AIMOVIG 70mg / ml injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Aimovig 70 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Aimovig 140 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Aimovig 70 mg Injektionslösung im Fertigpen

Aimovig 140 mg Injektionslösung im Fertigpen

Aimovig 70 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 70 mg Erenumab.

Aimovig 140 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 140 mg Erenumab.

Aimovig 70 mg Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 70 mg Erenumab.

Aimovig 140 mg Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 140 mg Erenumab.

Erenumab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der in Ovarialzellenchinesischer Hamster (CHO) mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Die Lösung ist klar bis opaleszierend, farblos bis leicht gelblich.

Aimovig ist angezeigt zur Migräne-Prophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro

Monat.

Die Behandlung sollte von Ärzten initiiert werden, die mit der Diagnose und Behandlung von Migräne

Erfahrung haben.

Die Behandlung ist für Patienten vorgesehen, die zu Beginn der Behandlung mit Erenumabmindestens 4 Migränetage pro Monat aufweisen.

Die empfohlene Dosis beträgt 70 mg Erenumab alle 4 Wochen. Manche Patienten können von einer

Dosis von 140 mg alle 4 Wochen profitieren (siehe Abschnitt 5.1).

Jede 140-mg-Dosis wird entweder als eine subkutane 140-mg-Injektion oder als zwei subkutane 70-mg-Injektionen verabreicht.

In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass bei der Mehrheit der Patienten, die auf die Therapieangesprochen haben, ein klinischer Nutzen innerhalb von 3 Monaten auftrat. Bei Patienten, die nach3 Monaten Behandlung noch kein Ansprechen gezeigt haben, sollte erwogen werden, die Behandlungeinzustellen. Es wird empfohlen, nach den ersten drei Monaten der Behandlung in regelmäßigen

Abständen zu evaluieren, ob die Behandlung fortzusetzen ist.

Aimovig wurde nicht bei älteren Patienten untersucht. Es ist keine Anpassung der Dosis erforderlich,da die Pharmakokinetik von Erenumab nicht vom Alter beeinflusst wird.

Nierenfunktionsstörung/Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder Leberfunktionsstörung istkeine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aimovig bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Aimovig wird subkutan angewendet.

Es ist vorgesehen, dass sich die Patienten nach angemessener Schulung Aimovig selbst verabreichen.

Die Injektionen können auch durch eine andere Person durchgeführt werden, die entsprechendgeschult wurde. Die Injektion kann am Abdomen, am Oberschenkel oder an der Außenseite des

Oberarms verabreicht werden (der Arm sollte nur gewählt werden, wenn die Injektion durch eineandere Person erfolgt; siehe Abschnitt 5.2). Es wird empfohlen, bei jeder Injektion eine andere

Injektionsstelle zu wählen. Injektionen dürfen nicht in empfindliche, verletzte, gerötete oder verhärtete

Hautpartien verabreicht werden.

Fertigspritze

Der gesamte Inhalt der Aimovig-Fertigspritze ist zu injizieren. Jede Fertigspritze ist für deneinmaligen Gebrauch gedacht und so konzipiert, dass der gesamte Inhalt verabreicht wird, ohne dasseine Restmenge übrig bleibt.

Eine ausführliche Anleitung zur Anwendung findet sich in den Anwendungshinweisen der

Packungsbeilage.

Fertigpen

Der gesamte Inhalt des Aimovig-Fertigpens ist zu injizieren. Jeder Fertigpen ist für den einmaligen

Gebrauch gedacht und so konzipiert, dass der gesamte Inhalt verabreicht wird, ohne dass eine

Restmenge übrig bleibt.

Eine ausführliche Anleitung zur Anwendung findet sich in den Anwendungshinweisen der

Packungsbeilage.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Kardiovaskuläre Wirkung

Patienten mit bestimmten schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen waren von der Teilnahme an denklinischen Studien ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen für diese Patienten keine

Sicherheitsdaten vor.

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Ausschlag, Angioödem und anaphylaktische

Reaktionen, wurden mit Erenumab nach Markteinführung berichtet. Diese Reaktionen könneninnerhalb von Minuten, manche aber auch mehr als eine Woche nach der Behandlung auftreten. Indiesem Zusammenhang sollten Patienten vor den Symptomen gewarnt werden, die mit

Überempfindlichkeitsreaktionen einhergehen. Wenn eine schwere oder schwerwiegende

Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss eine geeignete Therapie initiiert werden und die

Behandlung mit Erenumab abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Obstipation ist eine häufige Nebenwirkung von Erenumab und in der Regel von leichter oder mäßiger

Intensität. In der Mehrzahl der Fälle setzte sie nach der ersten Dosis Erenumab ein; allerdings wurde

Obstipation auch im späteren Behandlungsverlauf berichtet. In den meisten Fällen ist die Obstipationinnerhalb von drei Monaten abgeklungen. Nach Markteinführung wurde in Verbindung mit Erenumabüber Obstipation mit schweren Komplikationen berichtet. In manchen dieser Fälle war eine

Hospitalisierung erforderlich, darunter auch Fälle, in denen ein operativer Eingriff notwendig war.

Obstipation in der Vorgeschichte oder die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die mit einerverminderten Magen-Darm-Motilität einhergehen, können das Risiko für eine schwerere Obstipationund das Potenzial für obstipationsbedingte Komplikationen erhöhen. Patienten sollten vor dem Risikoeiner Obstipation gewarnt und dazu angehalten werden, einen Arzt aufzusuchen, falls die Obstipationnicht abklingt oder sich verschlimmert. Patienten sollten sofort einen Arzt aufsuchen, wenn sie eineschwere Obstipation entwickeln. Eine Obstipation sollte umgehend nach klinischem Ermessenbehandelt werden. Bei schwerer Obstipation sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogenwerden.

Personen mit Latexempfindlichkeit

Die abnehmbare Kappe dieses Arzneimittels enthält Naturkautschuk (Latex). Kann schwereallergische Reaktionen hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Aufgrund der Metabolisierungswege monoklonaler Antikörper wird keine Wirkung auf die Expositionvon gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln erwartet. In Studien mit gesunden Probandenwurde keine Interaktion mit oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Norgestimat) oder Sumatriptanbeobachtet.

Bislang liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Erenumab bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus

Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Aimovig während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Erenumab in die menschliche Muttermilch übergeht. Humane IgGs gehenbekanntlich in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch über, ihre Konzentration sinktbald danach auf niedrige Werte ab. Dementsprechend kann ein Risiko für das gestillte Kind währenddieser kurzen Periode nicht ausgeschlossen werden. Falls es klinisch notwendig ist, könnte danach die

Anwendung von Aimovig während der Stillzeit in Betracht gezogen werden.

Tierexperimentelle Studien haben keine Auswirkungen auf die weibliche und männliche Fertilitätgezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist davon auszugehen, dass Aimovig keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Insgesamt wurden in den Zulassungsstudien über 2 500 Patienten (mehr als 2 600 Patientenjahre) mit

Aimovig behandelt. Davon wurden mehr als 1 300 Patienten mindestens 12 Monate und 218 Patienten5 Jahre behandelt. Das allgemeine Sicherheitsprofil von Aimovig blieb bei Langzeit-Open-Label-

Behandlung von 5 Jahren konsistent.

Als Nebenwirkungen (NW) wurden bei 70 mg bzw. 140 mg Reaktionen an der Injektionsstelle (5,6 %bzw. 4,5 %), Obstipation (1,3 % bzw. 3,2 %), Muskelspasmen (0,1 % bzw. 2,0 %) und Pruritus (0,7 %bzw. 1,8 %) berichtet. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren leicht oder mittelschwer. Wenigerals 2 % der Patienten in diesen Studien brachen die Teilnahme aufgrund von Nebenwirkungen ab.

In Tabelle 1 werden alle Nebenwirkungen aufgelistet, die bei mit Aimovig behandelten Patientenwährend der 12-wöchigen, placebokontrollierten Zeiträume der Studien und nach Markteinführungauftraten. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die NW nach abnehmender Häufigkeitaufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben. Die den einzelnen Nebenwirkungen zugeordneten

Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Liste der Nebenwirkungen

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeits- Häufigreaktionena wie

Anaphylaxie, Angioödem,

Ausschlag,

Schwellung/Ödem und

Urtikaria

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Obstipation Häufig

Läsionen im Nicht bekannt

Mundbereichb

Erkrankungen der Haut und des Pruritusc Häufig

Unterhautgewebes Alopezie Nicht bekannt

Ausschlagd

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Muskelspasmen Häufig

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Häufig

Beschwerden am Verabreichungsort Injektionsstelleaa Siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.b Läsionen im Mundbereich umfasst auch die Preferred Terms (bevorzugte Begriffe gemäß

MedDRA-Terminologie) Stomatitis, Mundulzeration, Blasenbildung der Mundschleimhaut.c Pruritus umfasst auch die Preferred Terms generalisierter Pruritus, Pruritus und juckender

Ausschlag.d Ausschlag umfasst auch die Preferred Terms papulöser Ausschlag, exfoliativer Ausschlag,erythematöser Ausschlag, Urtikaria, Blasen.

Reaktionen an der Injektionsstelle waren während des integrierten 12-wöchigen, placebokontrollierten

Zeitraums der Studien leicht und traten meist nur vorübergehend auf. Es gab einen Fall von

Studienabbruch aufgrund von Hautausschlag an der Injektionsstelle bei einem mit der 70-mg-Dosisbehandelten Patienten. Die häufigsten an der Injektionsstelle auftretenden Reaktionen waren lokale

Schmerzen, Erythem und Pruritus. Schmerzen an der Injektionsstelle ließen normalerweise innerhalbeiner Stunde nach der Verabreichung nach.

Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen

Nicht-schwerwiegende Fälle von Hautausschlag, Pruritus und Schwellung/Ödem wurden während desintegrierten 12-wöchigen, placebokontrollierten Zeitraums der Studien beobachtet. In den meisten

Fällen waren sie leicht und führten nicht zum Abbruch der Behandlung.

Nach Markteinführung wurden Fälle von Anaphylaxie und Angioödem beobachtet.

Während des doppelblinden Behandlungszeitraums der klinischen Studien lag die Inzidenz der

Bildung von Anti-Erenumab-Antikörpern bei den Studienteilnehmern, die die 70-mg-Dosis Erenumaberhielten, bei 6,3 % (56/884; in vitro wiesen 3 eine neutralisierende Aktivität auf) und bei

Studienteilnehmern, die die 140-mg-Dosis Erenumab erhielten, bei 2,6 % (13/504; in vitro wies keinereine neutralisierende Aktivität auf). In einer Open-Label-Studie mit einer Behandlungsdauer von biszu 256 Wochen lag bei Patienten, die während der gesamten Studie nur 70 mg oder 140 mg Aimovigerhielten, die Inzidenz der Entwicklung von Anti-Erenumab-Antikörpern bei 11,0 % (25/225) (2 vonihnen zeigten in vitro neutralisierende Aktivität). Die Bildung von Anti-Erenumab-Antikörpern hattekeine Auswirkung auf die Wirksamkeit oder Sicherheit von Erenumab.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet.

Dosen von bis zu 280 mg wurden subkutan in klinischen Studien verabreicht, ohne dass einedosislimitierende Toxizität auftrat.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient symptomatisch zu behandeln und unterstützende

Maßnahmen sind bei Bedarf einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, Migränemittel, ATC-Code: N02CD01

Erenumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der an den Rezeptor des Calcitonin Gene-

Related Peptide (CGRP) bindet. Der CGRP-Rezeptor ist an Stellen lokalisiert, die für die

Pathophysiologie der Migräne relevant sind, wie etwa dem Ganglion trigeminale. Erenumabkonkurriert wirksam und spezifisch mit CGRP um die Bindung am CGRP-Rezeptor und hemmtdessen Funktion am Rezeptor. Erenumab zeigt keine signifikante Aktivität an anderen Rezeptoren der

Calcitonin-Familie.

CGRP ist ein Neuropeptid, das die nozizeptive Signalübertragung reguliert und als Vasodilatatorwirkt. Es wurde mit der Pathophysiologie der Migräne in Zusammenhang gebracht. Es wurde gezeigt,dass der CGRP-Spiegel, im Gegensatz zu anderen Neuropeptiden, während eines Migräneanfallssignifikant ansteigt und sich beim Abklingen der Kopfschmerzen wieder normalisiert. Die intravenöse

Infusion von CGRP löst bei Patienten migräneähnliche Kopfschmerzen aus.

Die Hemmung der Effekte von CGRP könnte theoretisch die kompensatorische Vasodilatation unter

Ischämie-assoziierten Erkrankungen abschwächen. Eine Studie untersuchte die Wirkung einerintravenös gegebenen Einzeldosis von 140 mg Aimovig bei Patienten mit stabiler Angina pectorismittels Belastungsergometrie. Unter Aimovig war die Belastungsdauer vergleichbar mit der unter

Placebo und es kam bei diesen Patienten zu keiner Verschlechterung der myokardialen Ischämie.

Erenumab wurde in zwei Zulassungsstudien, die das Migränespektrum sowohl der chronischen alsauch der episodischen Migräne umfassten, als Migräne-Prophylaxe untersucht. In beiden Studienhatten die Patienten eine Vorgeschichte von mindestens 12 Monaten Migräne (mit oder ohne Aura)gemäß den Diagnosekriterien der Internationalen Kopfschmerzklassifikation (International

Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossenwaren ältere Patienten (> 65 Jahre), Patienten mit Opioid-Übergebrauch (Studie in chronischer

Migräne), Patienten mit Arzneimittelübergebrauch (Studie in episodischer Migräne) sowie Patientenmit vorbestehendem Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorischen ischämischen Attacken, instabiler

Angina pectoris, koronarer arterieller Bypass-Operation oder anderen durchgeführten

Revaskularisierungsverfahren innerhalb der letzten 12 Monate vor dem Screening. Patienten mitschlecht kontrolliertem Bluthochdruck oder BMI > 40 waren in Studie 1 ausgeschlossen.

Chronische Migräne

Erenumab wurde als Monotherapie zur Prophylaxe bei chronischer Migräne in einer randomisierten,multizentrischen, 12-wöchigen, placebokontrollierten, doppelblinden Studie bei Patienten untersucht,die an Migräne mit oder ohne Aura litten (≥ 15 Kopfschmerztage/Monat, davon≥ 8 Migränetage/Monat).

667 Patienten wurden im Verhältnis von 3:2:2 randomisiert und erhielten Placebo (n = 286) oder70 mg (n = 191) oder 140 mg (n = 190) Erenumab, stratifiziert nach Vorliegen eines Übergebrauchsvon Akutmedikation (dies war bei 41 % aller Patienten der Fall). Den Patienten war es während der

Studie gestattet, Akutmedikationen gegen ihre Kopfschmerzen zu verwenden.

Die demographischen Eigenschaften und Krankheitscharakteristika bei Studieneinschluss warenzwischen den Studien-Armen ausgewogen und vergleichbar. Das Alter der Patienten lag im Medianbei 43 Jahren, 83 % waren weiblich und 94 % weiß. Die mittlere Migränehäufigkeit bei Baseline lagbei ungefähr 18 Migränetagen pro Monat. Insgesamt 68 % der Studienteilnehmer hatten in der

Vergangenheit bereits eine oder mehrere prophylaktische Pharmakotherapien aufgrund fehlender

Wirksamkeit oder mangelnder Verträglichkeit abgebrochen, und 49 % hatten in der Vergangenheitbereits zwei oder mehr prophylaktische Pharmakotherapien aufgrund fehlender Wirksamkeit odermangelnder Verträglichkeit abgebrochen. Insgesamt beendeten 366 (96 %) Patienten in den

Erenumabgruppen und 265 (93 %) Patienten in der Placebogruppe die Studie (d. h. sie schlossen die

Beurteilung in Woche 12 ab).

Der Rückgang der durchschnittlichen monatlichen Migränetage im Vergleich zu Placebo wurde jeden

Monat bewertet und war ab dem ersten Monat zu erkennen. In einer nachfolgenden wochenweisen

Analyse konnte die Wirkung von Erenumab ab der ersten Woche der Anwendung beobachtet werden.

Abbildung 1 Änderung der monatlichen Migränetage (MMT) gegenüber Baseline in Studie 1über die Zeit (einschließlich primärer Endpunkt in Monat 3)

Change in Monthly Migraine Days: Änderung der monatlichen Migränetage

Tabelle 2 Änderungen von Baseline zu Woche 12 hinsichtlich der Wirksamkeit und des

Behandlungserfolges aus Patientensicht (patientenbezogene Endpunkte [Patient-

Reported Outcomes]) in Studie 1

Aimovig Aimovig Placebo Behandlungs- p-Wert(Erenumab) (Erenumab) (n = 281) unterschied140 mg 70 mg (95%-KI)(n = 187) (n = 188)

Wirksamkeitsendpunkte

MMT

Mittlere Änderung -6,6 -6,6 -4,2 Beide -2,5 Beide(95%-KI) (-7,5; -5,8) (-7,5; -5,8) (-4,9; -3,5) (-3,5; -1,4) < 0,001

Baseline (Standard- 17,8 (4,7) 17,9 (4,4) 18,2 (4,7)abweichung [SD])≥ 50 % MMT Responder

Prozent [%] 41,2 % 39,9 % 23,5 % n/a Beide< 0,001a,d≥ 75 % MMT Responder

Prozent [%] 20,9 % 17,0 % 7,8 % n/a n/ab

Monatliche

Migräne-spezifische

Akutmedikationstage 70 mg:

Mittlere Änderung -4,1 -3,5 -1,6 -1,9 (-2,6; -1,1) Beide(95%-KI) (-4,7; -3,6) (-4,0; -2,9) (-2,1; -1,1) 140 mg: < 0,001a

- 2,6 (-3,3; -1,8)

Baseline (Standard- 9,7 (7,0) 8,8 (7,2) 9,5 (7,6)abweichung [SD])

Patientenbezogene Endpunkte

HIT-6 70 mg:

Mittlere Änderungc (95%- -5,6 -5,6 -3,1 -2,5 (-3,7; -1,2) n/ab

KI) (-6,5; -4,6) (-6,5; -4,6) (-3,9; -2,3) 140 mg:

- 2,5 (-3,7; -1,2)

MIDAS gesamt 70 mg:

Mittlere Änderungc -19,8 -19,4 -7,5 -11,9 (-19,3; -4,4) n/ab(95%-KI) (-25,6; -14,0) (-25,2; -13,6) (-12,4; -2,7) 140 mg:

- 12,2 (-19,7; -4,8)

KI = Konfidenzintervall; MMT = monatliche Migränetage; HIT-6 = Headache Impact Test; MIDAS = Migraine

Disability Assessment; n/a = nicht anwendbar.a Bei den sekundären Endpunkten entsprechen alle p-Werte nicht berichtigten p-Werten und sind nach der

Berichtigung für multiple Vergleiche statistisch signifikant.b Für exploratorische Endpunkte sind p-Werte nicht dargestellt.c Bei HIT-6: Änderung und Verringerung im Vergleich zu Baseline wurden in den letzten 4 Wochen der12-wöchigen doppelblinden Behandlungsphase untersucht. Bei MIDAS: Änderung und Verringerung im

Vergleich zu Baseline wurden über 12 Wochen hinweg untersucht. Für die Datenerhebung wurde ein

Erinnerungszeitraum von 3 Monaten zugrunde gelegt.d p-Wert wurde basierend auf dem Odds Ratio (Quotenverhältnis) berechnet.

Bei Patienten, die eine oder mehr prophylaktische Pharmakotherapien abgebrochen hatten, betrug der

Behandlungsunterschied bei der Verringerung der monatlichen Migränetage (MMT) zwischen 140 mg

Erenumab und Placebo -3,3 Tage (95%-KI: -4,6; -2,1) und zwischen 70 mg Erenumab und

Placebo -2,5 Tage (95%-KI: -3,8; -1,2). Bei Patienten, die zwei oder mehr prophylaktische

Pharmakotherapien abgebrochen hatten, betrug der Behandlungsunterschied -4,3 Tage (95%-

KI: -5,8; -2,8) zwischen 140 mg Erenumab und Placebo und -2,7 Tage (95%-KI: -4,2; -1,2) zwischen70 mg Erenumab und Placebo. Darüber hinaus war der Anteil mit Erenumab behandelter Patienten,die eine mindestens 50%ige Reduktion der MMT im Vergleich zu Placebo erreichten, bei Patienten,die eine oder mehr prophylaktische Pharmakotherapien abgebrochen hatten, höher (40,8 % für140 mg, 34,7 % für 70 mg gegenüber 17,3 % für Placebo), mit einer Odds Ratio von 3,3 (95%-KI: 2,0;5,5) für 140 mg und 2,6 (95%-KI: 1,6; 4,5) für 70 mg. Bei Patienten, die zwei oder mehrprophylaktische Pharmakotherapien abgebrochen hatten, lag der Anteil bei 41,3 % für 140 mg und35,6 % für 70 mg gegenüber 14,2 % für Placebo mit einer Odds Ratio von 4,2 (95%-KI: 2,2; 7,9) bzw.

3,5 (95%-KI: 1,8; 6,6).

Bei ungefähr 41 % der Studienpatienten lag ein Arzneimittelübergebrauch vor. Bei diesen Patientenbetrug der zwischen 140 mg Erenumab und Placebo sowie der zwischen 70 mg Erenumab und

Placebo beobachtete Behandlungsunterschied bei der Verringerung der MMT -3,1 Tage (95%-

KI: -4,8; -1,4) für beide Dosen und die Verringerung der Migräne-spezifischen Akutmedikationstagebetrug -2,8 Tage (95%-KI: -4,2; -1,4) für 140 mg und -3,3 Tage (95%-KI: -4,7; -1,9) für 70 mg. Der

Anteil der Patienten, der eine Reduktion der MMT von mindestens 50 % erreichte, war in der Gruppeunter Erenumab größer als in der Placebogruppe (34,6 % für 140 mg, 36,4 % für 70 mg gegenüber17,7 % bei Placebo), mit einer Odds Ratio von 2,5 (95%-KI: 1,3; 4,9) bzw. 2,7 (95%-KI: 1,4; 5,2).

In der Open-Label-Extension der Studie 1, in der Patienten 70 mg und/oder 140 mg Erenumaberhielten, wurde die Wirksamkeit bis zu einem Jahr aufrecht erhalten. 74,1 % der Patienten schlossendie 52-Wochen-Extension ab. Über die beiden Dosen gepoolt, wurde nach 52 Wochen eine Reduktionvon -9,3 MMT im Vergleich zum Ausgangswert der Kernstudie beobachtet. 59 % der Patienten, diedie Studie abschlossen, hatten im letzten Monat der Studie eine 50%-Response.

Episodische Migräne

Erenumab wurde zur Prophylaxe der episodischen Migräne in einer randomisierten, multizentrischen,24-wöchigen, placebokontrollierten, doppelblinden Studie bei Patienten untersucht, die an Migränemit oder ohne Aura litten (4-14 Migränetage pro Monat).

955 Patienten wurden im Verhältnis von 1:1:1 randomisiert und erhielten 140 mg (n = 319) oder70 mg (n = 317) Erenumab oder Placebo (n = 319). Den Patienten war es während der Studie gestattet,

Akutmedikationen gegen ihre Kopfschmerzen zu verwenden.

Die demographischen Eigenschaften und Krankheitscharakteristika bei Studieneinschluss warenzwischen den Studien-Armen ausgewogen und vergleichbar. Das Alter der Patienten lag im Medianbei 42 Jahren, 85 % waren weiblich und 89 % weiß. Die mittlere Migränehäufigkeit bei Baseline lagbei ungefähr 8 Migränetagen pro Monat. Insgesamt 39 % der Studienteilnehmer hatten in der

Vergangenheit bereits eine oder mehrere prophylaktische Pharmakotherapien aufgrund fehlender

Wirksamkeit oder mangelnder Verträglichkeit abgebrochen. Insgesamt 294 (92 %) Patienten in der140-mg-Gruppe, 287 (91 %) Patienten in der 70-mg-Gruppe und 284 (89 %) Patienten in der

Placebogruppe durchliefen die doppelblinde Phase vollständig.

Mit Erenumab behandelte Patienten zeigten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten eineklinisch relevante und statistisch signifikante Verringerung der Häufigkeit der Migränetage in den

Monaten 4 bis 6 im Vergleich zu Baseline (Abbildung 2). Unterschiede im Vergleich zu Placebowaren vom ersten Monat an zu beobachten.

Abbildung 2 Änderung der monatlichen Migränetage (MMT) gegenüber Baseline in Studie 2über die Zeit (einschließlich primärer Endpunkt in den Monaten 4, 5 und 6)

Change in Monthly Migraine Days: Änderung der monatlichen Migränetage

Tabelle 3 Änderungen von Baseline zu den Wochen 13-24 hinsichtlich der Wirksamkeit unddes Behandlungserfolges aus Patientensicht (patientenbezogene Endpunkte [Patient-

Reported Outcomes]) in Studie 2

Aimovig Aimovig Placebo Behandlungs- p-Wert(Erenumab) (Erenumab) (n = 316) unterschied140 mg 70 mg (95%-KI)(n = 318) (n = 312)

Wirksamkeitsendpunkte

MMT

Mittlere Änderung -3,7 -3,2 -1,8 70 mg: -1,4 (-1,9; -0,9) Beide(95%-KI) (-4,0; -3,3) (-3,6; -2,9) (-2,2; -1,5) 140 mg: -1,9 (-2,3; -1,4) < 0,001a

Baseline (Standard- 8,3 (2,5) 8,3 (2,5) 8,2 (2,5)abweichung [SD])≥ 50 % MMT

Responder Beide

Prozent [%] 50,0 % 43,3 % 26,6 % n/a < 0,001a,d≥ 75 % MMT

Responder

Prozent [%] 22,0 % 20,8 % 7,9 % n/a n/ab

Monatliche

Migräne-spezifische Akut-medikationstage

Mittlere Änderung -1,6 -1,1 -0,2 70 mg: -0,9 (-1,2; -0,6) Beide(95%-KI) (-1,8; -1,4) (-1,3; -0,9) (-0,4; 0,0) 140 mg: -1,4 (-1,7; -1,1) < 0,001a

Baseline (Standard- 3,4 (3,5) 3,2 (3,4) 3,4 (3,4)abweichung [SD])

Patientenbezogene Endpunkte

HIT-6

Mittlere Änderungc -6,9 -6,7 -4,6 70 mg: -2,1 (-3,0; -1,1) n/ab(95%-KI) (-7,6; -6,3) (-7,4; -6,0) (-5,3; -4,0) 140 mg: -2,3 (-3,2; -1,3)

MIDAS(modifiziert)gesamt n/ab

Mittlere Änderungc -7,5 -6,7 -4,6 70 mg: -2,1 (-3,3; -0,9)(95%-KI) (-8,3; -6,6) (-7,6; -5,9) (-5,5; -3,8) 140 mg: -2,8 (-4,0; -1,7)

KI = Konfidenzintervall; MMT = monatliche Migränetage; HIT-6 = Headache Impact Test; MIDAS = Migraine

Disability Assessment; n/a = nicht anwendbar.a Bei den sekundären Endpunkten entsprechen alle p-Werte nicht berichtigten p-Werten und sind nach der

Berichtigung für multiple Vergleiche statistisch signifikant.b Für exploratorische Endpunkte sind p-Werte nicht dargestellt.c Bei HIT-6: Änderung und Verringerung im Vergleich zu Baseline wurden in den letzten 4 Wochen der12-wöchigen doppelblinden Behandlungsphase untersucht. Bei MIDAS: Änderung und Verringerung im

Vergleich zu Baseline wurden über 24 Wochen hinweg untersucht. Für die Datenerhebung wurde ein

Erinnerungszeitraum von einem Monat zugrunde gelegt.d p-Wert wurde basierend auf dem Odds Ratio (Quotenverhältnis) berechnet.

Bei Patienten, die eine oder mehr prophylaktische Pharmakotherapien abgebrochen hatten, betrug der

Behandlungsunterschied bei der Verringerung der monatlichen Migränetage (MMT) zwischen 140 mg

Erenumab und Placebo -2,5 Tage (95%-KI: -3,4; -1,7) und zwischen 70 mg Erenumab und

Placebo -2,0 Tage (95%-KI: -2,8; -1,2). Darüber hinaus war der Anteil mit Erenumab behandelter

Patienten, die eine mindestens 50%ige Reduktion der MMT im Vergleich zu Placebo erreichten, höher(39,7 % für 140 mg und 38,6 % für 70 mg, mit einer Odds Ratio von 3,1 [95%-KI : 1,7; 5,5] bzw. 2,9[95%-KI: 1,6; 5,3]).

Im aktiven Re-Randomisierungsteil der Studie 2 wurde die Wirksamkeit bis zu einem Jahr aufrechterhalten. Die Patienten wurden in der aktiven Behandlungsphase (ATP) auf 70 mg oder 140 mg

Erenumab re-randomisiert. 79,8 % schlossen die gesamte Studie nach 52 Wochen ab. Die Reduktionder monatlichen Migränetage von Baseline bis zu Woche 52 betrug -4,22 in der 70-mg-ATP-Gruppeund -4,64 Tage in der 140-mg-ATP-Gruppe. In Woche 52 betrug der Anteil der Patienten, die eine

Reduktion der MMT um ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert erreichten, 61,0 % in der 70-mg-ATP-

Gruppe und 64,9 % in der 140-mg-ATP-Gruppe.

Im Anschluss an eine placebokontrollierte Studie erhielten 383 Patienten in einer Open-Label-

Behandlungsphase über 5 Jahre zunächst 70 mg Erenumab (mediane Dauer: 2,0 Jahre), von denen250 Patienten ihre Dosis auf 140 mg erhöhten (mediane Dauer: 2,7 Jahre). 214 schlossen die Open-

Label-Behandlungsphase von 5 Jahren ab. Von den 383 Patienten brachen 168 (43,9 %) die

Behandlung ab, wobei die häufigsten Gründe Patientenwunsch (84 Patienten; 21,9 %), unerwünschte

Ereignisse (19 Patienten; 5,0 %), 'lost to follow-up“ (14 Patienten; 3,7 %) und mangelnde

Wirksamkeit (12 Patienten; 3,1 %) waren. Die Ergebnisse zeigen, dass die Wirksamkeit in der Open-

Label-Behandlungsphase der Studie bis zu 5 Jahre lang aufrechterhalten wurde.

Studie 3: Studie bei Patienten, bei denen zuvor 2 bis 4 migräneprophylaktische Pharmakotherapienversagt haben oder die dafür nicht geeignet waren246 erwachsene Patienten mit episodischer Migräne wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert underhielten entweder Erenumab 140 mg (n = 121) oder Placebo (n = 125) für 12 Wochen. Drei Patienten(Erenumab: 2, Placebo: 1) wurden aus der primären Analyse ausgeschlossen, weil sie keine

Studienbehandlung erhalten hatten. In den letzten 4 Wochen der doppelblinden Behandlung erreichten30,3 % (36/119) der Patienten in der Erenumab-Gruppe eine Reduktion der MMT um mindestens50 % gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 13,7 % (17/124) in der Placebo-Gruppe(p = 0,002).

Studie 4: Studie zur Bewertung der Verträglichkeit (primärer Endpunkt) und Wirksamkeit im

Vergleich zu Topiramat777 erwachsene Patienten mit episodischer oder chronischer Migräne wurden im Verhältnis 1:1randomisiert und erhielten 24 Wochen lang entweder Erenumab (70 mg oder 140 mg, n = 389) oder

Topiramat 50 bis 100 mg (n = 388) (doppelblinde Behandlungsphase). Die Daten zur Sicherheit und

Wirksamkeit wurden für Patienten, die Erenumab in den Dosierungen 70 mg und 140 mg erhielten,gepoolt und mit denen von Patienten verglichen, die Topiramat erhielten.

Erenumab zeigte eine bessere Verträglichkeit als Topiramat, gemessen an der Rate der

Behandlungsabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse (Erenumab: 10,5 %, Topiramat: 38,9 %;p < 0,001; primärer Endpunkt). Darüber hinaus erreichten 55,4 % der Patienten in der Erenumab-

Gruppe in den letzten drei Monaten der Studie eine Reduktion der MMT um mindestens 50 %gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 31,2 % in der Topiramat-Gruppe (p < 0,001).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Aimovig eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Prophylaxe von Migränekopfschmerzen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Erenumab weist aufgrund der Bindung an den CGRP-Rezeptor (CGRP-R) eine nichtlineare Kinetikauf. Bei therapeutisch relevanten Dosen ist die Pharmakokinetik von Erenumab nach subkutaner Gabealle 4 Wochen allerdings überwiegend linear, da es bei der Bindung an den CGRP-R zu einer

Sättigung kommt. Die subkutane Gabe einer Dosis von 140 mg einmal pro Monat bzw. von 70 mgeinmal pro Monat bei gesunden Freiwilligen führte zu einer mittleren Cmax (Standardabweichung[SD]) von 15,8 (4,8) µg/ml bzw. von 6,1 (2,1) µg/ml und einer mittleren AUClast (SD) von505 (139) Tag*µg/ml bzw. 159 (58) Tag*µg/ml.

Nach der subkutanen Verabreichung von 140-mg-Dosen alle 4 Wochen wurde eine weniger als2-fache Erhöhung der Talspiegel im Serum beobachtet, und die Talspiegel im Serum näherten sichnach 12 Wochen Dosisgabe einem Gleichgewichtszustand.

Nach Gabe einer subkutanen Einzeldosis von 140 mg oder 70 mg Erenumab bei gesunden

Erwachsenen wurden mediane Maximalkonzentrationen im Serum nach 4 bis 6 Tagen erreicht, unddie geschätzte absolute Bioverfügbarkeit betrug 82 %.

Nach einer intravenösen Einzeldosis von 140 mg Erenumab lag das geschätzte mittlere (SD)

Verteilungsvolumen während der terminalen Phase (Vz) bei 3,86 (0,77) l.

Es wurden zwei Eliminationsphasen für Erenumab beobachtet. Bei niedrigen Konzentrationen erfolgtdie Elimination vorwiegend durch eine sättigbare Bindung am Target (CGRP-R), während bei höheren

Konzentrationen die Elimination von Erenumab hauptsächlich über einen unspezifischenproteolytischen Weg erfolgt. Während des Dosierungszeitraums wird Erenumab vorwiegend über denunspezifischen proteolytischen Weg eliminiert und hat damit eine Eliminationshalbwertszeit von28 Tagen.

Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) wurden nichtuntersucht. Eine populationspharmakokinetische Analyse der integrierten Daten aus den klinischen

Studien mit Aimovig zeigte keinen Unterschied bei der Pharmakokinetik von Erenumab zwischen

Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und solchen mit normaler

Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden keine Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Erenumab wird alshumaner monoklonaler Antikörper nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt und diehepatische Clearance ist kein Haupteliminationsweg für Erenumab (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Mit Erenumab wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Bei Nagern ist Erenumabpharmakologisch nicht aktiv. Eine biologische Aktivität konnte bei Cynomolgus-Affen (Javaneraffen)nachgewiesen werden, doch stellt diese Spezies kein geeignetes Modell für die Einschätzung deskanzerogenen Risikos dar. Das mutagene Potenzial von Erenumab wurde nicht untersucht, es istjedoch nicht zu erwarten, dass monoklonale Antikörper die DNA oder Chromosomen verändern.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe kam es bei geschlechtsreifen Affen, die zweimalwöchentlich subkutane Dosen von bis zu 150 mg/kg Erenumab bis zu 6 Monate erhielten, zu keinenunerwünschten Wirkungen, wobei die systemischen Expositionen, basierend auf der AUC im Serum,bis zu 123-mal bzw. 246-mal höher waren als bei einer klinischen Dosis von 140 mg bzw. 70 mg

Erenumab alle 4 Wochen. Unerwünschte Wirkungen auf Surrogatmarker für die Fertilität(anatomisch-pathologische oder histopathologische Veränderungen bei den Geschlechtsorganen)wurden in diesen Studien ebenfalls nicht beobachtet.

In einer Fortpflanzungsstudie mit Cynomolgus-Affen kam es bei der Gabe von Erenumab während dergesamten Schwangerschaft zu keinen Auswirkungen auf die Schwangerschaft sowie die embryo-fetaleoder postnatale Entwicklung (bis zum 6. Lebensmonat). Dabei waren die Expositionswerte basierendauf der AUC etwa 17-mal bzw. 34-mal höher als bei Patienten, die alle 4 Wochen 140 mg bzw. 70 mg

Erenumab erhielten. Bei den neugeborenen Affen waren nach der Geburt Erenumabkonzentrationenim Serum messbar, was belegt, dass Erenumab wie andere IgG-Antikörper auch die Plazentaschrankepassiert.

Polysorbat 80

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

Essigsäure 99 %

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Fertigspritze

Im Kühlschrank lagern (2 °C -8 °C). Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss Aimovig, wenn es bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C)gelagert wird, innerhalb von 7 Tagen angewendet oder entsorgt werden. Wenn es bei höheren

Temperaturen oder über einen längeren Zeitraum gelagert wird, muss es entsorgt werden.

Fertigpen

Im Kühlschrank lagern (2 °C -8 °C). Nicht einfrieren.

Den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss Aimovig, wenn es bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C)gelagert wird, innerhalb von 7 Tagen angewendet oder entsorgt werden. Wenn es bei höheren

Temperaturen oder über einen längeren Zeitraum gelagert wird, muss es entsorgt werden.

Fertigspritze

Aimovig wird in einer Fertigspritze (1 ml, Typ-1-Glas) mit einer Nadel aus Edelstahl und einer

Nadelschutzkappe (enthält Naturkautschuk [Latex]) geliefert.

Aimovig ist in Packungen mit 1 Fertigspritze erhältlich.

Fertigpen

Aimovig wird in einem Fertigpen (1 ml, Typ-1-Glas) mit einer Nadel aus Edelstahl und einer

Verschlusskappe (enthält Naturkautschuk [Latex]) geliefert.

Aimovig ist in Packungen mit 1 Fertigpen und in Bündelpackungen mit 3 (3 x 1) Fertigpens erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Vor der Anwendung sollte die Lösung visuell überprüft werden. Die Lösung darf nicht injiziertwerden, wenn sie trübe ist, eine deutliche Gelbfärbung aufweist oder Flocken oder Partikel enthält.

Fertigspritze

Zur Vermeidung von Beschwerden an der Injektionsstelle sollte(n) die Fertigspritze(n) vor der

Injektion mindestens 30 Minuten bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) belassen werden. Außerdem isteine direkte Sonneneinstrahlung zu vermeiden. Der gesamte Inhalt der Fertigspritze(n) ist zuinjizieren. Die Spritze(n) darf/dürfen nicht mit Hilfe einer Wärmequelle, wie etwa heißem Wasseroder einem Mikrowellengerät, erwärmt und darf/dürfen auch nicht geschüttelt werden.

Fertigpen

Zur Vermeidung von Beschwerden an der Injektionsstelle sollte(n) der/die Fertigpen(s) vor der

Injektion mindestens 30 Minuten bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) belassen werden. Außerdem isteine direkte Sonneneinstrahlung zu vermeiden. Der gesamte Inhalt des/der Fertigpen(s) ist zuinjizieren. Der/die Pen(s) darf/dürfen nicht mit Hilfe einer Wärmequelle, wie etwa heißem Wasseroder einem Mikrowellengerät, erwärmt und darf/dürfen auch nicht geschüttelt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

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Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/18/1293/001-006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Juli 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Februar 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.