ARANESP 25mcg / ml injektionslösung in einer durchstechflasche merkblatt medikamente

Aranesp 10 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Aranesp 15 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Aranesp 20 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Aranesp 30 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Aranesp 40 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Aranesp 50 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Aranesp 60 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Aranesp 80 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Aranesp 100 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Aranesp 130 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Aranesp 150 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Aranesp 300 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Aranesp 500 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Aranesp 10 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen.

Aranesp 15 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen.

Aranesp 20 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen.

Aranesp 30 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen.

Aranesp 40 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen.

Aranesp 50 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen.

Aranesp 60 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen.

Aranesp 80 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen.

Aranesp 100 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen.

Aranesp 130 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen.

Aranesp 150 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen.

Aranesp 300 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen.

Aranesp 500 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen.

Aranesp 25 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche.

Aranesp 40 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche.

Aranesp 60 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche.

Aranesp 100 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche.

Aranesp 200 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche.

Aranesp 300 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche.

Aranesp 10 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 10 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,4 ml (25 µg/ml).

Aranesp 15 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 15 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,375 ml (40 µg/ml).

Aranesp 20 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 20 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,5 ml (40 µg/ml).

Aranesp 30 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 30 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,3 ml (100 µg/ml).

Aranesp 40 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 40 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,4 ml (100 µg/ml).

Aranesp 50 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 50 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,5 ml (100 µg/ml).

Aranesp 60 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 60 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,3 ml (200 µg/ml).

Aranesp 80 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 80 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,4 ml (200 µg/ml).

Aranesp 100 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 100 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,5 ml (200 µg/ml).

Aranesp 130 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 130 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,65 ml (200 µg/ml).

Aranesp 150 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 150 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,3 ml (500 µg/ml).

Aranesp 300 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 300 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,6 ml (500 µg/ml).

Aranesp 500 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 500 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 1 ml (500 µg/ml).

Aranesp 10 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 10 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,4 ml (25 µg/ml).

Aranesp 15 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 15 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,375 ml (40 µg/ml).

Aranesp 20 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 20 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,5 ml (40 µg/ml).

Aranesp 30 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 30 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,3 ml (100 µg/ml).

Aranesp 40 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 40 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,4 ml (100 µg/ml).

Aranesp 50 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 50 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,5 ml (100 µg/ml).

Aranesp 60 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 60 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,3 ml (200 µg/ml).

Aranesp 80 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 80 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,4 ml (200 µg/ml).

Aranesp 100 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 100 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,5 ml (200 µg/ml).

Aranesp 130 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 130 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,65 ml (200 µg/ml).

Aranesp 150 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 150 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,3 ml (500 µg/ml).

Aranesp 300 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 300 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,6 ml (500 µg/ml).

Aranesp 500 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 500 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 1 ml (500 µg/ml).

Aranesp 25 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 25 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 1 ml (25 µg/ml).

Aranesp 40 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 40 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 1 ml (40 µg/ml).

Aranesp 60 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 60 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 1 ml (60 µg/ml).

Aranesp 100 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 100 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 1 ml (100 µg/ml).

Aranesp 200 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 200 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 1 ml (200 µg/ml).

Aranesp 300 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 300 Mikrogramm Darbepoetin alfa in 1 ml (300 µg/ml).

Darbepoetin alfa wird gentechnologisch mithilfe von Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters(CHO-K1) hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektionszubereitung) in einer Fertigspritze.

Injektionslösung (Injektionszubereitung) im Fertigpen (SureClick).

Injektionslösung (Injektionszubereitung) in einer Durchstechflasche.

Klare, farblose Lösung.

Zur Behandlung der symptomatischen Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz (CNI) beierwachsenen und pädiatrischen Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Zur Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Tumorpatienten mitnicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die eine Chemotherapie erhalten.

Die Behandlung mit Aranesp sollte von Ärzten eingeleitet werden, die mit den oben genannten

Indikationen Erfahrung haben.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mitchronischer Niereninsuffizienz

Anämiesymptome und Folgeerscheinungen können mit Alter, Geschlecht und der gesamten

Krankheitsbelastung variieren. Daher ist es notwendig, dass der Arzt den klinischen Verlauf und das

Krankheitsbild individuell berücksichtigt. Aranesp sollte entweder subkutan oder intravenösangewendet werden, um den Hämoglobinwert auf maximal 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erhöhen. Diesubkutane Anwendung ist bei Patienten, die keine Hämodialyse erhalten, zur Vermeidung der

Punktion peripherer Venen vorzuziehen.

Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassenewirksame Dosis von Aranesp angewendet wird, die eine adäquate Kontrolle der Anämiesymptomeunter Beibehaltung einer Hämoglobinkonzentration unter oder bis zu 12 g/dl (7,5 mmol/l) ermöglicht.

Vorsicht ist geboten bei der Steigerung der Aranesp-Dosis bei Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit schlechtem Hämoglobin-Ansprechen auf Aranesp solltenanderweitige Ursachen für das schlechte Ansprechen in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

Durch intraindividuelle Variabilität können gelegentlich individuelle Hämoglobinwerte eines

Patienten ober- oder unterhalb des gewünschten Hämoglobinwertes beobachtet werden. Auf

Hämoglobinwertschwankungen sollte über Dosisanpassungen reagiert werden, wobei der Bereich des

Zielhämoglobinwertes von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l) beachtet werden sollte. Einanhaltender Hämoglobinwert über 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte vermieden werden. Eine geeignete

Dosisanpassung für den Fall, dass Hämoglobinwerte über 12 g/dl (7,5 mmol/l) beobachtet werden,wird weiter unten beschrieben. Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l)innerhalb von vier Wochen ist zu vermeiden. Bei Auftreten eines solchen Anstiegs sind geeignete

Dosisanpassungen - wie unten beschrieben - vorzunehmen.

Die Behandlung mit Aranesp besteht aus zwei Phasen, der Korrekturphase und der Erhaltungsphase.

Die Anleitung erfolgt im Folgenden separat für erwachsene und pädiatrische Patienten.

Erwachsene Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Korrekturphase:

Die Anfangsdosis liegt bei subkutaner oder intravenöser Anwendung bei 0,45 µg/kg Körpergewichtals einzelne Injektion einmal pro Woche. Alternativ kann bei nicht-dialysepflichtigen Patienten

Aranesp subkutan auch als eine einzelne Injektion in folgenden Anfangsdosierungen angewendetwerden: 0,75 µg/kg einmal alle zwei Wochen oder 1,5 µg/kg einmal monatlich. Steigt der

Hämoglobinwert daraufhin nur unzureichend an (weniger als 1 g/dl [0,6 mmol/l] innerhalb von vier

Wochen), ist die Dosis um ca. 25% zu erhöhen. Eine Erhöhung der Dosis darf nicht öfter als einmal invier Wochen vorgenommen werden.

Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosisum ca. 25% zu reduzieren. Wenn der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte eine

Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Wenn der Hämoglobinwert weiter ansteigt, sollte die

Dosis um ca. 25% gesenkt werden. Wenn nach einer Dosisreduktion der Hämoglobinwert weiteransteigt, ist die Therapie so lange auszusetzen, bis der Hämoglobinwert zu sinken beginnt. Zu diesem

Zeitpunkt sollte die Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25% unter der zuvor angewendeten Dosisliegt, wieder aufgenommen werden.

Der Hämoglobinwert ist jede Woche oder alle zwei Wochen zu überprüfen, bis er stabil ist. Danachkann der Hämoglobinwert in größeren Zeitintervallen bestimmt werden.

Erhaltungsphase:

Bei Dialysepatienten kann die Anwendung von Aranesp als einzelne Injektion einmal pro Woche odereinmal alle zwei Wochen fortgesetzt werden. Dialysepatienten, die von einer wöchentlichen

Dosierung auf eine Aranesp-Dosierung alle zwei Wochen umgestellt werden, sollten zu Beginn eine

Dosis erhalten, welche der doppelten Dosis der bisher angewendeten wöchentlichen Dosis entspricht.

Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten kann die Anwendung von Aranesp als einzelne Injektion einmalwöchentlich, einmal alle zwei Wochen oder einmal monatlich fortgesetzt werden. Bei Patienten, dieeinmal alle zwei Wochen mit Aranesp behandelt werden, kann Aranesp - nachdem die angestrebte

Hämoglobinkonzentration erreicht worden ist - subkutan auch einmal monatlich angewendet werden.

Die Anfangsdosis sollte hierbei der doppelten Dosis der zweiwöchentlichen Anwendung entsprechen.

Die Dosierung sollte so eingestellt werden, dass der angestrebte Hämoglobinwert aufrechterhaltenwird.

Ist eine Dosisanpassung zur Aufrechterhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes erforderlich, wirdeine Anpassung der Dosis um ca. 25% empfohlen.

Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosisje nach der Höhe des Anstiegs um ca. 25% zu reduzieren. Wenn der Hämoglobinwert12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Wenn der

Hämoglobinwert weiter ansteigt, sollte die Dosis um ca. 25% gesenkt werden. Wenn nach einer

Dosisreduktion der Hämoglobinwert weiter ansteigt, ist die Therapie so lange auszusetzen, bis der

Hämoglobinwert zu sinken beginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Behandlung mit einer Dosis, dieca. 25% unter der zuvor angewendeten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Nach jeder Dosis- oder Behandlungsplananpassung ist der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. allezwei Wochen zu bestimmen. Änderungen der Dosierung sollten in der Erhaltungsphase der

Behandlung nicht öfter als alle zwei Wochen vorgenommen werden.

Bei einer Änderung der Applikationsart muss weiterhin die gleiche Dosis wie bisher verwendetwerden und der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. alle zwei Wochen kontrolliert werden, sodassentsprechende Dosisanpassungen zur Erhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes durchgeführtwerden können.

Klinische Studien haben gezeigt, dass erwachsene Patienten, die r-HuEPO ein-, zwei- oder dreimal pro

Woche erhalten, auf eine wöchentliche oder zweiwöchentliche Aranesp-Anwendung umgestelltwerden können. Die wöchentliche Anfangsdosis von Aranesp (µg/Woche) kann bestimmt werdendurch Division der wöchentlichen Gesamtdosis von r-HuEPO (I.E./Woche) durch 200. Diezweiwöchentliche Anfangsdosis von Aranesp (µg/2 Wochen) kann berechnet werden, indem man diekumulative Gesamtdosis von r-HuEPO, die über zwei Wochen angewendet wurde, durch 200dividiert. Wegen individueller Schwankungsmöglichkeiten muss die Einstellung der optimalentherapeutischen Dosis bei jedem Patienten individuell erfolgen. Wird von r-HuEPO auf Aranespumgestellt, sollte die gleiche Applikationsart gewählt werden und der Hämoglobinwert wöchentlichoder alle zwei Wochen kontrolliert werden.

Kinder und Jugendliche mit chronischer Niereninsuffizienz

Die Behandlung von Kindern und Jugendlichen, die jünger als 1 Jahr sind, wurde nicht inrandomisierten klinischen Studien untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Korrekturphase:

Bei Patienten im Alter von ≥ 1 Jahr beträgt die Anfangsdosis bei subkutaner oder intravenöser

Anwendung 0,45 µg/kg Körpergewicht als einzelne Injektion einmal pro Woche. Beinicht-dialysepflichtigen Patienten kann Aranesp subkutan auch in einer Anfangsdosis von 0,75 µg/kg

Körpergewicht als einzelne Injektion einmal alle zwei Wochen gegeben werden. Steigt der

Hämoglobinwert daraufhin nur unzureichend an (weniger als 1 g/dl [0,6 mmol/l] innerhalb von vier

Wochen), ist die Dosis um ca. 25% zu erhöhen. Eine Erhöhung der Dosis darf nicht öfter als einmal invier Wochen vorgenommen werden.

Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosisje nach der Höhe des Anstiegs um ca. 25% zu reduzieren. Wenn der Hämoglobinwert12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Wenn der

Hämoglobinwert weiter ansteigt, sollte die Dosis um ca. 25% gesenkt werden. Wenn nach einer

Dosisreduktion der Hämoglobinwert weiter ansteigt, ist die Therapie so lange auszusetzen, bis der

Hämoglobinwert zu sinken beginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Behandlung mit einer Dosis, dieca. 25% unter der zuvor angewendeten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Der Hämoglobinwert ist jede Woche oder alle zwei Wochen zu überprüfen, bis er stabil ist. Danachkann der Hämoglobinwert in größeren Zeitintervallen bestimmt werden.

Die Korrektur der Anämie bei Kindern und Jugendlichen bei einer Dosierungshäufigkeit von Aranespeinmal monatlich wurde nicht untersucht.

Erhaltungsphase:

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 1 Jahr kann die Anwendung von Aranesp in der

Erhaltungsphase als einzelne Injektion einmal pro Woche oder einmal alle zwei Wochen fortgesetztwerden. Patienten im Alter von < 6 Jahren haben möglicherweise einen höheren Dosisbedarf zur

Erhaltung des Hämoglobinwerts als Patienten, die älter sind. Dialysepatienten, die von einerwöchentlichen Dosierung auf eine Aranesp-Dosierung alle zwei Wochen umgestellt werden, sollten zu

Beginn eine Dosis erhalten, welche der doppelten Dosis der bisher angewendeten wöchentlichen Dosisentspricht.

Wenn die angestrebte Hämoglobinkonzentration mit der Anwendung alle zwei Wochen erreichtworden ist, kann Aranesp bei nicht-dialysepflichtigen Patienten ≥ 11 Jahre subkutan auch einmalmonatlich angewendet werden. Die Dosis sollte hierbei der doppelten Dosis der zweiwöchentlichen

Anwendung entsprechen.

Klinische Daten bei Kindern und Jugendlichen haben gezeigt, dass Patienten, die r-HuEPO zwei- oderdreimal pro Woche erhalten, auf eine wöchentliche Aranesp-Anwendung und solche, die r-HuEPOeinmal pro Woche erhalten, auf eine zweiwöchentliche Aranesp-Anwendung umgestellt werdenkönnen. Die wöchentliche Anfangsdosis von Aranesp (µg/Woche) bei Kindern und Jugendlichen kanndurch Division der wöchentlichen Gesamtdosis von r-HuEPO (I.E./Woche) durch 240 bestimmtwerden. Die zweiwöchentliche Anfangsdosis von Aranesp (µg/alle zwei Wochen) kann bestimmtwerden, indem die gesamte, über einen Zeitraum von zwei Wochen angewendete kumulative Dosisvon r-HuEPO durch 240 geteilt wird. Wegen individueller Schwankungsmöglichkeiten muss die

Einstellung der optimalen therapeutischen Dosis bei jedem Patienten individuell erfolgen. Wird vonr-HuEPO auf Aranesp umgestellt, sollte der Hämoglobinwert wöchentlich oder alle zwei Wochenkontrolliert und die gleiche Applikationsart gewählt werden.

Die Dosierung sollte so eingestellt werden, dass der angestrebte Hämoglobinwert aufrechterhaltenwird.

Ist eine Dosisanpassung zur Aufrechterhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes erforderlich, wirdeine Anpassung der Dosis um ca. 25% empfohlen.

Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosisje nach der Höhe des Anstiegs um ca. 25% zu reduzieren. Wenn der Hämoglobinwert12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Wenn der

Hämoglobinwert weiter ansteigt, sollte die Dosis um ca. 25% gesenkt werden. Wenn nach einer

Dosisreduktion der Hämoglobinwert weiter ansteigt, ist die Therapie so lange auszusetzen, bis der

Hämoglobinwert zu sinken beginnt. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Behandlung mit einer Dosis, dieca. 25% unter der zuvor angewendeten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Patienten, die während der Aranesp-Behandlung mit der Dialyse beginnen, sollten hinsichtlich eineradäquaten Kontrolle ihrer Hämoglobinwerte engmaschig überwacht werden.

Nach jeder Dosis- oder Behandlungsplananpassung ist der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. allezwei Wochen zu bestimmen. Änderungen der Dosierung sollten in der Erhaltungsphase der

Behandlung nicht öfter als alle zwei Wochen vorgenommen werden.

Bei einer Änderung der Applikationsart muss weiterhin die gleiche Dosis wie bisher verwendetwerden und der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. alle zwei Wochen kontrolliert werden, sodassentsprechende Dosisanpassungen zur Erhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes durchgeführtwerden können.

Behandlung der symptomatischen, chemotherapieinduzierten Anämie bei Tumorpatienten

Aranesp sollte bei Patienten mit Anämie (z. B. Hämoglobinkonzentration ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l))subkutan angewendet werden, um den Hämoglobinwert auf maximal 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erhöhen.

Anämiesymptome und Folgeerscheinungen können mit Alter, Geschlecht und der gesamten

Krankheitsbelastung variieren. Daher ist es notwendig, dass der Arzt den klinischen Verlauf und das

Krankheitsbild individuell berücksichtigt.

Durch intraindividuelle Variabilität können gelegentlich individuelle Hämoglobinwerte eines

Patienten ober- oder unterhalb des gewünschten Hämoglobinwertes beobachtet werden. Auf

Hämoglobinwertschwankungen sollte über Dosisanpassungen reagiert werden, wobei der Bereich des

Zielhämoglobinwertes von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l) beachtet werden sollte. Einanhaltender Hämoglobinwert über 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte vermieden werden. Eine geeignete

Dosisanpassung für den Fall, dass Hämoglobinwerte über 12 g/dl (7,5 mmol/l) beobachtet werden,wird weiter unten beschrieben.

Die empfohlene Anfangsdosis ist 500 µg (6,75 µg/kg) bei Anwendung einmal alle 3 Wochen.

Alternativ kann eine wöchentliche Dosierung von 2,25 µg/kg Körpergewicht angewendet werden.

Sofern der Patient nach 9 Wochen ein nur unzureichendes klinisches Ansprechen zeigt (Fatigue,

Hämoglobinanstieg), ist eine weitere Therapie möglicherweise nicht wirksam.

Die Behandlung mit Aranesp sollte ungefähr vier Wochen nach Beendigung der Chemotherapieabgesetzt werden.

Wenn das therapeutische Ziel für den einzelnen Patienten erreicht wurde, muss eine Dosisreduktionum 25-50% erfolgen, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene Dosis von Aranespangewendet und der Hämoglobinwert in einem Bereich gehalten wird, in dem die Symptome der

Anämie kontrolliert werden. Eine angemessene Dosistitration zwischen 500 µg, 300 µg und 150 µgsollte in Betracht gezogen werden.

Patienten sollten engmaschig überwacht werden; falls der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l)übersteigt, sollte eine Dosisreduktion um ca. 25-50% erfolgen. Die Behandlung mit Aranesp mussvorübergehend ausgesetzt werden, falls der Hämoglobinwert 13 g/dl (8,1 mmol/l) übersteigt. Nachdemder Hämoglobinwert auf 12 g/dl (7,5 mmol/l) oder niedriger abgesunken ist, sollte die Behandlung miteiner Dosis, die ca. 25% unterhalb der zuvor angewendeten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Eine Dosisreduktion um 25-50% ist dann erforderlich, falls der Anstieg des Hämoglobinwertes mehrals 2 g/dl (1,25 mmol/l) innerhalb von vier Wochen beträgt.

Aranesp kann vom Patienten oder von einer den Patienten betreuenden Person nach entsprechender

Schulung durch einen Arzt, das medizinische Fachpersonal oder einen Apotheker subkutanangewendet werden.

Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 Mikrogramm Injektionslösung in einer

Fertigspritze

Aranesp wird entweder subkutan oder intravenös angewendet, wie im Abschnitt 'Dosierung“beschrieben.

Die Einstichstelle sollte gewechselt werden und die Injektion sollte langsam erfolgen, um

Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden.

Aranesp ist gebrauchsfertig in einer Fertigspritze erhältlich.

Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 Mikrogramm Injektionslösung im

Fertigpen

Aranesp in einem Fertigpen darf nur subkutan angewendet werden.

Die Einstichstelle sollte gewechselt werden, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden.

Aranesp ist gebrauchsfertig in einem Fertigpen erhältlich.

Aranesp 25, 40, 60, 100, 200, 300 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Aranesp wird entweder subkutan oder intravenös angewendet, wie im Abschnitt 'Dosierung“beschrieben.

Die Einstichstelle sollte gewechselt werden und die Injektion sollte langsam erfolgen, um

Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden.

Aranesp ist gebrauchsfertig in einer Durchstechflasche erhältlich.

Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Beseitigung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwer kontrollierbarer Bluthochdruck.

Um die Nachverfolgbarkeit von Erythropoese-stimulierenden Faktoren (ESFs) zu verbessern, sollteder Handelsname des verwendeten ESFs eindeutig in der Patientenakte erfasst (oder angegeben)werden.

Der Blutdruck muss bei allen Patienten kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn einer

Aranesp-Therapie. Bleibt der Blutdruck trotz Einleitens geeigneter Maßnahmen schwer kontrollierbar,kann der Hämoglobinwert möglicherweise durch eine Reduktion oder durch Aussetzen der

Aranesp-Dosis gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.2). Fälle von schwerer Hypertonie, einschließlichhypertensiver Krisen, hypertensiver Enzephalopathie und Krämpfe wurden bei Patienten mit CNIbeobachtet, die mit Aranesp behandelt wurden.

Zur Sicherstellung einer effektiven Erythropoese muss bei allen Patienten der Eisenstatus vor undwährend der Behandlung bestimmt werden und eine Eisensubstitution wird möglicherweisenotwendig.

Bei Nicht-Ansprechen auf die Aranesp-Therapie sollten unverzüglich die Ursachen hierfür gesuchtwerden. Ein Mangel an Eisen, Folsäure oder Vitamin B12 reduziert die Wirksamkeit von ESFs undmuss daher korrigiert werden. Zwischenzeitlich auftretende Infektionen, entzündliche odertraumatische Episoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse, schwere Aluminiumtoxizität, hämatologische

Grunderkrankungen oder eine Knochenmarkfibrose können ebenfalls das Ansprechen der

Erythropoese beeinträchtigen. Die Bestimmung der Retikulozytenzahl sollte in die Evaluierungeinbezogen werden. Wenn typische Ursachen eines Nicht-Ansprechens ausgeschlossen werdenkonnten und der Patient eine Retikulozytopenie aufweist, sollte eine Untersuchung des Knochenmarksin Betracht gezogen werden. Wenn sich in dieser Untersuchung eine Erythroblastopenie (PRCA) zeigt,sollte ein Test auf anti-erythropoetische Antikörper durchgeführt werden.

Es wurde über schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs; severe cutaneous adversereactions) einschließlich Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN),die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, im Zusammenhang mit Epoetin-Behandlungenberichtet. Schwerere Fälle wurden im Zusammenhang mit langwirksamen Epoetinen beobachtet.

Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten Patienten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesenund engmaschig im Hinblick auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome,die auf diese Reaktionen hinweisen, auftreten, sollte die Behandlung mit Aranesp unverzüglichbeendet und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn ein Patient aufgrund der

Anwendung von Aranesp eine schwere Hautreaktion wie SJS oder TEN entwickelt hat, darf beidiesem Patienten die Behandlung mit Aranesp zu keinem Zeitpunkt erneut begonnen werden.

Im Zusammenhang mit ESFs, einschließlich Aranesp, wurde von Erythroblastopenien berichtet, diedurch neutralisierende Antikörper gegen Erythropoetin ausgelöst wurden. Dies wurde überwiegend bei

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz berichtet, die subkutan behandelt wurden. Es zeigte sich,dass diese Antikörper mit allen erythropoetischen Proteinen kreuzreagieren. Patienten, bei denenneutralisierende Antikörper gegen Erythropoetine vermutet oder bestätigt wurden, sollten daher nichtauf Aranesp umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ein paradoxes Absinken des Hämoglobinwertes und die Entwicklung einer schweren Anämieverbunden mit niedrigen Retikulozytenzahlen, sollten unverzüglich zu einer Unterbrechung der

Behandlung mit Epoetin und zur Durchführung eines Anti-Erythropoetin-Antikörpertests führen.

Solche Fälle wurden von Patienten mit Hepatitis C berichtet, die während der Behandlung mit

Interferon und Ribavirin zusätzlich mit Epoetin behandelt wurden. Epoetine sind nicht für die

Behandlung einer Anämie in Verbindung mit Hepatitis C zugelassen.

Eine aktive Lebererkrankung war ein Ausschlusskriterium in allen Studien mit Aranesp, daher sindkeine Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verfügbar. Da die Leber als

Haupteliminationsweg für Darbepoetin alfa und r-HuEPO angenommen wird, muss Aranesp bei

Patienten mit Lebererkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Sichelzellanämie muss Aranesp ebenfalls mit Vorsicht angewendet werden.

Die missbräuchliche Anwendung von Aranesp durch gesunde Personen kann zu einem übermäßigen

Anstieg des Hämatokrits führen. Dies kann mit lebensbedrohlichen Komplikationen deskardiovaskulären Systems einhergehen.

Die Nadelkappe der Fertigspritze oder des Fertigpens enthält getrockneten Naturkautschuk (ein

Latexderivat), der Allergien verursachen kann.

Aranesp sollte bei Patienten mit Epilepsie mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, die

Aranesp erhielten, wurde über Krampfanfälle berichtet.

Das berichtete Risiko für thrombovaskuläre Ereignisse (TVE) sollte sorgfältig gegen den Nutzen, dersich aus einer Behandlung mit Darbepoetin alfa ableitet, abgewogen werden, insbesondere bei

Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für TVE einschließlich Adipositas und TVEs in der

Anamnese (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und Schlaganfall).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz darf die Hämoglobinkonzentration in der

Erhaltungsphase den oberen Grenzwert, wie er in Abschnitt 4.2 empfohlen wird, nicht überschreiten.

In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für Tod, schwerwiegende kardiovaskuläre oderzerebrovaskuläre Ereignisse einschließlich Schlaganfall und Shunt-Thrombosen beobachtet, wenn

ESFs angewendet wurden, um einen Zielhämoglobinwert von über 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erreichen.

Vorsicht ist geboten bei der Steigerung der Aranesp-Dosis bei Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz, da hohe kumulative Epoetin-Dosen mit einem erhöhten Risiko für Mortalität,schwerwiegende kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse einhergehen können. Bei Patientenmit schlechtem Hämoglobin-Ansprechen auf Epoetine sollten alternative Ursachen für das schlechte

Ansprechen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Kontrollierte klinische Studien zeigten keinen signifikanten Nutzen im Zusammenhang mit der

Anwendung von Epoetinen, wenn die Hämoglobinkonzentration auf einen Wert erhöht wurde, derhöher lag als der Wert, der zur Kontrolle der Symptome der Anämie und zur Vermeidung von

Bluttransfusionen erforderlich war.

Eine zusätzliche Eisengabe wird für alle Patienten empfohlen, deren Serumferritinwert unter 100 µg/lbzw. deren Transferrinsättigung unter 20% liegt.

Die Serum-Kaliumspiegel müssen während der Aranesp-Therapie regelmäßig kontrolliert werden.

Nach Aranesp-Anwendung wurde bei wenigen Patienten über eine Kaliumerhöhung berichtet, einkausaler Zusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden. Wenn ein erhöhter oder steigender

Kaliumspiegel beobachtet wird, muss eine Unterbrechung der Aranesp-Anwendung in Betrachtgezogen werden, bis sich der Spiegel normalisiert hat.

Tumorpatienten

Auswirkungen auf das Tumorwachstum

Epoetine sind Wachstumsfaktoren, die primär die Bildung von Erythrozyten anregen.

Erythropoetinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.

Wie bei allen Wachstumsfaktoren gibt es Bedenken, dass Epoetine das Wachstum von Tumorenanregen könnten. In mehreren kontrollierten Studien zeigten Epoetine keine Verbesserung des

Gesamtüberlebens oder eine Verminderung des Risikos einer Tumorprogression bei Patienten mittumorassoziierter Anämie.

In kontrollierten klinischen Studien zeigte die Anwendung von Aranesp und anderen ESFs:

- eine verkürzte Zeit bis zur Tumorprogression bei Patienten mit fortgeschrittenen

Kopf- Hals-Tumoren, die eine Strahlentherapie erhielten und bei denen Hämoglobinwerte über14 g/dl (8,7 mmol/l) angestrebt wurden. ESFs sind für die Anwendung in dieser

Patientenpopulation nicht indiziert.

- eine verkürzte Gesamtüberlebenszeit und erhöhte Zahl an Todesfällen, zurückzuführen auf

Tumorprogression nach 4 Monaten, bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, die

Chemotherapie erhielten und bei denen Hämoglobinwerte von 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l)angestrebt wurden.

- ein erhöhtes Todesrisiko bei Patienten mit einer aktiven malignen Erkrankung, die weder eine

Chemo- noch eine Strahlentherapie erhielten und bei denen Hämoglobinwerte von12 g/dl (7,5 mmol/l) angestrebt wurden. ESFs sind für die Anwendung in dieser

Patientenpopulation nicht indiziert.

- eine beobachtete 9%ige Erhöhung des Risikos für Tumorprogression oder Tod in der

Epoetin alfa plus SOC-Gruppe in einer Primäranalyse und eine statistisch nicht ausschließbare15%ige Erhöhung des Risikos für Tumorprogression und Tod bei Patientinnen mitmetastasiertem Brustkrebs, die eine Chemotherapie erhielten und bei denen ein

Hämoglobinkonzentrationsbereich von 10 bis 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) angestrebt wurde.

- Nicht-Unterlegenheit von Darbepoetin alfa gegenüber Placebo in Bezug auf die

Gesamtüberlebenszeit und das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenemnicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, die eine Chemotherapie erhielten und bei denen ein

Hämoglobinzielwert von 12 g/dl (7,5 mmol/l) angestrebt wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Aus den oben genannten Gründen sollte in einigen klinischen Situationen die symptomatische Anämiebei Tumorpatienten bevorzugt mit Bluttransfusionen behandelt werden. Die Entscheidung zur

Anwendung rekombinanter Erythropoetine sollte auf einer Nutzen-Risiko-Abwägung unter

Einbeziehung des einzelnen Patienten beruhen, unter Berücksichtigung der jeweils spezifischenklinischen Umstände. Faktoren wie Tumorart und -stadium, Schweregrad der Anämie,

Lebenserwartung, Behandlungsumfeld des Patienten und Wunsch des Patienten sollten in diese

Beurteilung miteinbezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Falls der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte bei Patienten mit soliden Tumorenoder lymphoproliferativen malignen Erkrankungen eine Dosisanpassung, wie in Abschnitt 4.2beschrieben, genau eingehalten werden, um das potenzielle Risiko thromboembolischer Ereignisse zuminimieren. Die Thrombozytenzahl und der Hämoglobinwert sollten in regelmäßigen Abständenkontrolliert werden.

Die bisher vorliegenden klinischen Ergebnisse weisen auf keinerlei Wechselwirkung von Darbepoetinalfa mit anderen Substanzen hin. Jedoch besteht potenziell die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit

Wirkstoffen, die stark an Erythrozyten binden, z. B. Ciclosporin und Tacrolimus. Wird Aranespzusammen mit einer dieser Therapien angewendet, müssen die Blutspiegel dieser Wirkstoffekontrolliert und die Dosis dem steigenden Hämoglobinwert angepasst werden.

Es gibt keine hinreichenden kontrollierten Studien mit Aranesp bei schwangeren Frauen.

Studien bei Tieren geben keine Hinweise auf eine direkte schädigende Wirkung in Bezug auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Es wurdekeine Veränderung der Fortpflanzungsfähigkeit nachgewiesen.

Eine Verschreibung von Aranesp für Schwangere sollte mit Vorsicht erfolgen.

Es ist nicht bekannt, ob Aranesp in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den Säugling kann nichtausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zuunterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Aranesp verzichtet werden soll/die Behandlung mit

Aranesp zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der

Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Aranesp hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Bekannte Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Aranesp sind Bluthochdruck, Schlaganfall,thromboembolische Ereignisse, Krampfanfälle, allergische Reaktionen, Ausschlag/Erytheme und

Erythroblastopenie (pure red cell aplasia [PRCA]); siehe Abschnitt 4.4.

Schmerzen an der Einstichstelle, die auf die Behandlung zurückgeführt werden, wurden in Studienberichtet, in welchen Aranesp als subkutane Injektion angewendet wurde. Die Beschwerden an der

Einstichstelle waren im Allgemeinen leicht und vorübergehend und traten überwiegend nach derersten Injektion auf.

Die Inzidenz von Nebenwirkungen wird untenstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeitaufgeführt. Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Daten werden für Patienten mit CNI und Tumorpatienten separat aufgeführt, um dieunterschiedlichen Nebenwirkungsprofile in diesen Populationen wiederzugeben.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Die dargelegten Daten aus kontrollierten Studien schlossen 1.357 Patienten ein, 766 die Aranesperhielten, und 591 Patienten, die r-HuEPO erhielten. In der Aranesp-Gruppe erhielten 83% eine

Dialyse und 17% erhielten keine Dialyse. In einer weiteren klinischen Studie (TREAT, siehe

Abschnitt 5.1) wurde Schlaganfall als Nebenwirkung identifiziert.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen in kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen der

Erfahrungen nach Markteinführung beträgt:

Systemorganklassen gemäß Häufigkeit Nebenwirkungen

MedDRA

Erkrankungen des Blutes und des Nicht bekannt2 Erythroblastopenie (PRCA)

Lymphsystems

Erkrankungen des Immunsystems Sehr häufig Überempfindlichkeita

Erkrankungen des Nervensystems Häufig Schlaganfallb

Gelegentlich1 Krampfanfälle

Herzerkrankungen Sehr häufig Bluthochdruck

Gefäßerkrankungen Gelegentlich Thromboembolische Ereignissec

Gelegentlich1 Dialyse-Shunt-Thrombosed

Erkrankungen der Haut und des Häufig Ausschlag/Erythemee

Unterhautzellgewebes Nicht bekannt2 SJS/TEN, Erythemamultiforme, Blasenbildung,

Exfoliation der Haut

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Schmerzen an der Einstichstelle

Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich1 Bluterguss an der Einstichstelle

Blutung an der Einstichstelle

Quelle: Umfasst 5 randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studien (970200, 970235, 980117, 980202und 980211), mit Ausnahme der Nebenwirkung Schlaganfall, die als Nebenwirkung in der TREAT-Studie(Studie 20010184) identifiziert wurde.1 Nach Markteinführung identifizierte Nebenwirkungen. Gemäß dem Leitfaden für die Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit der Nebenwirkungen nach der

Markteinführung unter Anwendung der 'Dreierregel“ bestimmt.2 Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.a Überempfindlichkeitsereignisse umfassen alle Ereignisse unter der Standardisierten MedDRA Abfrage(Standardized MedDRA Queries, SMQ) für Überempfindlichkeit.b Schlaganfallereignisse umfassen die Bevorzugten Bezeichnungen (Preferred Term, PT) hämorrhagischer

Schlaganfall, ischämischer Schlaganfall, zerebrovaskulärer Insult und progredienter Schlaganfall.c Die Nebenwirkung thromboembolische Ereignisse umfasst die PT arterielle Embolie, Thrombophlebitis,

Thrombose, Venenthrombose der Extremitäten.d Dialyse-Shunt-Thrombose umfasst alle Nebenwirkungen unter der Amgen MedDRA Abfrage (Amgen

MedDRA Query, AMQ) für Dialyse-Shunt-Thrombose.e Die Nebenwirkung Ausschlag/Erytheme umfasst die PT Ausschlag, pruritischer Ausschlag, makulärer

Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Erytheme.

Tumorpatienten

Die Nebenwirkungen wurden basierend auf gepoolten Daten von acht randomisierten, doppelblinden,

Placebo-kontrollierten Studien mit Aranesp, die insgesamt 4.630 Patienten (Aranesp 2.888,

Placebo 1.742) umfassten, bestimmt. In diese klinischen Studien wurden Patienten mit soliden

Tumoren (z. B. Bronchial-, Mamma-, Kolon-, Ovarialkarzinome) und lymphoiden malignen

Erkrankungen (z. B. Lymphome, Multiple Myelome) eingeschlossen.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen in kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen der

Erfahrungen nach der Markteinführung beträgt:

Systemorganklassen gemäß Häufigkeit Nebenwirkungen

MedDRA

Erkrankungen des Immunsystems Sehr häufig Überempfindlichkeita

Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich1 Krampfanfälle

Herzerkrankungen Häufig Bluthochdruck

Gefäßerkrankungen Häufig Thromboembolische Ereignissebeinschließlich pulmonaler

Embolie

Erkrankungen der Haut und des Häufig Ausschlag/Erythemec

Unterhautzellgewebes Nicht bekannt2 SJS/TEN, Erythemamultiforme, Blasenbildung,

Exfoliation der Haut

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Ödemed

Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Schmerzen an der Einstichstellee

Gelegentlich1 Bluterguss an der Einstichstelle

Blutung an der Einstichstelle1 Nach Markteinführung identifizierte Nebenwirkungen. Gemäß dem Leitfaden für die Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit der Nebenwirkungen nach der

Markteinführung unter Anwendung der 'Dreierregel“ bestimmt.2 Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Quelle: Umfasst 8 randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studien (980291-Schedule 1 und 2,980297, 990114, 20000161, 20010145, 20030232 sowie 20070782).a Überempfindlichkeitsereignisse umfassen alle Ereignisse unter der SMQ für Überempfindlichkeit.b Nebenwirkungen in Form von thromboembolischen Ereignissen umfassen die PT Embolie, Thrombose, tiefe

Venenthrombose, Halsvenenthrombose, Venenthrombose, arterielle Thrombose, Beckenvenenthrombose,periphere Embolie, Lungenembolie sowie Thrombose in Medizinprodukten aus der Systemorganklasse (System

Organ Class, SOC) Produktprobleme.c Nebenwirkungen in Form von Ausschlag umfassen die PT Ausschlag, pruritischer Ausschlag, generalisierter

Ausschlag, papulöser Ausschlag, Erythem, exfoliativer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, vesikulärer

Ausschlag sowie pustulöser Ausschlag aus der SOC Infektionen und parasitäre Erkrankungen.d Ödeme: Umfassen die PT Ödem peripher, Ödem, Ödem generalisiert, Ödem aufgrund von Herzerkrankung,

Gesichtsödem.e Die Nebenwirkung Schmerzen an der Einstichstelle umfasst die PT Schmerzen an der Einstichstelle,

Schmerzen am Verabreichungsort, Schmerzen an der Katheterstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle sowie

Schmerzen an der Gefäßpunktionsstelle.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Schlaganfall wurde als häufig bei Patienten mit CNI in der Studie TREAT berichtet (siehe

Abschnitt 5.1).

In Einzelfällen wurde in Verbindung mit einer Aranesp-Therapie, vorwiegend bei Patienten mit CNI,die subkutan behandelt wurden, über eine durch neutralisierende Anti-Erythropoetin-Antikörpervermittelte Erythroblastopenie (pure red cell aplasia [PRCA]) berichtet. Wenn eine PRCAdiagnostiziert wird, muss die Aranesp-Therapie abgebrochen werden und die Patienten dürfen nichtauf ein anderes rekombinantes erythropoetisches Protein umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Aus klinischen Studiendaten bei Patienten mit CNI wurde die Häufigkeit aller

Überempfindlichkeitsreaktionen als sehr häufig eingeschätzt. Überempfindlichkeitsreaktionen warenauch sehr häufig in den Placebogruppen. Im Zusammenhang mit Darbepoetin alfa wurden im Rahmender Erfahrungen nach Markteinführung schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktioneneinschließlich anaphylaktischer Reaktion, Angioödem, allergischen Bronchospasmus, Hautausschlagund Urtikaria berichtet.

Es wurde über schwere, arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs) einschließlich

Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich odertödlich verlaufen können, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde von Krampfanfällen bei Patienten berichtet, die Darbepoetin alfa erhielten (siehe

Abschnitt 4.4). Aus klinischen Studiendaten wird die Häufigkeit für Patienten mit CNI als gelegentlicheingeschätzt.

Bei Patienten mit CNI unter Hämodialyse wurde nach der Markteinführung über Ereignisse von

Shunt-Thrombosen (wie z. B. Komplikationen am Gefäßzugang, Thrombose in arteriovenöser Fistel,

Thrombose am Shunt-Interponat, Shunt-Thrombose, Komplikationen an der arteriovenösen

Fistellokalisation usw.) berichtet. Aus klinischen Studiendaten wird die Häufigkeit als gelegentlicheingeschätzt.

Tumorpatienten

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurde bei Tumorpatienten Bluthochdruckbeobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Aus klinischen Studiendaten wird die Häufigkeit bei Tumorpatientenals häufig eingeschätzt und war in den Placebogruppen ebenfalls häufig.

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Überempfindlichkeitsreaktionen bei

Tumorpatienten beobachtet. Aus klinischen Studiendaten bei Tumorpatienten wurde die Häufigkeitaller Überempfindlichkeitsreaktionen als sehr häufig eingeschätzt. Überempfindlichkeitsreaktionenwaren auch sehr häufig in den Placebogruppen. Im Zusammenhang mit Darbepoetin alfa wurdenschwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktion,

Angioödem, allergischen Bronchospasmus, Hautausschlag und Urtikaria berichtet.

Es wurde über schwere, arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs) einschließlich

Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich odertödlich verlaufen können, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Darbepoetin alfaerhielten, über Krampfanfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Häufigkeit bei Tumorpatienten wirdaus klinischen Studiendaten als gelegentlich eingeschätzt. In den Placebogruppen traten Krampfanfällehäufig auf.

Kinder und Jugendliche mit chronischer Niereninsuffizienz

In allen pädiatrischen CNI-Studien wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen bei Kindern und

Jugendlichen im Vergleich zu den zuvor bei erwachsenen Patienten berichteten bekannt (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die maximale Menge von Aranesp, die als einzelne oder mehrfache Dosis sicher angewendet werdenkann, ist nicht bestimmt worden. Eine Therapie mit Aranesp kann zu einer Polyglobulie führen, fallsdas Hämoglobin nicht sorgfältig überwacht und die Dosis angemessen angepasst wird. Fälle vonschwerem Bluthochdruck wurden nach Überdosierung mit Aranesp beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Im Falle einer Polyglobulie sollte Aranesp vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Falls klinisch indiziert, kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika, andere Antianämika, ATC Code: B03XA02.

Menschliches Erythropoetin ist ein endogenes Glykoproteinhormon, das durch spezifische Interaktionmit dem Erythropoetinrezeptor auf den erythroiden Vorläuferzellen im Knochenmark der

Hauptregulator der Erythropoese ist. Erythropoetin wird primär von der Niere gebildet und von ihr - in

Abhängigkeit von Veränderungen der Sauerstoffsättigung des Gewebes - reguliert. Die Bildung vonendogenem Erythropoetin ist bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vermindert. Der

Hauptgrund für ihre Anämie ist der Mangel an Erythropoetin. Bei Tumorpatienten, die eine

Chemotherapie erhalten, ist die Ätiologie der Anämie durch eine Vielzahl von Faktoren bedingt. Beidiesen Patienten tragen sowohl der Mangel an Erythropoetin als auch ein vermindertes Ansprechender erythroiden Vorläuferzellen auf endogenes Erythropoetin signifikant zu ihrer Anämie bei.

Darbepoetin alfa stimuliert die Erythropoese durch denselben Mechanismus wie das endogene

Hormon. Darbepoetin alfa hat fünf stickstoffgebundene Kohlenhydratketten, während das endogene

Hormon und die rekombinanten humanen Erythropoetine (r-HuEPO) drei derartige Ketten haben. Diezusätzlichen Zuckerreste unterscheiden sich molekular nicht von denen des endogenen Hormons.

Aufgrund seines erhöhten Kohlenhydratanteils hat Darbepoetin alfa eine längere terminale

Halbwertszeit als r-HuEPO und infolgedessen eine größere in vivo-Aktivität. Trotz dieser

Veränderungen am Molekül behält Darbepoetin alfa eine sehr enge Spezifität für den

Erythropoetinrezeptor bei.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

In zwei klinischen Studien zeigten Patienten mit CNI ein höheres Risiko für Tod oder schwerwiegendekardiovaskuläre Ereignisse, wenn sie mit ESFs auf vergleichsweise höhere Ziel-Hämoglobinwerteeingestellt wurden (13,5 g/dl (8,4 mmol/l) gegenüber 11,3 g/dl (7,1 mmol/l); 14 g/dl (8,7 mmol/l)gegenüber 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

In einer randomisierten, doppelblinden Korrekturstudie (n = 358), in der bei nicht-dialysepflichtigen

Patienten mit CNI die Dosierungsschemata einmal alle zwei Wochen und einmal monatlich verglichenwurden, war die Darbepoetin alfa-Dosierung einmal monatlich gegenüber einmal alle zwei Wochenzur Korrektur der Anämie nicht unterlegen. Die mediane Zeit (Quartile 1, Quartile 3) bis zum

Erreichen einer Hämoglobinkorrektur (≥ 10,0 g/dl und ≥ 1,0 g/dl Anstieg gegenüber Ausgangswert)betrug 5 Wochen sowohl bei der Anwendung einmal alle zwei Wochen (3, 7 Wochen) als auch beieinmal monatlich (3, 9 Wochen). Während des Beurteilungszeitraums (Woche 29-33) betrug diemittlere (95% KI) wöchentliche Äquivalenzdosis 0,20 µg/kg (0,17; 0,24) im Studienarm einmal allezwei Wochen und 0,27 µg/kg (0,23; 0,32) im Studienarm einmal monatlich.

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (TREAT) mit4.038 CNI-Patienten, die keine Dialyse erhielten, mit Diabetes Typ 2 und Hämoglobinwerten≤ 11 g/dl erhielten die Patienten entweder eine Behandlung mit Darbepoetin alfa mit einem

Zielhämoglobinwert von 13 g/dl oder Placebo (mit einer Darbepoetin alfa-Notfallbehandlung bei

Hämoglobinwerten unter 9 g/dl). Die Studie verfehlte sowohl ihren primären Endpunkt, den Nachweiseiner Reduktion des Risikos der Gesamtmortalität bzw. kardiovaskulären Morbidität (Darbepoetin alfagegen Placebo; HR 1,05; 95% KI (0,94; 1,17)) als auch der Reduktion der Gesamtmortalität bzw.terminalen Niereninsuffizienz (Darbepoetin alfa gegen Placebo; HR 1,06; 95% KI (0,95; 1,19)).

Analysen der individuellen Komponenten der zusammengesetzten Endpunkte zeigten folgende

HR (95% KI): Tod 1,05 (0,92; 1,21), kongestive Herzinsuffizienz 0,89 (0,74; 1,08), Myokardinfarkt0,96 (0,75; 1,23), Schlaganfall 1,92 (1,38; 2,68), Hospitalisierung aufgrund Myokardischämie0,84 (0,55; 1,27), terminale Niereninsuffizienz 1,02 (0,87; 1,18).

Von klinischen Studien mit ESFs bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (dialysepflichtigeund nicht-dialysepflichtige Patienten mit und ohne Diabetes) wurden gepoolte Post-hoc-Analysendurchgeführt. Im Zusammenhang mit höheren kumulativen ESF-Dosen, unabhängig vom

Diabetes- oder Dialysestatus, wurde eine Tendenz zu höheren Risiko-Schätzwerten für die

Gesamtmortalität sowie für kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

In einer randomisierten klinischen Studie wurde bei 114 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis18 Jahren mit chronischer Niereninsuffizienz, die, dialyse- oder nicht-dialysepflichtig, anämisch(Hämoglobinwert < 10,0 g/dl) und die nicht mit einem ESF behandelt worden waren, Darbepoetin alfawöchentlich (n = 58) oder einmal alle zwei Wochen (n = 56) zur Korrektur der Anämie angewendet.

Hämoglobinwerte von ≥ 10 g/dl wurden bei > 98% (p < 0,001) der pädiatrischen Patienten korrigiert,bei denen Darbepoetin alfa einmal wöchentlich angewendet wurde, und bei 84% (p = 0,293) bei

Anwendung einmal alle zwei Wochen. Zum Zeitpunkt des erstmaligen Erreichens von

Hämoglobinwerten ≥ 10,0 g/dl betrug die mittlere (SD) körpergewichtsadjustierte Dosis0,48 (0,24) µg/kg (Bereich: 0,0 bis 1,7 µg/kg) für die Gruppe mit der einmal wöchentlichen Dosierungund 0,76 (0,21) µg/kg (Bereich: 0,3 bis 1,5 µg/kg) für die Gruppe mit der Dosierung einmal alle zwei

Wochen.

In einer klinischen Studie wurden 124 pädiatrische Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die,dialyse- oder nicht-dialysepflichtig, 1 bis 18 Jahre alt und stabil auf Epoetin alfa eingestellt waren,randomisiert, um entweder Darbepoetin alfa einmal wöchentlich (subkutan oder intravenös) unter

Anwendung eines Dosis-Konversionsfaktors von 238:1 zu erhalten oder mit der Epoetin alfa-Therapiemit der bisherigen Dosis, dem bisherigen Dosierungsschema und der bisherigen Applikationsweisefortzufahren. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt [Änderung des Hämoglobinwerts zwischen

Ausgangswert und Evaluierungszeitraum (Woche 21-28)] war zwischen beiden Gruppen vergleichbar.

Der mittlere Hämoglobinwert für r-HuEPO und Darbepoetin alfa zum Ausgangswert betrug 11,1(SD 0,7) g/dl bzw. 11,3 (SD 0,6) g/dl. Der mittlere Hämoglobinwert in Woche 28 betrug 11,1 (SD1,4) g/dl für r-HuEPO bzw. 11,1 (SD 1,1) g/dl für Darbepoetin alfa.

In einem europäischen Observationsregister, in das 319 pädiatrische Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz (13 (4,1%) Patienten im Alter von < 1 Jahr, 83 (26,0%) Patienten im Alter von1 bis < 6 Jahren, 90 (28,2 %) Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren und 133 (41,7%) Patienten im

Alter von ≥ 12 Jahren) eingeschlossen wurden und Darbepoetin alfa erhielten, lagen die mittleren

Hämoglobinwerte zwischen 11,3 und 11,5 g/dl, und die mittleren körpergewichtsadjustierten

Darbepoetin alfa-Dosen (zwischen 2,31 µg/kg im Monat und 2,67 µg/kg im Monat) blieben währendder Studiendauer in der gesamten Studienpopulation relativ konstant.

In diesen Studien wurden keine relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitsprofil bei Kindernund Jugendlichen im Vergleich zu dem zuvor bei erwachsenen Patienten berichteten Sicherheitsprofil,bekannt (siehe Abschnitt 4.8).

Tumorpatienten, die eine Chemotherapie erhalten

EPO-ANE-3010, eine randomisierte, offene, multizentrische Studie, wurde bei 2.098 anämischen

Frauen mit metastasiertem Brustkrebs durchgeführt, die eine Erst- oder Zweitlinienchemotherapieerhielten. Dabei handelte es sich um eine Nicht-Unterlegenheitsstudie, die entwickelt wurde, um eine

Erhöhung des Risikos von 15% in Bezug auf Tumorprogression oder Tod unter Epoetin alfa plus

Standardtherapie (Standard of Care, SOC) im Vergleich zu alleiniger SOC auszuschließen. Zum

Zeitpunkt des Endes der Erfassung der klinischen Studiendaten betrug das mediane progressionsfreie

Überleben (PFS) gemäß Prüfarzteinschätzung der Tumorprogression 7,4 Monate in jedem Arm(HR 1,09; 95% KI: 0,99; 1,20), was darauf hinweist, dass das Studienziel nicht erreicht wurde. Im

Epoetin alfa plus SOC-Arm erhielten signifikant weniger Patientinnen Erythrozyten-Transfusionen(5,8% gegenüber 11,4%); allerdings traten im Epoetin alfa plus SOC-Arm bei signifikant mehr

Patientinnen thrombotische Gefäßereignisse auf (2,8% gegenüber 1,4%). Bei der Abschlussanalysewurden 1.653 Todesfälle berichtet. Das mediane Gesamtüberleben in der Epoetin alfaplus SOC-Gruppe betrug 17,8 Monate gegenüber 18,0 Monate in der Gruppe mit SOC alleine(HR 1,07; 95% KI: 0,97; 1,18). Die mediane Zeit bis zur Progression (TTP) basierend auf der

Prüfarztbeurteilung der Tumorprogression (progressive disease, PD) betrug 7,5 Monate in der

Epoetin alfa plus SOC-Gruppe und 7,5 Monate in der SOC-Gruppe (HR 1,099; 95% KI: 0,998; 1,210).

Die mediane TTP basierend auf der IRC(Independent Review Committee)-Beurteilung der PD betrug8,0 Monate in der Epoetin alfa plus SOC-Gruppe und 8,3 Monate in der SOC-Gruppe (HR 1,033; 95%

KI: 0,924; 1,156).

In einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie, welche mit314 Patienten mit Lungenkrebs, die eine platinhaltige Chemotherapie erhielten, durchgeführt wurde,zeigte sich eine signifikante Reduktion der Transfusionsrate (p < 0,001).

Klinische Studien haben gezeigt, dass Darbepoetin alfa eine ähnliche Wirksamkeit ohne jegliche

Erhöhung des Dosisbedarfs hatte, wenn es als einzelne Injektion entweder alle drei Wochen, alle zwei

Wochen oder einmal wöchentlich angewendet wurde.

In einer randomisierten, doppelblinden, multinationalen Studie wurden die Sicherheit und

Wirksamkeit einer alle 3 Wochen erfolgenden Aranesp-Therapie hinsichtlich der Reduktion des

Bedarfs von Erythrozyten-Transfusionen bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, untersucht.

Diese Studie wurde bei 705 anämischen Patienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, dieeine multizyklische Chemotherapie erhielten, durchgeführt. Die Patienten wurden in zwei Gruppenrandomisiert, wobei eine Gruppe 500 µg Aranesp alle 3 Wochen, die andere Gruppe 2,25 µg/kg

Aranesp einmal wöchentlich erhielt. In beiden Gruppen wurde die Dosis um 40% der vorherigen

Dosis reduziert, wenn der Hämoglobinwert innerhalb von 14 Tagen um mehr als 1 g/dl anstieg (z. B.bei der ersten Dosisreduktion auf 300 µg in der Gruppe, die Aranesp alle 3 Wochen erhielt, und auf1,35 µg/kg in der Gruppe, die eine wöchentliche Dosierung erhielt). In der Gruppe, in der Aranesp alle3 Wochen angewendet wurde, benötigten 72 % der Patienten eine Dosisreduktion. In der Gruppe, inder Aranesp wöchentlich gegeben wurde, benötigten 75% der Patienten eine Dosisreduktion. Diese

Studie zeigt, dass in Hinblick auf die Zahl der Patienten, die mindestens eine

Erythrozyten-Transfusion ab Woche 5 bis zum Ende der Behandlung erhielten, die Dosierung von500 µg Aranesp alle 3 Wochen vergleichbar zur wöchentlichen Dosierung ist.

In einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie, welche mit344 anämischen Patienten mit lymphoproliferativen malignen Erkrankungen, die eine Chemotherapieerhielten, durchgeführt wurde, zeigten sich eine signifikante Reduktion des Transfusionsbedarfs undeine Verbesserung des Ansprechens hinsichtlich des Hämoglobinwertes (p < 0,001). Eine Besserungdes Erschöpfungszustandes, gemessen anhand des 'Functional Assessment of Cancer

Therapy-Fatigue“ (FACT-fatigue) Score, wurde ebenfalls beobachtet.

Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der primär die Bildung von Erythrozyten anregt.

Erythropoetinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.

In fünf großen kontrollierten Studien, die insgesamt 2.833 Patienten einschlossen, wurden das

Überleben und die Tumorprogression untersucht. Vier dieser fünf Studien waren doppelblind,

Placebo-kontrolliert, eine Studie war offen. In zwei dieser Studien wurden Patienten rekrutiert, die mit

Chemotherapie behandelt wurden. Bei zwei Studien betrug die Zielhämoglobinkonzentration> 13 g/dl, bei den anderen drei Studien betrug die Zielhämoglobinkonzentration 12-14 g/dl. In deroffenen Studie gab es keinen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen Patienten, die mit humanenrekombinanten Erythropoetinen behandelt wurden, und der Kontrollgruppe. In den vier

Placebo-kontrollierten Studien betrugen die Hazard Ratios für das Gesamtüberleben zwischen 1,25und 2,47 zugunsten des Kontrollarms. Diese Studien zeigten eine konsistente, nicht erklärbare,statistisch signifikante Erhöhung der Sterblichkeit im Vergleich zum Kontrollarm bei Patienten, diezur Behandlung ihrer Anämie aufgrund unterschiedlicher, häufig auftretender Tumoren,rekombinantes humanes Erythropoetin erhielten. Das Resultat bezüglich der Gesamtüberlebenszeit indiesen Studien ließ sich nicht allein durch die unterschiedliche Thromboseinzidenz und den damitverbundenen Komplikationen zwischen der Kontrollgruppe und der mit humanen rekombinanten

Erythropoetinen behandelten Gruppe erklären.

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase III-Studie wurden2.549 erwachsene Patienten mit Anämie unter Chemotherapie zur Behandlung eines fortgeschrittenennicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) im Verhältnis 2:1 entweder in den Darbepoetin alfa-oder Placebo-Arm randomisiert und bis zu einem maximalen Hb-Wert von 12 g/dl behandelt. Die

Ergebnisse zeigten eine Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf den primären Endpunkt des

Gesamtüberlebens mit einem medianen Überleben unter Darbepoetin alfa gegenüber Placebo von 9,5bzw. 9,3 Monaten (stratifizierte HR 0,92; 95% KI: 0,83-1,01). Der sekundäre Endpunkt desprogressionsfreien Überlebens betrug 4,8 bzw. 4,3 Monate (stratifizierte HR 0,95; 95% KI: 0,87-1,04), sodass die zuvor festgelegte Erhöhung des Risikos um 15% ausgeschlossen werden konnte.

Zudem wurde ein systematischer Review von 57 klinischen Studien mit mehr als9.000 Tumorpatienten durchgeführt. Die Meta-Analyse der Daten des Gesamtüberlebens ergab einen

Schätzwert für die Hazard Ratio von 1,08 zugunsten der Kontrollgruppe (95% KI: 0,99; 1,18;42 Studien und 8.167 Patienten).

Ein erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Ereignisse (RR 1,67, 95% KI: 1,35; 2,06;35 Studien und 6.769 Patienten) wurde bei Patienten beobachtet, die rekombinante humane

Erythropoetine erhielten. Daher bestehen übereinstimmende Hinweise darauf, dass Tumorpatienten,die mit rekombinanten humanen Erythropoetinen behandelt werden, erheblichen Schaden nehmenkönnen. Es ist unklar, inwieweit diese Resultate auch für Tumorpatienten, die eine Chemotherapieerhalten und die mit rekombinanten humanen Erythropoetinen behandelt werden, um

Hämoglobinkonzentrationen unterhalb von 13 g/dl zu erreichen, zutreffen, da nur wenige dieser

Patienten in die Datenauswertung einbezogen wurden.

Eine Datenanalyse auf Patientenebene wurde bei mehr als 13.900 Tumorpatienten durchgeführt(Chemo-, Radio-, Chemo-Radio- oder keine Therapie), die an 53 kontrollierten klinischen Studien mitunterschiedlichen Epoetinen teilnahmen. Die Meta-Analyse der Gesamtüberlebensdaten ergab einen

Punktschätzer für die Hazard Ratio von 1,06 zugunsten der Kontrollen (95% KI: 1,00; 1,12;53 Studien und 13.933 Patienten). Für die mit Chemotherapie behandelten Tumorpatienten lag die

Hazard Ratio für das Gesamtüberleben bei 1,04 (95% KI: 0,97; 1,11; 38 Studien und10.441 Patienten). Die Meta-Analysen deuten außerdem übereinstimmend auf eine signifikante

Erhöhung des relativen Risikos für thromboembolische Ereignisse bei Tumorpatienten hin, dierekombinante humane Erythropoetine erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund seines erhöhten Kohlenhydratgehalts bleibt der Spiegel von Darbepoetin alfa im

Blutkreislauf für eine längere Zeit über der minimalen, die Erythropoese stimulierenden Konzentrationals die äquimolare Dosis von r-HuEPO. Daher kann Darbepoetin alfa seltener angewendet werden, umdas gleiche biologische Ansprechen zu erreichen.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Zur Pharmakokinetik von Darbepoetin alfa wurden klinische Studien bei Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz nach intravenöser und subkutaner Anwendung durchgeführt. Die terminale

Halbwertszeit von Darbepoetin alfa liegt nach intravenöser Anwendung bei 21 Stunden(Standardabweichung [SD] 7,5). Die Clearance von Darbepoetin alfa beträgt 1,9 ml/Stunde/kg(SD 0,56), und das Verteilungsvolumen (Vss) entspricht ungefähr dem Plasmavolumen (50 ml/kg). Die

Bioverfügbarkeit beträgt bei subkutaner Anwendung 37%. Die terminale Halbwertszeit nach

Anwendung von Darbepoetin alfa in Dosierungen von 0,6 bis 2,1 µg/kg alle vier Wochen lag bei73 Stunden (SD 24). Subkutan angewendetes Darbepoetin alfa zeigt aufgrund der subkutanen

Absorptionskinetik eine längere terminale Halbwertszeit als intravenös angewendetes Darbepoetinalfa. Bei beiden Applikationsarten wurde in klinischen Studien eine minimale Akkumulationbeobachtet. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass die renale Clearance minimal ist (bis zu 2%der Gesamtclearance) und die Serumhalbwertszeit nicht beeinflusst.

Daten von 809 Patienten, welche Aranesp in europäischen klinischen Studien erhalten haben, wurdenanalysiert, um die Dosis, die für die Erhaltung des Hämoglobinwertes notwendig ist, zu bestimmen;zwischen der intravenösen und der subkutanen Injektionsart wurde kein Unterschied hinsichtlich deranzuwendenden durchschnittlichen wöchentlichen Dosis beobachtet.

Die Pharmakokinetik von Darbepoetin alfa bei dialyse- oder nicht-dialysepflichtigen pädiatrischen

Patienten (2 bis 16 Jahre) mit CNI wurde für einen Erhebungszeitraum von bis zu zwei Wochen(336 Stunden) nach einer oder zwei subkutanen oder intravenösen Dosen untersucht. Bei Betrachtungdes gleichen Erhebungszeitraums zeigten pharmakokinetische Daten undpopulationspharmakokinetische Modelle, dass die Pharmakokinetik von Darbepoetin alfa beipädiatrischen und erwachsenen Patienten mit CNI vergleichbar war.

In einer pharmakokinetischen Phase I-Studie wurde nach intravenöser Anwendung ein Unterschiedvon ungefähr 25% zwischen pädiatrischen und erwachsenen Patienten bei der 'Area under the curve“vom Zeitpunkt 0 bis unendlich (AUC[0-∞]) beobachtet. Dieser Unterschied war jedoch weniger alsder 2-fache Bereich der AUC(0-∞), der für pädiatrische Patienten beobachtet wurde. Nach subkutaner

Anwendung war die AUC(0-∞) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz vergleichbar. Nach subkutaner und intravenöser Anwendung war auch die

Halbwertszeit bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienzähnlich.

Tumorpatienten, die eine Chemotherapie erhalten

Nach subkutaner Anwendung von 2,25 µg/kg bei erwachsenen Tumorpatienten wurde eine mittleremaximale Konzentration von 10,6 ng/ml (SD 5,9) Darbepoetin alfa nach einer durchschnittlichen Zeitvon 91 Stunden (SD 19,7) erreicht. Diese Parameter waren über einen breiten Dosierungsbereich (0,5bis 8 µg/kg wöchentlich und 3 bis 9 µg/kg alle zwei Wochen) konsistent mit einer dosislinearen

Pharmakokinetik. Die pharmakokinetischen Parameter veränderten sich bei mehrmaliger Anwendungüber 12 Wochen (Dosierung wöchentlich oder alle zwei Wochen) nicht. Mit Erreichen des

Fließgleichgewichts kam es zu einem erwarteten mäßigen (< 2-fachen) Anstieg der

Serumkonzentration. Jedoch gab es keine unerwartete Akkumulation bei wiederholter Anwendung.

Eine Pharmakokinetikstudie bei Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie, die subkutan mit6,75 µg/kg Darbepoetin alfa alle drei Wochen in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden,wurde durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie ermöglichten die vollständige Charakterisierung derterminalen Halbwertszeit. In dieser Studie betrug die durchschnittliche (SD) terminale Halbwertszeit74 Stunden (SD 27).

Bei allen Studien an Ratten und Hunden führte Darbepoetin alfa zu deutlichen Anstiegen des

Hämoglobinwertes, des Hämatokritwertes, der Erythrozytenzahl und der Retikulozyten, was mit denerwarteten pharmakologischen Wirkungen korrespondierte. Unerwünschte Ereignisse bei sehr hohen

Dosierungen wurden alle einer verstärkten pharmakologischen Wirkung (herabgesetzte

Gewebsperfusion aufgrund erhöhter Blutviskosität) zugeschrieben. Diese schlossen sowohl

Knochenmarkfibrose und Milzhypertrophie als auch eine Verbreiterung des EKG-QRS-Komplexesbei Hunden ein, jedoch wurden weder Herzrhythmusstörungen noch Veränderungen des QT-Intervallsbeobachtet.

Darbepoetin alfa zeigte weder ein genotoxisches Potenzial, noch hatte es irgendeine Wirkung auf die

Proliferation nicht-hämatologischer Zellen in vitro oder in vivo. In Studien zur chronischen Toxizitätwurden bei keinem Gewebetyp kanzerogene oder unerwartete mitogene Reaktionen beobachtet. Daskanzerogene Potential von Darbepoetin alfa wurde nicht in Langzeit-Tierstudien untersucht.

Studien, die an Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, ergaben keine klinisch relevanten

Hinweise auf eine schädigende Wirkung in Bezug auf Trächtigkeit, embryonale/fetale Entwicklung,

Geburt oder die postnatale Entwicklung. Die Plazentagängigkeit war minimal. Es wurde keine

Veränderung der Fertilität festgestellt.

Natriumdihydrogenphosphat

Dinatriumhydrogenphosphat

Natriumchlorid

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt oder als Infusion mit anderen Arzneimitteln angewendet werden.

3 Jahre.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zur Ermöglichung der ambulanten Anwendung kann Aranesp einmalig über einen Zeitraum vonmaximal sieben Tagen bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden. Wenn es aus dem

Kühlschrank entnommen wurde und Raumtemperatur (bis zu 25 °C) erreicht hat, muss es entwederinnerhalb von 7 Tagen angewendet oder verworfen werden.

Aranesp 10 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze0,4 ml Injektionslösung (25 µg/ml Darbepoetin alfa) in einer Fertigspritze aus Glas (Glasart I) miteiner rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigspritzen.

Aranesp 15 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze0,375 ml Injektionslösung (40 µg/ml Darbepoetin alfa) in einer Fertigspritze aus Glas (Glasart I) miteiner rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigspritzen.

Aranesp 20 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze0,5 ml Injektionslösung (40 µg/ml Darbepoetin alfa) in einer Fertigspritze aus Glas (Glasart I) miteiner rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigspritzen.

Aranesp 30 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze0,3 ml Injektionslösung (100 µg/ml Darbepoetin alfa) in einer Fertigspritze aus Glas (Glasart I) miteiner rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigspritzen.

Aranesp 40 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze0,4 ml Injektionslösung (100 µg/ml Darbepoetin alfa) in einer Fertigspritze aus Glas (Glasart I) miteiner rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigspritzen.

Aranesp 50 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze0,5 ml Injektionslösung (100 µg/ml Darbepoetin alfa) in einer Fertigspritze aus Glas (Glasart I) miteiner rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigspritzen.

Aranesp 60 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze0,3 ml Injektionslösung (200 µg/ml Darbepoetin alfa) in einer Fertigspritze aus Glas (Glasart I) miteiner rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigspritzen.

Aranesp 80 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze0,4 ml Injektionslösung (200 µg/ml Darbepoetin alfa) in einer Fertigspritze aus Glas (Glasart I) miteiner rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigspritzen.

Aranesp 100 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze0,5 ml Injektionslösung (200 µg/ml Darbepoetin alfa) in einer Fertigspritze aus Glas (Glasart I) miteiner rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigspritzen.

Aranesp 130 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze0,65 ml Injektionslösung (200 µg/ml Darbepoetin alfa) in einer Fertigspritze aus Glas (Glasart I) miteiner rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigspritzen.

Aranesp 150 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze0,3 ml Injektionslösung (500 µg/ml Darbepoetin alfa) in einer Fertigspritze aus Glas (Glasart I) miteiner rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigspritzen.

Aranesp 300 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze0,6 ml Injektionslösung (500 µg/ml Darbepoetin alfa) in einer Fertigspritze aus Glas (Glasart I) miteiner rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigspritzen.

Aranesp 500 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze1 ml Injektionslösung (500 µg/ml Darbepoetin alfa) in einer Fertigspritze aus Glas (Glasart I) mit einerrostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigspritzen.

Die Fertigspritzen sind entweder in einer Blisterpackung (1er- und 4er-Packung), mit oder ohneautomatischem Nadelschutz, oder ohne Blisterpackung (nur 1er-Packung) erhältlich.

Die Nadelkappe der Fertigspritze enthält getrockneten Naturkautschuk (ein Latexderivat). Siehe

Abschnitt 4.4.

Aranesp 10 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen0,4 ml Injektionslösung (25 µg/ml Darbepoetin alfa) in einem Fertigpen mit einer Spritze aus Glas(Glasart I) mit einer rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigpens.

Aranesp 15 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen0,375 ml Injektionslösung (40 µg/ml Darbepoetin alfa) in einem Fertigpen mit einer Spritze aus Glas(Glasart I) mit einer rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigpens.

Aranesp 20 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen0,5 ml Injektionslösung (40 µg/ml Darbepoetin alfa) in einem Fertigpen mit einer Spritze aus Glas(Glasart I) mit einer rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigpens.

Aranesp 30 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen0,3 ml Injektionslösung (100 µg/ml Darbepoetin alfa) in einem Fertigpen mit einer Spritze aus Glas(Glasart I) mit einer rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigpens.

Aranesp 40 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen0,4 ml Injektionslösung (100 µg/ml Darbepoetin alfa) in einem Fertigpen mit einer Spritze aus Glas(Glasart I) mit einer rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigpens.

Aranesp 50 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen0,5 ml Injektionslösung (100 µg/ml Darbepoetin alfa) in einem Fertigpen mit einer Spritze aus Glas(Glasart I) mit einer rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigpens.

Aranesp 60 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen0,3 ml Injektionslösung (200 µg/ml Darbepoetin alfa) in einem Fertigpen mit einer Spritze aus Glas(Glasart I) mit einer rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigpens.

Aranesp 80 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen0,4 ml Injektionslösung (200 µg/ml Darbepoetin alfa) in einem Fertigpen mit einer Spritze aus Glas(Glasart I) mit einer rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigpens.

Aranesp 100 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen0,5 ml Injektionslösung (200 µg/ml Darbepoetin alfa) in einem Fertigpen mit einer Spritze aus Glas(Glasart I) mit einer rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigpens.

Aranesp 130 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen0,65 ml Injektionslösung (200 µg/ml Darbepoetin alfa) in einem Fertigpen mit einer Spritze aus Glas(Glasart I) mit einer rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigpens.

Aranesp 150 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen0,3 ml Injektionslösung (500 µg/ml Darbepoetin alfa) in einem Fertigpen mit einer Spritze aus Glas(Glasart I) mit einer rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigpens.

Aranesp 300 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen0,6 ml Injektionslösung (500 µg/ml Darbepoetin alfa) in einem Fertigpen mit einer Spritze aus Glas(Glasart I) mit einer rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigpens.

Aranesp 500 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen1 ml Injektionslösung (500 µg/ml Darbepoetin alfa) in einem Fertigpen mit einer Spritze aus Glas(Glasart I) mit einer rostfreien 27 Gauge-Injektionsnadel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Fertigpens.

Die Nadelkappe des Fertigpens enthält getrockneten Naturkautschuk (ein Latexderivat). Siehe

Abschnitt 4.4.

Aranesp 25 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche1 ml Injektionslösung (25 µg/ml Darbepoetin alfa) in einer Durchstechflasche aus Glas (Glasart I) mitfluoropolymerbeschichtetem Elastomerstopfen und einem Aluminiumsiegel mit 'Flip-off“

Staubschutzdeckel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Durchstechflaschen.

Aranesp 40 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche1 ml Injektionslösung (40 µg/ml Darbepoetin alfa) in einer Durchstechflasche aus Glas (Glasart I) mitfluoropolymerbeschichtetem Elastomerstopfen und einem Aluminiumsiegel mit 'Flip-off“

Staubschutzdeckel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Durchstechflaschen.

Aranesp 60 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche1 ml Injektionslösung (60 µg/ml Darbepoetin alfa) in einer Durchstechflasche aus Glas (Glasart I) mitfluoropolymerbeschichtetem Elastomerstopfen und einem Aluminiumsiegel mit 'Flip-off“

Staubschutzdeckel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Durchstechflaschen.

Aranesp 100 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche1 ml Injektionslösung (100 µg/ml Darbepoetin alfa) in einer Durchstechflasche aus Glas (Glasart I)mit fluoropolymerbeschichtetem Elastomerstopfen und einem Aluminiumsiegel mit 'Flip-off“

Staubschutzdeckel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Durchstechflaschen.

Aranesp 200 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche1 ml Injektionslösung (200 µg/ml Darbepoetin alfa) in einer Durchstechflasche aus Glas (Glasart I)mit fluoropolymerbeschichtetem Elastomerstopfen und einem Aluminiumsiegel mit 'Flip-off“

Staubschutzdeckel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Durchstechflaschen.

Aranesp 300 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche1 ml Injektionslösung (300 µg/ml Darbepoetin alfa) in einer Durchstechflasche aus Glas (Glasart I)mit fluoropolymerbeschichtetem Elastomerstopfen und einem Aluminiumsiegel mit 'Flip-off“

Staubschutzdeckel. Packungsgröße mit 1 oder 4 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Der Umkarton beinhaltet eine Packungsbeilage mit einer vollständigen Anleitung zur Benutzung und

Der Aranesp (SureClick) Fertigpen gibt jeweils die gesamte Dosis ab.

Aranesp ist ein steriles, aber nicht konserviertes Produkt. Es darf nicht mehr als eine Dosis pro Spritzeangewendet werden. Jegliches in der Fertigspritze verbleibende Arzneimittel muss verworfen werden.

Vor der Anwendung muss die Aranesp-Lösung auf sichtbare Schwebeteilchen untersucht werden. Esdürfen nur farblose, klare oder leicht opaleszente Lösungen injiziert werden. Nicht schütteln. Das

Behältnis sollte vor der Injektion Raumtemperatur erreichen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Amgen Europe B.V.

Minervum 70614817 ZK Breda

Niederlande

Aranesp 10 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/01/185/001 1er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/002 4er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/033 1er-Packung, ohne Blisterpackung

EU/1/01/185/074 1er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

EU/1/01/185/075 4er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

Aranesp 15 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/01/185/003 1er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/004 4er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/034 1er-Packung, ohne Blisterpackung

EU/1/01/185/076 1er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

EU/1/01/185/077 4er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

Aranesp 20 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/01/185/005 1er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/006 4er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/035 1er-Packung, ohne Blisterpackung

EU/1/01/185/078 1er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

EU/1/01/185/079 4er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

Aranesp 30 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/01/185/007 1er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/008 4er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/036 1er-Packung, ohne Blisterpackung

EU/1/01/185/080 1er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

EU/1/01/185/081 4er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

Aranesp 40 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/01/185/009 1er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/010 4er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/037 1er-Packung, ohne Blisterpackung

EU/1/01/185/082 1er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

EU/1/01/185/083 4er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

Aranesp 50 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/01/185/011 1er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/012 4er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/038 1er-Packung, ohne Blisterpackung

EU/1/01/185/084 1er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

EU/1/01/185/085 4er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

Aranesp 60 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/01/185/013 1er-Packung, Blisterpackung

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EU/1/01/185/086 1er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

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Aranesp 80 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/01/185/015 1er-Packung, Blisterpackung

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EU/1/01/185/040 1er-Packung, ohne Blisterpackung

EU/1/01/185/088 1er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

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Aranesp 100 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/01/185/017 1er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/018 4er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/041 1er-Packung, ohne Blisterpackung

EU/1/01/185/090 1er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

EU/1/01/185/091 4er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

Aranesp 130 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/01/185/069 1er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/070 4er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/071 1er-Packung, ohne Blisterpackung

EU/1/01/185/092 1er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

EU/1/01/185/093 4er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

Aranesp 150 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/01/185/019 1er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/020 4er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/042 1er-Packung, ohne Blisterpackung

EU/1/01/185/094 1er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

EU/1/01/185/095 4er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

Aranesp 300 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/01/185/021 1er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/022 4er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/043 1er-Packung, ohne Blisterpackung

EU/1/01/185/096 1er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

EU/1/01/185/097 4er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

Aranesp 500 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/01/185/031 1er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/032 4er-Packung, Blisterpackung

EU/1/01/185/044 1er-Packung, ohne Blisterpackung

EU/1/01/185/098 1er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

EU/1/01/185/099 4er-Packung, Blisterpackung, mit Nadelschutz

Aranesp 10 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/01/185/045 1er-Packung

EU/1/01/185/057 4er-Packung

Aranesp 15 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/01/185/046 1er-Packung

EU/1/01/185/058 4er-Packung

Aranesp 20 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/01/185/047 1er-Packung

EU/1/01/185/059 4er-Packung

Aranesp 30 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/01/185/048 1er-Packung

EU/1/01/185/060 4er-Packung

Aranesp 40 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/01/185/049 1er-Packung

EU/1/01/185/061 4er-Packung

Aranesp 50 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/01/185/050 1er-Packung

EU/1/01/185/062 4er-Packung

Aranesp 60 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/01/185/051 1er-Packung

EU/1/01/185/063 4er-Packung

Aranesp 80 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/01/185/052 1er-Packung

EU/1/01/185/064 4er-Packung

Aranesp 100 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/01/185/053 1er-Packung

EU/1/01/185/065 4er-Packung

Aranesp 130 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/01/185/072 1er-Packung

EU/1/01/185/073 4er-Packung

Aranesp 150 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/01/185/054 1er-Packung

EU/1/01/185/066 4er-Packung

Aranesp 300 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/01/185/055 1er-Packung

EU/1/01/185/067 4er-Packung

Aranesp 500 Mikrogramm Injektionslösung im Fertigpen

EU/1/01/185/056 1er-Packung

EU/1/01/185/068 4er-Packung

Aranesp 25 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche

EU/1/01/185/100 1er-Packung

EU/1/01/185/101 4er-Packung

Aranesp 40 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche

EU/1/01/185/102 1er-Packung

EU/1/01/185/103 4er-Packung

Aranesp 60 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche

EU/1/01/185/104 1er-Packung

EU/1/01/185/105 4er-Packung

Aranesp 100 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche

EU/1/01/185/106 1er-Packung

EU/1/01/185/107 4er-Packung

Aranesp 200 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche

EU/1/01/185/108 1er-Packung

EU/1/01/185/109 4er-Packung

Aranesp 300 Mikrogramm Injektionslösung in einer Durchstechflasche

EU/1/01/185/110 1er-Packung

EU/1/01/185/111 4er-Packung

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 8. Juni 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Mai 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.