ANAGRELIDA MYLAN 0.5mg kapseln merkblatt medikamente

Anagrelid Mylan 0,5 mg Hartkapseln

Anagrelid Mylan 1 mg Hartkapseln

Anagrelid Mylan 0,5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Anagrelidhydrochlorid 1 H2O entsprechend 0,5 mg Anagrelid.

Jede Hartkapsel enthält ca. 59,5 mg Lactose.

Anagrelid Mylan 1 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Anagrelidhydrochlorid 1 H2O entsprechend 1 mg Anagrelid.

Jede Hartkapsel enthält ca. 119 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel)

Anagrelid Mylan 0,5 mg Hartkapseln

Kapsel der Größe 4 (ca. 14,3 x 5,3 mm) mit opakem, weißen Kapselober- und Unterteil. Die Kapsel istmit weißem bis cremefarbenem Pulver gefüllt.

Anagrelid Mylan 1 mg Hartkapseln

Kapsel der Größe 4 (ca. 14,3 x 5,3 mm) mit grauem Kapselober- und Unterteil. Die Kapsel ist mitweißem bis cremefarbenem Pulver gefüllt.

Anagrelid wird angewendet zur Verringerung der erhöhten Thrombozytenzahl bei Risikopatienten mitessenzieller Thrombozythämie (ET), die ihre derzeitige Therapie nicht vertragen oder deren erhöhte

Thrombozytenzahl durch ihre derzeitige Therapie nicht auf ein akzeptables Maß gesenkt werden kann.

Ein Risikopatient mit essenzieller Thrombozythämie ist ein Patient, der eines oder mehrere derfolgenden Merkmale aufweist:

* > 60 Jahre alt oder

* Thrombozytenzahl > 1.000 x 109/l oder

* thrombohämorrhagische Ereignisse in der Anamnese.

Die Behandlung mit Anagrelid sollte durch einen Kliniker eingeleitet werden, der über Erfahrung inder Behandlung der essenziellen Thrombozythämie verfügt.

Die empfohlene Anfangsdosis Anagrelid beträgt 1 mg/Tag und muss in zwei verteilten Dosen(0,5 mg/Dosis) oral verabreicht werden.

Die Anfangsdosis muss mindestens eine Woche lang aufrechterhalten werden. Nach einer Wochekann die Dosis auf individueller Basis titriert werden, um die geringste wirksame Dosis zu erreichen,die zum Verringern und/oder Aufrechterhalten einer Thrombozytenzahl von unter 600 x 109/lerforderlich ist. Der Idealwert liegt zwischen 150 x 109/l und 400 x 109/l. Die Dosiserhöhung darf inkeiner Woche 0,5 mg/Tag überschreiten, und die empfohlene maximale Einzeldosis darf 2,5 mg nichtüberschreiten (siehe Abschnitt 4.9). Während der klinischen Entwicklung wurden Dosen in Höhe von10 mg/Tag verwendet.

Die Wirkungen der Behandlung mit Anagrelid müssen regelmäßig überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.4). Wenn die Anfangsdosis höher liegt als 1 mg/Tag, muss die Thrombozytenzahlwährend der ersten Behandlungswoche alle zwei Tage und anschließend mindestens einmalwöchentlich ermittelt werden, bis eine stabile Erhaltungsdosis erreicht ist. Normalerweise lässt sichinnerhalb von 14 bis 21 Tagen nach Behandlungsbeginn eine Senkung der Thrombozytenzahlbeobachten, und bei den meisten Patienten lässt sich ein angemessenes therapeutisches Ansprechenbei einer Dosis von 1 bis 3 mg/Tag erreichen und aufrechterhalten (weitere Informationen zuklinischen Wirkungen siehe Abschnitt 5.1).

Aufgrund der zwischen älteren und jüngeren Patienten mit ET beobachteten pharmakokinetischen

Unterschiede (siehe Abschnitt 5.2) ist zur Erreichung eines für den Einzelfall optimierten Anagrelid-

Dosierungsschemas weder ein anderes Schema für die Therapieeinleitung noch eine andere

Dosistitrationsstufe erforderlich.

Während der klinischen Entwicklung waren ca. 50 % der mit Anagrelid behandelten Patienten über60 Jahre alt, und bei diesen Patienten waren keine altersspezifischen Dosisänderungen erforderlich.

Allerdings war bei Patienten in dieser Altersgruppe wie erwartet die Inzidenz der schweren

Nebenwirkungen (hauptsächlich kardiale Wirkungen) doppelt so hoch.

Für diese Patientenpopulation liegen begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Daher müssen diepotenziellen Risiken und Nutzen einer Anagrelidtherapie bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Für diese Patientenpopulation liegen begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Der Leberstoffwechselist allerdings der wichtigste Weg für die Anagrelid-Clearance, und daher ist zu erwarten, dass die

Leberfunktion diesen Prozess beeinflusst. Deshalb wird empfohlen, Patienten mit mittelgradiger oderschwerer Leberschädigung nicht mit Anagrelid zu behandeln. Die potenziellen Risiken und Nutzeneiner Anagrelidtherapie bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion müssen vor Beginn der

Behandlung abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Anagrelid bei Kindern sind bisher noch nicht erwiesen. Für

Kinder und Jugendliche liegen nur sehr begrenzte Erfahrungswerte vor; bei der Anwendung von

Anagrelid in dieser Patientengruppe ist daher Vorsicht geboten. Da keine spezifischen Leitlinien für

Kinder und Jugendliche vorliegen, gelten die diagnostischen Kriterien der WHO für die Diagnose von

ET bei Erwachsenen auch als relevant für Kinder und Jugendliche. Die diagnostischen Leitlinien füressenzielle Thrombozythämie müssen sorgfältig beachtet werden, und in Fällen, in denen Unsicherheitbesteht, sollte die Diagnose in regelmäßigen Abständen neu bewertet werden. Dabei sollte eine

Unterscheidung zwischen hereditärer und sekundärer Thrombozytose getroffen werden, was einegenetische Analyse und Knochenmarkbiopsie einschließen kann.

Bei pädiatrischen Hochrisiko-Patienten wird im typischen Fall eine zytoreduktive Therapie in

Erwägung gezogen.

Eine Behandlung mit Anagrelid sollte nur dann initiiert werden, wenn der Patient Anzeichen für ein

Fortschreiten der Krankheit zeigt oder an Thrombose leidet. Nach Einleitung der Behandlung müssen

Nutzen und Risiken der Anagrelidtherapie in regelmäßigen Abständen überwacht und der Bedarf fürdie Fortsetzung der Behandlung muss regelmäßig evaluiert werden.

Die Thrombozyten-Zielwerte werden vom behandelnden Arzt für jeden Patienten individuellfestgelegt.

Bei pädiatrischen Patienten, die nach ca. 3 Monaten nicht zufriedenstellend auf die Behandlungansprechen, sollte das Absetzen der Behandlung erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.4, pct. 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Zum Einnehmen. Die Kapseln müssen im Ganzen geschluckt werden. Der Kapselinhalt darf nichtzerdrückt oder in einer Flüssigkeit verdünnt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberschädigung.

Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min).

Die potenziellen Risiken und Nutzen einer Anagrelidtherapie bei Patienten mit leicht eingeschränkter

Leberfunktion müssen vor Beginn der Behandlung abgewogen werden. Die Anwendung des Mittelsbei Patienten mit erhöhten Transaminasen (auf mehr als das 5-Fache des oberen Normalgrenzwerts)wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Die potenziellen Risiken und Nutzen einer Anagrelidtherapie bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion müssen vor Beginn der Behandlung abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und4.3).

Ein abruptes Absetzen der Behandlung muss aufgrund des Risikos eines plötzlichen Anstiegs der

Thrombozytenzahl vermieden werden. Dies könnte zu potenziell tödlichen thrombotischen

Komplikationen, wie einem Hirninfarkt, führen. Patienten müssen darauf hingewiesen werden, wie siefrühe Anzeichen und Symptome erkennen können, die auf thrombotische Komplikationen, wie z. B.

einen Hirninfarkt, hindeuten und im Falle des Auftretens von Symptomen medizinische Hilfe in

Anspruch nehmen.

Bei einer Dosisunterbrechung oder einem Behandlungsabbruch kann der Wiederanstieg der

Thrombozytenzahl variieren, jedoch erhöht sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 4 Tagen nach

Absetzen von Anagrelid und erreicht die vor der Behandlung vorhandenen Werte innerhalb von 10 bis14 Tagen, wobei es auch zu einem Anstieg über die Ausgangswerte hinaus kommen kann. Die

Thrombozyten sollten daher regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Therapie erfordert eine enge klinische Überwachung des Patienten einschließlich vollständigen

Blutbildes (Hämoglobin und Leukozyten- und Thrombozytenzahl) und Tests zur Bewertung der

Leberfunktion (ALT und AST) und der Nierenfunktion (Serumkreatinin und Harnstoff) sowie der

Elektrolyte (Kalium, Magnesium und Kalzium).

Über schwerwiegende kardiovaskuläre Nebenwirkungen, darunter Fälle von Torsade de pointes,ventrikulärer Tachykardie, Kardiomyopathie, Kardiomegalie und Herzinsuffizienz, wurde berichtet(siehe Abschnitt 4.8).

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Anagrelid bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren füreine Verlängerung des QT-Intervalls, wie z. B. einem angeborenen Long-QT-Syndrom, einerbekannten Vorgeschichte mit erworbener QTc-Verlängerung, Arzneimitteln, welche eine

Verlängerung des QTc-Intervalls hervorrufen können, und Hypokaliämie.

Vorsicht ist ferner geboten bei Populationen, bei denen es u. U. zu einer höheren maximalen

Plasmakonzentration (Cmax) von Anagrelid oder dessen aktivem Metaboliten, 3-Hydroxy-Anagrelid,kommen kann, wie z. B. bei beeinträchtigter Leberfunktion oder bei der Anwendung mit

CYP1A2-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5).

Es ist ratsam, Patienten engmaschig auf eine Wirkung auf das QTc-Intervall zu überwachen.

Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor dem Beginn der Anagrelid-Behandlung einekardiovaskuläre Voruntersuchung, inklusive Ausgangs-EKG und Echokardiographie durchzuführen.

Alle Patienten sollten regelmäßig während der Therapie auf Anhaltspunkte für kardiovaskuläre

Wirkungen überwacht werden (z. B. EKG oder Echokardiographie), die eine weitere kardiovaskuläre

Untersuchung und Abklärung erforderlich machen könnten. Eine Hypokaliämie oder

Hypomagnesiämie muss vor der Anwendung von Anagrelid korrigiert werden und während der

Therapie sind regelmäßige Kontrollen erforderlich.

Anagrelid hemmt zyklische AMP-Phosphodiesterase III und aufgrund seiner positiv inotropen undchronotropen Wirkungen sollte Anagrelid bei Patienten jeden Alters mit bekannter oder vermuteter

Herzerkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Darüber hinaus kam es auch bei Patienten ohne

Verdacht auf eine Herzerkrankung und mit Normalbefunden bei der kardiovaskulären

Voruntersuchung zu schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen.

Anagrelid sollte nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung diepotenziellen Risiken überwiegt.

Über Fälle von pulmonaler Hypertonie wurde bei mit Anagrelid behandelten Patienten berichtet. Vor

Beginn und während der Anagrelid-Therapie sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einerzugrunde liegenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden.

Zur Anwendung von Anagrelid bei Kindern liegen nur sehr begrenzte Daten vor, und daher darf

Anagrelid in dieser Patientengruppe nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8,5.1 und 5.2).

Wie bei Erwachsenen sollten vor der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der

Behandlung ein großes Blutbild erstellt sowie die Herz-, Leber- und Nierenfunktion überprüft werden.

Die Krankheit kann zu Myelofibrose oder AML fortschreiten. Zwar ist die Rate dieser Progressionnicht bekannt, aber bei Kindern ist der Krankheitsverlauf länger und es kann daher ein erhöhtes Risikofür eine maligne Entartung im Vergleich zu Erwachsenen bestehen. Kinder sollten regelmäßig nachentsprechenden klinischen Standardpraktiken, wie z. B. körperlichen Untersuchungen, Beurteilungender relevanten Krankheitsmarker und Knochenmarkbiopsien auf das Fortschreiten der Erkrankungüberwacht werden.

Etwaige Auffälligkeiten sollten umgehend abgeklärt werden und es sollten angemessene Maßnahmen,wie u. a. eine Senkung der Dosis, eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung, ergriffenwerden.

Anagrelid hemmt die zyklische AMP-Phosphodiesterase III (PDE III). Eine gleichzeitige Anwendungvon Anagrelid und anderen PDE III-Hemmern wie Milrinon, Amrinon, Enoximon, Olprinon und

Cilostazol wird nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Anagrelid und Acetylsalicylsäure wurde mit schwerwiegenden

Blutungsereignissen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.5).

Anagrelid Mylan enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden.

Anagrelid Mylan enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Kapsel, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Bisher wurden nur wenige pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Studien zur

Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Anagrelid und anderen Arzneimittelndurchgeführt.

* In-vivo-Wechselwirkungsstudien beim Menschen haben gezeigt, dass Digoxin und Warfarin diepharmakokinetischen Eigenschaften von Anagrelid nicht beeinträchtigen.

* Anagrelid wird vorwiegend durch CYP1A2 metabolisiert. CYP1A2 wird durch eine Reihe von

Arzneimitteln gehemmt, u. a. durch Fluvoxamin und Enoxacin, und solche Arzneimittelkönnten theoretisch einen ungünstigen Einfluss auf die Clearance von Anagrelid haben.

* CYP1A2-Induktoren (wie Omeprazol) könnten die Exposition gegenüber Anagrelid herabsetzen(siehe Abschnitt 5.2). Die Auswirkungen auf das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von

Anagrelid sind nicht bekannt. Deshalb wird bei Patienten, die gleichzeitig CYP1A2-Induktoreneinnehmen, zu einer Überwachung klinischer und biologischer Parameter geraten. Bei Bedarfkann eine Anpassung der Anagrelid-Dosis vorgenommen werden.

* Anagrelid weist eine geringgradige hemmende Aktivität gegenüber CYP1A2 auf, und dieskönnte ein theoretisches Potenzial für eine Wechselwirkung mit anderen gleichzeitigverabreichten Arzneimitteln bieten, die ebenfalls diesen Clearance-Mechanismus verwenden,wie z. B. Theophyllin.

* Anagrelid hemmt PDE III. Die Wirkung von Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften, wieetwa die inotropen Substanzen Milrinon, Enoximon, Amrinon, Olprinon und Cilostazol, könntedurch Anagrelid verstärkt werden.

* In-vivo-Wechselwirkungsstudien beim Menschen haben gezeigt, dass Anagrelid diepharmakokinetischen Eigenschaften von Digoxin oder Warfarin nicht beeinträchtigt.

* In den zur Behandlung der essenziellen Thrombozythämie empfohlenen Dosen könnte

Anagrelid die Wirkungen anderer Arzneimittel potenzieren, die die Thrombozytenfunktionhemmen oder modifizieren, wie z. B. Acetylsalicylsäure.

* Nach einer klinischen Wechselwirkungsstudie bei gesunden Probanden sind bei gleichzeitigerwiederholter Verabreichung von einmal täglich Anagrelid 1 mg und einmal täglich

Acetylsalicylsäure 75 mg die thrombozytenaggregationshemmenden Wirkungen jeder derbeiden Wirkstoffe möglicherweise stärker ausgeprägt als nach alleiniger Gabe von

Acetylsalicylsäure. Bei einigen Patienten mit ET, die gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure und

Anagrelid behandelt wurden, traten massive Blutungen auf. Daher müssen die potenziellen

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von Anagrelid und Acetylsalicylsäure insbesondere bei

Patienten mit hohem Blutungsrisiko vor Beginn der Behandlung abgeschätzt werden.

* Anagrelid könnte bei manchen Patienten zu Darmstörungen führen und die Resorption vonhormonalen oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen.

* Nahrungsmittel verzögern die Resorption von Anagrelid, bewirken aber keine signifikante

Änderung der systemischen Exposition.

* Die Wirkungen von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit werden nicht als klinischrelevant für die Anwendung von Anagrelid betrachtet.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Anagrelid entsprechende

Verhütungsmethoden anwenden.

Es liegen keine adäquaten Daten aus der Anwendung von Anagrelid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Daher wird die Anwendung von Anagrelid währendder Schwangerschaft nicht empfohlen.

Wird Anagrelid während der Schwangerschaft verwendet oder wird die Patientin während der

Anwendung des Arzneimittels schwanger, sollte sie auf die potenziellen Risiken für den Fetushingewiesen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Anagrelid/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügungstehenden Daten vom Tier zeigten, dass Anagrelid/Metabolite in die Milch übergehen. Ein Risiko fürdas Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlungmit Anagrelid unterbrochen werden.

Es liegen keine Daten aus Studien am Menschen zur Wirkung von Anagrelid auf die Fertilität vor. Beimännlichen Ratten wurde unter Anagrelid keine Wirkung auf die Fertilität oder die

Fortpflanzungsfähigkeit festgestellt. Bei weiblichen Ratten führte die Anwendung von Anagrelid in

Dosen, die weit über dem therapeutischen Bereich lagen, zu Implantationsstörungen (siehe

Abschnitt 5.3).

In der klinischen Entwicklung wurde häufig Schwindel als Nebenwirkung berichtet. Patienten, beidenen während der Einnahme von Anagrelid Schwindel auftritt, wird geraten, keine Kraftfahrzeuge zuführen und keine Maschinen zu bedienen.

Die Unbedenklichkeit von Anagrelid wurde in 4 offen geführten klinischen Studien untersucht. In 3dieser Studien wurden 942 Patienten, die Anagrelid in einer mittleren Dosis von ca. 2 mg/Tagerhielten, im Hinblick auf die Unbedenklichkeit untersucht.

In diesen Studien wurden 22 Patienten bis zu 4 Jahre lang mit Anagrelid behandelt.

In einer späteren Studie wurden 3660 Patienten, die Anagrelid in einer mittleren Dosis vonca. 2 mg/Tag erhielten, im Hinblick auf die Unbedenklichkeit untersucht. In dieser Studie wurden34 Patienten bis zu 5 Jahre lang mit Anagrelid behandelt.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Anagrelid waren:

Kopfschmerzen (ca. 14 %), Palpitationen (ca. 9 %), Flüssigkeitsretention und Übelkeit (jeweilsca. 6 %) und Diarrhö (ca. 5 %). Diese Nebenwirkungen sind aufgrund der Pharmakologie von

Anagrelid (Hemmung von PDE III) zu erwarten. Eine allmähliche Dosistitration könnte diese

Wirkungen verringern helfen (siehe Abschnitt 4.2).

Nebenwirkungen aus klinischen Studien, aus nach der Zulassung durchgeführten Sicherheitsstudienund aus Spontanmeldungen sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Innerhalb der

Systemorganklassen sind sie wie folgt eingeteilt: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10);

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

MedDRA- Häufigkeit der Nebenwirkungen

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntklasse

Erkrankungen des Anämie Panzytopenie

Blutes und des Thrombozytopenie

Lymphsystems Blutungen

Ekchymose

Stoffwechsel- und Flüssigkeits- Ödem Gewichtszunahme

Ernährungs- retention Gewichtsabnahmestörungen

Erkrankungen des Kopf- Schwindel Depression Migräne Hirninfarkt*

Nervensystems schmerzen Amnesie Dysarthrie

Verwirrung Somnolenz

Schlaflosigkeit Koordinations-

Parästhesie anomalien

Hypästhesie

Nervosität

Mundtrockenheit

Augenerkran- Diplopiekungen Sehfähigkeits-anomalien

Erkrankungen des Tinnitus

Ohrs und des

Labyrinths

Herzerkran- Tachykardie Ventrikuläre Myokardinfarkt Torsade dekungen Palpitationen Tachykardie Kardiomyopathie pointes

Herzinsuffizienz Kardiomegalie

Vorhofflimmern Perikarderguss

Supraventrikuläre Angina pectoris

Tachykardie Orthostatische

Arrhythmie Hypotonie

Hypertonie Vasodilatation

Synkope Prinzmetal-

Angina

Erkrankungen der Pulmonale Lungeninfiltrate Interstitielle

Atemwege, des Hypertonie Lungen-

Brustraums und Pneumonie erkrankung

Mediastinums Pleuraeffusion einschließlich

Dyspnoe Pneumonitis

Epistaxis und allergische

Alveolitis

Erkrankungen des Diarrhö Gastrointestinale Kolitis

Gastrointestinal- Erbrechen Blutungen Gastritistrakts Bauch- Pankreatitis Zahnfleischblutenschmerzen Anorexie

Übelkeit Dyspepsie

Flatulenz Obstipation

Magen-Darm-

Störungen

Leber- und Erhöhte Hepatitis

Gallenerkran- Leberenzymekungen

Erkrankungen der Ausschläge Alopezie Trockene Haut

Haut und des Pruritus

Unterhaut- Hautverfärbungengewebes

Skelett- Arthralgiemuskulatur-, Myalgie

MedDRA- Häufigkeit der Nebenwirkungen

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntklasse

Bindegewebs- und Rückenschmerzen

Knochenerkran-kungen

Erkrankungen der Impotenz Nierenversagen Tubulo-

Nieren und Nykturie interstitielle

Harnwege Nephritis

Allgemeine Müdigkeit Schmerzen im Grippeähnliches

Erkrankungen Brustkorb Syndromund Beschwerden Fieber Schmerzenam Verab- Schüttelfrost Astheniereichungsort Unwohlsein

Schwäche

Untersuchungen Erhöhte

Kreatininkonzen-tration im Blut

*Hirninfarkt (siehe Abschnitt 4.4 Thromboserisiko)

Kinder und Jugendliche48 Patienten im Alter von 6 bis einschließlich 17 Jahren (19 Kinder und 29 Jugendliche) haben

Anagrelid über bis zu 6,5 Jahre entweder in klinischen Studien oder im Rahmen eines

Krankheitsregisters erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Die meisten der beobachteten unerwünschten Ereignisse waren unter diejenigen einzuordnen, die inder Fachinformation aufgelistet sind. Es liegen jedoch nur begrenzte Daten zur Sicherheit vor, diekeinen aussagefähigen Vergleich zwischen Erwachsenen und Kindern bzw. Jugendlichen gestatten(siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Nach der Zulassung sind Fallberichte über eine absichtliche Überdosierung mit Anagrelideingegangen. Die berichteten Symptome umfassten Sinustachykardie und Erbrechen. Die Symptomegingen unter konservativer Behandlung zurück.

Es wurde nachgewiesen, dass Anagrelid bei höherer Dosierung als die empfohlenen Dosen zur

Blutdrucksenkung führt, was gelegentlich eine Hypotonie auslösen kann. Eine 5-mg-Einzeldosis

Anagrelid kann zu einer Blutdrucksenkung führen, die für gewöhnlich mit Schwindelgefühleneinhergeht.

Ein spezifisches Antidot für Anagrelid wurde bisher nicht ermittelt. Bei Überdosierung ist eine engeklinische Überwachung des Patienten erforderlich; dies umfasst die Überwachung der

Thrombozytenzahl im Hinblick auf Thrombozytopenie. Die Dosis sollte je nach Bedarf entwederverringert oder abgesetzt werden, bis die Thrombozytenzahl wieder innerhalb des Normalbereichsliegt (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX35.

Der genaue Wirkmechanismus, anhand dessen Anagrelid die Thrombozytenzahl im Blut verringert, istnicht bekannt. In Zellkultur-Studien unterdrückte Anagrelid die Expression von

Transkriptionsfaktoren wie GATA-1 und FOG-1, die für die Megakaryozytopoese erforderlich sind,was letztendlich zu einer herabgesetzten Thrombozytenbildung führte.

In-vitro-Studien zur Megakaryozytopoese beim Menschen haben nachgewiesen, dass die hemmende

Wirkung von Anagrelid auf die Thrombozytenbildung beim Menschen über eine Verzögerung der

Megakaryozytenreifung und eine Verringerung ihrer Größe und Ploidie vermittelt wird. Hinweise aufähnliche In-vivo-Wirkungen wurden bei Knochenmarksbiopsieproben behandelter Patientenbeobachtet.

Anagrelid hemmt die zyklische AMP-Phosphodiesterase III.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Anagrelid als thrombozytensenkendes Mittel wurde in vier offengeführten, nicht kontrollierten klinischen Studien untersucht (Studiennummern 700-012, 700-014,700-999 und 13970-301), an denen mehr als 4000 Patienten mit myeloproliferativen Neoplasmen(MPN) beteiligt waren. Bei Patienten mit essenzieller Thrombozythämie wurde das vollständige

Ansprechen definiert als eine Senkung der Thrombozytenzahl auf ≤ 600 x 109/l oder als eine Senkungvon ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert sowie eine Aufrechterhaltung der Senkung über einen

Zeitraum von mindestens 4 Wochen. In den Studien 700-012, 700-014, 700-999 und 13970-301 betrugdie Zeit bis zum vollständigen Ansprechen zwischen 4 und 12 Wochen. Ein klinischer Nutzen im

Hinblick auf thrombohämorrhagische Ereignisse wurde bisher nicht überzeugend nachgewiesen.

Die Wirkung von zwei Dosisstärken von Anagrelid (Einzeldosen zu 0,5 mg und 2,5 mg) auf die

Herzfrequenz und das QTc-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebo- undverumkontrollierten Crossover-Studie an gesunden erwachsenen Männern und Frauen bewertet.

In den ersten 12 Stunden war ein dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz zu beobachten, wobeietwa zur Zeit der Höchstkonzentrationen ein maximaler Anstieg auftrat. Die maximale Änderung dermittleren Herzfrequenz trat 2 Stunden p. a. auf und betrug +7,8 Schläge pro Minute (SpM) nach0,5 mg und +29,1 SpM nach 2,5 mg.

Während der Phasen des Herzfrequenzanstiegs und der maximalen Änderung der mittleren QTcF(Fridericia-Korrektur) war unter beiden Dosen ein vorübergehender Anstieg des mittleren QTc von+5,0 msec nach 2 Stunden unter der 0,5-mg-Dosis und von +10,0 msec nach 1 Stunde unter der2,5-mg-Dosis zu beobachten.

In einer offenen klinischen Studie an 8 Kindern und 10 Jugendlichen (darunter Patienten, die

Anagrelid noch nie erhalten hatten oder die vor der Studie bereits seit bis zu 5 Jahren mit Anagrelidbehandelt worden waren), konnten die Thrombozytenzahlen im Median nach 12 Wochen Behandlungauf kontrollierte Werte gesenkt werden. Die durchschnittliche Tagesdosis war bei Jugendlichentendenziell höher.

In einer Registerstudie an Kindern und Jugendlichen wurde gegenüber dem Zeitpunkt der Diagnoseeine Senkung der medianen Thrombozytenzahlen erzielt, und die erzielte Senkung blieb bei14 Patienten mit ET (4 Kinder und 10 Jugendliche) unter der Anagrelid-Behandlung für bis zu18 Monate erhalten. In früheren offenen Studien wurde bei 7 Kindern und 9 Jugendlichen nach

Behandlungszeiträumen zwischen 3 Monaten und 6,5 Jahren eine Reduktion der medianen

Thrombozytenzahl beobachtet.

Die durchschnittliche Tagesgesamtdosis Anagrelid war in allen Studien an Kindern und Jugendlichenmit ET sehr unterschiedlich, aber die Daten deuten insgesamt darauf hin, dass Jugendliche mit einervergleichbaren Anfangs- und Erhaltungsdosis behandelt werden können wie Erwachsene, und dass bei

Kindern über 6 Jahre eine niedrigere Anfangsdosis von 0,5 mg/Tag besser geeignet wäre (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4, pct. 4.8, pct. 5.2). Bei allen Kindern und Jugendlichen ist eine vorsichtige Titration aufeine patientenspezifische Tagesdosis erforderlich.

Anagrelid wird beim Menschen nach oraler Gabe zu mindestens 70 % vom Magen-Darm-Traktresorbiert. Bei nüchternen Probanden werden Spitzenplasmakonzentrationen ca. 1 Stunde nach der

Gabe erreicht. Pharmakokinetische Daten von gesunden Probanden haben ergeben, dass die Cmax von

Anagrelid durch Nahrung um 14 % verringert, die AUC aber um 20 % erhöht wird. Nahrungverringerte auch die Cmax des aktiven Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid um 29 %, obwohl sie sich nichtauf die AUC auswirkte.

Anagrelid wird vorwiegend durch CYP1A2 zu 3-Hydroxyanagrelid metabolisiert, welches durch

CYP1A2 weiter zum inaktiven Metaboliten 2-Amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazolinmetabolisiert wird.

Die Wirkung von Omeprazol, einem CYP1A2-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Anagrelidwurde an 20 gesunden erwachsenen Probanden nach mehrmaliger einmal täglicher Gabe von 40 mguntersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass sich die AUC(0-∞), AUC(0-t) und Cmax von Anagrelid nach

Anwendung von Omeprazol um jeweils 27 %, 26 % bzw. 36 % verringerten. Die entsprechenden

Werte für 3-Hydroxyanagrelid, einem Metaboliten von Anagrelid, verringerten sich um jeweils 13 %,14 % bzw. 18 %.

Die Plasma-Halbwertzeit von Anagrelid ist kurz (ca. 1,3 Stunden) und ‒ wie aufgrund der

Halbwertzeit zu erwarten ist ‒ es ergaben sich keine Hinweise für eine Akkumulation von Anagrelidim Plasma. Weniger als 1 % wird im Urin als Anagrelid wiedergefunden. Die mittlere

Wiederfindungsrate von 2-Amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazolin im Urin beträgt ca. 18-35 % derverabreichten Dosis.

Diese Ergebnisse zeigen darüber hinaus, dass keine Hinweise auf eine Autoinduktion der Anagrelid-

Clearance vorliegen.

Im Dosisbereich zwischen 0,5 mg und 2 mg wurde eine Dosisproportionalität ermittelt.

Pharmakokinetische Daten von exponierten nüchternen Kindern und Jugendlichen (zwischen 7 undeinschließlich 16 Jahren) mit essenzieller Thrombozythämie zeigen, dass die Dosis-normalisierte

Exposition, Cmax und AUC, von Anagrelid im Vergleich zu Erwachsenen bei Kindern/Jugendlichentendenziell höher war. Es wurde auch ein Trend zu einer höheren Dosis-normalisierten Expositiongegenüber dem aktiven Metaboliten beobachtet.

Beim Vergleich der jeweils unter Nüchternbedingungen erhobenen pharmakokinetischen Daten älterer

Patienten mit ET (zwischen 65 und einschließlich 75 Jahren) und erwachsener Patienten mit ET(zwischen 22 und einschließlich 50 Jahren) zeigte sich, dass einerseits die Cmax- und AUC-Werte von

Anagrelid bei älteren Patienten um 36 % bzw. 61 % höher waren, andererseits aber die Cmax und AUCdes aktiven Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid bei älteren Patienten um 42 % bzw. 37 % niedrigerwaren. Diese Unterschiede waren wahrscheinlich auf die bei älteren Patienten geringerepräsystemische Metabolisierung von Anagrelid zu 3-Hydroxyanagrelid zurückzuführen.

Nach wiederholter oraler Verabreichung von Anagrelid an Hunde wurden nach Dosen von1 mg/kg/Tag oder höher bei männlichen und weiblichen Tieren subendokardiale Blutungen und fokale

Myokardnekrosen beobachtet, wobei die männlichen Tiere dafür sensitiver waren. Der NOEL (No

Observed Effect Level) für männliche Hunde (0,3 mg/kg/Tag) entspricht dem 0,1-, 0,1- bzw.

1,6-Fachen der AUC beim Menschen für Anagrelid in einer Dosis von 2 mg/Tag bzw. für die

Metaboliten BCH24426 und RL603.

Bei männlichen Ratten wurde für Anagrelid nach oralen Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (das> 1.000-Fache einer Dosis von 2 mg/Tag basierend auf der Körperoberfläche) keine Wirkung auf die

Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurden nach 30 mg/kg/Tag

Prä- und Postimplantationsverluste sowie eine Abnahme der mittleren Zahl von lebenden Embryonenbeobachtet. Der NOEL (10 mg/kg/Tag) hinsichtlich dieser Wirkung war um das 143-, 12- und11-Fache höher als die AUCs für Anagrelid und die Metaboliten BCH24426 bzw. RL603 beim

Menschen nach Gabe einer Anagrelid-Dosis von 2 mg/Tag.

Die Gabe von toxischen Dosen Anagrelid an trächtige Ratten und Kaninchen war mit einer erhöhten

Embryoresorption und fetalen Mortalität assoziiert.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an weiblichen Ratten führte Anagrelid nachoralen Dosen von ≥ 10 mg/kg zu einem nicht schädlichen Anstieg der Gestationsdauer. Unter der

NOEL-Dosis (3 mg/kg/Tag) waren die AUCs für Anagrelid sowie für die Metaboliten BCH24426 und

RL603 um das jeweils 14-, 2- bzw. 2-Fache höher als die entsprechenden AUCs beim Menschen nacheiner oralen Dosis von 2 mg/Tag Anagrelid.

In einer Dosis von ≥ 60 mg/kg verlängerte Anagrelid die Geburtsdauer und erhöhte die Mortalität beiden Muttertieren bzw. bei den Feten. Unter der NOEL-Dosis (30 mg/kg/Tag) war die AUC für

Anagrelid, und die Metaboliten BCH24426 und RL603 um das 425-, 31- und um das 13-Fache höherals die entsprechenden AUCs beim Menschen nach einer oralen Anagrelid-Dosis von 2 mg/Tag.

Studien zum gentoxischen Potenzial von Anagrelid ergaben keine Hinweise auf mutagene oderklastogene Wirkungen.

In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden nicht neoplastische und neoplastische

Befunde beobachtet und mit einer überhöhten pharmakologischen Wirkung in Zusammenhanggebracht oder einer solchen Wirkung zugeschrieben. Unter anderem stieg die Inzidenz von adrenalen

Phäochromozytomen relativ zur Kontrollgruppe bei den Männchen bei allen Dosen (≥ 3 mg/kg/Tag)sowie bei den Weibchen ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag. Die niedrigste Dosis bei den Männchen(3 mg/kg/Tag) entspricht der 37-Fachen AUC-Belastung beim Menschen nach einer Dosis von 1 mgzweimal täglich. Adenokarzinome epigenetischen Ursprungs im Uterus konnten mit einer

Enzyminduktion aus der Familie der CYP1-Enzyme in Zusammenhang gebracht werden. Diese

Karzinome wurden bei Weibchen beobachtet, die eine Dosis von 30 mg/kg/Tag erhielten, was der572-Fachen AUC-Belastung beim Menschen nach einer Dosis von 1 mg zweimal täglich entspricht.

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Povidon (K29/32)

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat

Anagrelid Mylan 0,5 mg Hartkapseln

Gelatine

Titandioxid (E171)

Anagrelid Mylan 1 mg Hartkapseln

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Anagrelid Mylan 0,5 mg Hartkapseln

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

Anagrelid Mylan 1 mg Hartkapseln

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) von 30 ml oder 75 ml mit einemmanipulationssicheren, kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen (PP) mit einem Trockenmittel.

Packungsgröße: 100 Hartkapseln.

Keine besonderen Anforderungen.

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irland

EU/1/17/1256/001

EU/1/17/1256/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Februar 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. November 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.