AJOVY 225mg 150mg / ml injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

AJOVY 225 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

AJOVY 225 mg Injektionslösung im Fertigpen

Fertigspritze

Eine Fertigspritze enthält 225 mg Fremanezumab.

Fertigpen

Ein Fertigpen enthält 225 mg Fremanezumab.

Fremanezumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-

Technik in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary, CHO) hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Klare bis opaleszierende, farblose bis leicht gelbliche Lösung mit einem pH-Wert von 5,5 und einer

Osmolalität von 320 bis 420 mosm/kg.

AJOVY wird angewendet zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagenpro Monat.

Die Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Migräneeingeleitet werden.

Es stehen zwei Dosierungsoptionen zur Verfügung:

* 225 mg einmal monatlich (monatliche Dosierung) oder

* 675 mg alle drei Monate (vierteljährliche Dosierung)

Bei einem Wechsel des Dosierungsplans sollte die erste Dosis des neuen Plans am nächsten geplanten

Verabreichungstermin des vorherigen Dosierungsplans verabreicht werden.

Bei Einleitung der Behandlung mit Fremanezumab kann die Therapie mit einem Arzneimittel zur

Migräneprophylaxe begleitend fortgeführt werden, sofern es vom Verordnenden für notwendigerachtet wird (siehe Abschnitt 5.1).

Der Nutzen der Behandlung ist innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn zu bewerten. Jedeweitere Entscheidung bezüglich einer Fortführung der Behandlung ist für jeden Patienten individuellabzuwägen. Es wird empfohlen, die Notwendigkeit zur Fortsetzung der Behandlung danachregelmäßig zu beurteilen.

Wird eine Injektion mit Fremanezumab am geplanten Termin versäumt, sollte die Verabreichung sobald wie möglich mit der angezeigten Dosis gemäß dem verordneten Dosierungsplan wiederaufgenommen werden. Es darf keine doppelte Dosis verabreicht werden, um eine ausgelassene Dosisnachzuholen.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Fremanezumab bei Patienten im Alter von≥ 65 Jahren vor. Auf Grundlage der Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse istkeine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder Leberfunktionsstörung istkeine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von AJOVY bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

AJOVY ist ausschließlich für die subkutane Anwendung vorgesehen. Mögliche Injektionsstellen für

AJOVY sind Bereiche des Abdomens, des Oberschenkels oder der Oberarme, die nicht empfindlich,gerötet oder verhärtet sind und keine Hämatome aufweisen. Werden mehrere Injektionen verabreicht,sollte die Injektionsstelle gewechselt werden.

Patienten können sich das Arzneimittel selbst injizieren, nachdem sie von medizinischem

Fachpersonal in der subkutanen Selbstinjektion angeleitet wurden. Weitere Anweisungen zur

Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen

Anaphylaktische Reaktionen sind mit Fremanezumab selten berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8).

Die meisten Reaktionen sind innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung aufgetreten, allerdingswaren einige Reaktionen verzögert. Patienten sollten über die Symptome in Verbindung mit

Überempfindlichkeitsreaktionen gewarnt werden. Falls eine schwerwiegende

Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, soll eine geeignete Therapie eingeleitet und die Behandlung mit

Fremanezumab nicht fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4 3).

Schwere kardiovaskuläre Erkrankungen

Patienten mit bestimmten schweren kardiovaskulären Erkrankungen waren von einer Teilnahme anklinischen Studien ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Für diese Patientengruppe liegen keine

Sicherheitsdaten vor.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine formellen klinischen Studien mit AJOVY zur Erfassung von Wechselwirkungendurchgeführt. Aufgrund der Eigenschaften von Fremanezumab werden keine pharmakokinetischen

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln erwartet. Darüber hinaus ergab sich durch diebegleitende Anwendung von Migräne-Akutbehandlungen (insbesondere Analgetika,

Ergotaminderivate und Triptane) und prophylaktischen Migränemedikamenten während der klinischen

Studien keine Beeinträchtigung der Pharmakokinetik von Fremanezumab.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von AJOVY bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen solleine Anwendung von AJOVY während der Schwangerschaft vermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Fremanezumab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass humanes IgGin den ersten Tagen nach der Entbindung in die Muttermilch übergeht, sehr bald jedoch auf niedrige

Konzentrationen absinkt. In diesem kurzen Zeitraum kann daher ein Risiko für das gestillte Kind nichtausgeschlossen werden. Im Anschluss daran sollte eine Anwendung von Fremanezumab während der

Stillzeit nur in Betracht gezogen werden, falls diese klinisch erforderlich ist.

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Die vorliegenden präklinischen Daten weisennicht auf eine Wirkung auf die Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).

AJOVY hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Insgesamt wurden in Zulassungsstudien über 2.500 Patienten (mehr als 1.900 Patientenjahre) mit

AJOVY behandelt. Über 1.400 Patienten wurden über einen Zeitraum von mindestens 12 Monatenbehandelt.

Häufig berichtete Nebenwirkungen waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen[24 %], Verhärtung [17 %], Erythem [16 %] und Juckreiz [2 %]).

Die in klinischen Studien und Beobachtungsstudien nach der Markteinführung berichteten

Nebenwirkungen sind gemäß der MedDRA-Systemorganklassifizierung aufgeführt. Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppierung sind die Nebenwirkungen in abnehmender Reihenfolge des Schweregradsdargestellt. Die Häufigkeitskategorien basieren auf folgender Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig(≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehrselten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeiteingestuft, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst aufgeführt sind.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei AJOVY beobachtet (Tabelle 1).

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklasse gemäß Häufigkeit Nebenwirkung

MedDRA

Erkrankungen des Gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen

Immunsystems wie Ausschlag, Pruritus, Urtikariaund Schwellung

Selten Anaphylaktische Reaktion

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Schmerzen an der Injektionsstelle

Beschwerden am Verhärtung an der Injektionsstelle

Verabreichungsort Erythem an der Injektionsstelle

Häufig Juckreiz an der Injektionsstelle

Gelegentlich Ausschlag an der Injektionsstelle

Die am häufigsten beobachteten lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren Schmerzen,

Verhärtung und Erythem. Alle lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren vorübergehender Artund vorwiegend schwach bis mäßig ausgeprägt. Schmerzen, Verhärtung und Erythem wurden meistunmittelbar nach der Injektion beobachtet, während Juckreiz und Ausschlag im Median nach 24 bzw.48 Stunden auftraten. Alle Reaktionen an der Injektionsstelle klangen (meist innerhalb weniger

Stunden oder Tage) ab. Im Allgemeinen erforderten die Reaktionen an der Injektionsstelle kein

Absetzen des Arzneimittels.

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen

Anaphylaktische Reaktionen sind selten berichtet worden. Diese Reaktionen traten meistens innerhalbvon 24 Stunden nach der Verabreichung auf; einige Reaktionen waren jedoch verzögert.

In placebokontrollierten Studien entwickelten 0,4 % der mit Fremanezumab behandelten Patienten (6von 1.701) Anti-Drug-Antikörper (ADA). Die Antikörperantworten wiesen einen niedrigen Titer auf.

Einer dieser 6 Patienten entwickelte neutralisierende Antikörper. Nach 12-monatiger Behandlungwurden ADA bei 2,3 % der Patienten (43 von 1.888) nachgewiesen, wobei 0,95 % der Patientenneutralisierende Antikörper entwickelten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fremanezumab wurdenvon der ADA-Entwicklung nicht beeinträchtigt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden bis zu 2.000 mg intravenös ohne dosislimitierende Toxizität verabreicht.

Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf alle Anzeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls eine geeignete symptomatische Behandlung zuverabreichen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP)-

Antagonisten, ATC-Code: N02CD03.

Fremanezumab ist ein von einem murinen Vorgängermolekül abgeleiteter humanisierter monoklonaler

IgG2Δa/Kappa-Antikörper. Fremanezumab bindet selektiv den Calcitonin Gene-Related Peptide(CGRP)-Liganden und hindert beide CGRP-Isoformen (α- und β-CGRP) an der Bindung an den

CGRP-Rezeptor. Wenngleich der genaue Wirkmechanismus, mit dem Fremanezumab Migräneanfälleverhindert, unbekannt ist, geht man davon aus, dass die Prophylaxe der Migräne durch die bewirkte

Modulierung des Trigeminussystems entsteht. Der CGRP-Spiegel steigt während eines Migräneanfallsnachweislich signifikant an und kehrt mit nachlassendem Kopfschmerz auf Normalwerte zurück.

Fremanezumab ist hochspezifisch für CGRP und bindet nicht an die eng verwandten Mitglieder der

Familie (z. B. Amylin, Calcitonin, Intermedin und Adrenomedullin).

Die Wirksamkeit von Fremanezumab wurde in zwei randomisierten, 12-wöchigen, doppeltverblindeten, placebokontrollierten Phase-III-Studien an erwachsenen Patienten mit episodischer(Studie 1) und chronischer Migräne (Studie 2) untersucht. Die rekrutierten Patienten wiesen einemindestens 12-monatige Vorgeschichte von Migräne (mit und ohne Aura) gemäß den

Diagnosekriterien der internationalen Kopfschmerzklassifikation (International Classification of

Headache Disorders, ICHD-III) auf. Ältere Patienten (> 70 Jahre), Patienten, die an mehr als 4 Tagenpro Monat Opioide oder Barbiturate anwendeten, sowie Patienten mit Myokardinfarkt,zerebrovaskulärem Insult oder thromboembolischen Ereignissen in der Vorgeschichte warenausgeschlossen.

Studie zu episodischer Migräne (Studie 1)

Die Wirksamkeit von Fremanezumab bei episodischer Migräne wurde in einer randomisierten,multizentrischen, 12-wöchigen, placebokontrollierten, Doppelblindstudie (Studie 1) beurteilt. In die

Studie wurden Erwachsene mit episodischer Migräne (weniger als 15 Kopfschmerztage pro Monat) inder Vorgeschichte aufgenommen. Insgesamt wurden 875 Patienten (742 Frauen, 133 Männer) in einenvon drei Armen randomisiert: 675 mg Fremanezumab alle drei Monate (vierteljährlich, n=291),

Fremanezumab 225 mg einmal monatlich (monatlich, n=290) oder monatliche Verabreichung von

Placebo (n=294) über eine Subkutaninjektion. Die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale inden Studienarmen waren ausgewogen und vergleichbar. Die Patienten wiesen ein medianes Alter von42 Jahren (Spanne: 18 bis 70 Jahre) auf, 85 % waren weiblich, 80 % heller Hautfarbe. Die mittlere

Migränehäufigkeit bei Baseline betrug ca. 9 Migränetage pro Monat. Den Patienten war die

Anwendung von Akut-Kopfschmerzmitteln während der Studie gestattet. Einer Untergruppe von

Patienten (21 %) war zudem die Anwendung eines verbreiteten prophylaktischen Begleitmedikaments(Betablocker, Kalziumantagonisten/Benzocyclohepten, Antidepressiva, Antikonvulsiva) erlaubt.

Insgesamt hatten 19 % der Patienten in der Vergangenheit Topiramat eingenommen. Insgesamt791 Patienten schlossen den 12-wöchigen doppelt verblindeten Behandlungszeitraum ab.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen

Anzahl von Migränetagen während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums. Wichtigste sekundäre

Endpunkte waren das Erreichen einer Reduktion der monatlichen Migränetage gegenüber Baseline ummindestens 50 % (Responderrate von 50 %), die mittlere Veränderung des patientenberichteten

MIDAS-Scores gegenüber Baseline sowie die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen

Anzahl von Tagen mit Anwendung eines Akut-Kopfschmerzmedikaments gegenüber Baseline.

Sowohl das monatliche als auch das vierteljährliche Dosierungsschema von Fremanezumab zeigtenfür die wichtigsten Endpunkte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserunggegenüber Baseline im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2). Dieser Effekt trat bereits im ersten

Monat auf und wurde über den gesamten Behandlungszeitraum aufrechterhalten (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von

Migränetagen gegenüber Baseline für Studie 1

Mittelwert bei Baseline (durchschnittliche monatliche Anzahl von Migränetagen): Placebo: 9,1, AJOVYvierteljährlich: 9,2, AJOVY monatlich: 8,9.

Tabelle 2: Wichtigste Wirksamkeitsergebnisse in Studie 1 zu episodischer Migräne

Wirksamkeitsendpunkt Placebo Fremanezumab Fremanezumab(n=290) 675 mg 225 mg monatlichvierteljährlich (n=287)(n=288)

MMD

Mittl. Veränd.a (95%-KI) -2,2 (-2,68, -1,71) -3,4 (-3,94, -2,96) -3,7 (-4,15, -3,18)

BU (95%-KI)b - -1,2 (-1,74, -0,69) -1,4 (-1,96, -0,90)

Baseline (SD) 9,1 (2,65) 9,2 (2,62) 8,9 (2,63)p-Wert (vs. Placebo)a - p<0,0001 p<0,0001

MHD

Mittl. Veränd.a (95%-KI) -1,5 (-1,88, -1,06) -3,0 (-3,39, -2,55) -2,9 (-3,34, -2,51)

BU (95%-KI)b - -1,5 (-1,95, -1,02) -1,5 (-1,92, -0,99)

Baseline (SD) 6,9 (3,13) 7,2 (3,14) 6,8 (2,90)p-Wert (vs. Placebo)a - p<0,0001 p<0,000150 % Responder-Rate

MMD

Prozentsatz [%] 27,9% 44,4% 47,7%p-Wert (vs. Placebo) - p<0,0001 p<0,000175 % Responder-Rate

MMD

Prozentsatz [%] 9,7% 18,4% 18,5%p-Wert (vs. Placebo) - p=0,0025 p=0,0023

MIDAS gesamt

Mittl. Veränd.a (95%-KI) -17,5 (-20,62, - -23,0 (-26,10, -19,82) -24,6 (-27,68, -21,45)

Baseline (SD) 14,47) 41,7 (33,09) 38 (33,30)37,3 (27,75)p-Wert (vs. Placebo)a - p=0,0023 p<0,0001

MAHMD

Mittl. Veränd.a (95%-KI) -1,6 (-2,04, -1,20) -2,9 (-3,34, -2,48) -3,0 (-3,41, -2,56)

BU (95%-KI)b - -1,3 (-1,73, -0,78) -1,3 (-1,81, -0,86)

Baseline (SD) 7,7 (3,60) 7,7 (3,70) 7,7 (3,37)p-Wert (vs. Placebo)a - p<0,0001 p<0,0001

KI = Konfidenzintervall; MAHMD = monthly acute headache medicinal products days (Tage mit Akut-

Kopfschmerzmedikation pro Monat); MHD = monthly headache days of at least moderate severity (Tage mitmindestens mäßigem Kopfschmerz pro Monat); MIDAS = Migraine Disability Assessment; MMD = monatliche

Migränetage; SD = Standardabweichung; BU = Behandlungsunterschieda Für alle Endpunkte basieren die mittlere Veränderung und die KIs auf dem ANCOVA-Modell, welches

Behandlung, Geschlecht, Region und Anwendung von prophylaktischer Medikation bei Baseline (ja/nein) alsfeste Effekte (fixed effects) sowie den entsprechenden Baseline-Wert und die Jahre seit dem Auftreten der

Migräne als Kovariaten einbezieht.b Der Behandlungsunterschied basiert auf der MMRM-Analyse mit Behandlung, Geschlecht, Region und

Anwendung von prophylaktischer Medikation bei Baseline (ja/nein), Monat und Behandlungsmonat als feste

Effekte (fixed effects) sowie dem entsprechenden Baseline-Wert und den Jahren seit Auftreten der Migräne als

Kovariaten.

Bei Patienten unter einem begleitenden Medikament zur Migräneprophylaxe betrug der beobachtete

Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Migränetage (MMD) zwischen

Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,8 Tage (95%-KI: -2,95, -0,55) und zwischen

Fremanezumab 225 mg monatlich und Placebo -2,0 Tage (95%-KI: -3,21, -0,86).

Bei Patienten, die zuvor Topiramat eingenommen hatten, betrug der beobachtete

Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Migränetage (MMD) zwischen

Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -2,3 Tage (95%-KI: -3,64, -1,00) undzwischen Fremanezumab 225 mg monatlich und Placebo -2,4 Tage (95%-KI: -3,61, -1,13).

Studie zu chronischer Migräne (Studie 2)

Die Beurteilung von Fremanezumab bei chronischer Migräne erfolgte in einer randomisierten,multizentrischen, 12-wöchigen, placebokontrollierten, Doppelblindstudie (Studie 2). Die

Studienpopulation umfasste Erwachsene mit chronischer Migräne (mindestens 15 Kopfschmerztagepro Monat) in der Vorgeschichte. Insgesamt wurden 1.130 Patienten (991 Frauen, 139 Männer) ineinen von drei Armen randomisiert: 675 mg Fremanezumab als Anfangsdosis, gefolgt von 225 mg

Fremanezumab einmal monatlich (monatlich, n=379), 675 mg Fremanezumab alle drei Monate(vierteljährlich, n=376) oder monatliche Verabreichung von Placebo (n=375) als Subkutaninjektion.

Die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale in den Studienarmen waren ausgewogen undvergleichbar. Die Patienten wiesen ein medianes Alter von 41 Jahren (Spanne: 18 bis 70 Jahre) auf,88 % waren weiblich, 79 % heller Hautfarbe. Die mittlere Kopfschmerzhäufigkeit bei Baseline betrugca. 21 Kopfschmerztage pro Monat (von denen 13 Kopfschmerztage von mindestens mäßigem

Schweregrad waren). Den Patienten war die Anwendung von Akut-Kopfschmerzmitteln während der

Studie gestattet. Einer Untergruppe von Patienten (21 %) war zudem die Anwendung einesverbreiteten prophylaktischen Begleitmedikaments (Betablocker,

Kalziumantagonisten/Benzocyclohepten, Antidepressiva, Antikonvulsiva) erlaubt. Insgesamt waren30 % der Patienten zuvor mit Topiramat behandelt worden, 15 % mit Onabotulinumtoxin A.

Insgesamt schlossen 1.034 Patienten den 12-wöchigen doppelt verblindeten Behandlungszeitraum ab.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen

Kopfschmerztage mit mindestens mäßigem Schweregrad gegenüber Baseline während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das Erreichen einer

Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mäßigem Schweregrad gegenüber

Baseline um mindestens 50 % (Responderrate von 50 %), die mittlere Veränderung despatientenberichteten HIT-6-Scores gegenüber Baseline sowie die Veränderung der durchschnittlichenmonatlichen Anzahl von Tagen mit Anwendung eines Akut-Kopfschmerzmedikaments gegenüber

Baseline. Sowohl das monatliche als auch das vierteljährliche Dosierungsschema von Fremanezumabzeigten bei den wichtigsten Endpunkten eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame

Verbesserung gegenüber Baseline im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3). Dieser Effekt trat bereitsim ersten Monat auf und wurde über den gesamten Behandlungszeitraum aufrechterhalten (siehe

Abbildung 2).

Abbildung 2: Mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von

Kopfschmerztagen mit mindestens mäßigem Schweregrad gegenüber Baseline für Studie 2

Mittel bei Baseline (durchschnittliche monatliche Anzahl von Kopfschmerztagen mit mindestens mäßigem

Schweregrad): Placebo: 13,3, AJOVY vierteljährlich: 13,2, AJOVY monatlich: 12,8.

Tabelle 3: Wichtigste Wirksamkeitsergebnisse in Studie 2 bei chronischer Migräne

Wirksamkeitsendpunkt Placebo Fremanezumab Fremanezumab(n=371) 675 mg 225 mg monatlichvierteljährlich mit 675 mg als(n=375) Anfangsdosis(n=375)

MHD

Mittl. Veränd.a (95%-KI) -2,5 (-3,06, -1,85) -4,3 (-4,87, -3,66) -4,6 (-5,16, -3,97)

BU (95%-KI)b - -1,8 (-2,45, -1,13) -2,1 (-2,77, -1,46)

Baseline (SD) 13,3 (5,80) 13,2 (5,45) 12,8 (5,79)p-Wert (vs. Placebo)a - p<0,0001 p<0,0001

MMD

Mittl. Veränd.a (95%-KI) -3,2 (-3,86, -2,47) -4,9 (-5,59, -4,20) -5,0 (-5,70, -4,33)

BU (95%-KI)b - -1,7 (-2,44, -0,92) -1,9 (-2,61, -1,09)

Baseline (SD) 16,3 (5,13) 16,2 (4,87) 16,0 (5,20)p-Wert (vs. Placebo)a - p<0,0001 p<0,000150 % Responder-Rate

MHD

Prozentsatz [%] 18,1% 37,6% 40,8%p-Wert (vs. Placebo) - p<0,0001 p<0,000175 % Responder-Rate

MHD

Prozentsatz [%] 7,0% 14,7% 15,2%p-Wert (vs. Placebo) - p=0,0008 p=0,0003

HIT-6 gesamt

Mittl. Veränd.a (95%-KI) -4,5 (-5,38, -3,60) -6,4 (-7,31, -5,52) -6,7 (-7,71, -5,97)

Baseline (SD) 64,1 (4,79) 64,3 (4,75) 64,6 (4,43)p-Wert (vs. Placebo)a - p=0,0001 p<0,0001

MAHMD

Mittl. Veränd.a (95%-KI) -1,9 (-2,48, -1,28) -3,7 (-4,25, -3,06) -4,2 (-4,79, -3,61)

BU (95%-KI)b - -1,7 (-2,40, -1,09) -2,3 (-2,95, -1,64)

Baseline (SD) 13,0 (6,89) 13,1 (6,79) 13,1 (7,22)p-Wert (vs. Placebo)a - p<0,0001 p<0,0001

KI = Konfidenzintervall; HIT-6 = Headache Impact Test; MAHMD = monthly acute headache medication days(Tage mit Akut-Kopfschmerzmedikation pro Monat); MHD = monthly headache days of at least moderateseverity (Tage mit mindestens mäßigem Kopfschmerz pro Monat); MMD = monatliche Migränetage; SD =

Standardabweichung; BU = Behandlungsunterschieda Für alle Endpunkte basieren die mittlere Veränderung und die KIs auf dem ANCOVA-Modell, welches

Behandlung, Geschlecht, Region und Anwendung von prophylaktischer Medikation bei Baseline (ja/nein) alsfeste Effekte (fixed effects) sowie den entsprechenden Baseline-Wert und die Jahre seit dem Auftreten der

Migräne als Kovariaten einbezieht.b Der Behandlungsunterschied basiert auf der MMRM-Analyse mit Behandlung, Geschlecht, Region und

Anwendung von prophylaktischer Medikation bei Baseline (ja/nein), Monat und Behandlungsmonat als feste

Effekte (fixed effects) sowie dem entsprechenden Baseline-Wert und den Jahren seit Auftreten der Migräne als

Kovariaten.

Bei Patienten unter genau einem begleitenden Medikament zur Migräneprophylaxe betrug derbeobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage(MHD) mit mindestens mäßigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und

Placebo -1,3 Tage (95%-KI: -2,66, 0,03) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mgals Anfangsdosis und Placebo -2,0 Tage (95%-KI: -3,27, -0,67).

Bei Patienten, die zuvor Topiramat angewendet hatten, betrug der beobachtete

Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage (MHD) mitmindestens mäßigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und

Placebo -2,7 Tage (95%-KI: -3,88, -1,51) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mgals Anfangsdosis und Placebo -2,9 Tage (95%-KI: -4,10, -1,78). Bei Patienten, die zuvor mit

Onabotulinumtoxin A behandelt worden waren, betrug der beobachtete Behandlungsunterschiedhinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage (MHD) mit mindestens mäßigem

Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo -1,3 Tage (95%-KI: -3,01,

- 0,37) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und

Placebo -2,0 Tage (95%-KI: -3,84, -0,22).

Ungefähr 52 % der Patienten in der Studie zeigten einen Übergebrauch von Akut-

Kopfschmerzmedikamenten. Der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion dermonatlichen Kopfschmerztage (MHD) mit mindestens mäßigem Schweregrad zwischen

Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo betrug bei diesen Patienten -2,2 Tage (95%-

KI: -3,14, -1,22) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und

Placebo -2,7 Tage (95%-KI: -3,71, -1,78).

Langzeitstudie (Studie 3)

In der Langzeitstudie (Studie 3), in der die Patienten 225 mg Fremanezumab monatlich bzw. 675 mgvierteljährlich erhielten, konnte die Wirksamkeit bei allen Patienten mit episodischer und chronischer

Migräne über bis zu 12 zusätzliche Monate aufrechterhalten werden. Insgesamt 79 % der Patientenschlossen den 12-monatigen Behandlungszeitraum von Studie 3 ab. Über die zwei

Dosierungsschemata gepoolt wurde nach 15 Monaten eine Reduktion der monatlichen Migränetagevon 6,6 gegenüber Baseline in Studie 1 und Studie 2 festgestellt. Insgesamt 61 % der Patienten, die

Studie 3 abschlossen, erreichten im letzten Studienmonat ein 50%-iges Ansprechen. Während des 15-monatigen kombinierten Behandlungszeitraums wurden keine Sicherheitssignale festgestellt.

Intrinsische und extrinsische Faktoren

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fremanezumab wurden nachgewiesen, unabhängig von Alter,

Geschlecht, Ethnie, Anwendung prophylaktischer Begleitmedikamente (Betablocker,

Kalziumantagonisten/Benzocyclohepten, Antidepressiva, Antikonvulsiva), Anwendung von Topiramatoder Onabotulinumtoxin A gegen Migräne in der Vergangenheit sowie eines Übergebrauchs von

Akut-Kopfschmerzmitteln.

Es liegen nur begrenzt Daten über die Anwendung von Fremanezumab bei Patienten im Alter von≥ 65 Jahren (2 % der Patienten) vor.

Schwer behandelbare Migräne

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fremanezumab wurde in einer randomisierten Studie (Studie 4)bei insgesamt 838 Patienten mit episodischer und chronischer Migräne mit dokumentiertemunzureichendem Ansprechen auf zwei bis vier Klassen der vorherigen Arzneimittel zur

Migräneprophylaxe beurteilt. Die Studie bestand aus einer 12-wöchigen doppelblinden,placebokontrollierten Behandlungsphase und einer daran anschließenden 12-wöchigen unverblindeten

Phase.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen

Anzahl von Migränetagen während des 12-wöchigen doppelblinden Behandlungszeitraums.

Wichtigste sekundäre Endpunkte waren das Erreichen einer Reduktion der monatlichen Migränetagegegenüber Baseline um mindestens 50 %, die mittlere Veränderung der durchschnittlichenmonatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mäßigem Schweregrad gegenüber Baseline sowie die

Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Tagen mit Anwendung eines Akut-

Kopfschmerzmedikaments gegenüber Baseline. Sowohl das monatliche als auch das vierteljährliche

Dosierungsschema von Fremanezumab zeigten bei den wichtigsten Endpunkten eine statistischsignifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung gegenüber Baseline im Vergleich zu Placebo. Die

Ergebnisse der Studie 4 decken sich demnach mit den Hauptergebnissen der vorhergehenden

Wirksamkeitsstudien und zeigen zudem eine Wirksamkeit bei schwer behandelbarer Migräne,einschließlich einer mittleren Reduktion der monatlichen Migränetage (MMD, monthly migraine days)um -3,7 (95%-KI: -4,38; -3,05) bei vierteljährlicher Anwendung von Fremanezumab und -4,1(95%-KI: -4,73; -3,41) bei monatlicher Anwendung von Fremanezumab gegenüber -0,6(95%-KI: -1,25; 0,07) bei mit Placebo behandelten Patienten. Während des 12-wöchigen

Behandlungszeitraums erreichten 34 % der vierteljährlich mit Fremanezumab behandelten Patientenund 34 % der monatlich mit Fremanezumab behandelten Patienten mindestens eine 50%ige Reduktionder MMD, verglichen mit 9 % der mit Placebo behandelten Patienten (p < 0,0001). Dieser Effekt tratbereits im ersten Monat auf und wurde über den gesamten Behandlungszeitraum aufrechterhalten(siehe Abbildung 3). Während des 6-monatigen Behandlungszeitraums wurden keine

Sicherheitssignale festgestellt.

Abbildung 3: Mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von

Migränetagen gegenüber Baseline für Studie 4

Mittel bei Baseline (durchschnittliche monatliche Anzahl von Migränetagen): Placebo: 14,4, AJOVYvierteljährlich: 14,1, AJOVY monatlich: 14,1.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für AJOVY eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Migräneprophylaxe gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Nach subkutaner Einzelgabe von Fremanezumab 225 mg bzw. 675 mg betrug die mediane Dauer biszum Erreichen der Maximalkonzentration (tmax) bei gesunden Probanden 5 bis 7 Tage. Die absolute

Bioverfügbarkeit von Fremanezumab nach subkutaner Verabreichung von 225 mg und 900 mg angesunde Probanden betrug 55 % (± SD von 23 %) bis 66 % (± SD von 26 %). Basierend auf den

Ergebnissen zur Populationspharmakokinetik wurde zwischen den Dosierungen von 225 mg und675 mg eine Dosisproportionalität festgestellt. Ein Fließgleichgewicht (Steady-State) wurde bei den

Dosierungsschemata 225 mg monatlich und 675 mg vierteljährlich nach ca. 168 Tagen(ca. 6 Monaten) erreicht. Das mediane Akkumulationsverhältnis bei einmal monatlicher und einmalvierteljährlicher Verabreichung beträgt ca. 2,4 bzw. 1,2.

Ausgehend von der Annahme einer modellierten geschätzten Bioverfügbarkeit von 66 % (± SD von26 %) für die Patientenpopulation betrug das Verteilungsvolumen für einen typischen Patienten nachsubkutaner Verabreichung von 225 mg, 675 mg bzw. 900 mg Fremanezumab 3,6 l (VK 35,1 %).

Ähnlich wie bei anderen monoklonalen Antikörpern wird erwartet, dass Fremanezumab durchenzymatische Proteolyse in kleine Peptide und Aminosäuren zerfällt.

Ausgehend von der Annahme einer modellierten geschätzten Bioverfügbarkeit von 66 % (± SD von26 %) für die Patientenpopulation lag die zentrale Clearance für einen typischen Patienten nachsubkutaner Verabreichung von 225 mg, 675 mg bzw. 900 mg Fremanezumab bei 0,09 l/Tag (VK23,4 %). Die gebildeten kleinen Peptide und Aminosäuren können im Körper zur de-novo-Synthesevon Proteinen wiederverwendet oder über die Nieren ausgeschieden werden. Fremanezumab besitzteine geschätzte Halbwertszeit von 30 Tagen.

Anhand der Daten von 2.546 Teilnehmern wurde eine populationspharmakokinetische Analysehinsichtlich Alter, Ethnie, Geschlecht und Körpergewicht durchgeführt. Für das niedrigste

Körpergewichts-Quartil (43,5 bis 60,5 kg) ist im Vergleich zum höchsten Körpergewichts-Quartil(84,4 bis 131,8 kg) eine etwa doppelt so hohe Exposition zu erwarten. Gemäß den Expositions-

Wirkungs-Analysen bei Patienten mit episodischer und chronischer Migräne wurden jedoch keine

Auswirkungen des Körpergewichts auf die klinische Wirksamkeit beobachtet. Es sind keine

Dosisanpassungen für Fremanezumab erforderlich. Für Patienten mit einem Körpergewicht von> 132 kg liegen keine Daten zum Expositions-Wirkungs-Verhältnis vor.

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Da bei monoklonalen Antikörpern keine Elimination über die Nieren oder Metabolisierung in der

Leber bekannt ist, wird nicht erwartet, dass eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung die

Pharmakokinetik von Fremanezumab beeinträchtigt.

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) wurden nicht untersucht.

Die populationspharmakokinetische Analyse von integrierten Daten aus den klinischen Studien zu

AJOVY ergab keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Fremanezumab bei Patienten mitgeringer bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung oder mit Leberfunktionsstörung gegenüber

Patienten mit normaler Nieren- oder Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Da es sich bei Fremanezumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, wurden keine Studien zur

Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial durchgeführt.

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Fertigspritze3 Jahre

Fertigpen3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Fertigspritze(n) oder Fertigpen(s) im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

AJOVY kann ungekühlt bis zu 7 Tage bei einer Temperatur von bis zu 30 °C aufbewahrt werden.

Wird AJOVY länger als 7 Tage außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt, muss es entsorgt werden.

Nach Aufbewahrung bei Raumtemperatur nicht wieder im Kühlschrank lagern.

Fertigspritze1,5 ml Lösung in einer 2,25-ml-Spritze aus Typ 1-Glas mit Kolbenstopfen (Bromobutyl-Kautschuk)und Nadel.

Packungsgrößen von 1 oder 3 Fertigspritzen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen inden Verkehr gebracht.

Fertigpen

Der Fertigpen enthält 1,5 ml Lösung in einer 2,25-ml-Spritze aus Typ 1-Glas mit Kolbenstopfen(Bromobutyl-Kautschuk) und Nadel.

Packungsgrößen von 1 oder 3 Fertigpens. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den

Verkehr gebracht.

Gebrauchsanweisung

Die ausführliche Gebrauchsanweisung am Ende der Packungsbeilage ist Schritt für Schritt sorgfältigzu befolgen.

Die Fertigspritze und der Fertigpen sind ausschließlich für den Einmalgebrauch vorgesehen.

AJOVY darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung wolkig oder verfärbt ist oder Partikel enthält.

AJOVY darf nicht verwendet werden, nachdem die Lösung gefroren war.

Die Fertigspritze und der Fertigpen dürfen nicht geschüttelt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 389079 Ulm

Deutschland

Fertigspritze

EU/1/19/1358/001 - 1 Fertigspritze

EU/1/19/1358/002 - 3 Fertigspritzen

Fertigpen

EU/1/19/1358/003 - 1 Fertigpen

EU/1/19/1358/004 - 3 Fertigpens

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. März 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06. November 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu