalter: 82,4 Jahre; Bereich:

56 bis 99 Jahre) mit Aripiprazol bei älteren Patienten mit Psychosen, die mit der Alzheimer Krankheitassoziiert werden, hatten Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, ein erhöhtes Sterberisiko im

Vergleich zu Placebo. Die Sterblichkeitsrate bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, lagbei 3,5 % verglichen mit 1,7 % in der Placebogruppe. Obwohl es unterschiedliche Todesursachen gab,schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulärer (z.B. Herzversagen, plötzlicher Tod) oderinfektiöser (z.B. Lungenentzündung) Natur zu sein (siehe Abschnitt 4.8).

Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen

In denselben Studien wurden unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen (z.B. Schlaganfall,transitorisch-ischämische Attacke) einschließlich Todesfällen bei Patienten (Durchschnittsalter:

84 Jahre, Bereich: 78 bis 88 Jahre) berichtet. Insgesamt berichteten 1,3 % der mit Aripiprazolbehandelten Patienten unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen im Vergleich zu 0,6 % der in diesen

Studien mit Placebo behandelten Patienten. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Es gabjedoch in einer dieser Studien, einer Studie mit fixer Dosierung, eine signifikante Dosis-Wirkungs-

Beziehung für unerwünschte zerebrovaskuläre Reaktionen bei mit Aripiprazol behandelten Patienten(siehe Abschnitt 4.8).

Aripiprazol ist nicht zur Behandlung von Patienten mit Psychosen, die mit Demenz in Verbindungstehen, angezeigt.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Komaoder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen Antipsychotika einschließlich Aripiprazolbehandelt wurden. Risikofaktoren, die Patienten für schwerwiegende Komplikationen prädisponierenkönnen, beinhalten Fettleibigkeit und Diabetes in der Familienanamnese. In klinischen Studien mit

Aripiprazol gab es keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo bei den Inzidenzratenunerwünschter Reaktionen in Bezug auf Hyperglykämie (einschließlich Diabetes) oder bei anormalenglykämischen Laborwerten. Es gibt keine genauen Risikoeinschätzungen für Hyperglykämie-bezogene unerwünschte Reaktionen bei mit Aripiprazol und anderen atypischen Antipsychotikabehandelten Patienten, die direkte Vergleiche zulassen. Patienten, die mit Antipsychotikaeinschließlich Aripiprazol behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer

Hyperglykämie (wie z.B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden und

Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmäßig in

Bezug auf eine Verschlechterung der Glukosewerte überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei der Anwendung von Aripiprazol können Überempfindlichkeitsreaktionen in Form allergischer

Symptome auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Gewichtszunahme wird im Allgemeinen bei schizophrenen Patienten und bei Patienten mitbipolarer Manie aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von Antipsychotika, bei denen

Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist, bzw. einer ungesunden Lebensführung beobachtetund könnte zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Eine Gewichtszunahme wurde nach

Markteinführung bei Patienten berichtet, denen Aripiprazol verschrieben wurde. In den beobachteten

Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risikofaktoren wie Diabetes,

Schilddrüsenerkrankung oder Hypophysenadenom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat

Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevanten Gewichtszunahme bei Erwachsenen geführt (siehe

Abschnitt 5.1). In klinischen Studien bei Jugendlichen mit bipolarer Manie zeigte sich, dass

Aripiprazol nach vierwöchiger Behandlung mit einer Gewichtszunahme assoziiert ist. Die

Gewichtszunahme sollte bei Jugendlichen mit bipolarer Manie überwacht werden. Bei klinischsignifikanter Gewichtszunahme sollte eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Dysphagie

Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration sind mit der Anwendung von Antipsychotika,einschließlich Aripiprazol, assoziiert worden. Aripiprazol sollte mit Vorsicht bei Patienten mit einem

Risiko für Aspirationspneumonie angewendet werden.

Pathologisches Spielen und andere Störungen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die Aripiprazol einnehmen, kann gesteigertes Verlangen insbesondere nach

Glücksspiel, sowie die Unfähigkeit dieses zu kontrollieren, auftreten. Andere Zwänge, über dieberichtet wurde, beinhalten: gesteigertes sexuelles Verlangen, zwanghaftes Kaufverhalten, Essattackenoder zwanghaftes Essen und andere impulsive oder zwanghafte Verhaltensweisen. Es ist wichtig, dassverschreibende Ärzte Patienten, die mit Aripiprazol behandelt werden, oder deren Betreuungspersonengezielt nach dem Auftreten von neuem oder gesteigertem zwanghaften Spielverhalten, sexuellem

Verlangen, zwanghaftem Kaufverhalten, Essattacken oder zwanghaftem Essen und anderen Zwängenbefragen. Es muss angemerkt werden, dass Störungen der Impulskontrolle mit der zugrundeliegenden

Erkrankung in Zusammenhang stehen können, es wurde jedoch in einigen Fällen darüber berichtet,dass das zwanghafte Verhalten nach einer Verringerung der Dosis oder einem Absetzen des

Arzneimittels aufgehört hat. Störungen der Impulskontrolle können, wenn sie nicht erkannt werden,beim Patienten und anderen zu schädlichen Auswirkungen führen.

Ziehen Sie eine Verringerung der Dosis oder eine Beendigung der Behandlung in Betracht, wenn der

Patient während der Einnahme von Aripiprazol solche Zwänge entwickelt (siehe Abschnitt 4.8).

Aripiprazol Accord enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) Komorbidität

Trotz der häufig auftretenden Komorbidität der Bipolar-I-Störung und ADHS stehen nur sehr wenige

Sicherheitsdaten zur gleichzeitigen Einnahme von Stimulanzien und Aripiprazol zur Verfügung.

Daher sollte die gemeinsame Anwendung dieser Medikamente unter größter Vorsicht erfolgen.

Stürze

Aripiprazol kann Somnolenz, lageabhängige Hypotonie und motorische und sensorische Instabilitätverursachen, was zu Stürzen führen kann. Bei der Behandlung von Patienten mit erhöhtem Risiko ist

Vorsicht geboten und eine niedrigere Anfangsdosis sollte in Betracht gezogen werden (z. B. beiälteren oder geschwächten Patienten, siehe Abschnitt 4.2)

Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol die Wirkung bestimmterantihypertensiver Arzneimittel verstärken.

Aufgrund der primären Wirkung von Aripiprazol auf das Zentralnervensystem ist Vorsicht geboten,wenn Aripiprazol in Kombination mit Alkohol oder anderen zentral wirksamen Arzneimitteln mit sichüberlagernden unerwünschten Reaktionen wie Sedierung eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.8).

Aripiprazol sollte mit Vorsicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, die eine QT-Verlängerung oder

Störungen des Elektrolythaushalts verursachen, angewendet werden.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Aripiprazol

Der H2-Antagonist Famotidin, ein Magensäure-Blocker, verringert die Resorptionsrate von

Aripiprazol, wobei dieser Effekt jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wird. Aripiprazol wird überverschiedene Wege unter Beteiligung der Enzyme CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht der CYP1A-

Enzyme, metabolisiert. Daher ist für Raucher keine Dosisanpassung erforderlich.

Chinidin und andere CYP2D6 Inhibitoren

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer CYP2D6-Inhibitor(Chinidin) die AUC von Aripiprazol um 107 %, während die Cmax unverändert blieb. Die AUC und

Cmax von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, verringerte sich um 32 % bzw. 47 %. Die

Aripiprazol-Dosis sollte auf etwa die Hälfte der verschriebenen Dosis verringert werden, wenn

Aripiprazol zusammen mit Chinidin gegeben wird. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame

Inhibitoren von CYP2D6, wie Fluoxetin und Paroxetin, ähnliche Effekte haben und deshalb solltenähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.

Ketoconazol und andere CYP3A4 Inhibitoren

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer Inhibitor von

CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und Cmax von Aripiprazol um 63 % bzw. 37 %. Die AUC und Cmaxvon Dehydro-Aripiprazol stiegen um 77 % bzw. 43 %. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern kanndie gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen Inhibitoren von CYP3A4 in höheren

Plasmakonzentrationen von Aripiprazol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven

Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazol oder anderen hochwirksamen

CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol in Betracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen

Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ketoconazol zusammen mit Aripiprazol gegeben wird,sollte die Aripiprazol-Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis reduziert werden.

Andere hochwirksame Inhibitoren von CYP3A4 wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren, dürftenähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden(siehe Abschnitt 4.2). Nach Absetzen des CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitors sollte die Dosierung von

Aripiprazol auf die Dosishöhe vor Beginn der Begleittherapie angehoben werden. Wenn schwache

Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Diltiazem) oder CYP2D6 (z. B. Escitalopram) gemeinsam mit

Aripiprazol angewendet werden, kann mit einem mäßigen Anstieg der Aripiprazol-Konzentrationenim Plasma gerechnet werden.

Carbamazepin und andere CYP3A4 Induktoren

Nach gemeinsamer Anwendung mit Carbamazepin, einem hochwirksamen Induktor von CYP3A4 undoral angewendetem Aripiprazol bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung, warendie geometrischen Mittel der Cmax und AUC von Aripiprazol um 68 % bzw. 73 % niedriger im

Vergleich zur Monotherapie mit Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Aripiprazol diegeometrischen Mittel der Cmax und AUC nach der gemeinsamen Anwendung mit Carbamazepin um69 % bzw. 71 % niedriger als nach Monotherapie mit Aripiprazol.

Die Aripiprazol-Dosis sollte bei gemeinsamer Gabe von Aripiprazol mit Carbamazepin verdoppeltwerden. Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Aripiprazol mit anderen Induktorenvon CYP3A4 (wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapinund Johanniskraut) ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosiserhöhungenvorgenommen werden. Nach Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierungvon Aripiprazol auf die empfohlene Dosis reduziert werden.

Valproat und Lithium

Wenn entweder Valproat oder Lithium gleichzeitig mit Aripiprazol eingenommen wurde, gab es keineklinisch signifikante Veränderung der Aripiprazol-Konzentrationen und daher ist keine

Dosisanpassung erforderlich, wenn entweder Valproat oder Lithium mit Aripiprazol angewendet wird.

Möglicher Einfluss von Aripiprazol auf andere Arzneimittel

In klinischen Studien zeigten Dosen von 10 mg/Tag bis 30 mg/Tag Aripiprazol keinen signifikanten

Effekt auf den Metabolismus der Substrate von CYP2D6 (Dextromethorphan/3-Methoxymorphinan-

Ratio), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP3A4 (Dextromethorphan). Außerdemzeigten Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol in vitro kein Potenzial für eine Veränderung des über

CYP1A2 vermittelten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass Aripiprazol klinischbedeutsame Arzneimittelinteraktionen über diese Enzyme verursacht.

Wenn Aripiprazol gleichzeitig mit Valproat, Lithium oder Lamotrigin eingenommen wurde, gab eskeine klinisch signifikante Veränderung der Valproat-, Lithium- oder Lamotrigin-Konzentrationen.

Serotonin-Syndrom

Bei Patienten, die Aripiprazol eingenommen haben, wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms berichtet.

Mögliche Anzeichen und Symptome dieses Syndroms können insbesondere bei gleichzeitiger

Anwendung von anderen serotonergen Arzneimitteln wie Selektive Serotonin-

Wiederaufnahmehemmer/Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI/SNRI)oder Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie die Aripiprazolkonzentrationen erhöhen, auftreten(siehe Abschnitt 4.8).

Es liegen keine hinreichenden und kontrollierten Studien mit Aripiprazol bei schwangeren Frauen vor.

Es liegen Berichte von kongenitalen Anomalien vor; ein kausaler Zusammenhang mit Aripiprazolwurde jedoch nicht nachgewiesen. Tierstudien konnten eine potenzielle Entwicklungstoxizität nichtausschließen (siehe Abschnitt 5.3). Patientinnen müssen darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zubenachrichtigen, wenn sie schwanger werden oder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit

Aripiprazol planen. Aufgrund der unzureichenden Datenlage zur Sicherheit beim Menschen undaufgrund der in den Reproduktionsstudien beim Tier entstandenen Bedenken darf dieses Arzneimittelin der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigteindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschließlich

Aripiprazol) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptomeund/oder Absetzerscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variierenkönnen. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor,

Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten

Neugeborene sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Aripiprazol/Metabolite werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es muss eine Entscheidung darübergetroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Aripiprazol zuverzichten ist/die Behandlung mit Aripiprazol zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des

Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Studien zur Reproduktionstoxizität ergaben keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Aripiprazol.

Aripiprazol hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen wegen möglicher Wirkungen auf das Nervensystem und die

Sehfähigkeit wie Sedierung, Benommenheit, Synkopen, verschwommenes Sehen, Diplopie (siehe

Abschnitt 4.8).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Placebo-kontrollierten Studien waren Akathisie und

Übelkeit, die jeweils bei mehr als 3 % der Patienten auftraten, die mit oralem Aripiprazol behandeltwurden.

Liste der Nebenwirkungen in Tabellenform

Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgrund einer Aripiprazol-

Therapie sind im Folgenden tabellarisch dargestellt. Die Tabelle basiert auf Nebenwirkungen, diewährend klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet wurden.

Alle Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeit von berichteten Nebenwirkungen bei der Anwendung nach Markteinführung kannnicht bestimmt werden, da sie aus Spontanmeldungen stammen. Folglich wird die Häufigkeit dieser

Nebenwirkungen als 'nicht bekannt“ bezeichnet.

Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Erkrankungen des Leukopenie

Blutes und des Neutropenie

Lymphsystems Thrombozytopenie

Erkrankungen des Allergische Reaktion (z. B.

Immunsystems anaphylaktische Reaktion,

Angioödem einschließlichgeschwollener Zunge,

Zungenödem, Gesichtsödem,

Allergischer Pruritus oder

Urtikaria)

Endokrine Hyperprolaktinämi Diabetisches hyperosmolares Koma

Erkrankungen e Diabetische Ketoazidose

Prolaktin im Bluterniedrigt

Stoffwechsel- und Diabetes mellitus Hyperglykämie Hyponatriämie

Ernährungs- Anorexiestörungen

Psychiatrische Schlaflosigkeit Depression Suizidversuch, Suizidgedanken und

Erkrankungen Angst Hypersexualität begangener Suizid (siehe

Unruhe Abschnitt 4.4)

Pathologisches Spielen

Störung der Impulskontrolle

Essattacke

Zwanghaftes Kaufverhalten

Poriomanie

Aggression

Agitiertheit

Nervosität

Erkrankungen des Akathisie Tardive Dyskinesie Malignes neuroleptisches Syndrom

Nervensystems Extrapyramidale Dystonie Grand-mal-Anfall

Erkrankung Syndrom der Serotoninsyndrom

Tremor ruhelosen Beine Sprechstörung

Kopfschmerz

Sedierung

Somnolenz

Schwindelgefühl

Augenerkrankungen Verschwommenes Doppeltsehen Blickkrampf

Sehen Photophobie

Herzerkrankungen Tachykardie Plötzlicher Tod unbekannter

Ursache

Torsades de Pointes

Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Ventrikuläre Arrhythmie

Herzstillstand

Gefäßerkrankungen Orthostasesyndrom Venöse Thromboembolie(einschließlich Lungenembolie undtiefer Beinvenenthrombose)

Synkope

Erkrankungen der Schluckauf Aspirationspneumonie

Atemwege, des Laryngospasmus

Brustraums und Oropharyngealspasmus

Mediastinums

Erkrankungen des Obstipation Pankreatitis

Gastrointestinal- Dyspepsie Dysphagietrakts Übelkeit Diarrhoe

Hypersalivation Abdominale Beschwerden

Erbrechen Magenbeschwerden

Leber- und Gallen- Leberversagenerkrankungen Hepatitis

Ikterus

Erkrankungen der Ausschlag

Haut und des Lichtempfindlichkeitsreaktion

Unterhautzell- Alopeziegewebes Hyperhidrosis

Arzneimittelwirkung mit

Eosinophilie und systemischen

Symptomen (DRESS)

Skelettmuskulatur-, Rhabdomyolyse

Bindegewebs- und Myalgie

Knochenerkrankung Steifheiten

Erkrankungen der Harninkontinenz

Nieren und Harnretention

Harnwege

Schwangerschaft, Arzneimittelentzugssyndrom des

Wochenbett und Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6)perinatale

Erkrankungen

Erkrankungen der Priapismus

Geschlechtsorganeund der Brustdrüse

Allgemeine Ermüdung Störung der Temperaturregulation

Erkrankungen und (z. B. Hypothermie, Fieber)

Beschwerden am Brustkorbschmerz

Verabreichungsort Peripheres Ödem

Untersuchungen Gewicht erniedrigt

Alaninaminotransferase erhöht

Aspartataminotransferase erhöht

Gamma-Glutamyltransferase erhöht

Alkalische Phosphatase erhöht

QT verlängert

Glukose im Blut erhöht

Glykosyliertes Hämoglobin erhöht

Fluktuation des Blutzuckers

Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Kreatinphosphokinase erhöht

Extrapyramidale Symptome (EPS)

Schizophrenie: In einer kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit

Aripiprazol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (25,8 %) von EPS einschließlich

Parkinsonismus, Akathisie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit

Haloperidol behandelt wurden (57,3 %). In einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie über26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 19 % bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 13,1 %bei Patienten unter Placebo. In einer anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die

Inzidenz von EPS 14,8 % bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15,1 % bei

Patienten unter Olanzapin-Therapie.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung: In einer kontrollierten Studie über 12 Wochen betrug die

Inzidenz von EPS 23,5 % bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 53,3 % bei Patienten unter

Haloperidol-Behandlung. In einer anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS26,6 % bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 17,6 % für diejenigen unter Lithium-

Behandlung. In der Langzeit-Erhaltungsphase über 26 Wochen bei einer Placebo-kontrollierten Studiebetrug die Inzidenz von EPS 18,2 % für Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 15,7 % für mit

Placebo behandelte Patienten.

Akathisie

In Placebo-kontrollierten Studien betrug die Inzidenz von Akathisie bei bipolaren Patienten 12,1 %mit Aripiprazol und 3,2 % mit Placebo. Bei schizophrenen Patienten betrug die Inzidenz von Akathisie6,2 % mit Aripiprazol und 3,0 % mit Placebo.

Dystonie

Substanzklasseneffekt: Symptome der Dystonie, verlängerte abnormale Muskelkontraktionen, könnenbei anfälligen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen:

Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fortschreitet,

Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Heraushängen der Zunge. Obwohl diese Symptomebei niedriger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und beihöheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute

Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.

Prolaktin

In klinischen Studien zu dem/den genehmigten Anwendungsgebiet(en) und nach Marktzulassungwurden bei Anwendung von Aripiprazol sowohl erhöhte als auch verminderte Serum-Prolaktinspiegelim Vergleich zur Baseline beobachtet (Abschnitt 5.1).

Laborparameter

Ein Vergleich zwischen den Patientengruppen unter Aripiprazol und Placebo, bei denen potenziellklinisch signifikante Veränderungen der routinemäßig kontrollierten Labor- und Lipidparameter (siehe

Abschnitt 5.1) auftraten, ergab keine medizinisch bedeutsamen Unterschiede. Erhöhungen der CPK(Kreatinphosphokinase), generell vorübergehend und asymptomatisch, wurden bei 3,5 % der mit

Aripiprazol behandelten Patienten beobachtet, im Vergleich zu 2,0 % der mit Placebo behandelten

Patienten.

Schizophrenie bei Jugendlichen ab 15 Jahren

In einer Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudie, in die 302 Jugendliche (13 bis 17 Jahre) mit

Schizophrenie eingeschlossen waren, waren die Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen ähnlichdenen bei Erwachsenen mit Ausnahme folgender Reaktionen, die bei Jugendlichen, die Aripiprazolerhielten, häufiger berichtet wurden als bei Erwachsenen, die Aripiprazol erhielten (und häufiger als inder Placebo-Gruppe): Schläfrigkeit/Sedierung und extrapyramidale Störung wurden sehr häufigberichtet (≥ 1/10) und Trockenheitsgefühl im Mund, erhöhter Appetit und Blutdruckabfall wurdenhäufig berichtet (≥ 1/100, < 1/10).

Das Sicherheitsprofil einer 26-wöchigen entblindeten Verlängerung der Studie war mit dem in der

Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudie vergleichbar.

In einer Placebo-kontrollierten, doppeltverblindeten, klinischen Langzeitstudie war das

Sicherheitsprofil ebenfalls vergleichbar bis auf die folgenden Nebenwirkungen, die häufiger berichtetwurden, als bei Kindern und Jugendlichen, die ein Placebo eingenommen haben: Gewicht erniedrigt,

Insulin im Blut erhöht, Arrhythmie und Leukopenie wurden häufig berichtet (≥ 1/100, < 1/10).

Niedrige Serum-Prolaktin-Spiegel traten bei Jugendlichen (13 bis 17 Jahre) mit Schizophrenie beieiner Exposition von bis zu 2 Jahren mit einer Häufigkeit von 29,5 % bei weiblichen Patienten(< 3 ng/ml) bzw. von 48,3 % bei männlichen Patienten (< 2 ng/ml) auf (gepoolte Daten). Niedrige

Serum-Prolaktin-Spiegel traten bei Jugendlichen (13 bis 17 Jahre) mit Schizophrenie bei einer

Aripiprazol-Exposition von 5 mg bis 30 mg für bis zu 72 Monate mit einer Häufigkeit von 25,6 % beiweiblichen Patienten (< 3 ng/ml) bzw. von 45,0 % bei männlichen Patienten (< 2 ng/ml) auf.

Die Inzidenz für niedrige Serum-Prolaktin-Spiegel lag in zwei Langzeitstudien mit jugendlichen (13bis 17 Jahre) Patienten mit Schizophrenie und bipolaren Störungen, die mit Aripiprazol behandeltwurden, bei weiblichen Patienten (< 3 ng/ml) bei 37,0 %, bzw. bei 59,4 % bei männlichen Patienten(< 2 ng/ml).

Manische Episoden bei Bipolar I Störung bei Jugendlichen ab 13 Jahren

Die Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen bei Jugendlichen mit Bipolar-I-Störung waren mit denenbei Erwachsenen vergleichbar mit Ausnahme folgender Reaktionen: sehr häufig (≥ 1/10) Somnolenz(23,0 %), extrapyramidale Störungen (18,4 %), Akathisie (16,0 %) und Ermüdung (11,8 %); undhäufig (≥ 1/100, < 1/10) Oberbauchschmerzen, erhöhte Herzfrequenz, Gewichtszunahme,

Appetitsteigerung, Muskelzucken und Dyskinesie.

Folgende Nebenwirkungen zeigten eine mögliche Dosisabhängigkeit: Extrapyramidale Störungen (die

Häufigkeiten waren 10 mg, 9,1 %; 30 mg, 28,8 %; Placebo, 1,7 %) und Akathisie (die Häufigkeitenwaren 10 mg, 12,1 %; 30 mg, 20,3 %; Placebo, 1,7 %).

Die mittlere Veränderung des Körpergewichts bei Jugendlichen mit Bipolar-I-Störung nach 12 und30 Wochen war 2,4 kg und 5,8 kg bei Aripiprazol bzw. 0,2 kg und 2,3 kg bei Placebo.

Bei Kindern und Jugendlichen wurden Somnolenz und Abgeschlagenheit bei Patienten mit bipolarer

Störung häufiger beobachtet als bei Patienten Schizophrenie.

In der Population der bipolaren Kinder und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre) mit einer Exposition bis zu30 Wochen betrug die Häufigkeit von niedrigen Serumprolaktinspiegeln bei weiblichen Patienten(< 3 ng/ml) und männlichen Patienten (< 2 ng/ml) 28,0 % bzw. 53,3 %.

Pathologisches Spielen und andere Störungen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt werden, können pathologische Spielsucht,

Hypersexualität, zwanghaftes Kaufverhalten, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien und seit der Markteinführung wurden unbeabsichtigte oder absichtliche akute

Überdosen mit Aripiprazol allein bei erwachsenen Patienten mit geschätzten Dosen von bis zu1.260 mg und ohne Todesfolge beobachtet. Potenziell medizinisch relevante Zeichen und Symptomebeinhalteten Lethargie, erhöhten Blutdruck, Schläfrigkeit, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen und

Durchfall. Außerdem wurden unbeabsichtigte Aripiprazol-Überdosen (bis zu 195 mg) ohne

Todesfolge bei Kindern berichtet. Die potenziell medizinisch ernsten Anzeichen und Symptome, dieberichtet wurden, beinhalteten Schläfrigkeit, vorübergehenden Verlust des Bewusstseins undextrapyramidale Symptome.

Die Behandlung einer Überdosierung sollte sich auf unterstützende Maßnahmen konzentrieren,

Freihaltung der Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung, sowie auf eine symptomatische

Behandlung. Die Möglichkeit von multipler Arzneimittelbeteiligung sollte erwogen werden. Dahersollte sofort ein Monitoring der kardiovaskulären Funktionen eingeleitet werden inklusivekontinuierlicher elektrokardiographischer Überwachung zur Identifizierung möglicher Arrhythmien.

Nach jeder vorliegenden oder vermuteten Überdosierung mit Aripiprazol ist eine engmaschigemedizinische Überwachung solange angezeigt, bis sich der Patient erholt hat.

Aktivkohle (50 g), eine Stunde nach Aripiprazol gegeben, verringerte die Cmax von Aripiprazol um ca.

41 % und die AUC um ca. 51 %. Dies deutet darauf hin, dass Aktivkohle ein wirksames Mittel in der

Behandlung einer Überdosierung sein kann.

Zwar liegen keine Informationen über die Wirksamkeit einer Hämodialyse bei der Behandlung einer

Überdosierung mit Aripiprazol vor; es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Hämodialyse in der

Behandlung einer Überdosierung von Nutzen ist, da Aripiprazol eine hohe Plasmaproteinbindungaufweist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX12

Es wird vermutet, dass die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Schizophrenie und Bipolar-I-Störungüber die Kombination einer partiell agonistischen Wirkung auf Dopamin D2- und Serotonin 5-HT1a-

Rezeptoren und einer antagonistischen Wirkung auf Serotonin 5-HT2a-Rezeptoren vermittelt wird.

Aripiprazol zeigte im Tiermodell antagonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hyperaktivität undagonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hypoaktivität. Aripiprazol zeigte in vitro eine hohe

Affinität zum Dopamin D2- und D3-Rezeptor und zum Serotonin 5-HT1a- und 5-HT2a-Rezeptor sowieeine mäßige Affinität zum Dopamin D4-, zum Serotonin 5-HT2c- und 5-HT7-, zum alpha-1-adrenergenund zum Histamin-H1-Rezeptor. Außerdem zeigte Aripiprazol eine mäßige Affinität zur Serotonin-

Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Rezeptoren. Die Interaktionmit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypen könnte einige der anderenklinischen Effekte von Aripiprazol erklären.

Bei Gabe von Aripiprazol in Dosierungen von 0,5 mg bis 30 mg einmal täglich über 2 Wochen angesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige Verringerungder Bindung von 11C-Racloprid, einem D2/D3-Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatus und am

Putamen.

Schizophrenie

In drei Placebo-kontrollierten Kurzzeit-Studien (4 bis 6 Wochen) an 1.228 schizophrenen erwachsenen

Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Aripiprazol im Vergleich zu Placebo einestatistisch signifikant stärkere Besserung der psychotischen Symptome.

Aripiprazol ist wirksam in der Aufrechterhaltung des Therapieerfolges bei Weiterbehandlung vonerwachsenen Patienten, die initial auf die Behandlung angesprochen haben. In einer Haloperidol-kontrollierten Studie war in Woche 52 der Anteil der Responder-Patienten, die ein Ansprechen auf die

Studienmedikation beibehielten, in beiden Gruppen ähnlich (Aripiprazol 77 % und Haloperidol 73 %).

Die Gesamt-Rate der Patienten, die die Studie vollendet haben, war signifikant höher bei Patientenunter Aripiprazol (43 %) als bei der Haloperidol-Gruppe (30 %). Aktuelle Werte aus Messskalen, dieals sekundäre Studienziele definiert wurden, inklusive PANSS und die Montgomery-Åsberg-

Depressionsraten-Skala (MADRS), zeigten eine signifikant stärkere Besserung als bei Haloperidol.

In einer Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen an erwachsenen stabilisierten Patienten mitchronischer Schizophrenie zeigte sich für Aripiprazol eine signifikant höhere Reduktion der

Rückfallrate, die bei 34 % in der Aripiprazol-Gruppe und bei 57 % unter Placebo lag.

In klinischen Studien trat unter Aripiprazol keine klinisch relevante Gewichtszunahme auf. In einer

Olanzapin-kontrollierten, multinationalen Doppelblind-Studie bei Schizophrenie über 26 Wochen, die314 erwachsene Patienten umfasste und in der das primäre Studienziel 'Gewichtszunahme' war, tratunter Aripiprazol (n = 18 oder 13 % der auswertbaren Patientendatensätze) bei signifikant weniger

Patienten eine Gewichtszunahme von mindestens 7 % gegenüber dem Ausgangswert auf (d.h. eine

Zunahme von mindestens 5,6 kg bei einem durchschnittlichen Ausgangsgewicht von ca. 80,5 kg) im

Vergleich zu Patienten unter Olanzapin (n = 45 oder 33 % der auswertbaren Patientendatensätze).

Eine gepoolte Analyse der Lipidparameter bei placebokontrollierten klinischen Studien mit

Erwachsenen ergab keine klinisch relevanten Änderungen der Gesamtcholesterin-, Triglycerid-, High

Density Lipoprotein (HDL-) und Low Density Lipoprotein (LDL)-Spiegel durch Aripiprazol.

Prolaktin

In allen klinischen Studien mit Aripiprazol wurden bei jeder Dosierung die Prolaktin-Werte erhoben(n = 28.242). Die Inzidenz von Hyperprolaktinämie oder einer Erhöhung des Serum-Prolaktin, war bei

Patienten, die mit Aripiprazol (0,3 %) behandelt wurden, vergleichbar mit der bei Placebo (0,2 %). Bei

Patienten die Aripiprazol erhielten lag die mediane Zeit bis zum Einsetzen bei 42 Tagen und diemediane Dauer lag bei 34 Tagen.

Die Inzidenz von Hypoprolaktinämie oder einer Absenkung des Serum-Prolaktin war bei Patienten,die mit Aripiprazol behandelt wurden, 0,4 %, im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten, die mit Placebobehandelt wurden. Bei Patienten die Aripiprazol erhielten lag die mediane Zeit bis zum Einsetzen bei30 Tagen und die mediane Dauer lag bei 194 Tagen.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung

In zwei Placebo-kontrollierten Monotherapie-Studien mit flexibler Dosierung über 3 Wochen mit

Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode der Bipolar-I-Störung zeigte Aripiprazol einegegenüber Placebo überlegene Wirksamkeit bei der Verringerung manischer Symptome über3 Wochen. Diese Studien beinhalteten Patienten mit oder ohne psychotische Merkmale und mit oderohne Rapid-Cycling-Verlauf.

In einer Placebo-kontrollierten Monotherapie-Studie über 3 Wochen mit fixer Dosierung mit Patientenmit einer manischen oder gemischten Episode der Bipolar-I-Störung zeigte Aripiprazol gegenüber

Placebo keine überlegene Wirksamkeit.

In zwei Placebo- und aktiv-kontrollierten Monotherapie-Studien über 12 Wochen bei Patienten miteiner manischen oder gemischten Episode einer Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psychotische

Merkmale, zeigte Aripiprazol eine gegenüber Placebo überlegene Wirksamkeit in Woche 3 und einen

Erhaltungseffekt, der vergleichbar war mit dem von Lithium oder Haloperidol in Woche 12.

Aripiprazol wies außerdem in Woche 12 einen vergleichbaren Anteil an Patienten mitsymptomatischer Remission der Manie auf wie Lithium oder Haloperidol.

In einer Placebo-kontrollierten Studie über 6 Wochen mit Patienten mit einer manischen odergemischten Episode einer Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psychotische Merkmale, die teilweise über2 Wochen nicht auf Lithium- oder Valproat-Monotherapie bei therapeutischen Serumspiegelnansprachen, ergab die Begleittherapie mit Aripiprazol eine überlegene Wirksamkeit bei der

Verringerung manischer Symptome im Vergleich zur Monotherapie mit Lithium oder Valproat.

In einer Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen gefolgt von einer Langzeit-Erweiterungsphaseüber 74 Wochen bei manischen Patienten, die mit Aripiprazol während einer Stabilisierungsphase vor

Randomisierung eine Remission erreicht hatten, zeigte sich Aripiprazol gegenüber Placebo überlegenim Hinblick auf die Prävention eines bipolaren Rückfalls, vorwiegend bei der Prävention eines

Rückfalls in die Manie. Es zeigte sich jedoch keine Überlegenheit gegenüber Placebo bei der

Prävention eines Rückfalls in die Depression.

In einer 52-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit einer akuten manischen odergemischten Episode einer Bipolar-I-Störung, die nach Behandlung mit Aripiprazol (10 mg/Tag bis30 mg/Tag) adjunktiv zu Lithium oder Valproat über 12 aufeinanderfolgende Wochen eine anhaltende

Remission (Young Mania Rating Scale [Y-MRS] und MADRS Gesamtwerte ≤ 12) erreicht hatten,zeigte adjunktives Aripiprazol Überlegenheit gegenüber Placebo mit einem 46 % niedrigeren Risiko(Hazard-Ratio von 0,54) des Wiederauftretens einer bipolaren Störung und einem 65 % niedrigeren

Risiko (Hazard-Ratio von 0,35) des Wiederauftretens einer Manie. Bezüglich der Prävention des

Wiederauftretens einer Depression konnte jedoch keine Überlegenheit gegenüber Placebonachgewiesen werden. Adjunktives Aripiprazol zeigte sich gegenüber Placebo überlegen imsekundären Studienziel, dem CGI-BP-Wert (Clinical Global Impression - Bipolar version) zur

Bestimmung des Schweregrads der Erkrankung (Severity of Illness (SOI; Manie)). In dieser Studiewurde den Patienten vom Prüfarzt entweder eine offene Lithium- oder Valproat-Monotherapiezugewiesen, um ein partielles Nichtansprechen feststellen zu können. Die Patienten wurden fürmindestens 12 aufeinanderfolgende Wochen mit einer Kombination von Aripiprazol und dem gleichen

Stimmungsstabilisator stabilisiert. Stabilisierte Patienten erhielten dann weiterhin den gleichen

Stimmungsstabilisator und dazu - randomisiert und doppeltverblindet - entweder Aripiprazol oder

Placebo. Vier Untergruppen von Stimmungsstabilisatoren wurden in der randomisierten Phasebeurteilt: Aripiprazol + Lithium; Aripiprazol + Valproat; Placebo + Lithium; Placebo + Valproat. Die

Kaplan-Meier-Rate für das Wiederauftreten einer beliebigen Stimmungsepisode im

Begleittherapiearm betrug 16 % bei Aripiprazol + Lithium und 18 % bei Aripiprazol + Valproatverglichen mit 45 % bei Placebo + Lithium und 19 % bei Placebo + Valproat.

Schizophrenie bei Jugendlichen

In einer 6-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie mit 302 schizophrenen jugendlichen Patienten(13-17 Jahre), die positive oder negative Symptome aufwiesen, war Aripiprazol im Vergleich zu

Placebo mit einer statistisch signifikant stärkeren Verbesserung der psychotischen Symptomeverbunden. In einer Subanalyse der jugendlichen Patienten im Alter von 15 bis 17 Jahren, die 74 %der Gesamtpopulation der Studie darstellten, wurde dieser Effekt auch während der 26-wöchigenunverblindeten Verlängerung der Studie beobachtet.

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppeltverblindeten, klinischen Langzeitstudie über60 bis 89 Wochen mit schizophrenen Jugendlichen (n = 146; Alter 13 bis 17 Jahre) ist ein statistischsignifkanter Unterschied in der Rückfallrate zwischen der Aripiprazol-Gruppe (19,39 %) und der mit

Placebo behandelten Gruppe (37,5 %) festgestellt worden. In der Gesamtpopulation lag die

Punktschätzung für die Hazard Ratio (HR) bei 0,461 (95% KI: 0,242 bis 0,897). In der

Untergruppenanalyse lag die Punktschätzung für die HR bei 0,495 für die Teilnehmer von 13 bis14 Jahren im Vergleich zu 0,454 für Teilnehmer von 15 bis 17 Jahren.

Die Schätzung der HR für die jüngere Gruppe (13 bis 14 Jahre) war jedoch augfgrund der kleineren

Anzahl von Teilnehmern in dieser Gruppe (Aripiprazol n = 29; Placebo n = 12) nicht genau und das

Konfidenzintervall für diese Schätzung (von 0,151 bis 1.628 reichend) erlaubte es nicht, Rückschlüsseauf das Vorhandensein einer Auswirkung der Behandlung zu ziehen. Im Gegensatz dazu lag das 95%-

Konfidenzintervall für die HR bei der älteren Untergruppe (Aripiprazol n = 69; Placebo n = 36) bei0,242 bis 0,879 und damit konnte für die älteren Patienten auf einen Effekt der Behandlunggeschlossen werden.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung bei Kindern und Jugendlichen

Aripiprazol wurde in einer 30-wöchigen Placebo-kontrollierten klinischen Studie mit 296 Kindern und

Jugendlichen (10 bis 17 Jahre) untersucht, die den DSM-IV-Kriterien (Diagnostic and Statistical

Manual of Mental Disorders) für Bipolar-I-Störung mit manischen oder gemischten Episoden mit oderohne psychotische Züge entsprachen und als Baseline einen Y-MRS-Score 20 aufwiesen. Von den

Patienten, die zur primären Wirksamkeitsanalyse herangezogen wurden, hatten 139 Patienten einebestehende komorbide Diagnose von ADHS.

Aripiprazol erwies sich als überlegen gegenüber Placebo bzgl. der Veränderung der Baseline in

Woche 4 und in Woche 12 im Y-MRS-Gesamt-Score. In einer post-hoc-Analyse zeigte sich die

Verbesserung gegenüber Placebo deutlicher bei Patienten mit einer Komorbidität von ADHS als beider Gruppe ohne ADHS, wo kein Unterschied zu Placebo bestand. Eine Rückfallprävention wurdenicht nachgewiesen.

Die häufigsten behandlungsassoziierten Nebenwirkungen bei Patienten, die eine Dosis von 30 mgerhielten, waren extrapyramidale Störungen (28,3 %), Somnolenz (27,3 %), Kopfschmerzen (23,2 %)und Übelkeit (14,1 %). Im Mittel haben Patienten, die 30 Wochen mit Aripiprazol behandelt wurden,2,9 kg Gewicht zugenommen, verglichen mit 0,98 kg bei Patienten, die Placebo erhielten.

Reizbarkeit im Zusammenhang mit autistischer Störung bei Kindern und Jugendlichen (siehe

Abschnitt 4.2)

Aripiprazol wurde bei Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren in zwei 8-wöchigen Placebo-kontrollierten Studien [eine mit flexibler Dosis (2 mg/Tag bis 15 mg/Tag) und eine mit fester Dosis(5 mg/Tag, 10 mg/Tag oder 15 mg/Tag)] und in einer 52-wöchigen offenen Studie untersucht. Indiesen Studien wurde die Initialdosis von 2 mg/Tag nach einer Woche auf 5 mg/Tag gesteigert und inwöchentlichen Schritten um 5 mg/Tag bis zur Zieldosis erhöht. Über 75 % der Patienten waren unter13 Jahre alt. Aripiprazol zeigte bei der Unterskala 'Reizbarkeit“ der 'Aberrant Behaviour Checklist“statistisch eine bessere Wirksamkeit als Placebo. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde nichtnachgewiesen. In das Sicherheitsprofil wurden Gewichtszunahme und Veränderungen des

Prolaktinspiegels mit einbezogen. Die Studiendauer zur Langzeit-Sicherheit war auf 52 Wochenbegrenzt. Niedrige Serum-Prolaktin-Spiegel bei weiblichen (< 3 ng/ml) und männlichen (< 2 ng/ml)

Patienten traten bei Behandlung mit Aripiprazol mit einer Häufigkeit von 27/46 (58,7 %) bzw.

258/298 (86,6 %) auf (gepoolte Studien). In Placebo-kontrollierten Studien betrug die mittlere

Gewichtszunahme 0,4 kg unter Placebo und 1,6 kg unter Aripiprazol.

Aripiprazol wurde auch in einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie zur Erhaltungsphase untersucht.

Nach einer 13 bis 26-wöchigen Stabilisierung mit Aripiprazol (2 mg/Tag bis 15 mg/Tag) wurden

Patienten mit stabilem Ansprechen für 16 Wochen entweder auf Aripiprazol belassen oder auf Placeboumgestellt. In der Woche 16 betrug die Kaplan-Meier-Rate für einen Rückfall 35 % für Aripiprazolund 52 % für Placebo. Hazard-ratio für einen Rückfall innerhalb von 16 Wochen(Aripiprazol/Placebo) war 0,57 (kein statistisch signifikanter Unterschied). Die mittlere

Gewichtszunahme in der Stabilisierungsphase (bis zu 26 Wochen) mit Aripiprazol betrug 3,2 kg undeine weitere mittlere Zunahme von 2,2 kg für Aripiprazol verglichen mit 0,6 kg für Placebo wurde imzweiten Teil (16 Wochen) der Studie beobachtet. Extrapyramidale Symptome wurden hauptsächlichwährend der Stabilisierungsphase bei 17 % der Patienten beobachten, 6,5 % davon Tremor.

Mit dem Tourette-Syndrom assoziierte Tics bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.2)

Die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Kindern und Jugendlichen mit Tourette-Syndrom (Aripiprazol:

n = 99, Placebo: n = 44) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten8-wöchigen Studie untersucht, die so angelegt war, dass die Behandlungsgruppen eine vom

Körpergewicht abhängige Festdosis im Dosisbereich von 5 mg/Tag bis 20 mg/Tag und eine

Anfangsdosis von 2 mg erhielten. Die Patienten waren zwischen 7 bis 17 Jahre alt und wiesen zu

Beginn einen mittleren Gesamt-Tic-Score-Wert von 30 auf der Yale Global Tic Severity Scale (TTS-

YGTSS) auf. Aripiprazol zeigte bei der Veränderung ab Studienbeginn bis Woche 8 eine

Verbesserung auf der TTS-YGTSS von 13,35 bei der Gruppe mit niedriger Dosis (5 mg oder 10 mg)und 16,94 bei der Gruppe mit hoher Dosis (10 mg oder 20 mg) im Vergleich zu einer Verbesserungvon 7,09 in der Placebogruppe.

Die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Kindern und Jugendlichen mit Tourette-Syndrom (Aripiprazol:

n = 32, Placebo: n = 29) wurde ebenfalls in einer in Süd-Korea durchgeführten 10-wöchigenrandomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einem flexiblen Dosisbereich von2 mg/Tag bis 20 mg/Tag und einer Anfangsdosis von 2 mg untersucht. Die Patienten waren zwischen6 und 18 Jahre alt und wiesen zu Beginn einen mittleren Wert von 29 auf der TTS-YGTSS auf. Beider Veränderung ab Studienbeginn bis Woche 10 zeigte die Aripiprazol-Gruppe auf der TTS-YGTSSeine Verbesserung von 14,97 im Vergleich zu einer Verbesserung von 9,62 in der Placebogruppe.

In diesen beiden Kurzzeitstudien konnte die klinische Relevanz der Ergebnisse zur Wirksamkeit,angesichts des Ausmaßes der Behandlungswirkung im Vergleich zu der großen Placebowirkung undden unklaren Wirkungen hinsichtlich der psychosozialen Funktionsfähigkeit, nicht erwiesen werden.

Es liegen keine Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Aripiprazol bei dieserfluktuierenden Erkrankung vor.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Aripiprazol eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der Schizophrenie und der Behandlung der bipolaren affektiven Störung gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Aripiprazol wird gut resorbiert, wobei maximale Plasmaspiegel innerhalb von 3 bis 5 Stunden nachder Einnahme erreicht werden. Aripiprazol unterliegt einem minimalen präsystemischen

Metabolismus. Die absolute orale Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung beträgt 87 %. Eine

Mahlzeit mit hohem Fettgehalt hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.

Aripiprazol wird im gesamten Körper mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von 4,9 l/kg verteilt,was auf extensive extravaskuläre Verteilung deutet. Bei therapeutischen Konzentrationen wird

Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol zu über 99 % an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin,gebunden.

Aripiprazol wird überwiegend in der Leber hauptsächlich über drei Biotransformationswegemetabolisiert: Dehydrierung, Hydroxylierung und N-Dealkylierung. Basierend auf in vitro-Studiensind die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 für die Dehydrierung und Hydroxylierung von Aripiprazolverantwortlich, die N-Dealkylierung wird durch CYP3A4 katalysiert. Aripiprazol macht den

Hauptanteil des Arzneimittels im systemischen Kreislauf aus. Im Steady-State beträgt der Anteil von

Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, ca. 40 % der AUC von Aripiprazol im Plasma.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei annähernd 75 Stunden für Aripiprazol bei extensiven

Metabolisierern von CYP2D6 und bei annähernd 146 Stunden bei langsamen Metabolisierern von

CYP2D6.

Die Gesamtkörper-Clearance von Aripiprazol beträgt 0,7 ml/min/kg, die hauptsächlich über die Leberstattfindet.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 14C-markiertem Aripiprazol wurden ca. 27 % der gegebenen

Radioaktivität im Urin und annähernd 60 % in den Faeces gefunden. Weniger als 1 % Aripiprazolwurde unverändert im Urin ausgeschieden und ca. 18 % wurden unverändert in den Faeces gefunden.

Die Pharmakokinetik von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol bei pädiatrischen Patienten im Altervon 10 bis 17 Jahren war vergleichbar mit derjenigen von Erwachsenen nach Korrektur des

Unterschieds im Körpergewicht.

Bei Aripiprazol gibt es keinen Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen älteren und jüngerengesunden erwachsenen Probanden. Ebenso zeigten sich bei der pharmakokinetischen Untersuchungschizophrener Patienten keine altersabhängigen Effekte.

Bei Aripiprazol gibt es keine Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen männlichen undweiblichen gesunden Probanden, ebenso zeigten sich bei einer pharmakokinetischen Untersuchungschizophrener Patienten keine geschlechtsabhängigen Effekte.

Rauchen

Eine populationsspezifische Auswertung zur Pharmakokinetik ergab keinen Hinweis auf klinischsignifikante Auswirkungen des Rauchens auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.

Eine populationsspezifische Auswertung zur Pharmakokinetik ergab keinen Hinweis auf Unterschiedeaufgrund der ethnischen Zugehörigkeit bei der Pharmakokinetik von Aripiprazol.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol waren bei

Patienten mit schwerer Nierenerkrankung im Vergleich zu jungen gesunden Probanden ähnlich.

Eine Einzeldosis-Studie bei Probanden mit verschiedengradiger Leberzirrhose (Child-Pugh Klassen A,

B und C) zeigte keinen signifikanten Effekt hinsichtlich der Beeinträchtigung der Leberfunktion aufdie Pharmakokinetik von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol, aber die Studie umfasste nur3 Patienten mit Leberzirrhose der Klasse C, was nicht ausreicht, um Schlüsse auf deren metabolische

Kapazität zu ziehen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Toxikologisch signifikante Effekte wurden lediglich bei Dosierungen oder Expositionen beobachtet,die die maximale Dosierung oder Exposition beim Menschen deutlich überschritten, damit haben siefür die klinische Anwendung nur begrenzte oder keine Bedeutung. Die Effekte umfassten einedosisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pigment-Akkumulation und/oder

Parenchymzellverlust) bei Ratten nach 104 Wochen bei 20 mg/kg/Tag bis 60 mg/kg/Tag (entsprichtdem 3- bis 10-fachen der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen Maximaldosis beim

Menschen) und eine Zunahme von Nebennierenrinden-Karzinomen und kombinierten

Nebennierenrinden-Adenomen/Karzinomen bei weiblichen Ratten bei 60 mg/kg/Tag (das 10-fache dermittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen). Die höchste

Exposition in weiblichen Ratten, die keinen Tumor induzierte, war 7-mal höher als die Exposition des

Menschen bei empfohlener Dosierung.

Außerdem wurde eine Cholelithiasis als Folge der Ausfällung von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-

Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen nach wiederholter oraler Gabe von 25 mg/kg/Tagbis 125 mg/kg/Tag festgestellt (das 1- bis 3-fache der mittleren Steady-State-AUC bei derempfohlenen klinischen Maximaldosis oder dem 16- bis 81-fachen der empfohlenen Maximaldosisbeim Menschen basierend auf mg/m2). Allerdings betrugen die in der menschlichen Galle bei derhöchsten empfohlenen Tagesdosis von 30 mg gefundenen Konzentrationen der Sulfat-Konjugate von

Hydroxy-Aripiprazol nicht mehr als 6 % der Konzentrationen, die in der Studie über 39 Wochen in der

Galle von Affen festgestellt wurden, und liegen weit unter den Grenzwerten (6 %) der in vitro-

Löslichkeit.

In Studien mit wiederholter Gabe bei jungen Ratten und Hunden war das Toxizitätsprofil von

Aripiprazol mit dem von erwachsenen Tieren vergleichbar und es gab keine Hinweise auf

Neurotoxizität oder nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung.

Basierend auf den Ergebnissen des kompletten Satzes an Standarduntersuchungen zur Genotoxizitätwurde Aripiprazol als nicht genotoxisch eingestuft. Aripiprazol beeinträchtigte die Fruchtbarkeit in

Studien zur Reproduktionstoxizität nicht. Bei Ratten wurden nach Dosierungen, die zusubtherapeutischen Expositionen (basierend auf der AUC) führten, toxische Effekte auf die

Entwicklung, einschließlich dosisabhängiger foetaler Ossifikationsverzögerungen und möglicherteratogener Effekte beobachtet. Bei Kaninchen wurden diese Effekte nach Dosierungen, die zu

Expositionen des 3- und 11-fachen der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen klinischen

Maximaldosis führten, beobachtet. Maternaltoxische Effekte traten in dem Dosisbereich auf, in demauch toxische Effekte auf die intrauterine Entwicklung beobachtet worden waren.

Aripiprazol Accord 5 mg Tabletten

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Aripiprazol Accord 10 mg/30 mg Tabletten

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Aripiprazol Accord 15 mg Tabletten

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch:

- 30 Tage (HDPE-Flasche mit 30 Tabletten)

- 100 Tage (HDPE-Flasche mit 100 Tabletten)

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aripiprazol Accord 5/10/15/30 mg Tabletten sind in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von

Einzeldosen (Aluminium/Aluminium) in Packungsgrößen mit 14x1, 28x1, 49x1, 56x1 oder 98x1

Tabletten erhältlich.

Aripiprazol Accord 5/10/15 mg Tabletten sind in HDPE-Flaschen mit einem PPCRC-Verschluss in

Packungsgrößen mit 30 oder 100 Tabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona,s/n, Edifici Est 6ª planta,08039 Barcelona,

Spanien

EU/1/15/1045/001- 006, EU/1/15/1045/023 (5 mg)

EU/1/15/1045/007- 012, EU/1/15/1045/024 (10 mg)

EU/1/15/1045/013- 018, EU/1/15/1045/025 (15 mg)

EU/1/15/1045/019- 022, EU/1/15/1045/026 (30 mg)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16 November 2015

Darum der Verlängerung der Zulasung: 30 September 2020

<{MM.JJJJ}>

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.