AMLODIPINA/VALSARTAN MYLAN 5mg / 160mg filmtabletten merkblatt medikamente

Amlodipin/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg Filmtabletten

Amlodipin/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg Filmtabletten

Amlodipin/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg Filmtabletten

Amlodipin/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 80 mg Valsartan.

Amlodipin/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 160 mg Valsartan.

Amlodipin/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 160 mg Valsartan.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Amlodipin/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg Filmtabletten

Hellgelbe, runde, gewölbte, ca. 9 mm große Filmtablette mit der Prägung 'AV1“ auf der einen Seiteund 'M“ auf der anderen Seite.

Amlodipin/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg Filmtabletten

Gelbe, ovale, gewölbte, ca. 15,6 mm x 7,8 mm große Filmtablette mit der Prägung 'AV2“ auf dereinen Seite und 'M“ auf der anderen Seite.

Amlodipin/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg Filmtabletten

Hellbraune, ovale, gewölbte, ca. 15,6 mm x 7,8 mm große Filmtablette mit der Prägung 'AV3“ auf dereinen Seite und 'M“ auf der anderen Seite.

Behandlung der essenziellen Hypertonie.

Amlodipin/Valsartan Mylan wird angewendet bei Erwachsenen, deren Blutdruck durch eine

Amlodipin- oder Valsartan-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Die empfohlene Dosierung von Amlodipin/Valsartan Mylan beträgt 1 Tablette pro Tag.

Amlodipin/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg Filmtabletten

Amlodipin/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit5 mg Amlodipin oder mit 80 mg Valsartan alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Amlodipin/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg Filmtabletten

Amlodipin/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruckmit 5 mg Amlodipin oder mit 160 mg Valsartan alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Amlodipin/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg Filmtabletten

Amlodipin/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruckmit 10 mg Amlodipin oder mit 160 mg Valsartan alleine oder mit Amlodipin/Valsartan Mylan5 mg/160 mg nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Eine individuelle Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen (Amlodipin und Valsartan) ist vor dem

Wechsel auf die Fixdosiskombination zu empfehlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte

Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Zur Vereinfachung können Patienten, die Valsartan und Amlodipin in Form getrennter

Tabletten/Kapseln erhalten, auf Amlodipin/Valsartan Mylan mit der gleichen Dosierung wie in den

Einzeltabletten umgestellt werden.

Es gibt keine verfügbaren klinischen Daten zu Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen.

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassungerforderlich. Die Überwachung der Kaliumwerte und von Kreatinin ist bei mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung angezeigt.

Amlodipin/Valsartan ist bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Die Anwendung von Amlodipin/Valsartan bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder

Gallenwegsobstruktion sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leichterbis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ohne Cholestase beträgt die maximale empfohlene Dosis80 mg Valsartan. Für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen liegen keine

Dosierungsempfehlungen für Amlodipin vor. Bei der Umstellung geeigneter Bluthochdruck-Patienten(siehe Abschnitt 4.1) mit Leberfunktionsstörungen auf Amlodipin oder Amlodipin/Valsartan sollte dieniedrigste verfügbare Dosierung der Amlodipin-Monotherapie bzw. der Amlodipin-Komponenteverwendet werden.

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)

Bei älteren Patienten ist bei einer Dosiserhöhung Vorsicht angezeigt. Bei der Umstellung geeigneterälterer Bluthochdruck-Patienten (siehe Abschnitt 4.1) auf Amlodipin oder Amlodipin/Valsartan solltedie niedrigste verfügbare Dosierung der Amlodipin-Monotherapie bzw. der Amlodipin-Komponenteverwendet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin/Valsartan bei Kindern im Alter von unter 18 Jahrenist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Es wird empfohlen, Amlodipin/Valsartan Mylan mit etwas Wasser einzunehmen. Das Arzneimittelkann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

* Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen Dihydropyridin-Derivate oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

* Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Leberzirrhose oder Cholestase.

* Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin/Valsartan Mylan mit Aliskiren-haltigen

Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

* Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

* Schwere Hypotonie.

* Schock (einschließlich kardiogener Schock).

* Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. hypertrophe obstruktive

Kardiomyopathie und hochgradige Aortenstenose).

* Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise konnten noch nichtbestätigt werden.

Eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der

Schwangerschaft begonnen werden. Außer in dem Fall, dass eine Fortführung der Behandlung mit

AIIRAs für dringend erforderlich gehalten wird, sollten Patientinnen die eine Schwangerschaft planenauf alternative blutdrucksenkende Therapien umgestellt werden, die ein bekanntes Sicherheitsprofil inder Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlungmit AIIRAs unverzüglich abgebrochen werden und, falls erforderlich, mit einer alternativen Therapiebegonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Eine übermäßige Blutdrucksenkung wurde bei 0,4% der Patienten mit unkomplizierter Hypertonie, diemit Amlodipin/Valsartan in placebokontrollierten Studien behandelt wurden, beobachtet. Bei

Patienten mit aktiviertem Renin-Angiotensin-System (wie Patienten mit Volumen- und/oder

Salzmangel unter hochdosierter Diuretikatherapie), die Angiotensin-Rezeptoren-Blocker erhalten,kann eine symptomatische Hypotonie auftreten. Es wird empfohlen, einen solchen Zustand vor Beginnder Behandlung mit Amlodipin/Valsartan auszugleichen oder die Patienten zu Behandlungsbeginnmedizinisch engmaschig zu überwachen.

Wenn unter Amlodipin/Valsartan eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in eine liegende Positiongebracht und falls erforderlich, physiologische Kochsalzlösung intravenös infundiert werden. Nach

Stabilisierung des Blutdrucks kann die Behandlung fortgeführt werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen

Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel erhöhen (Heparin usw.), solltemit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.

Nierenarterienstenose

Amlodipin/Valsartan sollte mit Vorsicht zur Behandlung von Hypertonie bei Patienten mit einseitigeroder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose einer Einzelniere angewendet werden, dasich Blut-Harnstoff und Serumkreatinin bei diesen Patienten erhöhen können.

Bisher gibt es keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Amlodipin/Valsartan bei Patienten, dievor kurzem eine Nierentransplantation hatten.

Valsartan wird hauptsächlich unverändert über die Galle ausgeschieden Bei Patienten miteingeschränkter Leberfunktion sind die Halbwertzeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werteerhöht; Dosisempfehlungen bestehen nicht. Besondere Vorsicht ist angebracht, wenn

Amlodipin/Valsartan bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen odereiner Gallenwegsobstruktion angewendet wird.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ohne Cholestase beträgt diemaximale empfohlene Dosis 80 mg Valsartan.

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (GFR > 30 ml/min/1,73 m2)ist keine Dosisanpassung von Amlodipin/Valsartan erforderlich. Die Überwachung der Kaliumwerteund von Kreatinin ist bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung angezeigt.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit dem Angiotensin-II-Antagonisten

Valsartan behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-System von der Primärerkrankung betroffenist.

Bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, wurde über Angioödeme, inklusive Anschwellenvon Larynx und Glottis, die eine Verengung der Atemwege und/oder Anschwellen von Gesicht,

Lippen, Pharynx und/oder der Zunge bewirken, berichtet. Bei einigen dieser Patienten traten

Angioödeme schon vorher unter anderen Arzneimitteln einschließlich Angiotension-Conversions-

Enzym-(ACE)-Hemmern auf. Amlodipin/Valsartan sollte bei Patienten, die Angioödeme entwickeln,sofort abgesetzt und darf nicht erneut verabreicht werden.

Herzinsuffizienz/Post-Myokard-Infarkt

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems können bei entsprechendveranlagten Personen Veränderungen der Nierenfunktion erwartet werden. Bei Patienten mit schwerer

Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion möglicherweise von der Aktivität des Renin-Angiotensin-

Aldosteron-Systems abhängig ist, war die Behandlung mit ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-

Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und (selten) akutem Nierenversagenund/oder Tod verbunden. Ähnliche Ereignisse wurden für Valsartan berichtet. Die Evaluierung von

Patienten mit Herzinsuffizienz oder Post-Myokard-Infarkt sollte immer eine Beurteilung der

Nierenfunktion beinhalten.

In einer placebokontrollierten Langzeitstudie (PRAISE-2) mit Amlodipin bei Patienten mit einer nichtischämischen Herzinsuffizienz nach NYHA III und IV (Klassifizierung nach der New York Heart

Association) war Amlodipin mit einer erhöhten Anzahl von Berichten über Lungenödeme verbunden,obwohl es im Vergleich zu Placebo keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit der

Verschlechterung der Herzinsuffizienz gab.

Calciumkanalblocker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter

Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer

Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Aorten- und Mitralklappenstenose

Wie bei allen anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Mitralklappenstenose bzw. signifikanter

Aortenstenose, die nicht hochgradig ist, besondere Vorsicht angebracht.

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptor-Blockern (ARBs) oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine

Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale

Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, ARBs oder Aliskirenwird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nurunter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von

Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und ARBs sollten bei

Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Amlodipin/Valsartan wurde bei keiner anderen Patientenpopulation außer Hypertonikern untersucht.

Wechselwirkungen, die auf die Kombination zurückzuführen sind

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Bei gleichzeitiger Anwendung in Betracht zu ziehen

Häufig verwendete Antihypertensiva (z. B. Alpha-Blocker, Diuretika) und andere Arzneimittel, diehypotensive Nebenwirkungen haben können (z. B. trizyklische Antidepressiva, Alpha-Blocker zur

Behandlung einer gutartigen Prostatahyperplasie) können die blutdrucksenkende Wirkung der

Kombination verstärken.

Wechselwirkungen, die auf Amlodipin zurückzuführen sind

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen bei

Grapefruit oder Grapefruitsaft

Die Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, da die

Bioverfügbarkeit bei einigen Patienten erhöht sein kann, was zu erhöhten blutdrucksenkenden

Effekten führt.

Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren(Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Makroliden wie z. B. Erythromycin oder Clarithromycin,

Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition führen.

Die klinischen Konsequenzen dieser geänderten Pharmakokinetik können bei Älteren ausgeprägtersein. Daher können eine klinische Kontrolle sowie eine Dosisanpassung notwendig werden.

CYP3A4-Induktoren (Antikonvulsiva [z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Fosphenytoin,

Primidon], Rifampicin, Hypericum perforatum)

Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen

Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine

Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabeinsbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericumperforatum]).

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosierungen von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatinresultierte in einer 77%igen Erhöhung der Exposition von Simvastatin im Vergleich zu Simvastatinallein. Es wird empfohlen die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich bei Patienten, die Amlodipinerhalten, zu reduzieren.

Dantrolen (Infusion)

Im Tiermodell wird nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales

Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des

Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumkanalblockern wie

Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oderwegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung in Betracht zu ziehen

In klinischen Wechselwirkungsstudien zeigte Amlodipin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Atorvastatin, Digoxin, Warfarin oder Ciclosporin.

Wechselwirkungen, die auf Valsartan zurückzuführen sind

Eine reversible Zunahme der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität von Lithium wurdebei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit Inhibitoren des Angiotensin-konvertierenden Enzyms oder

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Valsartan, berichtet. Deshalb wird einesorgfältige Überwachung der Serum-Lithium-Konzentration bei gleichzeitiger Anwendung empfohlen.

Wird auch ein Diuretikum angewendet, kann möglicherweise das Risiko einer Lithium-Toxizität mit

Amlodipin/Valsartan weiter erhöht sein.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere Mittel, dieden Kaliumspiegel erhöhen können

Wenn ein Arzneimittel, das den Kaliumspiegel beeinflusst, in Kombination mit Valsartan verordnetwird, ist eine Überwachung des Kalium-Plasmaspiegels angezeigt.

Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von

Nicht steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs), einschließlich selektiver COX-2-

Hemmer, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nicht selektiver NSAIDs

Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit NSAIDs verabreicht werden, kann eine

Abschwächung der antihypertensiven Wirkung auftreten. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Gabevon Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer

Nierenfunktionsverschlechterung und zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Eine Überwachungder Nierenfunktion wird daher zu Beginn der Begleittherapie empfohlen. Die Patienten solltenausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.

Inhibitoren der Uptake-Transporter (Rifampicin, Ciclosporin) oder Efflux-Transporter (Ritonavir)

Die Ergebnisse einer In-Vitro-Studie mit humanem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartanein Substrat des hepatischen Uptake-Transporters OATP1B1 und des hepatischen Efflux-

Transporters MRP2 ist. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des Uptake-Transporters (Rifampicin,

Ciclosporin) oder des Efflux-Transporters (Ritonavir) kann die systemische Valsartan-Expositionerhöhen.

Duale RAAS-Blockade mit ARBs, ACE-Hemmern oder Aliskiren

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des RAAS durch gleichzeitige

Anwendung von ACE-Hemmern, ARBs oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen

Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie

Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten

Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

Bei Monotherapie mit Valsartan wurden keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungenmit den folgenden Arzneistoffen beobachtet: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol,

Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Glibenclamid.

Amlodipin

Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft konnte bisher noch nicht bestätigtwerden. In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizitätbeobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dannempfohlen, wenn keine sichereren Therapiealternativen zur Verfügung stehen und die Krankheit einhöheres Risiko für Mutter und Fötus bedingt.

Die Anwendung von AIIRAs wird während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4). Während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters ist die

Anwendung von AIIRAs kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Datenlage hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Exposition gegenüber

ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters ist nicht schlüssig. Eine geringfügige

Zunahme des Risikos kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Obwohl es keine kontrolliertenepidemiologischen Daten zum Risiko durch AIIRAs gibt, könnte ein ähnliches Risiko auch für diese

Arzneimittelklasse bestehen. Außer in dem Fall, dass eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAsfür dringend erforderlich gehalten wird, sollten Patientinnen die eine Schwangerschaft planen aufalternative blutdrucksenkende Therapien umgestellt werden, die ein bekanntes Sicherheitsprofil in der

Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit

AIIRAs unverzüglich abgebrochen werden und, falls erforderlich, mit einer alternativen Therapiebegonnen werden.

Es ist bekannt, dass die Exposition gegenüber AIIRAs während des zweiten und dritten

Schwangerschaftstrimesters beim Menschen eine toxische Wirkung auf den Fötus (Verschlechterungder Nierenfunktion, Oligohydramnie, Verzögerung der Ossifikation des Schädels) und den

Neugeborenen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) ausübt (siehe Abschnitt 5.3).

Falls eine Exposition gegenüber AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester erfolgt seinsollte, wird eine Ultraschalluntersuchung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Neugeborene, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten eng auf eine Hypotonie überwachtwerden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der aufden Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem

Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat. Es sindkeine Informationen über die Anwendung von Amlodipin/Valsartan während der Stillzeit verfügbar,deshalb wird Amlodipin/Valsartan Mylan während der Stillzeit nicht empfohlen. Stattdessen sindalternative Therapien mit besser bekanntem Sicherheitsprofil vorzuziehen, insbesondere wenn ein

Neugeborenes oder eine Frühgeburt gestillt wird.

Es liegen keine klinischen Studien mit Amlodipin/Valsartan zur Fertilität vor.

Valsartan hatte keine negativen Wirkungen auf die Reproduktionsleistung von männlichen oderweiblichen Ratten bei Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag. Dies ist das 6-fache der empfohlenen

Maximaldosis beim Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von320 mg/Tag und einem 60 kg-Patienten aus).

Amlodipin

Bei einigen Patienten, die mit Calciumkanalblockern behandelt worden waren, wurden reversiblebiochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in

Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. Ineiner Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe

Abschnitt 5.3).

Patienten, die Amlodipin/Valsartan einnehmen und Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienensollten beachten, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Amlodipin kann einen geringen oder mäßig ausgeprägten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Falls Patienten unter Behandlung mit Amlodipin an

Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeitbeeinträchtigt sein.

Die Unbedenklichkeit von Amlodipin/Valsartan wurde in fünf kontrollierten klinischen Studien an5.175 Patienten, von denen 2.613 Valsartan in Kombination mit Amlodipin erhielten, untersucht. Diefolgenden Nebenwirkungen wurden als die häufigsten, die wichtigsten oder schwersten befunden:

Nasopharyngitis, Grippe, Überempfindlichkeit, Kopfschmerzen, Synkopen, orthostatische Hypotonie,

Ödeme, eindrückbare Ödeme, Gesichtsödeme, periphere Ödeme, Müdigkeit, Flush, Asthenie und

Flush mit Wärmegefühl.

Die Nebenwirkungen sind nach der Häufigkeit ihres Auftretens geordnet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

MedDRA- Nebenwirkungen Häufigkeit

Systemorganklasse Amlodipin/ Amlodipin Valsartan

Infektionen und Nasopharyngitis häufig -- --parasitäre Influenza häufig -- --

Erkrankungen

Erkrankungen des Hämoglobin und Hämatokrit -- -- nicht

Blutes und des verringert bekannt

Lymphsystems Leukopenie -- sehr selten --

Neutropenie -- -- nichtbekannt

Thrombozytopenie, -- sehr selten nichtmanchmal mit Purpura bekannt

Erkrankungen des Überempfindlichkeit selten sehr selten nicht

Immunsystems bekannt

Stoffwechsel- und Anorexie gelegentlich -- --

Ernährungs- Hyperkalzämie gelegentlich -- --störungen Hyperglykämie -- sehr selten --

Hyperlipidämie gelegentlich -- --

Hyperurikämie gelegentlich -- --

Hypokaliämie häufig -- --

Hyponatriämie gelegentlich -- --

Psychiatrische Depression -- gelegentlich --

Erkrankungen Angst selten -- --

Schlaflosigkeit/ -- gelegentlich --

Schlafstörungen

Stimmungsschwankungen -- gelegentlich --

Verwirrung -- selten --

Erkrankungen des Koordinationsstörungen gelegentlich -- --

Nervensystems Schwindel gelegentlich häufig --

Schwindel bei Lagewechsel gelegentlich -- --

Geschmacksstörungen -- gelegentlich --

Extrapyramidale Erkrankung -- nicht --bekannt

Kopfschmerzen häufig häufig --

Hypertonus -- sehr selten --

Parästhesien gelegentlich gelegentlich --

Periphere Neuropathie, -- sehr selten --

Neuropathie

Somnolenz gelegentlich häufig --

Synkope -- gelegentlich --

Tremor -- gelegentlich --

Hypästhesie -- gelegentlich --

Augenerkrankungen Sehstörungen selten gelegentlich --

Beeinträchtigung des gelegentlich gelegentlich --

Sehvermögens

MedDRA- Nebenwirkungen Häufigkeit

Systemorganklasse Amlodipin/ Amlodipin Valsartan

Erkrankungen des Tinnitus selten gelegentlich --

Ohrs und des Schwindel gelegentlich -- gelegentlich

Labyrinths

Herzerkrankungen Palpitationen gelegentlich häufig --

Synkope selten -- --

Tachykardie gelegentlich -- --

Arrhythmien (einschließlich -- sehr selten --

Bradykardie, ventrikuläre

Tachykardie und

Vorhofflimmern)

Myokardinfarkt -- sehr selten --

Gefäßerkrankungen Flush -- häufig --

Hypotonie selten gelegentlich --

Orthostatische Hypotonie gelegentlich -- --

Vaskulitis -- sehr selten nichtbekannt

Erkrankungen der Husten gelegentlich sehr selten gelegentlich

Atemwege, des Dyspnoe -- gelegentlich --

Brustraums und Schmerzen im Hals- und gelegentlich -- --

Mediastinums Rachenraum

Rhinitis -- gelegentlich --

Erkrankungen des Abdominale Beschwerden, gelegentlich häufig gelegentlich

Gastrointestinal- Oberbauchschmerzentrakts Veränderung der -- gelegentlich --

Stuhlgewohnheiten

Verstopfung gelegentlich -- --

Diarrhö gelegentlich gelegentlich --

Mundtrockenheit gelegentlich gelegentlich --

Dyspepsie -- gelegentlich --

Gastritis -- sehr selten --

Gingivahyperplasie -- sehr selten --

Übelkeit gelegentlich häufig --

Pankreatitis -- sehr selten --

Erbrechen -- gelegentlich --

Leber- und Gallen- Abnormer -- sehr selten* nichterkrankungen Leberfunktionstest, bekannteinschließlich Anstieg des

Bilirubins im Blut

Hepatitis -- sehr selten --

Intrahepatische Cholestase, -- sehr selten --

Ikterus

MedDRA- Nebenwirkungen Häufigkeit

Systemorganklasse Amlodipin/ Amlodipin Valsartan

Erkankungen der Alopezie -- gelegentlich --

Haut und des Angioödem -- sehr selten nicht

Unterhaut- bekanntzellgewebes Bullöse Dermatitis -- -- nichtbekannt

Erythem gelegentlich --

Erythema multiforme -- sehr selten --

Exanthem selten gelegentlich --

Hyperhidrosis selten gelegentlich --

Photosensibilitätsreaktion -- gelegentlich --

Pruritus selten gelegentlich nichtbekannt

Purpura -- gelegentlich --

Ausschlag gelegentlich gelegentlich nichtbekannt

Verfärbung der Haut -- gelegentlich --

Urtikaria und andere Formen -- sehr selten --von Ausschlag

Exfoliative Dermatitis -- sehr selten --

Stevens-Johnson-Syndrom -- sehr selten --

Toxische epidermale -- nicht --

Nekrolyse bekannt

Quincke-Ödem -- sehr selten --

Skelettmuskulatur-, Arthralgie gelegentlich gelegentlich --

Bindegewebs- und Rückenschmerzen gelegentlich gelegentlich --

Knochen- Gelenkschwellung gelegentlich -- --erkrankungen Muskelkrämpfe selten gelegentlich --

Myalgie -- gelegentlich nichtbekannt

Knöchelschwellung -- häufig --

Schweregefühl selten -- --

Erkrankungen der Blutkreatininspiegel erhöht -- -- nicht

Nieren und bekannt

Harnwege Miktionsstörungen -- gelegentlich --

Nykturie -- gelegentlich --

Pollakisurie selten gelegentlich --

Polyurie selten -- --

Niereninsuffizienz und -- -- nicht

Nierenfunktionsstörung bekannt

Erkrankungen der Impotenz -- gelegentlich --

Geschlechts-organe Erektile Dysfunktion selten -- --und der Brustdrüse Gynäkomastie -- gelegentlich --

MedDRA- Nebenwirkungen Häufigkeit

Systemorganklasse Amlodipin/ Amlodipin Valsartan

Allgemeine Asthenie häufig gelegentlich --

Erkrankungen und Unwohlsein, allgemeines -- gelegentlich --

Beschwerden am Krankheitsgefühl

Verabreichungsort Erschöpfung häufig häufig gelegentlich

Gesichtsödeme häufig -- --

Flush, Flush mit häufig -- --

Wärmegefühl

Nicht-kardiale Schmerzen -- gelegentlich --im Brustkorb

Ödeme häufig häufig --

Periphere Ödeme häufig -- --

Schmerzen -- gelegentlich --

Eindrückbare Ödeme häufig -- --

Untersuchungen Blutkaliumspiegel erhöht -- -- nichtbekannt

Gewichtszunahme -- gelegentlich --

Gewichtsabnahme -- gelegentlich --

* meistens im Zusammenhang mit Cholestase

Zusätzliche Information zur Kombination

Periphere Ödeme, eine bekannte Nebenwirkung von Amlodipin, wurden im Allgemeinen bei Patientenunter der Amlodipin/Valsartan-Kombination mit einer geringeren Inzidenz beobachtet als bei

Patienten, die Amlodipin alleine erhielten. In doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien war die

Häufigkeit von peripheren Ödemen in Abhängigkeit von der Dosierung wie folgt:

% Patienten mit peripheren Valsartan (mg)

Ödemen0 40 80 160 3200 3,0 5,5 2,4 1,6 0,92,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9

Amlodipin (mg)5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,410 10,3 --- --- 9,0 9,5

Die mittlere Inzidenz peripherer Ödeme, berechnet bei gleicher Gewichtung über alle Dosierungen,betrug unter der Amlodipin/Valsartan-Kombination 5,1%.

Weitere Informationen zu den einzelnen Bestandteilen

Unerwünschte Ereignisse, die bereits früher für einen der einzelnen Bestandteile (Amlodipin oder

Valsartan) berichtet wurden, können auch als mögliche unerwünschte Ereignisse unter

Amlodipin/Valsartan auftreten, auch wenn sie in den klinischen Studien oder nach Markteinführungnicht beobachtet wurden.

Amlodipin

Häufig Somnolenz, Schwindel, Palpitationen, Bauchschmerzen, Übelkeit,

Knöchelschwellungen.

Gelegentlich Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen (einschließlich Angst), Depression,

Tremor, Geschmacksstörungen, Synkope, Hypästhesien, Sehstörungen(einschließlich Diplopie), Tinnitus, hypotone Kreislaufreaktionen, Dyspnoe,

Rhinitis, Erbrechen, Dyspepsie, Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, vermehrtes

Schwitzen, Pruritus, Exanthem, Myalgien, Muskelkrämpfe, Schmerzen, Störungenbeim Wasserlassen, erhöhte Miktionsfrequenz, Impotenz, Gynäkomastie,

Thoraxschmerzen, Unwohlsein, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

Selten Verwirrung.

Sehr selten Leukozytopenie, Thrombozytopenie, allergische Reaktionen, Hyperglykämie,

Hypertonus, periphere Neuropathie, Myokardinfarkt, Arrhythmie (einschließlich

Bradykardie, ventrikuläre Tachykardien und Vorhofflimmern), Vaskulitis,

Pankreatitis, Gastritis, Gingivahyperplasie, Hepatitis, Ikterus, Anstieg hepatischer

Enzyme*, Angioödem, Erythema exsudativum multiforme, Urtikaria, exfoliative

Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Quincke-Ödem, Lichtempfindlichkeit.

Nicht Toxische epidermale Nekrolysebekannt

* meistens im Zusammenhang mit Cholestase

In Ausnahmefällen wurde ein extrapyramidales Syndrom berichtet.

Nicht Hämoglobinabfall, Abfall des Hämatokrit, Neutropenie, Thombozytopenie, Anstiegbekannt des Serumkaliums, Erhöhung der Leberfunktionswerte einschließlich Erhöhung des

Serumbilirubins, Niereninsuffizienz und -funktionseinschränkung, Erhöhung des

Serumkreatinins, Angioödem, Myalgie, Vaskulitis, Überempfindlichkeitsreaktioneneinschließlich Serumkrankheit.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zu Überdosierungen mit Amlodipin/Valsartan liegen bisher keine Erfahrungen vor. Das wichtigste

Symptom einer Überdosierung mit Valsartan ist wahrscheinlich eine ausgeprägte Hypotonie mit

Schwindel. Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation undmöglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweisepersistierende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben.

Als Folge einer Überdosierung mit Amlodipin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödemberichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24-48 Stunden nach Einnahme) und

Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebungsmaßnahmen (einschließlich

Flüssigkeitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung können Auslöser sein.

Wenn die Einnahme erst kurz zurückliegt, kann die Auslösung von Erbrechen oder eine

Magenspülung in Betracht gezogen werden. Es wurde gezeigt, dass bei gesunden Freiwilligen die

Gabe von Aktivkohle unmittelbar oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von Amlodipin die

Resorption von Amlodipin deutlich verringert. Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer

Überdosierung mit Amlodipin/Valsartan erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-

Systems, einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerungder Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge. Zur

Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilfreich sein, sofernkeine Kontraindikation gegen dessen Verwendung vorliegt. Intravenös verabreichtes Calcium-

Gluconat kann zur Umkehr der Effekte der Calciumkanalblockade von Nutzen sein.

Es ist unwahrscheinlich, dass Valsartan oder Amlodipin über Hämodialyse entfernt werden können.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System,

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB), Kombinationen; Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) und

Calciumkanalblocker, ATC-Code: C09DB01

Amlodipin/Valsartan Mylan vereinigt zwei antihypertensive Substanzen mit komplementären

Wirkmechanismen, um den Blutdruck bei Patienten mit essenzieller Hypertonie zu kontrollieren.

Amlodipin gehört zur Klasse der Calcium-Antagonisten und Valsartan zur Arzneimittelklasse der

Angiotensin-II-Antagonisten. Die Kombination dieser Wirkstoffe hat einen additivenantihypertensiven Effekt, wodurch der Blutdruck stärker gesenkt wird als durch jede der

Komponenten alleine.

Amlodipin/Valsartan

Die Kombination aus Amlodipin und Valsartan führte im therapeutischen Dosisbereich zu einerdosisabhängigen, additiven Blutdrucksenkung. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis der

Kombination hielt über 24 Stunden an.

Placebokontrollierte Studien

Über 1.400 Patienten mit Hypertonie erhielten in zwei placebokontrollierten Studien einmal täglich

Amlodipin/Valsartan. Erwachsene mit leichter bis mittelschwerer, unkomplizierter essenzieller

Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck im Sitzen  95 und < 110 mmHg) wurden in die Studieneingeschlossen. Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko - Herzinsuffizienz, Typ-I- und schlechteingestellter Typ-II-Diabetes, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb eines Jahres in der

Vorgeschichte - wurden ausgeschlossen.

Aktiv-kontrollierte Studien an Patienten, die auf eine Monotherapie nicht ansprachen

Bei Patienten, die mit 160 mg Valsartan nicht ausreichend kontrolliert werden konnten, zeigte einemultizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Parallel-Gruppen-Studie eine

Normalisierung des Blutdrucks (tiefster diastolischer Blutdruck im Sitzen < 90 mmHg, gemessen am

Ende des Dosierungsintervalls zum Ende der Studie) bei 75% der mit Amlodipin/Valsartan10 mg/160 mg und bei 62% der mit Amlodipin/Valsartan 5 mg/160 mg behandelten Patienten im

Vergleich zu 53% der Patienten, die weiterhin 160 mg Valsartan erhielten. Im Vergleich zu Patienten,die weiterhin nur 160 mg Valsartan erhielten, führte die zusätzliche Gabe von 10 mg bzw. 5 mg

Amlodipin zu einer weiteren systolischen/diastolischen Blutdrucksenkung von 6,0/4,8 mmHg bzw.

3,9/2,9 mmHg.

Bei Patienten, die mit 10 mg Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert werden konnten, zeigte einemultizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Parallel-Gruppen-Studie eine

Normalisierung des Blutdrucks (tiefster diastolischer Blutdruck im Sitzen < 90 mmHg, gemessen am

Ende des Dosierungsintervalls zum Ende der Studie) bei 78% der mit Amlodipin/Valsartan10 mg/160 mg behandelten Patienten im Vergleich zu 67% bei Patienten, die weiterhin 10 mg

Amlodipin erhielten. Im Vergleich zu Patienten, die weiterhin nur 10 mg Amlodipin erhielten, führtedie zusätzliche Gabe von 160 mg Valsartan zu einer weiteren systolischen/diastolischen

Blutdrucksenkung von 2,9/2,1 mmHg.

Amlodipin/Valsartan wurde auch in einer aktiv-kontrollierten Studie an 130 hypertensiven Patientenmit einem mittleren diastolischen Blutdruck im Sitzen von ≥ 110 mmHg und < 120 mmHg untersucht.

In dieser Studie (Blutdruck zu Behandlungsbeginn 171/113 mmHg) verringerte ein

Behandlungsschema, in dessen Verlauf Amlodipin/Valsartan von 5 mg/160 mg auf 10 mg/160 mgtitriert wurde, den Blutdruck im Sitzen um 36/29 mmHg. Im Vergleich dazu betrug die

Blutdrucksenkung für ein Behandlungsschema, in dessen Verlauf die Kombination

Lisinopril/Hydrochlorothiazid von 10 mg/12,5 mg auf 20 mg/12,5 mg titriert wurde, 32/28 mmHg.

In zwei Langzeit-Follow-up-Studien blieb die Wirksamkeit von Amlodipin/Valsartan über ein Jahrerhalten. Ein plötzliches Absetzen von Amlodipin/Valsartan war nicht mit einem schnellen Anstiegdes Blutdrucks verbunden.

Alter, Geschlecht, Rasse oder Body-Mass-Index (≥ 30 kg/m2, < 30 kg/m2) hatten keinen Einfluss aufdie Wirkung von Amlodipin/Valsartan.

Amlodipin/Valsartan wurde nur bei Hypertonikern untersucht. Valsartan wurde bei Patienten nacheinem Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz untersucht. Amlodipin wurde bei Patienten mitchronischer stabiler Angina pectoris, vasospastischer Angina und angiographisch nachgewiesenerkoronarer Herzkrankheit untersucht.

Amlodipin

Die Amlodipin-Komponente von Amlodipin/Valsartan Mylan hemmt den transmembranösen

Einstrom von Calciumionen in Herzmuskelzellen und glatte Gefäßmuskelzellen. Dieblutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkt relaxierenden Effekt auf die glatte

Gefäßmuskulatur, der zu einer Erniedrigung des peripheren Gefäßwiderstands und damit des

Blutdrucks führt. Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin-als auch an Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die Kontraktilität des Herzmuskels und derglatten Gefäßmuskulatur ist abhängig vom Einstrom extrazellulärer Calciumionen in diese Zellen, derüber spezifische Ionenkanäle erfolgt.

Nach Gabe therapeutischer Dosen an Patienten mit Hypertonie verursacht Amlodipin eine

Vasodilatation, die zu einer Reduktion des Blutdrucks im Liegen und im Stehen führt. Diese Senkungdes Blutdrucks führt bei chronischer Anwendung weder zu einer signifikanten Veränderung der

Herzfrequenz noch der Plasma-Katecholamin-Spiegel.

Sowohl bei älteren als auch bei jüngeren Patienten korrelieren die Plasmakonzentrationen mit der

Wirkung.

Bei Patienten mit Hypertonie und normaler Nierenfunktion bewirken therapeutische Dosen von

Amlodipin eine Verringerung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine Erhöhung der glomerulären

Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses, ohne die Filtrationsfraktion zu verändern oder

Proteinurie auszulösen.

Wie bei anderen Calciumkanalblockern haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruheund während Belastung (oder Training) bei mit Amlodipin behandelten Patienten mit normalerventikulärer Funktion im Allgemeinen einen geringfügigen Anstieg des Herzindex ohne signifikante

Beeinflussung von dP/dt oder des linksventrikulären enddiastolischen Drucks oder Volumens gezeigt.

In hämodynamischen Studien zeigte Amlodipin im therapeutischen Dosisbereich keine negativinotropen Effekte bei gesunden Tieren und Menschen, auch wenn bei Menschen gleichzeitig ein Beta-

Blocker gegeben wurde.

Amlodipin verändert bei gesunden Tieren oder Menschen weder die Sinusknotenfunktion noch dieatrioventrikuläre Überleitung. In klinischen Studien, in denen Amlodipin zusammen mit Beta-

Blockern bei Patienten mit Bluthochdruck oder Angina pectoris gegeben wurde, wurden keinenachteiligen Wirkungen auf elektrokardiographische Parameter beobachtet.

Anwendung bei Patienten mit Hypertonie

Es wurde eine 'Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial(ALLHAT)“ genannte randomisierte, doppelblinde Morbiditäts-Mortalitäts-Studie zum Vergleichneuerer Therapieregime durchgeführt: Amlodipin 2,5-10 mg/Tag (Calciumkanalblocker) oder

Lisinopril 10-40 mg/Tag (ACE-Inhibitor) als First-Line-Therapien im Vergleich zum Regime mit dem

Thiazid-Diuretikum Chlorthalidon 12,5-25 mg/Tag bei leichter bis mittlerer Hypertonie.

Insgesamt 33.357 hypertensive Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter wurden randomisiert undüber durchschnittlich 4,9 Jahre nachverfolgt. Die Patienten hatten mindestens einen zusätzlichen

Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit, einschließlich Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der

Anamnese (> 6 Monate vor Einschluss in die Studie) oder Dokumentation anderer atherosklerotischer

Herzerkrankungen (insgesamt 51,5%), Typ-2-Diabetes (36,1%), HDL-Cholesterin < 35 mg/dl oder< 0,906 mmol/l (11,6%), mittels Elektrokardiogramm oder Elektrokardiographie diagnostizierte

Linksherzhypertrophie (20,9%) oder waren aktive Zigarettenraucher (21,9%).

Primärer kombinierter Endpunkt waren tödlich verlaufende koronare Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt. Es gab keinen signifikanten Unterschied beim primären Endpunkt zwischender Amlodipin- und der Chlorthalidon-basierten Therapie: Risk Ratio (RR) 0,98, 95%-KI (0,90-1,07)p=0,65. Bei den sekundären Endpunkten war die Inzidenz der Herzinsuffizienz (Bestandteil deskombinierten kardiovaskulären Endpunkts) in der Amlodipin-Gruppe signifikant höher als in der

Chlorthalidon-Gruppe (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95%-KI [1,25-1,52] p<0,001). Allerdings gab eskeinen signifikanten Unterschied in der Gesamtmortalität zwischen der Amlodipin- und der

Chlorthalidon-basierten Therapie RR 0,96, 95%-KI [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Eswirkt spezifisch auf den Rezeptor-Subtyp AT1, der für die bekannten Effekte von Angiotensin-IIverantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin-II in Folge der AT1-Rezeptorblockademit Valsartan stimulieren möglicherweise den nicht blockierten AT2-Rezeptor, der die Wirkung des

AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan übt keinerlei partielle agonistische Wirkung auf den

AT1-Rezeptor aus und besitzt eine vielfach (ca. 20.000fache) höhere Affinität für den AT1-Rezeptorals für den AT2-Rezeptor.

Valsartan hemmt nicht ACE, auch bekannt als Kininase II, welche Angiotensin-I zu Angiotensin-IIumwandelt und Bradykinin abbaut. Weil kein Effekt auf ACE vorhanden ist und somit keine

Verstärkung von Bradykinin oder Substanz P stattfindet, ist es unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-

Antagonisten mit Husten verbunden sind. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem

ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit

Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p<0,05) als bei Patienten, die mit einem

ACE-Hemmer behandelt wurden (2,6% vs. 7,9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denenzuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter

Valsartan bei 19,5%, unter einem Thiazid-Diuretikum bei 19,0% und unter einem ACE-Hemmer bei68,5% der Patienten zu Husten (p<0,05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen

Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.

Die Gabe von Valsartan an Patienten mit Hypertonie führt zu einer Blutdrucksenkung, ohne die

Pulsfrequenz zu beeinflussen.

Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach

Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von4−6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Diemaximale Blutdrucksenkung wird bei wiederholter Anwendung mit allen Dosierungen im

Allgemeinen nach 2−4 Wochen erreicht und wird bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Plötzliches

Absetzen von Valsartan wurde bisher nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderenunerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht.

Andere: Duale Blockade des RAAS

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien ('ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Aloneand in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und 'VA NEPHRON-D” [The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers miteinem ARB untersucht.

Die 'ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einerzerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mitnachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die 'VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patientenmit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre

Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigungund/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarerpharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und ARBsübertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und ARBs bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nichtgleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

In der 'ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal

Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer

Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder ARB bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowiechronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die

Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohlkardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufigerauf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegendeunerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Amlodipin und Valsartan zeigen eine lineare Pharmakokinetik.

Amlodipin/Valsartan

Nach oraler Einnahme von Amlodipin/Valsartan werden Plasma-Spitzenspiegel von Valsartan und

Amlodipin nach 3 bzw. 6-8 Stunden erreicht. Die Rate und das Ausmaß der Resorption von

Amlodipin/Valsartan sind äquivalent zur Bioverfügbarkeit von Valsartan und Amlodipin, wenn dieseals getrennte Tabletten eingenommen werden.

Amlodipin

Nach oraler Einnahme therapeutischer Dosen von Amlodipin alleine werden Plasma-Spitzenspiegelnach 6-12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64% und 80%. Die

Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass etwa 97,5% deszirkulierenden Amlodipin an Plasma-Eiweiße gebunden sind.

Amlodipin wird in der Leber in hohem Maße (ca. 90%) zu inaktiven Metaboliten abgebaut.

Die Elimination von Amlodipin erfolgt biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit vonca. 30 bis 50 Stunden. Steady-State-Plasmaspiegel werden nach kontinuierlicher Gabe über 7-8 Tageerreicht. 10% des ursprünglichen Amlodipin werden als unveränderte Substanz und 60% als

Amlodipin-Metabolite über den Urin ausgeschieden.

Nach oraler Einnahme von Valsartan alleine werden Plasma-Spitzenspiegel nach 2−4 Stundenerreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23%. Nahrung verringert die

Exposition (gemessen als AUC) gegenüber Valsartan um ca. 40% und den Plasma-Spitzenspiegel(Cmax) um ca. 50%. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab der 8. Stunde nach Einnahme von

Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Diese Verringerung der AUC ist jedoch nichtvon einer klinisch signifikanten Verringerung der Wirksamkeit begleitet. Valsartan kann daherentweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Das Verteilungsvolumen von Valsartan beträgt nach intravenöser Gabe im Steady-State etwa 17 l.

Dies deutet darauf hin, dass Valsartan nicht übermäßig im Gewebe verteilt wird. Valsartan wird stark(zu 94−97%) an Serumproteine, vor allem an Serumalbumin, gebunden.

Valsartan wird nicht zu einem hohen Grad verstoffwechselt, und lediglich 20% der Dosis werden in

Form von Metaboliten wieder gefunden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma in niedrigen

Konzentrationen nachgewiesen (weniger als 10% der AUC von Valsartan). Dieser Metabolit istpharmakologisch inaktiv.

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t½α < 1 Stunde und t½ß ungefähr 9 Stunden).

Valsartan wird hauptsächlich über den Stuhl (ca. 83% der Dosis) und den Urin (ca. 13% der Dosis) alsunveränderte Substanz ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe beträgt die Plasma-Clearance von

Valsartan ungefähr 2 l/Stunde und die renale Clearance 0,62 l/Stunde (ungefähr 30% der Gesamt-

Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.

Pädiatrische Population (Alter unter 18 Jahren)

Bei pädiatrischen Patienten sind keine pharmakokinetischen Daten verfügbar.

Ältere (65 Jahre oder älter)

Die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenspiegel ist bei jungen und älteren Patientenvergleichbar. Bei älteren Patienten scheint die Clearance von Amlodipin abzunehmen. Dies führt zueiner Zunahme der Fläche unter der Kurve (AUC) und der Eliminationshalbwertszeit. Die mittleresystemische AUC von Valsartan ist bei älteren Patienten um 70% höher als bei jüngeren, deshalb istbei Dosiserhöhungen Vorsicht geboten.

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Nierenfunktionsstörung nicht signifikantbeeinflusst. Wie bei einer Substanz, bei der die renale Clearance lediglich 30% der gesamten Plasma-

Clearance ausmacht, zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und dersystemischen Exposition von Valsartan gefunden.

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzteklinische Daten vor. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Clearance von Amlodipinverringert. Dies führt zu einer um etwa 40-60% erhöhten AUC. Im Durchschnitt ist die Exposition(gemessen als AUC) gegenüber Valsartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronischer

Lebererkrankung doppelt so hoch wie bei gesunden Freiwilligen (angepasst bezüglich Alter,

Geschlecht und Gewicht). Bei Patienten mit Lebererkrankungen ist Vorsicht geboten (siehe

Abschnitt 4.2).

Amlodipin/Valsartan

Die folgenden unerwünschten Wirkungen mit möglicher klinischer Relevanz wurden in Tierstudienbeobachtet:

Histopathologische Anzeichen einer Entzündung des Drüsenmagens wurden bei männlichen Rattenbei einer im Vergleich zur klinischen Anwendung von 160 mg Valsartan und 10 mg Amlodipinungefähr 1,9fachen (Valsartan) bzw. 2,6fachen (Amlodipin) Exposition beobachtet. Bei höheren

Expositionen wurden bei Männchen und Weibchen Ulzerationen und Erosionen der

Magenschleimhaut beobachtet. Ähnliche Veränderungen wurden auch in der Gruppe, die nur

Valsartan erhielt, beobachtet (8,5- bis 11,0fache Exposition im Vergleich zur klinischen Dosis von160 mg Valsartan).

Eine erhöhte Inzidenz und ein höherer Schweregrad renal tubulärer Basophilie/Hyalinisierung,

Dilatation und Harnzylinderbildung sowie interstitiell lymphozytärer Entzündung und medialer

Arteriolenhypertrophie wurden bei 8 bis 13facher (Valsartan) und 7 bis 8facher (Amlodipin)

Exposition einer klinischer Dosis von 160 mg und 10 mg Amlodipin beobachtet. Ähnliche

Veränderungen wurden auch in der Gruppe, die nur Valsartan erhielt, beobachtet (8,5 bis 11fache

Exposition einer klinischen Dosis von 160 mg Valsartan).

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten wurden eine erhöhte Inzidenz von

Uretererweiterung, Missbildung der Sternebrae und nicht ossifizierter Zehenglieder der Vorderpfotenbei im Vergleich zu 160 mg Valsartan und 10 mg Amlodipin ungefähr 12facher (Valsartan) bzw.

10facher (Amlodipin) klinischer Exposition beobachtet. Eine Uretererweiterung wurde auch in der

Gruppe, die nur Valsartan erhielt, beobachtet (12fache Exposition im Vergleich zu einer klinischen

Dosis von 160 mg Valsartan). In dieser Studie gab es nur geringfügige Hinweise auf eine toxische

Wirkung auf die Muttertiere (geringfügige Reduktion des Körpergewichts). Der Schwellenwert, bis zudem kein Einfluss auf die Entwicklung beobachtet werden konnte (no observed effect level), betrugdas 3fache (Valsartan) bzw. 4fache (Amlodipin) der klinischen Exposition (basierend auf der AUC).

Für die einzelnen Wirkstoffe gibt es keine Hinweise auf Mutagenität, Klastogenität oder

Amlodipin

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine

Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale

Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim

Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipinbehandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen

Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandeltwurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurdesowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als aucheine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellengefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im

Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuseebensoviel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen,bezogen auf mg/m2) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von

Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbedingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem

Chromosomen-Niveau.

* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten

Basierend auf den konventionellen Studien zu Sicherheitspharmakologie, chronischer Toxizität,

Genotoxizität, Kanzerogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der

Tragzeit und der Säugeperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahmeund einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung und Hörkanalöffnung) bei den

Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m2-Basis empfohlenen

Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kgschweren Patienten aus).

In präklinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen (200 bis 600 mg/kg Körpergewicht) bei

Ratten eine Reduzierung des roten Blutzellbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und

Veränderungen in der renalen Hämodynamik (leichte Erhöhung von Blut-Harnstoff-Stickstoff,tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren). Diese bei Ratten verabreichten Dosen(200 bis 600 mg/kg/Tag) sind in etwa 6- bis 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim

Menschen auf mg/m2-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosisvon 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).

Bei Marmosetten wurden bei vergleichbaren Dosen gleichartige, aber ausgeprägtere Veränderungeninsbesondere in der Niere beobachtet. Es entwickelten sich Nephropathien einschließlich eines

Anstieges von Blut-Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin.

Eine Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen wurde in beiden Spezies beobachtet. Alle

Veränderungen, insbesondere die bei Marmosetten, sind auf die pharmakologische Wirkung einerverlängerten Hypotonie zurückzuführen. Für die Anwendung von therapeutischen Dosen bei

Menschen scheint die Hypertrophie von renalen juxtaglomerulären Zellen keine Bedeutung zu haben.

Amlodipin/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 8000

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Amlodipin/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 8000

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Amlodipin/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 8000

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Flaschenpackungen nach dem ersten Öffnen:

Innerhalb von 100 Tagen verwenden.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/PCTFE-Blisterpackungen.

Packungsgrößen: 14, 28, 56, 98 Filmtabletten und 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 90 x 1, 98 x 1

Filmtabletten.

Weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit weiß-opakem Polypropylenverschluss miteiner induktionsversiegelten Aluminiumschutzfolie.

Packungsgrößen: 28, 56 oder 98 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irland

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. März 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Januar 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.