AKYNZEO 300mg / 0.5mg kapseln merkblatt medikamente

Akynzeo 300 mg/0,5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 300 mg Netupitant sowie Palonosetronhydrochlorid entsprechend 0,5 mg

Palonosetron.

Jede Hartkapsel enthält 7 mg Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420) und 20 mg Saccharose.

Es kann ferner Spuren von (3-sn-Phosphatidyl)cholin aus Soja enthalten.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Opake Gelatinekapsel der Größe '0“ (Länge 21,7 mm) bestehend aus einem weißen Unterteil undeinem karamellfarbenen Oberteil, mit dem Aufdruck 'HE1“ auf dem Unterteil. Die Hartkapsel ist mitdrei Tabletten und einer Weichkapsel gefüllt.

Akynzeo wird angewendet bei Erwachsenen zur:

- Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener

Chemotherapie auf Cisplatin-Basis aufgrund einer Krebserkrankung.

- Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei mäßig emetogener

Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.

Eine 300 mg/0,5 mg-Kapsel ist etwa eine Stunde vor Beginn jedes Chemotherapiezykluseinzunehmen.

Die empfohlene orale Dexamethason-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung mit

Netupitant/Palonosetron-Kapseln um etwa 50 % zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5 und

Behandlungsschema der klinischen Studien in Abschnitt 5.1).

Bei älteren Patienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Wegen der langen Halbwertszeit der

Wirkstoffe und der bei Patienten über 75 Jahren begrenzten Erfahrungen ist bei Anwendung dieses

Arzneimittels in dieser Patientengruppe Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit leichter bis starker Einschränkung der Nierenfunktion wird eine

Dosierungsanpassung nicht als erforderlich erachtet. Die renale Ausscheidung ist bei Netupitantvernachlässigbar. Eine leichte bis mäßige Einschränkung der Nierenfunktion hat keinennennenswerten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron. Bei starkeingeschränkter Nierenfunktion erhöhte sich die systemische Gesamtexposition gegenüber intravenösangewendetem Palonosetron im Vergleich zu nierengesunden Probanden um etwa 28 %. Beihämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von

Palonosetron oder Netupitant nicht untersucht, und es liegen keine Daten zur Wirksamkeit oder

Sicherheit der Netupitant/Palonosetron-Kapseln bei diesen Patienten vor. Daher sollte die Anwendungbei diesen Patienten vermieden werden.

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5-8) ist keine

Dosierungsanpassung erforderlich. Begrenzte Daten liegen bei Patienten mit stark eingeschränkter

Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥ 9) vor. Da die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter

Leberfunktion mit einer erhöhten Exposition gegenüber Netupitant verbunden sein kann, sollte dieses

Arzneimittel bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Akynzeo-Kapseln bei Kindern und Jugendlichen ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Die Hartkapsel ist im Ganzen zu schlucken und darf nicht geöffnet werden, da sie 4 einzelnepharmazeutische Komponenten enthält, die gleichzeitig verabreicht werden müssen.

Sie kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Da Palonosetron die Dickdarmpassage verlängern kann, sollten Patienten mit anamnestisch bekannter

Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus nach der Gabe überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Serotonin-Syndrom

Unter der Anwendung von 5-HT3-Antagonisten allein oder in Kombination mit anderen serotonergen

Arzneimitteln (darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und Serotonin-

Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor.

Es empfiehlt sich eine entsprechende Beobachtung der Patienten auf Serotonin-Syndrom-ähnliche

Symptome (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Studie mit EKG-Befundung wurde an gesunden erwachsenen männlichen und weiblichenfreiwilligen Probanden durchgeführt, die oral angewendetes Netupitant in einer Dosierung von200 oder 600 mg in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron in einer Dosierung von0,5 bzw. 1,5 mg erhielten. Die Studie zeigte keine klinisch bedeutsamen Wirkungen auf EKG-

Parameter: der größte Punktschätzer des Placebo- und Baseline-korrigierten QTc-Intervallsbetrug 7,0 ms (einseitige obere 95 %-Konfidenzgrenze 8,8 ms) und wurde 16 Stunden nach Gabesupratherapeutischer Dosen (600 mg Netupitant und 1,5 mg Palonosetron) beobachtet. Die obere95 %-Konfidenzgrenze der Punktschätzer des Placebo- und Baseline-korrigierten QTc-Intervalls lagüber einen Zeitraum von 2 Tagen nach Gabe der Prüfsubstanz zu allen Zeitpunkten durchweginnerhalb von 10 ms.

Da die Netupitant /Palonosetron-Kapseln jedoch einen 5-HT3-Rezeptorantagonisten enthalten, ist

Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche das QT-Intervallverlängern, bzw. bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zur Entwicklungeiner Verlängerung des QT-Intervalls neigen. Hiermit ist unter anderem zu rechnen bei Patienten miteigen- oder familienanamnestisch bekannter Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen,dekompensierter (kongestiver) Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien, Überleitungsstörungen sowie bei

Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, welche zu einer Verlängerungdes QT-Intervalls oder zu Elektrolytstörungen führen. Eine Hypokaliämie und Hypomagnesiämiesollten vor der Anwendung korrigiert werden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, da bei diesen Patienten nurbegrenzte Daten vorliegen.

Bei Patienten, die gleichzeitig oral mit Wirkstoffen behandelt werden, die vorwiegend durch CYP3A4metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen, sollte dieses Arzneimittel mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Chemotherapeutika, die CYP3A4-Substrate sind

Netupitant ist ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor und kann die Exposition gegenüber Chemotherapeutikaerhöhen, die CYP3A4-Substrate sind, wie z. B. Docetaxel (siehe Abschnitt 4.5). Daher sollten die

Patienten daraufhin überwacht werden, ob es unter Chemotherapeutika, die CYP3A4-Substrate sind,wie z. B. Irinotecan, vermehrt zu toxischen Wirkungen kommt. Zudem kann Netupitant auch die

Wirksamkeit von Chemotherapeutika beeinträchtigen, zu deren Aktivierung eine Metabolisierungdurch CYP3A4 erforderlich ist.

Dieses Arzneimittel enthält 7 mg Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420) pro Hartkapsel.

Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420) (oder Fructose) -haltiger

Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420) (oder Fructose) über die Nahrung ist zuberücksichtigen.

Der Gehalt an Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420) oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeitvon anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Dieses Arzneimittel enthält außerdem 20 mg Sucrose (Zucker) pro Hartkapsel. Patienten mit derseltenen heriditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-

Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es kann ferner Spuren von (3-sn-Phosphatidyl)cholin aus Soja enthalten. Daher sollten Patienten mitbekannter Überempfindlichkeit gegenüber Erdnüssen oder Soja engmaschig auf Anzeichen einerallergischen Reaktion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn die Netupitant/Palonosetron-Kapseln gleichzeitig mit einem anderen CYP3A4-Inhibitorangewendet werden, könnten erhöhte Netupitant-Plasmakonzentrationen vorliegen. Wenn dieses

Arzneimittel gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die CYP3A4-Aktivitätinduzieren, könnten die Netupitant-Plasmakonzentrationen erniedrigt werden und dies kann zu einerverminderten Wirksamkeit führen. Dieses Arzneimittel kann die Plasmakonzentrationen vongleichzeitig angewendeten Arzneimitteln erhöhen, die über CYP3A4 metabolisiert werden.

Beim Menschen wird Netupitant in erster Linie durch hepatische Metabolisierung eliminiert, welchedurch CYP3A4 vermittelt wird, wobei nur eine marginale renale Ausscheidung erfolgt. In einer

Dosierung von 300 mg ist Netupitant beim Menschen ein Substrat und mäßiger Inhibitor von

CYP3A4. Palonosetron wird sowohl durch renale Ausscheidung als auch über Stoffwechselwege ausdem Körper eliminiert, wobei letztere über mehrere CYP-Enzyme vermittelt werden. Palonosetronwird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert, während die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 nurgeringfügig an der Metabolisierung beteiligt sind. Basierend auf In-vitro-Studien werden

Cytochrom P450-Isoenzyme von Palonosetron in klinisch relevanten Konzentrationen weder gehemmtnoch induziert.

Wechselwirkung zwischen oral angewendetem Netupitant und oral angewendetem Palonosetron:

Zwischen oral angewendetem Netupitant und oral angewendetem Palonosetron wurden keine klinischrelevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Wechselwirkung mit CYP3A4-Substraten:

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Netupitant zusammen mit einem Dexamethason-

Schema (20 mg an Tag 1, anschließend 8 mg zweimal täglich von Tag 2 bis Tag 4) erhöhte die

Exposition gegenüber Dexamethason zeit- und dosisabhängig in signifikantem Umfang. Beigleichzeitiger Gabe von 300 mg Netupitant vergrößerten sich die AUC0-24 (Tag 1), die AUC24-36(Tag 2) sowie die AUC84-108 und die AUC84-∞ (Tag 4) von Dexamethason um den Faktor 2,4. Daspharmakokinetische Profil von Netupitant war bei kombinierter Anwendung mit Dexamethasonunverändert.

Daher sollte die orale Dexamethason-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung von

Netupitant/Palonosetron-Kapseln um etwa 50 % reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Chemotherapeutika (Docetaxel, Etoposid, Cyclophosphamid)

Bei gleichzeitiger Anwendung der Netupitant/Palonosetron-Kapseln war die Exposition gegenüber

Docetaxel und Etoposid um 37 % bzw. 21 % erhöht. Für Cyclophosphamid wurde nach gleichzeitiger

Gabe von Netupitant keine konsistente Beeinflussung beobachtet.

Bei Anwendung zusammen mit einer oralen Einmalgabe von 60 μg Ethinylestradiol und 300 μg

Levonorgestrel hatten die Netupitant/Palonosetron-Kapseln keinen nennenswerten Einfluss auf die

AUC von Ethinylestradiol und vergrößerte die AUC von Levonorgestrel um den Faktor 1,4; klinische

Auswirkungen auf die Wirksamkeit der hormonalen Kontrazeption sind unwahrscheinlich. Relevante

Veränderungen der Netupitant- und Palonosetron-Pharmakokinetik wurden nicht beobachtet.

Erythromycin und Midazolam

Die Exposition gegenüber Erythromycin bzw. Midazolam war bei gleichzeitiger Anwendung derjeweiligen Substanz und Netupitant auf das etwa 1,3- bzw. 2,4-Fache erhöht. Diese Wirkungenwurden nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Das pharmakokinetische Profil von Netupitant war vonder gleichzeitigen Anwendung von Midazolam bzw. Erythromycin unbeeinflusst. Die möglichen

Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über CYP3A4metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sollten berücksichtigt werden, wenn diese

Wirkstoffe und die Netupitant/Palonosetron-Kapseln gleichzeitig angewendet werden.

Serotonerge Arzneimittel (z. B. SSRI und SNRI)

Nach gleichzeitiger Anwendung von 5-HT3-Antagonisten und anderen serotonergen Arzneimitteln(darunter SSRI wie Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Fluvoxamin, Citalopram oder Escitalopram und

SNRI wie Venlafaxin oder Duloxetin) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor (siehe

Abschnitt 4.4).

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Akynzeo

Netupitant wird in erster Linie durch CYP3A4 metabolisiert; daher kann die gleichzeitige

Anwendung von Arzneimitteln, welche die CYP3A4-Aktivität hemmen oder induzieren, die

Plasmakonzentrationen von Netupitant beeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung starker

CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) ist daher Vorsicht geboten, und die gleichzeitige

Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) ist zu vermeiden. Außerdem solltedieses Arzneimittel bei Patienten, die gleichzeitig oral mit Wirkstoffen behandelt werden, dievorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen,wie z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Diergotamin, Ergotamin,

Fentanyl und Chinidin, mit Vorsicht angewendet werden.

Einfluss von Ketoconazol und Rifampicin

Bei Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol zusammen mit Netupitant/Palonosetron-

Kapseln nahm die AUC von Netupitant um den Faktor 1,8 und die Cmax um den Faktor 1,3 im

Vergleich zur alleinigen Anwendung von Netupitant/Palonosetron-Kapseln zu. Die gleichzeitige

Anwendung von Ketoconazol hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Palonosetron.

Bei Anwendung des CYP3A4-Induktors Rifampicin zusammen mit Akynzeo nahm die AUC von

Netupitant um den Faktor 5,2 und die Cmax um den Faktor 2,6 ab. Die gleichzeitige Anwendung von

Rifampicin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Palonosetron. Bei gleichzeitiger

Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) ist daher Vorsicht geboten, und diegleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) ist zu vermeiden.

Weitere Wechselwirkungen

Es ist unwahrscheinlich, dass die Netupitant/Palonosetron-Kapseln mit Arzneimitteln, die P-gp-

Substrate sind, in Wechselwirkung tritt. Netupitant ist kein Substrat für P-gp. Nach Gabe von

Netupitant an Tag 8 einer 12-tägigen Behandlung mit Digoxin wurden keine Veränderungen der

Digoxin-Pharmakokinetik beobachtet.

Eine Hemmung des Effluxtransporters BCRP und des Glucuronidierungsisoenzyms UGT2B7 durch

Netupitant und dessen Metaboliten ist unwahrscheinlich und ist, wenn es dazu kommen sollte, vongeringer klinischer Relevanz.

In-vitro-Daten zeigen, dass Netupitant UGT2B7 hemmt; das Ausmaß einer solchen Wirkung unterklinischen Bedingungen ist nicht bekannt. Es wird zur Vorsicht geraten, wenn Netupitant zusammenmit einem oralen Substrat dieses Enzyms (z. B. Zidovudin, Valproinsäure, Morphin) angewendet wird.

In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass Netupitant den Effluxtransporter BCRP hemmt. Dieklinische Relevanz dieser Wirkung ist nicht bekannt.

In-vitro-Daten zeigen, dass Netupitant ein P-gp-Inhibitor ist. In einer an gesunden freiwilligen

Probanden durchgeführten Studie hat Netupitant keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber dem

P-gp-Substrat Digoxin gezeigt, erhöhte aber dessen Cmax um den Faktor 1,09 [90 %-KI 0,9-1,31]. Eswird nicht ausgeschlossen, dass dieser Effekt bei Krebspatienten ausgeprägter und dann klinischrelevant sein kann, insbesondere bei Vorliegen von Nierenfunktionsstörungen. Daher wird zur

Vorsicht geraten, wenn Netupitant mit Digoxin oder mit anderen P-gp-Substraten wie Dabigatran oder

Colchicin kombiniert wird.

Frauen im gebärfähigen Alter dürfen unter der Behandlung mit Netupitant/Palonosetron-Kapseln nichtschwanger sein und auch nicht schwanger werden. Bei allen prämenopausalen Frauen ist vor der

Behandlung ein Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen währendund bis zu einem Monat nach der Behandlung mit diesem Arzneimittel eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden.

Netupitant

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Netupitant bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, unter anderem teratogene Wirkungenam Kaninchen ohne Sicherheitsabstand, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Palonosetron

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Palonosetron bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen von Palonosetron in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Die Netupitant/Palonosetron-Kapseln sind während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Es ist nicht bekannt, ob Palonosetron oder Netupitant in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko fürdas gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Die Netupitant/Palonosetron-Kapseln sollenwährend der Stillzeit nicht angewendet werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit diesem

Arzneimittel und für 1 Monat nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Netupitant

In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

Palonosetron

In einer Studie an Ratten wurde eine Degeneration des Epithels der Samenkanälchen beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3).

Die Netupitant/Palonosetron-Kapseln haben mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da es unter der Behandlung zu Benommenheit, Somnolenzoder Ermüdung kommen kann, sollten die Patienten angewiesen werden, keine Fahrzeuge zu führenund keine Maschinen zu bedienen, wenn solche Symptome auftreten.

Unter den Netupitant/Palonosetron-Kapseln häufig berichtete Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen(3,6 %), Obstipation (3,0 %) und Ermüdung (1,2 %).

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Körpersystemorganklasse und Häufigkeitaufgelistet.

Die Häufigkeitsangaben basieren auf folgender Konvention:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten

Infektionen und Zystitisparasitäre

Erkrankungen

Erkrankungen des Neutropenie Leukopenie

Blutes und des Leukozytose Lymphozytose

Lymphsystems

Stoffwechsel- und Appetit vermindert Hypokaliämie

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Schlaflosigkeit Akute Psychose

Erkrankungen Stimmungsänderung

Schlafstörung

Erkrankungen des Kopf- Benommenheit/ Hypästhesie

Nervensystems schmerzen Schwindelgefühl

Somnolenz

Augenerkrankungen Konjunktivitis

Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs Vertigo Tinnitusund des Labyrinths

Herzerkrankungen Atrioventrikulärer Arrhythmie

Block ersten Grades

Kardiomyopathie Atrioventrikulärer Block zweiten

Grades

Überleitungsstörung Linksschenkelblock

Tachykardie Rechtsschenkelblock

Mitralklappeninsuffizienz

Myokardischämie

Ventrikuläre Extrasystolen

Gefäßerkrankungen Hypertonie Flush

Erkrankungen der Schluckauf

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten

Erkrankungen des Obstipation Aufgetriebener Mundtrockenheit

Gastrointestinaltrakts Bauch

Bauchschmerzen Dysphagie

Diarrhoe Aufstoßen

Dyspepsie Hämorrhoiden

Flatulenz Zunge belegt

Übelkeit Erbrechen

Erkrankungen der Haut Alopezie Erythemund des Urtikaria Pruritus

Unterhautzellgewebes Ausschlag

Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen

Bindegewebs- und Schmerzen in den Gliedmaßen

Knochenerkrankungen

Allgemeine Ermüdung Asthenie Wärmegefühl

Erkrankungen und

Beschwerden am Thoraxschmerz nicht kardialen

Verabreichungsort Ursprungs

Anomaler Geschmack des

Arzneimittels

Untersuchungen Lebertransaminasen Bilirubin im Blut erhöhterhöht

Alkalische Kreatinphosphokinase im Blut

Phosphatase im Blut erhöhterhöht

Kreatinin im Blut Kreatinphosphokinase vom Muscle-erhöht Brain-Typ im Blut erhöht

Elektrokardio- Blutharnstoff erhöhtgramm QTverlängert

Elektrokardiogramm ST-

Streckensenkung

Elektrokardiogramm ST-T-Streckeabnormal

Myoglobin im Blut erhöht

Neutrophilenzahl erhöht

Troponin erhöht

Aus nach der Markteinführung erhobenen Daten geht hervor, dass das Nebenwirkungsprofil generelldem Profil ähnelt, das in klinischen Prüfungen beobachtet wurde.

Netupitant

Netupitant, der neuen Komponente der Fixkombination, sind keine häufig auftretenden

Nebenwirkungen zuzuschreiben.

Palonosetron

Über Fälle von Obstipation mit Stuhlimpaktion, die eine stationäre Behandlung erforderlich machte,wurde im Zusammenhang mit der Gabe von Palonosetron 0,75 mg berichtet.

Darüber hinaus wurde unter oral angewendetem Palonosetron noch über Augenschwellung, Dyspnoeund Myalgie als Nebenwirkungen berichtet, während der Entwicklung dieses Arzneimittels wurdendiese Erscheinungen jedoch nicht beobachtet. Alle diese Nebenwirkungen traten gelegentlich auf.

Aus der Anwendung von intravenös appliziertem Palonosetron nach dem Inverkehrbringen liegen sehrseltene Fälle von Anaphylaxie, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Schock vor.

Anzeichen sind u. a. Nesselsucht, Juckreiz, Angioödem, niedriger Blutdruck, Engegefühl im Rachen,

Engegefühl in der Brust, Dyspnoe und Bewusstlosigkeit.

Ferner liegen Berichte über ein Serotonin-Syndrom vor. Anzeichen sind u. a. Tremor, Agitiertheit,

Schweißausbruch, myoklonische Bewegungen, Hypertonie und Fieber

Kombinationskapsel mit Netupitant und Palonosetronhydrochlorid

Dieses Arzneimittel kann Spuren von (3-sn-Phosphatidyl)cholin aus Soja enthalten. Patienten mitbekannter Überempfindlichkeit gegenüber Erdnuss oder Soja sollten daher engmaschig auf Anzeichenallergischer Reaktionen überwacht werden. Anzeichen sind u. a. Nesselsucht, Hautausschlag, Juckreiz,

Atemnot oder Schluckbeschwerden, Anschwellen von Mund, Gesicht, Lippen, Zunge oder Rachenund gelegentlich auch ein Blutdruckabfall.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Auf der Grundlage von Erfahrungen bei gesunden Probanden, die oralem Netupitant in einer Dosisvon 600 mg in Kombination mit Palonosetron 1,50 mg ausgesetzt waren, bestehen die möglichenakuten Symptome einer Überdosierung in Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Obstipation, Angst,

Herzklopfen, euphorischer Stimmung und Schmerzen in den Beinen. Im Falle einer Überdosierung istdas Arzneimittel abzusetzen, und der Patient ist allgemein unterstützend zu behandeln und zuüberwachen. Wegen der antiemetischen Aktivität von Netupitant und Palonosetron ist unter

Umständen mit Arzneimitteln keine effektive Emesis auslösbar. Es wurden keine Dialyse-Studiendurchgeführt. Aufgrund des großen Verteilungsvolumens von Palonosetron und Netupitant ist eine

Dialyse jedoch vermutlich keine effektive Therapie bei einer Überdosierung.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-5HT3-

Rezeptorantagonisten; ATC-Code: A04AA55

Netupitant ist ein selektiver Antagonist an humanen Substanz P/Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren.

Palonosetron ist ein 5-HT3-Rezeptorantagonist mit hoher Bindungsaffinität zu diesem Rezeptor undgeringer oder fehlender Affinität zu anderen Rezeptoren. Chemotherapeutika rufen durch Stimulationder Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms Übelkeit und

Erbrechen hervor. Serotonin aktiviert anschließend 5-HT3-Rezeptoren auf vagalen Afferenzen,wodurch der Brechreflex ausgelöst wird.

Eine verzögert auftretende Emesis wurde mit der Aktivierung der (im zentralen und peripheren

Nervensystem weit verbreiteten) Tachykinin-Familie-Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren durch

Substanz P in Zusammenhang gebracht. Wie in Studien in vitro und in vivo gezeigt wurde, hemmt

Netupitant durch Substanz P vermittelte Reaktionen.

Es wurde gezeigt, dass Netupitant die Blut-Hirn-Schranke mit einer striatalen NK1-Rezeptorbelegungvon 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % und 76,0 % zu den Zeitpunkten 6, 24, 48, 72 bzw. 96 Stundennach Gabe von 300 mg Netupitant überwindet.

In zwei separaten zulassungsrelevanten Studien wurde gezeigt, dass die orale Gabe von Akynzeo in

Kombination mit Dexamethason die akute und verzögert auftretende Übelkeit und Erbrechen bei starkund mäßig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung verhindert.

Studie bei stark emetogener Chemotherapie (Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC)

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen

Parallelgruppenstudie an 694 Patienten wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Einmalgaben vonoral angewendetem Netupitant in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron bei

Krebspatienten, die ein Chemotherapieschema unter Einschluss von Cisplatin (mediane Dosis= 75 mg/m2) erhielten, mit einer oralen Einmalgabe von Palonosetron verglichen. Die Beurteilung der

Wirksamkeit von Akynzeo erfolgte bei 135 Patienten, die eine orale Einmalgabe (Netupitant 300 mgund Palonosetron 0,5 mg) erhielten, im Vergleich zu 136 Patienten, die oral angewendetes

Palonosetron 0,5 mg allein erhielten.

Die Behandlungsschemata für den Akynzeo-Arm und den Arm mit Palonosetron 0,5 mg sind in dernachfolgenden Tabelle dargestellt.

Tabelle 2: Orales antiemetisches Behandlungsschema -- HEC-Studie

Behandlungsschema Tag 1 Tage 2 bis 4

Akynzeo Akynzeo (Netupitant 300 mg + Dexamethason 8 mg

Palonosetron 0,5 mg) einmal täglich

Dexamethason 12 mg

Palonosetron Palonosetron 0,5 mg Dexamethason 8 mg

Dexamethason 20 mg zweimal täglich

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Rate mit komplettem Ansprechen (complete response, CR)(definiert als keine Emesis-Episoden, keine Notfallmedikation) innerhalb von 120 Stunden(Gesamtphase) nach Beginn der Gabe der stark emetogenen Chemotherapie.

Eine Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse aus dieser Studie ist in der nachfolgenden

Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Prozentualer Anteil ansprechender Patienten nach Behandlungsgruppe und Phaseunter einer Chemotherapie auf Cisplatin-Basis

Palonosetron

Akynzeo 0,5 mg

N = 135 N = 136% % p-Wert

Primärer Endpunkt

Komplettes Ansprechen

Gesamtphase§ 89,6 76,5 0,004

Wichtigste sekundäre Endpunkte

Komplettes Ansprechen

Akutphase‡ 98,5 89,7 0,007

Verzögerte Phase† 90,4 80,1 0,018

Keine Emesis

Akutphase 98,5 89,7 0,007

Verzögerte Phase 91,9 80,1 0,006

Gesamtphase 91,1 76,5 0,001

Keine nennenswerte Übelkeit

Akutphase 98,5 93,4 0,050

Verzögerte Phase 90,4 80,9 0,004

Gesamtphase 89,6 79,4 0,021‡Akutphase: 0 bis 24 Stunden nach Cisplatin-Gabe.†Verzögerte Phase: 25 bis 120 Stunden nach Cisplatin-Gabe.§Gesamtphase: 0 bis 120 Stunden nach Cisplatin-Gabe.

Studie bei mäßig emetogener Chemotherapie (MEC)

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, verumkontrollierten Parallelgruppenstudiezum Nachweis der Überlegenheit wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmalgabevon Akynzeo mit einer oralen Einmalgabe von Palonosetron 0,5 mg bei Krebspatienten verglichen, beidenen zur Behandlung eines soliden malignen Tumors der erste Zyklus eines Anthracyclin- und

Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapieschemas vorgesehen war. Zur Zeit der Studiendurchführunggalten Anthracyclin-/Cyclophosphamid-haltige Chemotherapieschemata als mäßig emetogen. Injüngsten Leitlinien wurden diese zu stark emetogenen Schemata hochgestuft.

Alle Patienten erhielten eine orale Einmalgabe Dexamethason.

Tabelle 4: Orales antiemetisches Behandlungsschema - MEC-Studie

Behandlungs- Tag 1 Tage 2 bis 3schema

Akynzeo Akynzeo (Netupitant 300 mg Keine antiemetische Behandlung

Palonosetron 0,5 mg)

Dexamethason 12 mg

Palonosetron Palonosetron 0,5 mg Keine antiemetische Behandlung

Dexamethason 20 mg

Nach Abschluss von Zyklus 1 hatten die Patienten die Möglichkeit, an einer mehrzyklischen

Verlängerung mit derselben Behandlung teilzunehmen, die ihnen in Zyklus 1 zugewiesen worden war.

Es gab keine vorab festgelegte Obergrenze für die bei einem bestimmten Patienten mögliche Anzahlaufeinander folgender Wiederholungszyklen. Insgesamt 1.450 Patienten (Akynzeo n = 725;

Palonosetron n = 725) erhielten eine Studienmedikation. Von diesen führten 1.438 Patienten (98,8 %)

Zyklus 1 zu Ende, und 1.286 Patienten (88,4 %) setzten die Behandlung im Rahmen dermehrzyklischen Verlängerung fort. Insgesamt 907 Patienten (62,3 %) schlossen die mehrzyklische

Verlängerung mit bis zu maximal acht Behandlungszyklen ab.

Insgesamt 724 Patienten (99,9 %) wurden mit Cyclophosphamid behandelt. Alle Patienten wurdenzusätzlich entweder mit Doxorubicin (68,0 %) oder mit Epirubicin (32,0 %) behandelt.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die CR-Rate in der verzögerten Phase, d. h. 25-120 Stunden nach

Beginn der Gabe der Chemotherapie.

Eine Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse aus dieser Studie ist in der nachfolgenden Tabelledargestellt.

Tabelle 5: Prozentualer Anteil ansprechender Patienten nach Behandlungsgruppe und Phaseunter einer Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapie - Zyklus 1

Akynzeo Palonosetron0,5 mg

N = 724 N = 725% % p-Wert*

Primärer Endpunkt

Komplettes Ansprechen

Verzögerte Phase† 76,9 69,5 0,001

Wichtigste sekundäre Endpunkte

Komplettes Ansprechen

Akutphase‡ 88,4 85,0 0,047

Gesamtphase§ 74,3 66,6 0,001

Keine Emesis

Akutphase 90,9 87,3 0,025

Verzögerte Phase 81,8 75,6 0,004

Gesamtphase 79,8 72,1 < 0,001

Keine nennenswerte Übelkeit

Akutphase 87,3 87,9 n.s.

Verzögerte Phase 76,9 71,3 0,014

Gesamtphase 74,6 69,1 0,020

* p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Altersklasse und Region.‡Akutphase: 0 bis 24 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema†Verzögerte Phase: 25 bis 120 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen

Schema§Gesamtphase: 0 bis 120 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema

Die Patienten setzten die Behandlung im Rahmen der mehrzyklischen Verlängerung über bis zu7 weitere Chemotherapiezyklen fort. Die antiemetische Aktivität von Akynzeo blieb bei denjenigen

Patienten, die in jedem von mehreren Zyklen weiterbehandelt wurden, in allen Wiederholungszyklenerhalten.

Der Einfluss von Übelkeit und Erbrechen auf den Alltag der Patienten wurde mithilfe des Fragebogens'Functional Living Index-Emesis“ (FLIE) erhoben. Der prozentuale Anteil von Patienten, dieinsgesamt keinen Einfluss auf den Alltag angaben, war in der Akynzeo-Gruppe (78,5 %) um 6,3 %höher (p-Wert = 0,005) als in der Palonosetron-Gruppe (72,1 %).

Mehrzyklische Sicherheitsstudie an Patienten, die entweder eine stark emetogene Chemotherapie odereine mäßig emetogene Chemotherapie erhielten

In einer separaten Studie wurden insgesamt 413 Patienten, die initiale und Wiederholungszyklen einer

Chemotherapie (einschließlich Schemata auf Carboplatin-, Cisplatin-, Oxaliplatin- und Doxorubicin-

Basis) erhielten, randomisiert und erhielten entweder Akynzeo (n = 309) oder Aprepitant und

Palonosetron (n = 104). Die Sicherheit und Wirksamkeit blieben in allen Zyklen erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Akynzeo eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Prävention von akuterund verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie auf Cisplatin-

Basis und mäßig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Netupitant

Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit von Netupitant beim Menschen liegen nicht vor; auf der

Grundlage von Daten aus zwei Studien mit intravenös angewendetem Netupitant wird die

Bioverfügbarkeit beim Menschen auf über 60 % geschätzt.

In Studien mit oraler Einmalgabe war Netupitant zwischen 15 Minuten und 3 Stunden nach der

Einnahme im Plasma messbar. Die Plasmakonzentrationen folgten einer Resorptionskinetik erster

Ordnung und erreichten den Cmax-Wert nach etwa 5 Stunden. Für Dosen zwischen 10 mg und 300 mgfand sich ein überproportionaler Anstieg der Cmax und AUC-Parameter.

Bei 82 gesunden Probanden, die eine orale Einmalgabe Netupitant 300 mg erhielten, betrug diemaximale Netupitant-Plasmakonzentration (Cmax) 486 ± 268 ng/ml (Mittelwert ± SD), die mediane

Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) 5,25 Stunden und die AUC15.032 ± 6.858 h.ng/ml. In einer gepoolten Auswertung zeigten Frauen im Vergleich zu Männern einegrößere Exposition gegenüber Netupitant; es fand sich ein 1,31-facher Anstieg der Cmax, eine 1,02-fache Vergrößerung der AUC und eine 1,36-fache Verlängerung der Halbwertszeit.

Die AUC0-∞ und die Cmax von Netupitant stiegen nach einer fettreichen Mahlzeit um den Faktor 1,1bzw. 1,2 an.

Palonosetron

Nach oraler Gabe wird Palonosetron gut resorbiert, wobei seine absolute Bioverfügbarkeit 97 %erreicht. Nach oraler Einmalgabe einer gepufferten Lösung waren die mittleren maximalen

Palonosetron-Konzentrationen (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞)im Dosisbereich von 3,0 bis 80 μg/kg bei gesunden Probanden dosisproportional.

Bei 36 gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine orale Einmalgabe von 0,5 mg

Palonosetron erhielten, betrug die maximale Plasmakonzentration (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml(Mittelwert ± SD) und die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) 5,1 ± 1,7 Stunden. Beiweiblichen Probanden (n = 18) war die mittlere AUC um 35 % größer und die mittlere Cmax um 26 %höher als bei männlichen Probanden (n = 18). Bei 12 Krebspatienten, die eine Stunde vor der

Chemotherapie eine orale Einmalgabe von 0,5 mg Palonosetron erhielten, betrug die Cmax0,93 ± 0,34 ng/ml und die Tmax 5,1 ± 5,9 Stunden. Die AUC war bei Krebspatienten um 30 % größerals bei gesunden Probanden. Eine fettreiche Mahlzeit hatte auf die Cmax und AUC von oralangewendetem Palonosetron keinen Einfluss.

Netupitant

Nach oraler Einmalgabe von 300 mg war die Verteilungskinetik von Netupitant bei Krebspatientencharakterisiert durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit einer geschätzten medianen systemischen

Clearance von 20,5 l/h und einem großen Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (486 l). Bei

Konzentrationen von 10 bis 1.500 ng/ml beträgt die Plasmaproteinbindung von Netupitant und seinenzwei Hauptmetaboliten M1 und M3 beim Menschen > 99 %. Der dritte Hauptmetabolit M2 liegt zu> 97 % an Plasmaproteine gebunden vor.

Palonosetron

Palonosetron besitzt ein Verteilungsvolumen von etwa 8,3 ± 2,5 l/kg. Palonosetron liegt zu etwa 62 %an Plasmaproteine gebunden vor.

Netupitant

Bei oralen Netupitant-Dosen ab 30 mg wurden im menschlichen Plasma drei Metabolitennachgewiesen (das Desmethyl-Derivat M1, das N-Oxid-Derivat M2 und das OH-Methyl-Derivat M3).

In-vitro-Untersuchungen zur Metabolisierung lassen darauf schließen, dass CYP3A4 und ingeringerem Umfang auch CYP2D6 und CYP2C9 an der Metabolisierung von Netupitant beteiligt sind.

Über 96 h nach oraler Einmalgabe von 300 mg Netupitant lagen die mittleren Plasma-

Netupitant/Plasma-Radioaktivitäts-Quotienten zwischen 0,13 und 0,49. Die Quotienten warenzeitabhängig, wobei die Werte ab 24 h nach der Einnahme graduell abnahmen, was auf eine rasche

Metabolisierung von Netupitant hinweist. Die mittlere Cmax von M1, M2 und M3 betrug etwa 11 %,47 % bzw. 16 % der Cmax der Muttersubstanz; M2 wies im Vergleich zur Muttersubstanz die kleinste

AUC auf (14 %), während die AUC von M1 und M3 etwa 29 % bzw. 33 % der AUC der

Muttersubstanz betrug. Die Metaboliten M1, M2 und M3 erwiesen sich in einempharmakodynamischen Tiermodell alle als pharmakologisch aktiv, wobei M3 der wirkstärkste und M2der Metabolit mit der geringsten Aktivität war.

Palonosetron

Palonosetron wird über verschiedene Wege eliminiert, wobei etwa 50 % zu zwei primären Metabolitenmetabolisiert werden: N-Oxid-Palonosetron und 6-S-Hydroxypalonosetron. Diese Metabolitenbesitzen jeweils weniger als 1 % der 5-HT3-Rezeptor-antagonisierenden Aktivität von Palonosetron.

In-vitro-Untersuchungen zur Metabolisierung lassen darauf schließen, dass CYP2D6 und ingeringerem Umfang auch CYP3A4 und CYP1A2 an der Metabolisierung von Palonosetron beteiligtsind. Die klinisch-pharmakokinetischen Parameter differieren jedoch zwischen langsamen (poor) undschnellen (extensive) Metabolisierern von CYP2D6-Substraten nicht signifikant.

Netupitant

Nach Einmalgabe von Akynzeo erfolgt die Elimination von Netupitant aus dem Körpermultiexponentiell, mit einer scheinbaren mittleren Eliminationshalbwertszeit von 88 Stunden bei

Krebspatienten.

Die renale Clearance ist kein bedeutsamer Eliminationsweg für Netupitant bzw. seine Metaboliten.

Der mittlere Anteil einer oralen Netupitant-Dosis, der unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird,beträgt weniger als 1 %; insgesamt wurden 3,95 % der radioaktiven Dosis im Urin und 70,7 % in den

Fäzes wiedergefunden.

Etwa die Hälfte der als [14C]-Netupitant oral applizierten Radioaktivität wurde innerhalb von 120 hnach der Applikation im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Die Hochrechnung ergab, dass die

Elimination über beide Ausscheidungswege bis zum Tag 29-30 nach der Applikation abgeschlossenist.

Palonosetron

Nach oraler Einmalgabe von 0,75 mg [14C]-Palonosetron an sechs gesunde Probanden wurden 85 %bis 93 % der gesamten Radioaktivität mit dem Urin und 5 % bis 8 % mit den Fäzes ausgeschieden. Die

Menge an unverändertem Palonosetron, die mit dem Urin ausgeschieden wurde, betrug etwa 40 % dergegebenen Dosis. Bei gesunden Probanden, denen Palonosetron-Kapseln zu 0,5 mg gegeben wurden,betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von Palonosetron 37 ± 12 Stunden(Mittelwert ± SD), und bei Krebspatienten lag die t½ bei 48 ± 19 Stunden. Nach intravenöser

Einmalgabe von etwa 0,75 mg Palonosetron betrug die Gesamtkörperclearance von Palonosetron beigesunden Probanden 160 ± 35 ml/h/kg (Mittelwert ± SD) und die renale Clearance66,5 ±18,2 ml/h/kg.

Netupitant

Die maximalen Konzentrationen und die Gesamtexposition von Netupitant waren bei Patienten mitleicht (n = 8), mäßig (n = 8) und stark (n = 2) eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zuentsprechenden lebergesunden Probanden erhöht; allerdings bestand sowohl bei den Patienten miteingeschränkter Leberfunktion als auch bei den lebergesunden Probanden eine ausgeprägteindividuelle Variabilität. Die Exposition gegenüber Netupitant (Cmax, AUC0-t und AUC0-∞) war im

Vergleich zu den entsprechenden lebergesunden Probanden bei den Patienten mit leichteingeschränkter Leberfunktion um 11 %, 28 % bzw. 19 % und bei den Patienten mit mäßigeingeschränkter Leberfunktion um 70 %, 88 % bzw. 143 % höher. Somit ist bei Patienten mit leichtbis mäßig eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Begrenzte Daten liegenbei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥ 9) vor.

Palonosetron

Eine Einschränkung der Leberfunktion hat keinen nennenswerten Einfluss auf die

Gesamtkörperclearance von Palonosetron im Vergleich zu gesunden Probanden. Zwar ist die terminale

Eliminationshalbwertszeit von Palonosetron bei den Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktionverlängert und die mittlere systemische Exposition gegenüber Palonosetron erhöht, doch begründetdies keine Dosisreduktion.

Netupitant

Spezielle Studien zur Untersuchung von Netupitant bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktionwurden nicht durchgeführt. In der ADME-Studie (Untersuchung der Resorption, Verteilung,

Biotransformation und Elimination) wurden weniger als 5 % von Netupitant und allen seinen

Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, und weniger als 1 % der Netupitant-Dosis wurdeunverändert mit dem Urin eliminiert. Nach Einmalgabe ist daher davon auszugehen, dass eineallfällige Kumulation von Netupitant oder seinen Metaboliten vernachlässigbar ist. Zudem ergab diepopulationspharmakokinetische Studie keine Korrelation zwischen PK-Parametern von Netupitant und

Markern einer Nierenfunktionsstörung.

Palonosetron

Eine leichte bis mäßige Einschränkung der Nierenfunktion hat keinen nennenswerten Einfluss auf diepharmakokinetischen Parameter von Palonosetron. Bei Patienten mit stark eingeschränkter

Nierenfunktion erhöhte sich die systemische Gesamtexposition gegenüber intravenös angewendetem

Palonosetron im Vergleich zu nierengesunden Probanden um etwa 28 %. In einerpopulationspharmakokinetischen Studie wiesen Patienten mit einer verminderten Kreatinin-Clearance(CLCR) auch eine verminderte Palonosetron-Clearance auf; es ist jedoch davon auszugehen, dass diese

Reduktion die Palonosetron-Exposition nicht nennenswert verändert.

Daher kann Akynzeo bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ohne Dosierungsanpassungangewendet werden.

Weder Netupitant noch Palonosetron wurden bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienzuntersucht.

Palonosetron

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalenhumantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Aus präklinischen Studien ergaben sich Hinweise darauf, dass Palonosetron nur in sehr hohen

Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockierenund die Aktionspotentialdauer verlängern kann. In einer Toxizitätsstudie an Ratten stand Palonosetronnach einmonatiger wiederholter oraler Verabreichung in Zusammenhang mit einer Degeneration des

Epithels der Samenkanälchen. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekteschädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oderpostnatale Entwicklung schließen. Hinsichtlich des Durchtritts durch die Plazentaschranke liegen nurbegrenzte Daten aus tierexperimentellen Studien vor (siehe Abschnitt 4.6). Palonosetron ist nichtmutagen. Hohe Dosen Palonosetron (jede Dosis führte mindestens zur 15-fachen therapeutischen

Exposition beim Menschen), die täglich über zwei Jahre gegeben wurden, führten vermehrt zu

Lebertumoren, endokrinen Neoplasien (in Schilddrüse, Hypophyse, Pankreas, Nebennierenmark) und

Hauttumoren bei Ratten, jedoch nicht bei Mäusen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nichtvollständig bekannt, aber aufgrund der verwendeten hohen Dosierungen und da das Arzneimittel beim

Menschen zur einmaligen Anwendung vorgesehen ist, werden diese Ergebnisse als für den Menschennicht relevant bewertet.

Netupitant und dessen Kombination mit Palonosetron

Präklinische Effekte basierend auf Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität beieinmaliger und wiederholter Gabe wurden nur nach Expositionen beobachtet, die über der maximalenhumantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Nach wiederholter Gabe von Netupitant wurde bei Ratten und Hunden Phospholipidose (schaumige

Makrophagen) beobachtet. Nach der Erholungsphase waren die Effekte reversibel oder teilweisereversibel. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Aus präklinischen Studien ergaben sich Hinweise darauf, dass Netupitant und seine Metaboliten sowiedie Kombination mit Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und

Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren und die Aktionspotentialdauer verlängern können.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Netupitant lassen nicht auf direkte oder indirekteschädliche Auswirkungen auf Fertilität, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen. Nach täglicher

Gabe von Netupitant in einer Dosierung von 10 mg/kg/Tag und höher während der

Organogenesephase wurden bei Kaninchen vermehrt fetale Stellungsanomalien der Gliedmaßen und

Pfoten, fusionierte Sternebrae und Agenesie des akzessorischen Lungenlappens beobachtet. In einer

Dosisfindungs-Pilotstudie an Kaninchen wurden bei vier Feten aus einem Wurf in der Gruppe, die30 mg/kg/Tag erhielt, Gaumenspalten, Mikrophthalmie und Aphakie beobachtet. Die Relevanz dieser

Befunde für den Menschen ist nicht bekannt. Zum Durchtritt durch die Plazentaschranke und zur

Laktation liegen aus tierexperimentellen Studien mit Netupitant keine Daten vor. Netupitant ist nichtmutagen.

Hartkapselinhalt

Netupitant-Tabletten

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Saccharose(mono/di/tri)laurat

Povidon (K-30)

Croscarmellose-Natrium

Siliciumdioxid-Hydrat

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Palonosetron-Weichkapsel

Weichkapselinhalt

Glycerolmonocaprylocaprat (Ph.Eur.) (Typ I)

Glycerol

Polyglyceroldioleat

Gereinigtes Wasser

Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.) (E 320)

Weichkapselhülle

Gelatine

Glycerol

Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420)

Sorbitan

Titandioxid (E 171)

Hartkapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Verestertes Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Propylenglycol (E 1520)

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung.

Packungsgröße: eine Hartkapsel oder 4 x 1 Hartkapsel in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Irland.

EU/1/15/1001/001

EU/1/15/1001/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Mai 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 9. Januar 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.