Merkblatt ALOXI 250mcg / 5ml injektionslösung

Aloxi 250 Mikrogramm Injektionslösung.

Jeder ml Lösung enthält 50 Mikrogramm Palonosetron (als Hydrochlorid).

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Lösung enthält 250 Mikrogramm Palonosetron (als Hydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare, farblose Lösung.

Aloxi wird angewendet bei Erwachsenen zur:

* Prävention von akuter Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie aufgrundeiner Krebserkrankung,

* Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei mäßig emetogener Chemotherapie aufgrund einer

Krebserkrankung.

Aloxi wird angewendet bei Kindern und Jugendlichen ab 1 Monat zur:

* Prävention von akuter Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie aufgrundeiner Krebserkrankung und zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei mäßig emetogener

Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.

Aloxi soll ausschließlich vor der Verabreichung von Chemotherapeutika angewendet werden. Dieses

Arzneimittel ist von einer medizinischen Fachkraft unter entsprechender ärztlicher Aufsicht zuverabreichen.

Erwachsene250 Mikrogramm Palonosetron als einmaliger intravenöser Bolus etwa 30 Minuten vor Beginn der

Chemotherapie. Aloxi sollte im Verlauf von 30 Sekunden injiziert werden.

Die Wirksamkeit von Aloxi zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen, das durch eine starkemetogene Chemotherapie induziert wird, kann durch Hinzufügen eines vor der Chemotherapiegegebenen Corticosteroids verstärkt werden.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahren):20 Mikrogramm/kg Palonosetron (eine maximale Gesamtdosis von 1.500 Mikrogramm sollte nichtüberschritten werden) als einmalige 15-minütige intravenöse Infusion beginnend ab etwa 30 Minutenvor Beginn der Chemotherapie.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aloxi bei Kindern im Alter von weniger als 1 Monat ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor. Zur Anwendung von Aloxi in der Prävention von Übelkeit und

Erbrechen bei Kindern unter 2 Jahren liegen begrenzte Daten vor.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die dialysiert werden, stehen keine Daten zur

Verfügung.

Zur intravenösen Anwendung.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Da Palonosetron die Dickdarmpassage verlängern kann, sollten Patienten mit anamnestischer

Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus nach der Injektion engmaschig überwacht werden.

Zwei Fälle von Obstipation mit Stuhlverhaltung, die eine stationäre Einweisung erforderlich machte,wurden in Zusammenhang mit der Gabe von 750 Mikrogramm Palonosetron berichtet.

In allen untersuchten Dosierungen führte Palonosetron nicht zu einer klinisch relevanten Verlängerungdes QTc-Intervalls. Zur Erarbeitung definitiver Daten zum Einfluss von Palonosetron auf das QT-bzw. QTc-Intervall wurde bei gesunden Probanden eine speziell auf die umfassende Abklärungeventueller Auswirkungen von Palonosetron auf das QT- bzw. QTc-Intervall angelegte Studiedurchgeführt (siehe Abschnitt 5.1).

Wie mit anderen 5HT3-Antagonisten ist jedoch Vorsicht geboten bei der Gabe von Palonosetron bei

Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zu einer solchen Verlängerung neigen.

Hiermit ist unter anderem zu rechnen bei Patienten mit eigen- oder familienanamnestisch bekannter

Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen, dekompensierter Herzinsuffizienz,

Bradyarrhythmien, Reizleitungsstörungen sowie bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere

Arzneimittel einnehmen, welche zu QT-Verlängerung oder Elektrolytstörungen führen. Eine

Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor der Anwendung eines 5HT3-Antagonisten korrigiertwerden.

Unter der Anwendung von 5HT3-Antagonisten allein oder in Kombination mit anderen serotonergen

Wirkstoffen (darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und Serotonin-

Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor.

Es empfiehlt sich eine entsprechende Beobachtung der Patienten auf Serotonin-Syndrom-ähnliche

Außer im Zusammenhang mit einer weiteren Chemotherapeutika-Gabe soll Aloxi in den Tagen nachder Chemotherapie weder zur Vorbeugung noch zur Behandlung von Übelkeit und Erbrecheneingesetzt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Palonosetron wird hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert, die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2sind minimal an der Metabolisierung beteiligt. Auf Basis von in vitro-Studien hemmt Palonosetron inklinisch relevanten Konzentrationen weder die Cytochrom P450-Isoenzyme noch induziert es sie.

Chemotherapeutika

In präklinischen Studien hemmte Palonosetron die gegen Tumoren gerichtete Aktivität der fünfuntersuchten Chemotherapeutika nicht (Cisplatin, Cyclophosphamid, Cytarabin, Doxorubicin und

Mitomycin C).

Metoclopramid

In einer klinischen Studie zeigte sich keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungzwischen einer einmaligen intravenösen Dosis Palonosetron und einer Steady-state-Konzentrationoralen Metoclopramids, eines CYP2D6-Inhibitors.

CYP2D6- Induktoren und -Inhibitoren

In einer auf einer Population basierenden pharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass diegleichzeitige Gabe von CYP2D6-Induktoren (Dexamethason und Rifampicin) sowie von CYP2D6-

Inhibitoren (Amiodaron, Celecoxib, Chlorpromazin, Cimetidin, Doxorubicin, Fluoxetin, Haloperidol,

Paroxetin, Chinidin, Ranitidin, Ritonavir, Sertralin und Terbinafin) keine signifikante Auswirkung aufdie Clearance von Palonosetron hatte.

Die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Corticosteroiden war unbedenklich.

Serotonerge Wirkstoffe (z. B. SSRI und SNRI)

Nach gleichzeitiger Anwendung von 5HT3-Antagonisten und anderen serotonergen Wirkstoffen(darunter SSRI und SNRI) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor.

Weitere Arzneimittel

Die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Analgetika, Antiemetika/Mittel gegen Übelkeit,

Spasmolytika und Anticholinergika war unbedenklich.

Zu Palonosetron liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangerschaften vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale

Entwicklung. Hinsichtlich des Durchtritts durch die Plazentaschranke liegen nur eingeschränkte Datenaus tierexperimentellen Studien vor (siehe Abschnitt 5.3).

Erfahrungen zur Anwendung von Palonosetron bei menschlichen Schwangerschaften liegen nicht vor.

Daher sollte Palonosetron bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn, es wird vombehandelnden Arzt als notwendig erachtet.

Da keine Daten zum Übergang von Palonosetron in die Muttermilch vorliegen, sollte das Stillenwährend der Therapie unterbrochen werden.

Zur Wirkung von Palonosetron auf die Fertilität liegen keine Daten vor.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Da Palonosetron Schwindel, Schläfrigkeit und Müdigkeit hervorrufen kann, sollten die Patienten davorgewarnt werden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.

In klinischen Studien an Erwachsenen waren die häufigsten bei einer Dosis von 250 Mikrogramm zubeobachtenden Nebenwirkungen (insgesamt 633 Patienten), die zumindest möglicherweise mit Aloxiim Zusammenhang standen, Kopfschmerzen (9 %) und Obstipation (5 %).

In den klinischen Studien wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet, die möglicherweise oderwahrscheinlich mit Aloxi im Zusammenhang standen. Sie wurden als häufig (≥ 1/100, < 1/10) odergelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) klassifiziert. Über sehr seltene (< 1/10.000) Nebenwirkungen wurdenach dem Inverkehrbringen (Post-Marketing) berichtet.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachfolgend nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse Häufige Neben- Gelegentliche Sehr seltenewirkungen Nebenwirkungen Nebenwirkungen°(≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1.000, < 1/100) (< 1/10.000)

Erkrankungen des Überempfindlichkeit,

Immunsystems Anaphylaxie,anaphylaktische/anaphylaktoide

Reaktionen undanaphylaktischer/anaphylaktoider

Schock

Stoffwechsel- und Hyperkaliämie,

Ernährungsstörungen Stoffwechselstörungen,

Hypokalziämie,

Hypokaliämie, Anorexie,

Hyperglykämie,

Appetitminderung

Psychiatrische Angst, euphorische

Erkrankungen Stimmung

Erkrankungen des Kopfschmerzen Schläfrigkeit,

Nervensystems Schwindel Schlaflosigkeit,

Parästhesien,

Hypersomnie, peripheresensorische Neuropathie

Augenerkrankungen Augenreizung, Amblyopie

Erkrankungen des Ohrs und Kinetose, Tinnitusdes Labyrinths

Systemorganklasse Häufige Neben- Gelegentliche Sehr seltenewirkungen Nebenwirkungen Nebenwirkungen°(≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1.000, < 1/100) (< 1/10.000)

Herzerkrankungen Tachykardie, Bradykardie,

Extrasystolen,

Myokardischämie,

Sinustachykardie,

Sinusarrhythmie,supraventrikuläre

Extrasystolen

Gefäßerkrankungen Hypotonie, Hypertonie,

Venenverfärbung,

Venendehnung

Erkrankungen der Schluckauf

Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Erkrankungen des Obstipation Dyspepsie,

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Bauchschmerzen,

Schmerzen im Oberbauch,

Mundtrockenheit,

Blähungen

Leber- und Hyperbilirubinämie

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut und Allergische Dermatitis,des Unterhautzellgewebes juckender Ausschlag

Skelettmuskulatur-, Arthralgie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Nieren Harnverhaltung,und Harnwege Glykosurie

Allgemeine Erkrankungen Asthenie, Pyrexie, Reaktionen an derund Beschwerden am Müdigkeit, Hitzegefühl, Einstichstelle*

Verabreichungsort grippeähnliche Erkrankung

Untersuchungen Erhöhte Transaminasen,

Elektrokardiogramm: QT-

Verlängerung° Aus Post-Marketing-Erfahrungsberichten

* Dazu gehören folgende unerwünschte Erscheinungen: Brennen, Verhärtung, Beschwerden und

In klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen zur Prävention von Übelkeit und Erbrechenaufgrund einer mäßig oder stark emetogenen Chemotherapie erhielten 402 Patienten eine Einmalgabe

Palonosetron (3, 10 oder 20 μg/kg). Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Palonosetron häufigoder gelegentlich berichtet, wobei keine mit einer Häufigkeit von > 1 % gemeldet wurde.

Systemorganklasse Häufige Nebenwirkungen Gelegentliche(≥ 1/100, < 1/10) Nebenwirkungen(≥ 1/1.000, < 1/100)

Erkrankungen des Kopfschmerzen Schwindel, Dyskinesie

Nervensystems

Herzerkrankungen QT-Intervall im

Elektrokardiogramm verlängert

Überleitungsstörung,

Sinustachykardie

Erkrankungen der Atemwege, Husten, Dyspnoe, Epistaxisdes Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen der Haut und des Allergische Dermatitis, Pruritus,

Unterhautzellgewebes Hauterkrankung, Urtikaria

Allgemeine Erkrankungen und Pyrexie, Schmerzen an der

Beschwerden am Infusionsstelle,

Verabreichungsort Reaktion an der Infusionsstelle,

Nebenwirkungen wurden bei Kindern und Jugendlichen beurteilt, die Palonosetron über bis zu4 Chemotherapiezyklen erhielten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet.

Dosierungen von bis zu 6 mg wurden in klinischen Studien bei Erwachsenen angewendet. In der

Gruppe mit der höchsten Dosierung zeigten sich ähnliche Häufigkeiten von Nebenwirkungen wie inden anderen Dosierungsgruppen; es waren keine Dosis-Wirkungs-Beziehungen zu beobachten. Sollteder unwahrscheinliche Fall einer Überdosierung mit Aloxi eintreten, sollte diese mit unterstützenden

Maßnahmen behandelt werden. Es wurden keine Dialyse-Studien durchgeführt, aufgrund des großen

Verteilungsvolumens ist eine Dialyse jedoch vermutlich keine effektive Therapie bei einer Aloxi-

Überdosierung.

Aus klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen liegen keine Meldungen über Überdosierungenvor.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-5HT3-

Rezeptorantagonisten ATC-Code: A04AA05

Palonosetron ist ein selektiver hoch affiner 5HT3-Rezeptorantagonist.

In zwei randomisierten Doppelblindstudien wurden insgesamt 1.132 Patienten, die eine mäßigemetogene Chemotherapie mit ≤ 50 mg/m2 Cisplatin, Carboplatin, ≤ 1.500 mg/m2 Cyclophosphamidund > 25 mg/m2 Doxorubicin und 250 Mikrogramm oder 750 Mikrogramm Palonosetron erhielten, mit

Patienten verglichen, die 32 mg Ondansetron (Halbwertzeit 4 Stunden) oder 100 mg Dolasetron(Halbwertzeit 7,3 Stunden) erhielten, das an Tag 1 ohne Dexamethason intravenös gegeben wurde.

In einer randomisierten Doppelblindstudie wurden insgesamt 667 Patienten, die eine stark emetogene

Chemotherapie mit ≥ 60 mg/m2Cisplatin, > 1.500 mg/m2 Cyclophosphamid und Dacarbazin sowie250 oder 750 Mikrogramm Palonosetron erhielten, mit Patienten verglichen, die 32 mg Ondansetronerhielten, das an Tag 1 intravenös gegeben wurden. Dexamethason wurde prophylaktisch vor der

Chemotherapie 67 % der Patienten gegeben.

Das Studiendesign der Schlüsselstudien war nicht dafür konzipiert, die Wirksamkeit von Palonosetronbei verzögert einsetzender Übelkeit und Erbrechen zu untersuchen. Die antiemetische Aktivität wurdeim Verlauf von 0-24 Stunden, 24-120 Stunden und 0-120 Stunden beobachtet. Ergebnisse der Studienmit mäßig emetogener Chemotherapie und der Studie mit stark emetogener Chemotherapie sind in denfolgenden Tabellen zusammengefasst.

Palonosetron war den Vergleichssubstanzen in der Akutphase der Emesis sowohl bei mäßigemetogener Chemotherapie als auch bei stark emetogener Chemotherapie nicht unterlegen.

Obwohl eine vergleichbare Wirksamkeit von Palonosetron in mehreren Zyklen in kontrolliertenklinischen Studien bislang nicht gezeigt wurde, führten 875 Patienten, die in die drei Phase-III-Studieneingeschlossen worden waren, die Therapie im Rahmen einer offenen Studie zur Sicherheit fort. Siewurden über bis zu 9 weitere Chemotherapiezyklen mit 750 Mikrogramm Palonosetron behandelt. Die

Sicherheit blieb im Verlauf aller Zyklen erhalten.

Tabelle 1: Prozentsatz der ansprechenden Patienten a nach Therapiegruppe und Phase inder Studie mit mäßig emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Ondansetron

Aloxi Ondansetron250 Mikrogramm 32 Milligramm(n= 189) (n= 185) Delta% % %

Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation) 97,5 % KI b0 - 24 Stunden 81,0 68,6 12,4 [1,8 %, 22,8 %]24 - 120 Stunden 74,1 55,1 19,0 [7,5 %, 30,3 %]0 - 120 Stunden 69,3 50,3 19,0 [7,4 %, 30,7 %]

Komplette Kontrolle(Komplettes Ansprechen und lediglich geringe Übelkeit) p-Wert c0 - 24 Stunden 76,2 65,4 10,8 n.s.24 - 120 Stunden 66,7 50,3 16,4 0,0010 - 120 Stunden 63,0 44,9 18,1 0,001

Keine Übelkeit (Likert-Skala) p-Wert c0 - 24 Stunden 60,3 56,8 3,5 n.s.24 - 120 Stunden 51,9 39,5 12,4 n.s.0 - 120 Stunden 45,0 36,2 8,8 n.s.

a Intent-to-treat-Kohorteb Die Studie war dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine Untergrenze über -15 %zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Aloxi gegenüber der Vergleichssubstanz.c Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α=0,05.

Tabelle 2: Prozentsatz der ansprechenden Patienten a nach Therapiegruppe und Phase in der

Studie mit mäßig emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Dolasetron

Aloxi Dolasetron250 Mikrogramm 100 Milligramm(n= 185) (n= 191) Delta% % %

Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation) 97,5 % KI b0 - 24 Stunden 63,0 52,9 10,1 [-1,7 %, 21,9 %]24 - 120 Stunden 54,0 38,7 15,3 [3,4 %, 27,1 %]0 - 120 Stunden 46,0 34,0 12,0 [0,3 %, 23,7 %]

Komplette Kontrolle(Komplettes Ansprechen und lediglich geringe Übelkeit) p-Wert c0 - 24 Stunden 57,1 47,6 9,5 n.s.24 - 120 Stunden 48,1 36,1 12,0 0,0180 - 120 Stunden 41,8 30,9 10,9 0,027

Keine Übelkeit (Likert-Skala) p-Wert c0 - 24 Stunden 48,7 41,4 7,3 n.s.24 - 120 Stunden 41,8 26,2 15,6 0,0010 - 120 Stunden 33,9 22,5 11,4 0,014a Intent-to-treat-Kohorteb Die Studie war dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine Untergrenze über -15 % zeigt die

Nicht-Unterlegenheit von Aloxi gegenüber der Vergleichssubstanz.c Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α=0,05.

Tabelle 3: Prozentsatz an ansprechenden Patienten a nach Therapiegruppe und Phase in der

Studie mit hoch emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Ondansetron

Aloxi Ondansetron250 Mikrogramm 32 Milligramm(n= 223) (n= 221) Delta% % %

Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation) 97,5 % KI b0 - 24 Stunden 59,2 57,0 2,2 [-8,8 %, 13,1 %]24 - 120 Stunden 45,3 38,9 6,4 [-4,6 %, 17,3 %]0 - 120 Stunden 40,8 33,0 7,8 [-2,9 %, 18,5 %]

Komplette Kontrolle(Komplettes Ansprechen und lediglich geringe Übelkeit) p-Wert c0 - 24 Stunden 56,5 51,6 4,9 n.s.24 - 120 Stunden 40,8 35,3 5,5 n.s.0 - 120 Stunden 37,7 29,0 8,7 n.s.

Keine Übelkeit (Likert-Skala) p-Wert c0 - 24 Stunden 53,8 49,3 4,5 n.s.24 - 120 Stunden 35,4 32,1 3,3 n.s.0 - 120 Stunden 33,6 32,1 1,5 n.s.

a Intent-to-treat-Kohorteb Die Studie war dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine Untergrenze über -15 % zeigt die

Nicht-Unterlegenheit von Aloxi gegenüber der Vergleichssubstanz.c Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α=0,05.

In klinischen Studien zur Indikation Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) warendie Wirkungen von Palonosetron auf Blutdruck, Herzfrequenz und EKG-Parameter einschließlich des

QTc-Intervalls mit den entsprechenden Wirkungen von Ondansetron und Dolasetron vergleichbar.

Nach den Befunden vorklinischer Untersuchungen besitzt Palonosetron die Fähigkeit, die an derventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle zu blockieren und die Dauer des

Aktionspotenzials zu verlängern.

Bei Erwachsenen beiderlei Geschlechts wurde der Einfluss von Palonosetron auf das QTc-Intervall im

Rahmen einer randomisierten, plazebo- und verumkontrollierten (positive Kontrolle: Moxifloxacin)

Doppelblindstudie mit parallel geführten Behandlungsgruppen untersucht. Ziel der bei 221 gesunden

Probanden durchgeführten Studie war die Beurteilung der EKG-Wirkungen von i.v. verabreichtem

Palonosetron in Einzeldosen von 0,25, 0,75 und 2,25 mg. In dieser Studie konnte bis zu einer Dosisvon 2,25 mg keine Beeinflussung der Dauer des QT- bzw. QTc-Intervalls oder eines der sonstigen

EKG-Intervalle nachgewiesen werden. Bei der Herzfrequenz, atrioventrikulären (AV) Überleitung undkardialen Erregungsrückbildung fanden sich keine klinisch relevanten Veränderungen.

Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV):

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Palonosetron i.v. in Einzeldosen von 3 µg/kg und10 µg/kg wurde in der ersten klinischen Studie bei 72 mit stark oder mäßig emetogener

Chemotherapie behandelten Patienten in den Altersgruppen > 28 Tage bis 23 Monate (12 Patienten), 2bis 11 Jahre (31 Patienten) und 12 bis 17 Jahre (29 Patienten) untersucht. Bei keiner Dosisstufeergaben sich Sicherheitsbedenken. Der primäre Wirksamkeitsparameter war der Anteil der Patientenmit einem kompletten Ansprechen (definiert als keine Emesis und keine Notfallmedikation) währendder ersten 24 Stunden nach dem Beginn der Verabreichung der Chemotherapie. Die Wirksamkeit nach

Palonosetron 10 µg/kg betrug 54,1 % gegenüber 37,1 % unter Palonosetron 3 µg/kg.

Die Wirksamkeit von Aloxi zur Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechenbei Kindern und Jugendlichen mit Krebserkrankungen wurde in einer zweiten, zulassungsrelevanten

Nichtunterlegenheitsstudie nachgewiesen, in der eine einmalige intravenöse Infusion von Palonosetronmit einem i.v. Ondansetron-Schema verglichen wurde. Insgesamt 493 Kinder und Jugendliche im

Alter von 64 Tagen bis zu 16,9 Jahren, die eine mäßig (69,2 %) oder stark (30,8 %) emetogene

Chemotherapie erhielten, wurden mit Palonosetron 10 µg/kg (maximal 0,75 mg), Palonosetron20 µg/kg (maximal 1,5 mg) oder Ondansetron (3 x 0,15 mg/kg, maximale Gesamtdosis 32 mg)30 Minuten vor Beginn der emetogenen Chemotherapie während Zyklus 1 behandelt. In allen

Behandlungsgruppen waren die meisten Patienten (78,5 %) bereits chemotherapeutisch vorbehandeltworden. Zu den angewendeten emetogenen Chemotherapien gehörten Doxorubicin, Cyclophosphamid(< 1.500 mg/m2), Ifosfamid, Cisplatin, Dactinomycin, Carboplatin und Daunorubicin. Adjuvante

Kortikosteroide, darunter Dexamethason, wurden zusammen mit der Chemotherapie bei 55 % der

Patienten angewendet. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war komplettes Ansprechen in der Akutphasedes ersten Chemotherapiezyklus, definiert als kein Erbrechen, kein Würgereiz und keine

Notfallmedikation in den ersten 24 Stunden nach Beginn der Chemotherapie. Der

Wirksamkeitsnachweis erfolgte anhand des Nachweises der Nichtunterlegenheit der intravenösen

Palonosetrongabe im Vergleich zur intravenösen Ondansetrongabe. Die Nichtunterlegenheitskriterienwaren erfüllt, wenn die Untergrenze des 97,5 %igen Konfidenzintervalls der Differenz der kompletten

Ansprechraten zwischen der intravenösen Palonosetrongabe und der intravenösen Ondansetrongabegrößer als -15 % war. In den mit Palonosetron 10 µg/kg bzw. 20 µg/kg und mit Ondansetronbehandelten Gruppen lag der Anteil der Patienten mit CR0-24h bei 54,2 %, 59,4 % bzw. 58,6 %. Da das97,5 %ige Konfidenzintervall (Stratum-adjustierter Mantel-Haenszel-Test) der CR0-24h-Differenzzwischen Palonosetron 20 µg/kg und Ondansetron [-11,7 %; 12,4 %] betrug, wurde für Palonosetron20 µg/kg der Nachweis der Nichtunterlegenheit gegenüber Ondansetron erbracht.

Während in dieser Studie nachgewiesen wurde, dass Kinder und Jugendliche zur Prävention von

Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen eine höhere Palonosetrondosis als Erwachsenebenötigen, entspricht das Sicherheitsprofil dem bei Erwachsenen etablierten Profil (siehe

Abschnitt 4.8). Angaben zur Pharmakokinetik siehe Abschnitt 5.2.

Prävention von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV - Prevention of Post Operative Nauseaand Vomiting):

Bei Kindern und Jugendlichen wurden zwei Studien durchgeführt. Die Unbedenklichkeit und

Wirksamkeit von Palonosetron i.v. in Einzeldosen von 1 µg/kg und 3 µg/kg wurde in der erstenklinischen Studie bei 150 einem Wahleingriff unterzogenen Patienten in den Altersgruppen > 28 Tagebis 23 Monate (7 Patienten), 2 bis 11 Jahre (96 Patienten) und 12 bis 16 Jahre (47 Patienten)vergleichend untersucht. In keiner der beiden Behandlungsgruppen ergaben sich Sicherheitsbedenken.

Der Anteil der Patienten ohne Emesis im Zeitraum 0-72 Stunden nach der Operation war nach Gabevon Palonosetron 1 µg/kg bzw. 3 µg/kg vergleichbar (88 % gegenüber 84 %).

Bei der zweiten bei Kindern und Jugendlichen durchgeführten Studie handelte es sich um einemultizentrische, doppelblinde, randomisierte, verumkontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie mit

Parallelgruppen und Einmalgabe des jeweiligen Prüfpräparats in Double-Dummy-Technik zum

Vergleich von Palonosetron i.v. (1 µg/kg, maximal 0,075 mg) mit Ondansetron i.v. Insgesamt nahmen670 chirurgische Patienten im Kindes- und Jugendalter zwischen 30 Tagen und 16,9 Jahren an der

Studie teil. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt komplettes Ansprechen (CR: kein Erbrechen, kein

Würgereiz und keine antiemetische Notfallmedikation) in den ersten 24 Stunden postoperativ wurdebei 78,2 % der Patienten in der Palonosetrongruppe und 82,7 % in der Ondansetrongruppe erreicht.

Bei der vorab festgelegten Nichtunterlegenheitsmarge von -10 % betrug das statistische

Konfidenzintervall für Nichtunterlegenheit im Stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Test für die

Differenz im primären Endpunkt komplettes Ansprechen (CR - complete response) [-10,5 %; 1,7 %];somit wurde Nichtunterlegenheit nicht nachgewiesen. Neue Sicherheitsbedenken ergaben sich inkeiner Behandlungsgruppe.

Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2.

Nach intravenöser Gabe folgt auf eine initiale Abnahme der Plasmakonzentrationen eine langsame

Elimination aus dem Körper mit einer durchschnittlichen terminalen Halbwertzeit von etwa40 Stunden. Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) sind im Allgemeinen im gesamten Dosisbereich von 0,3-90 μg/kg bei Gesunden und Krebspatienten dosisproportional.

Nach intravenöser Gabe von Palonosetron 0,25 mg jeden zweiten Tag für insgesamt 3 Dosen lag derbei 11 Hodenkarzinompatienten zwischen Tag 1 und Tag 5 gemessene mittlere (± SD) Anstieg der

Palonosetron-Plasmakonzentration bei 42 ± 34 %. Nach intravenöser Verabreichung von Palonosetron0,25 mg einmal täglich über 3 Tage betrug der bei 12 gesunden Probanden zwischen Tag 1 und Tag 3gemessene mittlere (± SD) Anstieg der Palonosetron- Plasmakonzentration 110 ± 45 %.

Aus pharmakokinetischen Simulationen geht hervor, dass die bei einmal täglicher intravenöser Gabevon 0,25 mg Palonosetron an 3 aufeinanderfolgenden Tagen erreichte Gesamtexposition (AUC0-∞)mit dem nach einmaliger intravenöser Verabreichung von 0,75 mg gemessenen Wert vergleichbar war;allerdings war die Cmax nach der Einmalgabe von 0,75 mg höher.

Palonosetron wird in der empfohlenen Dosierung weitläufig im Körper verteilt, das

Verteilungsvolumen beträgt etwa 6,9 bis 7,9 l/kg. Etwa 62 % des Palonosetrons werden an

Plasmaproteine gebunden.

Palonosetron wird über zwei Wege eliminiert: Etwa 40 % werden über die Nieren eliminiert und etwaweitere 50 % werden in zwei primäre Metaboliten umgewandelt, die im Vergleich zu Palonosetronüber weniger als 1 % der antagonistischen Wirkung am 5HT3-Rezeptor verfügen. In-vitro-Studien zur

Metabolisierung haben gezeigt, dass CYP2D6 und, in geringerem Maße, die Isoenzyme CYP3A4 und

CYP1A2 am Metabolismus von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen

Parameter differieren jedoch zwischen Personen mit mangelhafter und extensiver Metabolisierung von

CYP2D6-Substraten nicht signifikant. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Palonosetronweder die Cytochrom P450-Isoenzyme noch induziert es sie.

Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 Mikrogramm/kg [14C]-Palonosetron wurden etwa 80 %der Dosis innerhalb von 144 Stunden im Urin wiedergefunden, Palonosetron als unveränderter

Wirkstoff machte etwa 40 % der gegebenen Dosis aus. Nach einer einmaligen intravenösen

Bolusinjektion bei Gesunden betrug die Gesamtkörperclearance 173 ± 73 ml/min und die renale

Clearance 53 ± 29 ml/min. Die geringe Gesamtkörperclearance und das große Verteilungsvolumenführten zu einer terminalen Eliminationshalbwertzeit von etwa 40 Stunden. Zehn Prozent der Patientenhaben eine durchschnittliche terminale Halbwertszeit von über 100 Stunden.

Pharmakokinetik in bestimmten Populationen

Das Alter beeinflusst die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht. Bei älteren Patienten ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Das Geschlecht beeinflusst die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht. Aufgrund des Geschlechts istkeine Dosisanpassung erforderlich.

Pharmakokinetische Daten nach i.v. Einmalgabe von Aloxi wurden an einem Unterkollektiv von

Kindern und Jugendlichen mit Krebserkrankungen (n=280) erhoben, die 10 µg/kg oder 20 µg/kgerhielten. Bei Steigerung der Dosis von 10 µg/kg auf 20 µg/kg wurde ein dosisproportionaler Anstiegder mittleren AUC beobachtet. Nach einmaliger intravenöser Infusion von Aloxi 20 µg/kg waren dieam Ende der 15-minütigen Infusion gemessenen maximalen Plasmakonzentrationen (CT) in allen

Altersgruppen sehr unterschiedlich und bei Patienten unter 6 Jahren tendenziell niedriger als beiälteren Kindern und Jugendlichen. Die mediane Halbwertszeit über alle Altersgruppen hinweg betrug29,5 Stunden und reichte nach Gabe von 20 µg/kg in den verschiedenen Altersgruppen von etwa 20bis zu 30 Stunden.

Die Gesamtkörperclearance (l/h/kg) von Patienten zwischen 12 und 17 Jahren war mit derjenigen vongesunden Erwachsenen vergleichbar. Beim Verteilungsvolumen in l/kg bestehen keineoffensichtlichen Unterschiede.

Tabelle 4. Pharmakokinetische Parameter bei Kindern und Jugendlichen mit

Krebserkrankungen nach intravenöser Infusion von Aloxi 20 µg/kg über 15 min und beierwachsenen Krebspatienten, die 3 bzw. 10 µg/kg Palonosetron als intravenöse Bolusgabenerhielten.

Kinder bzw. Jugendliche mit Erwachsene

Krebserkrankungena Krebspatientenb< 2 J. 2 bis 6 bis 12 bis 3,0 10 µg/kg< 6 J. < 12 J. < 17 J. µg/kg

N=3 N=5 N=7 N=10 N=6 N=5

AUC0-∞, h·µg/l 69,0 103,5 98,7 124,5 35,8 81,8(49,5) (40,4) (47,7) (19,1) (20,9) (23,9)t½, Stunden 24,0 28 23,3 30,5 56,4 49,8(5,81) (14,4)

N=6 N=14 N=13 N=19 N=6 N=5

Clearance c, l/h/kg 0,31 0,23 0,19 0,16 0,10 0,13(34,7) (51,3) (46,8) (27,8) (0,04) (0,05)

Verteilungsvolumen c, d, l/kg 6,08 5,29 6,26 6,20 7,91 9,56(36,5) (57,8) (40,0) (29,0) (2,53) (4,21)a PK-Parameter ausgedrückt als geometrischer Mittelwert (VK) außer bei t½, für welche Medianwerte angegebensind.b PK-Parameter ausgedrückt als arithmetrischer Mittelwert (SD)c Clearance und Verteilungsvolumen wurden bei den Kindern und Jugendlichen aus den Dosisgruppen 10 µg/kgund 20 µg/kg gepoolt gewichtskorrigiert berechnet. Bei den Erwachsenen sind die verschiedenen Dosisstufen inder Spaltenüberschrift angegeben.d Für die Kinder und Jugendlichen mit Krebserkrankungen ist das Vss, für die erwachsenen Krebspatienten das

Vz angegeben.

Eine geringe bis mäßige Nierenfunktionsstörung beeinflusst die pharmakokinetischen Parameter von

Palonosetron nicht signifikant. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung ist die renale Clearanceverringert, die Gesamtkörperclearance ist bei diesen Patienten jedoch der bei Gesunden ähnlich. Bei

Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten, diehämodialysiert werden, stehen keine pharmakokinetischen Daten zur Verfügung.

Eine Leberfunktionsstörung beeinflusst die Gesamtkörperclearance von Palonosetron im Vergleich zu

Gesunden nicht. Zwar sind bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung die terminale

Eliminationshalbwertzeit und die durchschnittliche systemische Exposition mit Palonosetron erhöht,eine Reduzierung der Dosis ist dadurch jedoch nicht gerechtfertigt.

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalenhumantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Aus präklinischen Studien ergaben sich Hinweise darauf, dass Palonosetron nur in sehr hohen

Konzentrationen Ionenkanäle blockieren kann, die an der ventrikulären De- und Repolarisationbeteiligt sind, und die Aktionspotentialdauer verlängern kann.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen.

Hinsichtlich des Durchtritts durch die Plazentaschranke liegen nur begrenzte Daten austierexperimentellen Studien vor (siehe Abschnitt 4.6).

Palonosetron ist nicht mutagen. Hohe Dosen Palonosetron (jede Dosis entsprach in etwa dem 30fachender therapeutischen Exposition beim Menschen), die täglich über zwei Jahre gegeben wurden, führtenzu einer vermehrten Häufigkeit von Lebertumoren, endokrinen Neoplasmen (in Schilddrüse,

Hypophyse, Pankreas, Nebennierenmark) und Hauttumoren bei Ratten, jedoch nicht bei Mäusen. Diezugrunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt, aber aufgrund der verwendetenhohen Dosierungen und da Aloxi beim Menschen zur einmaligen Anwendung bestimmt ist, wird die

Relevanz dieser Ergebnisse als für den Menschen gering bewertet.

Mannitol (Ph.Eur.)

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Natriumcitrat

Citronensäure-Monohydrat

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)

Wasser für Injektionszwecke

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

5 Jahre

Nach Öffnen der Durchstechflasche sofort verwenden und nicht verwendete Lösung verwerfen.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Durchstechflasche (Typ 1 Glas) mit silikonisiertem Chlorbutyl-Gummistopfen und Aluminium-

Schnappdeckel.

Erhältlich in Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 5 ml Lösung.

Nur zur einmaligen Anwendung, nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Irland

EU/1/04/306/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. März 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. März 2010

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.