AFINITOR 10mg tablette merkblatt medikamente

Afinitor 2,5 mg Tabletten

Afinitor 5 mg Tabletten

Afinitor 10 mg Tabletten

Afinitor 2,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 2,5 mg Everolimus.

Jede Tablette enthält 74 mg Lactose.

Afinitor 5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Everolimus.

Jede Tablette enthält 149 mg Lactose.

Afinitor 10 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 10 mg Everolimus.

Jede Tablette enthält 297 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette.

Afinitor 2,5 mg Tabletten

Weiße bis leicht gelbliche, längliche Tabletten mit einer Länge von ca. 10,1 mm und einer Breite vonca. 4,1 mm, mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchkerbe, mit der Prägung 'LCL“ auf der einen und'NVR“ auf der anderen Seite.

Afinitor 5 mg Tabletten

Weiße bis leicht gelbliche, längliche Tabletten, mit einer Länge von ca. 12,1 mm und einer Breite vonca. 4,9 mm, mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchkerbe, mit der Prägung '5“ auf der einen und'NVR“ auf der anderen Seite.

Afinitor 10 mg Tabletten

Weiße bis leicht gelbliche, längliche Tabletten, mit einer Länge von ca. 15,1 mm und einer Breite vonca. 6,0 mm, mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchkerbe, mit der Prägung 'UHE“ auf der einen und'NVR“ auf der anderen Seite.

Hormonrezeptor-positives, fortgeschrittenes Mammakarzinom

Afinitor wird in Kombination mit Exemestan zur Therapie des Hormonrezeptor-positiven,

HER2/neu-negativen, fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen ohnesymptomatische viszerale Metastasierung angewendet, nachdem es zu einem Rezidiv oder einer

Progression nach einem nicht-steroidalen Aromataseinhibitor gekommen ist.

Neuroendokrine Tumoren pankreatischen Ursprungs

Afinitor ist zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten, gut oder mäßig differenziertenneuroendokrinen Tumoren pankreatischen Ursprungs bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankungindiziert.

Neuroendokrine Tumoren mit Ursprung im Gastrointestinaltrakt oder in der Lunge

Afinitor ist zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten, gut differenzierten (Grad 1 oder

Grad 2) nicht-funktionellen neuroendokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungsbei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Afinitor ist zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom indiziert, beidenen es während oder nach einer gegen VEGF gerichteten Therapie zu einer Krankheitsprogressionkommt.

Die Behandlung mit Afinitor sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrungin der Anwendung von Krebstherapien besitzt.

Für die unterschiedlichen Dosierungsschemata ist Afinitor als 2,5 mg, 5 mg und 10 mg Tablettenverfügbar.

Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg Everolimus einmal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetztwerden, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis inakzeptable toxische

Nebenwirkungen auftreten.

Wenn eine Dosis versäumt wurde, soll der Patient die Einnahme nicht nachholen, sondern die nächstevorgeschriebene Dosis wie gewohnt einnehmen.

Die Therapie von schwerwiegenden und/oder inakzeptablen vermuteten Nebenwirkungen kann eine

Reduktion der Dosis und/oder zeitweilige Unterbrechung der Afinitor-Therapie erfordern. Bei

Nebenwirkungen mit Schweregrad 1 ist üblicherweise keine Dosisanpassung erforderlich. Sollte eine

Dosisreduktion notwendig sein, beträgt die empfohlene tägliche Dosis 5 mg und darf nicht niedrigerals 5 mg täglich sein.

Tabelle 1 fasst die Empfehlungen zu Dosisanpassungen bei bestimmten Nebenwirkungen zusammen(siehe auch Abschnitt 4.4).

Tabelle 1 Empfehlungen zu Dosisanpassungen von Afinitor

Nebenwirkung Schweregrad1 Dosisanpassungen von Afinitor

Nicht-infektiöse Grad 2 Eine Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der

Pneumonitis Symptome auf ≤ Grad 1 ist zu erwägen.

Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.

Falls es innerhalb von 4 Wochen zu keiner Rückbildungkommt, ist die Behandlung abzubrechen.

Grad 3 Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der

Symptome auf ≤ Grad 1.

Eine erneute Gabe von 5 mg täglich ist zu erwägen. Wennerneut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in

Erwägung zu ziehen.

Grad 4 Absetzen der Behandlung.

Stomatitis Grad 2 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Rückbildung auf  Grad 1.

Erneute Gabe in gleicher Dosierung.

Wenn erneut eine Stomatitis 2. Grades auftritt, ist die

Behandlung bis zur Rückbildung auf  Grad 1 zuunterbrechen. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.

Grad 3 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Erholung auf  Grad 1.

Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.

Grad 4 Absetzen der Behandlung.

Andere Grad 2 Bei tolerierbarer Toxizität ist keine Dosisanpassungnicht-hämatologisc erforderlich.

he Toxizitäten Wenn die Toxizität nicht mehr tolerierbar ist, muss eine(ausgenommen vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Stoffwechsel- Rückbildung auf  Grad 1 erfolgen. Erneute Gabe inereignisse) gleicher Dosierung.

Wenn die Toxizität erneut in Grad 2 auftritt, ist die

Behandlung bis zur Rückbildung auf  Grad 1 zuunterbrechen. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.

Grad 3 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Rückbildung auf  Grad 1.

Eine erneute Behandlung mit täglich 5 mg ist in Erwägungzu ziehen. Wenn erneut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein

Abbruch in Erwägung zu ziehen.

Grad 4 Absetzen der Behandlung.

Stoffwechselereig- Grad 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.

nisse (z. B.

Hyperglykämie,

Dyslipidämie)

Grad 3 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung.

Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.

Grad 4 Absetzen der Behandlung.

Thrombozytopenie Grad 2 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur(<75, ≥50x109/l) Rückbildung auf  Grad 1 (≥75x109/l). Erneute Gabe ingleicher Dosierung.

Grad 3 und 4 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur(<50x109/l) Rückbildung auf  Grad 1 (≥75x109/l). Erneute Behandlungmit 5 mg täglich.

Neutropenie Grad 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.

(≥1x109/l)

Grad 3 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur(<1, ≥0,5x109/l) Rückbildung auf  Grad 2 (≥1x109/l). Erneute Gabe ingleicher Dosierung.

Grad 4 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur(<0,5x109/l) Rückbildung auf  Grad 2 (≥1x109/l). Erneute Behandlungmit 5 mg täglich.

Febrile Grad 3 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Neutropenie Rückbildung auf  Grad 2 (≥1,25x109/l) und kein Fieber.

Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.

Grad 4 Absetzen der Behandlung.1 Schweregrad entsprechend der 'Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)v3.0” des National Cancer Institutes (NCI).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion− Leichte Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A) - die empfohlene Dosis beträgt 7,5 mgtäglich.

− Mittelschwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B) - die empfohlene Dosis beträgt 5 mgtäglich.

− Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) - Afinitor wird nur empfohlen, wenn dererwünschte Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt. In diesem Fall darf eine Dosis von 2,5 mgtäglich nicht überschritten werden.

Dosisanpassungen sind durchzuführen, wenn sich der Leberstatus (Child-Pugh) des Patienten währendder Behandlung ändert (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Afinitor bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Afinitor sollte einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit und dann immer entweder während oderaußerhalb der Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Afinitor-Tabletten solltenim Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerkaut oderzerstoßen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Rapamycin-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Nicht infektiöse Pneumonitis

Bei der nicht infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der

Rapamycin-Derivate, einschließlich Everolimus. Fälle von nicht infektiöser Pneumonitis(einschließlich interstitieller Lungenerkrankung) wurden bei Patienten unter Afinitor häufig berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Einige Krankheitsfälle waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich.

Die Diagnose einer nicht infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, dieunspezifische respiratorische Anzeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder

Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht medizinische Ursachendurch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Opportunistische Infektionen, wie eine

Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP/PCP), sollten in der Differentialdiagnose einer nichtinfektiösen Pneumonitis ausgeschlossen werden (siehe nachfolgend unter 'Infektionen“). Die

Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechterndenrespiratorischen Symptome unverzüglich zu melden.

Bei Patienten, die radiologisch sichtbare Veränderungen entwickeln, welche auf eine nicht infektiöse

Pneumonitis hindeuten, jedoch wenige oder keine Symptome zeigen, kann die Behandlung mit

Afinitor ohne Dosisänderung fortgesetzt werden. Wenn mäßige (Grad 2) oder schwere (Grad 3)

Symptome auftreten, kann der Einsatz von Kortikosteroiden angezeigt sein, bis die klinischen

Symptome verschwinden.

Bei Patienten, die Kortikosteroide zur Behandlung einer nicht infektiösen Pneumonitis benötigen,kann eine Prophylaxe gegen eine PJP/PCP in Betracht gezogen werden.

Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bei prädisponierten Patienten bakterielle,

Pilz-, virale oder Protozoen-Infektionen, einschließlich Infektionen mit opportunistischen pathogenen

Keimen, begünstigen (siehe Abschnitt 4.8). Lokale und systemische Infektionen, z. B. Pneumonie,andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose, Candidiasis oder PJP/PCPund virale Infektionen, einschließlich der Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, sind bei Patientenunter Afinitor beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z. B. bis hin zu

Sepsis, respiratorischer oder Leberinsuffizienz) und verliefen vereinzelt tödlich.

Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Afinitorinformiert sein. Vorbestehende Infektionen sollten angemessen behandelt und vollkommen abgeheiltsein, bevor die Behandlung mit Afinitor begonnen wird. Während der Einnahme von Afinitor istaufmerksam auf Anzeichen einer Infektion zu achten. Wenn eine Infektion diagnostiziert wird, istumgehend mit einer entsprechenden Behandlung zu beginnen und eine Unterbrechung oder

Beendigung der Behandlung mit Afinitor zu erwägen.

Wenn eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, ist die Afinitor-Behandlung sofortund endgültig abzubrechen und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie zubehandeln.

Bei Patienten, die Everolimus erhielten, wurden Fälle von PJP/PCP, einige mit tödlichem Ausgang,berichtet. PJP/PCP kann mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen

Immunsuppressiva verbunden sein. Eine Prophylaxe gegen PJP/PCP sollte in Erwägung gezogenwerden, falls gleichzeitig Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva benötigt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaxie, Atemnot,

Hitzewallungen, Schmerzen in der Brust oder Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oderder Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) äußern, aber nicht darauf beschränktsind, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern

Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für

Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der

Atemfunktion) bestehen (siehe Abschnitt 4.5).

Stomatitis

Stomatitis, einschließlich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten berichtete

Nebenwirkung bei Patienten unter Afinitor (siehe Abschnitt 4.8). Eine Stomatitis tritt meistensinnerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie an postmenopausalen Frauenmit Brustkrebs, die mit Afinitor und Exemestan behandelt wurden, deutet darauf hin, dass einealkoholfreie, orale, kortikosteroidhaltige Lösung, gegeben während der ersten 8 Behandlungswochenals Mundspülung, die Häufigkeit und den Schweregrad einer Stomatitis verringern kann (siehe

Abschnitt 5.1). Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische und/odertherapeutische Anwendung topischer Arzneimittel, wie alkoholfreier, oraler, kortikosteroidhaltiger

Lösungen als Mundspülung, beinhalten. Produkte, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Jod oder

Thymianverbindungen enthalten, sollten allerdings vermieden werden, da sie den Zustandverschlechtern können. Eine Überwachung hinsichtlich Pilzinfektionen und deren Behandlung wirdvor allem bei Patienten, die mit Steroiden behandelt werden, empfohlen. Antimykotika sollten nureingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (siehe Abschnitt 4.5).

Fälle von Nierenversagen

Bei mit Afinitor behandelten Patienten wurden Fälle von Nierenversagen (einschließlich akutem

Nierenversagen) beobachtet, einige mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8). Die Nierenfunktionsollte überwacht werden, vor allem, wenn die Patienten zusätzliche Risikofaktoren haben, die die

Nierenfunktion weiter verschlechtern könnten.

Labortests und Überwachung

Nierenfunktion

Es wurde über einen meist geringfügigen Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschließlich Messungen von

Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Protein im Urin oder Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginnmit Afinitor und danach in regelmäßigen Intervallen empfohlen.

Serumglukose

Es wurde über Hyperglykämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung der

Nüchternglukose vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und danach in regelmäßigen Intervallen wirdempfohlen. Eine häufigere Kontrolle wird empfohlen, wenn Afinitor gleichzeitig mit anderen

Arzneimitteln gegeben wird, die eine Hyperglykämie verursachen könnten. Wenn möglich, sollte vor

Behandlungsbeginn mit Afinitor eine optimale glykämische Kontrolle erreicht werden.

Serumlipide

Es wurde über Dyslipidämie (einschließlich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie)berichtet. Es wird sowohl die Überwachung von Cholesterin und der Triglyzeride im Blut vor

Behandlungsbeginn mit Afinitor und danach in regelmäßigen Intervallen, als auch die Behandlung miteiner angemessenen medikamentösen Therapie empfohlen.

Hämatologische Parameter

Es kam zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, neutrophilen Granulozyten und

Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Kontrolle des Differentialblutbildes vor Behandlungsbeginnmit Afinitor und danach in regelmäßigen Intervallen wird empfohlen.

Funktionelle Karzinoide

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie bei Patienten mit funktionellen

Karzinoiden wurde Afinitor plus Depot-Octreotid mit Placebo plus Depot-Octreotid verglichen. Die

Studie erreichte nicht ihren primären Wirksamkeitsendpunkt (progressionsfreies Überleben [PFS]),und die Interimanalyse zum Gesamtüberleben (overall survival, OS) favorisierte numerisch den Armmit Placebo plus Depot-Octreotid. Daher sind die Sicherheit und Wirksamkeit von Afinitor bei

Patienten mit funktionellen Karzinoiden nicht erwiesen.

Prognostische Faktoren bei neuroendokrinen Tumoren mit Ursprung im Gastrointestinaltrakt oder inder Lunge

Bei Patienten mit nicht-funktionellen neuroendokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen

Ursprungs und guten prognostischen Faktoren zu Behandlungsbeginn wie z. B. Ileum als Ort des

Primärtumors und normalen Chromogranin-A-Werten oder ohne Beteiligung der Knochen, sollte vor

Beginn der Therapie mit Afinitor eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden.

Ein eingeschränkter Beweis eines Nutzens hinsichtlich PFS wurde in der Patienten-Subgruppe mit

Primärtumor im Ileum berichtet (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 und/oder des

Multidrug-Resistance-Proteins p-Glycoprotein (p-GP) sollte vermieden werden. Wenn diegleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- und/oder p-GP-Inhibitors oder -Induktors nichtvermieden werden kann, sollte der klinische Zustand des Patienten engmaschig überwacht werden.

Eine Dosisanpassung von Afinitor auf der Grundlage der vorausberechneten AUC kann erwogenwerden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4/p-GP-Inhibitoren führt zu drastisch erhöhten

Plasmakonzentrationen von Everolimus (siehe Abschnitt 4.5). Zurzeit gibt es keine ausreichenden

Daten, die in dieser Situation Dosierungsempfehlungen erlauben würden. Die gleichzeitige

Behandlung mit Afinitor und starken Inhibitoren wird daher nicht empfohlen.

Wegen der Möglichkeit von Wechselwirkungen sollte Afinitor nur mit Vorsicht zusammen mit oralgegebenen CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite angewendet werden. Wenn

Afinitor zusammen mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite(wie z. B. Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Chinidin oder Ergotalkaloid-Derivaten) gegebenwird, sollte der Patient hinsichtlich der Nebenwirkungen überwacht werden, die in der

Produktinformation der oral gegebenen CYP3A4-Substrate beschrieben sind (siehe Abschnitt 4.5).

Die Exposition gegenüber Everolimus war bei Patienten mit leichten (Child-Pugh A), mittelschweren(Child-Pugh B) und schweren (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörungen erhöht (siehe Abschnitt 5.2).

Afinitor wird nur für die Anwendung bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen(Child-Pugh C) empfohlen, wenn der erwünschte Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Derzeit sind keine klinischen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit verfügbar, die eine Empfehlungfür Dosisanpassungen beim Auftreten von Nebenwirkungen bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion unterstützen.

Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Afinitor vermieden werden(siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Komplikationen bei der Wundheilung

Eine verzögerte Wundheilung ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, einschließlich

Everolimus. Daher ist perioperativ Vorsicht bei der Anwendung von Afinitor geboten.

Komplikationen bei Strahlentherapie

Schwere und schwerwiegende Reaktionen auf eine Strahlentherapie (wie Strahlenösophagitis,

Strahlenpneumonitis und durch Bestrahlung verursachte Hautverletzungen) einschließlich Todesfällewurden berichtet, wenn Everolimus während oder kurz nach einer Strahlentherapie eingenommenwurde. Vorsicht ist deshalb bei Patienten geboten, die Everolimus in engem zeitlichem

Zusammenhang mit einer Strahlentherapie einnehmen, da es zu einer Verstärkung der

Strahlentherapie-induzierten Toxizität kommen kann.

Außerdem wurde über strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom, RRS) bei Patientenunter Everolimus berichtet, die in der Vergangenheit eine Strahlentherapie erhalten hatten. Falls ein

RRS auftritt, sollte eine Unterbrechung oder Beendigung der Therapie mit Everolimus in Betrachtgezogen werden.

Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und außerdem ein Substrat und mäßiger Inhibitor des p-GP.

Deshalb kann die Absorption und anschließende Elimination von Everolimus durch Produktebeeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder p-GP wirken. In vitro wirkt Everolimus alskompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6.

In Tabelle 2 sind bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit ausgewählten CYP3A4- undp-GP-Inhibitoren und -Induktoren gelistet.

CYP3A4- und p-GP-Inhibitoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen

Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren sind, können durch Reduktion des Metabolismusoder den Efflux von Everolimus aus intestinalen Zellen die Blutkonzentrationen von Everolimuserhöhen.

CYP3A4- und p-GP-Induktoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus vermindern

Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Induktoren sind, können die Blutkonzentrationen von

Everolimus durch Erhöhung des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen

Zellen vermindern.

Tabelle 2 Wirkungen von anderen Wirkstoffen auf Everolimus

Wirkstoff nach Wechselwirkung - Änderung Empfehlungen bezüglich

Wechselwirkung der AUC/Cmax von Everolimus gleichzeitiger Gabe

Geometrisches

Durchschnittsverhältnis(beobachteter Bereich)

Starke CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren

Ketoconazol AUC ↑15,3-fach Die gleichzeitige Behandlung mit(Bereich 11,2-22,5) Afinitor und starken Inhibitoren

Cmax ↑4,1-fach wird nicht empfohlen.

(Bereich 2,6-7,0)

Itraconazol, Nicht untersucht. Starker Anstieg

Posaconazol, der

Voriconazol Everolimus-Blutkonzentration

Telithromycin, wird erwartet.

Clarithromycin

Nefazodon

Ritonavir, Atazanavir,

Saquinavir, Darunavir,

Indinavir, Nelfinavir

Moderate CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren

Erythromycin AUC ↑4,4-fach Vorsicht ist geboten, wenn die(Bereich 2,0-12,6) gleichzeitige Gabe von moderaten

Cmax ↑2,0-fach CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren(Bereich 0,9-3,5) nicht vermieden werden kann.

Imatinib AUC ↑ 3,7-fach Wenn Patienten die gleichzeitige

Cmax ↑ 2,2-fach Gabe eines moderaten CYP3A4-

Verapamil AUC ↑3,5-fach oder p-GP-Inhibitors benötigen,(Bereich 2,2-6,3) kann eine Dosisreduktion auf 5 mg

Cmax ↑2,3-fach oder 2,5 mg täglich erwogen(Bereich 1,3-3,8) werden. Es gibt jedoch keine

Orales Ciclosporin AUC ↑2,7-fach klinischen Daten zu dieser(Bereich 1,5-4,7) Dosisanpassung. Wegen der

Cmax ↑1,8-fach interindividuellen Schwankungen(Bereich 1,3-2,6) sind die empfohlenen

Cannabidiol (p-GP- AUC ↑2,5-fach Dosisanpassungen möglicherweise

Inhibitor) C ↑2,5-fach nicht für alle Patienten optimal.max

Fluconazol Nicht untersucht. Erhöhte Daher wird eine engmaschige

Diltiazem Exposition erwartet. Überwachung der Nebenwirkungen

Dronedaron Nicht untersucht. Erhöhte empfohlen (siehe Abschnitte 4.2

Exposition erwartet. und 4.4). Wenn der moderate

Amprenavir, Nicht untersucht. Erhöhte Inhibitor abgesetzt wird, ist eine

Fosamprenavir Exposition erwartet. Auswaschphase von mindestens 2bis 3 Tagen zu erwägen(durchschnittliche Eliminationszeitfür die am häufigsten verwendetenmoderaten Inhibitoren), bevor

Afinitor wieder in der gleichen

Dosierung gegeben wird wie vorder gleichzeitigen Behandlung.

Grapefruitsaft oder Nicht untersucht. Erhöhte Die Kombination sollte vermiedenandere Lebensmittel, die Exposition erwartet (die werden.

CYP3A4/p-GP Wirkung variiert stark).

beeinflussen

Starke und moderate CYP3A4-Induktoren

Rifampicin AUC ↓63% Die gleichzeitige Gabe von starken(Bereich 0-80%) CYP3A4-Induktoren sollte

Cmax ↓58% vermieden werden. Wenn Patienten(Bereich 10-70%) die gleichzeitige Gabe eines

Dexamethason Nicht untersucht. Verminderte starken CYP3A4-Induktors

Exposition erwartet. benötigen, sollte eine

Carbamazepin, Nicht untersucht. Verminderte Dosiserhöhung von Afinitor von

Phenobarbital, Exposition erwartet. 10 mg/Tag auf bis zu 20 mg/Tag in

Phenytoin Einzelschritten von 5 mg oderweniger, gegeben an den Tagen 4und 8 nach erstmaliger Gabe des

Induktors, erwogen werden. Diese

Dosis von Afinitor ist berechnet im

Hinblick auf die Anpassung der

AUC an den Bereich, der ohne

Induktoren beobachtet wurde. Esgibt jedoch keine klinischen Datenzu dieser Dosisanpassung. Wenndie Behandlung mit dem Induktorabgesetzt wird, ist eine

Auswaschphase von mindestens 3bis 5 Tagen zu erwägen(ausreichende Zeit für einesignifikante De-Induktion der

Enzyme), bevor Afinitor wieder in

Efavirenz, Nevirapin Nicht untersucht. Verminderte der gleichen Dosierung gegeben

Exposition erwartet. wird wie vor der gleichzeitigen

Johanniskraut Nicht untersucht. Stark Arzneimittel, die Johanniskraut(Hypericum perforatum) verminderte Exposition erwartet. enthalten, sollten während der

Behandlung mit Everolimus nichtangewendet werden.

Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können

Basierend auf In-vitro-Ergebnissen lassen die systemischen Konzentrationen, die nach täglicher oraler

Gabe von 10 mg beobachtet wurden, die Inhibierung von p-GP, CYP3A4 und CYP2D6unwahrscheinlich erscheinen. Jedoch kann die Inhibierung von CYP3A4 und p-GP im Darm nichtausgeschlossen werden. Eine Studie zu Wechselwirkungen bei Gesunden zeigte, dass die gleichzeitige

Gabe einer oralen Midazolam-Dosis, einem empfindlichen CYP3A-Substrat, mit Everolimus zu einer

Zunahme der Cmax von Midazolam um 25% und der AUC(0-inf) von Midazolam um 30% führte. Diese

Wirkung ist wahrscheinlich auf die Hemmung von intestinalem CYP3A4 durch Everolimuszurückzuführen. Daher könnte Everolimus die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig gegebenen oralen

CYP3A4-Substraten beeinflussen. Ein klinisch relevanter Effekt auf die Exposition von systemischgegebenen CYP3A4-Substraten ist jedoch nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Gabe von Everolimus und Depot-Octreotid führte zu einem Anstieg der Cmin von

Octreotid mit einem Quotient des geometrischen Mittels (Everolimus/Placebo) von 1,47. Eine klinischrelevante Auswirkung hiervon auf die Wirksamkeit von Everolimus bei Patienten mitfortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren konnte nicht gezeigt werden.

Die gleichzeitige Gabe von Everolimus und Exemestan führte zu einer Erhöhung von Cmin und C2h von

Exemestan um 45% bzw. 64%. Die entsprechenden Östradiolspiegel waren jedoch im Steady-State(4 Wochen) in den beiden Behandlungsarmen nicht unterschiedlich. Eine Zunahme der

Nebenwirkungen von Exemestan wurde bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem,fortgeschrittenem Mammakarzinom unter der Kombinationstherapie nicht beobachtet. Es istunwahrscheinlich, dass der Anstieg der Exemestanspiegel einen Einfluss auf die Wirksamkeit oder

Sicherheit hat.

Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern

Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für

Angioödeme bestehen (siehe Abschnitt 4.4).

Während der Behandlung mit Afinitor ist die Immunreaktion auf die Impfung möglicherweisebeeinträchtigt und Impfungen können deshalb weniger wirksam sein. Der Einsatz von

Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Afinitor vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.4). Beispiele für Lebendimpfstoffe sind: intranasal angewendete Influenza-, Masern-,

Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-, Gelbfieber-, Varizellen- und

Typhus-TY21a-Vakzine.

Eine Verstärkung der Toxizität einer Strahlentherapie wurde bei Patienten berichtet, die Everolimuserhalten haben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach der

Behandlung mit Everolimus eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode (z. B. nicht östrogenhaltigehormonelle Methoden der Geburtenkontrolle [zum Einnehmen, zur Injektion oder Implantation],

Kontrazeptiva auf Progesteron-Basis, Hysterektomie, Tubenligatur, vollständige Abstinenz,

Barriere-Methoden, intrauterine Methoden [IUD] und/oder Sterilisation von Mann oder Frau)anwenden. Männlichen Patienten sollte nicht untersagt werden, Kinder zu zeugen.

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Everolimus bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich Embryo- und

Fetotoxizität, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Die Anwendung von Everolimus während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, diekeine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Everolimus beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im

Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender

Ratten über (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb sollten Frauen, die Everolimus einnehmen, während der

Behandlung und 2 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis nicht stillen.

Das Potenzial von Everolimus, bei männlichen und weiblichen Patienten zu Unfruchtbarkeit zuführen, ist nicht bekannt, allerdings wurde bei weiblichen Patienten Amenorrhö (sekundäre

Amenorrhö und andere Menstruationsunregelmäßigkeiten) und damit verbunden eine Störung des

Gleichgewichts von luteinisierendem Hormon (LH)/follikelstimulierendem Hormon (FSH)beobachtet. Basierend auf präklinischen Ergebnissen könnte es bei der Behandlung mit Everolimus zueiner Einschränkung der männlichen und weiblichen Fertilität kommen (siehe Abschnitt 5.3).

Afinitor hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei der Teilnahme am Straßenverkehrund bei der Bedienung von Maschinen vorsichtig zu sein, wenn während der Behandlung mit Afinitor

Ermüdung auftritt.

Das Sicherheitsprofil basiert auf zusammengefassten Daten von 2.879 Patienten, die mit Afinitor in elfklinischen Studien, bestehend aus fünf randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Phase-III-Studien und sechs offenen Phase-I- und Phase-II-Studien, in den zugelassenen Indikationen,behandelt wurden.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥1/10) der zusammengefassten Sicherheitsdaten waren(Reihenfolge nach abnehmender Häufigkeit): Stomatitis, Hautausschlag, Fatigue, Diarrhö,

Infektionen, Übelkeit, verringerter Appetit, Anämie, Dysgeusie, Pneumonitis, periphere Ödeme,

Hyperglykämie, Asthenie, Pruritus, Gewichtsverlust, Hypercholesterinämie, Epistaxis, Husten und

Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3-4 (Häufigkeit ≥1/100, <1/10) waren Stomatitis, Anämie,

Hyperglykämie, Infektionen, Fatigue, Diarrhö, Pneumonitis, Asthenie, Thrombozytopenie,

Neutropenie, Dyspnoe, Proteinurie, Lymphopenie, Blutungen, Hypophosphatämie, Hautausschlag,

Hypertonie, Pneumonie, Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT), Erhöhung der

Aspartataminotransferase (AST) und Diabetes mellitus. Die Schweregrade entsprechen der

CTCAE-Version 3.0 und 4.03.

Tabelle 3 zeigt die Häufigkeitsangaben von Nebenwirkungen aus der Auswertung derzusammengefassten Sicherheitsdaten. Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA nach

Systemorganklasse und Häufigkeit gelistet. Bei der Bewertung werden folgende Häufigkeitsangabenzugrunde gelegt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten(≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3 In klinischen Studien beobachtete Nebenwirkungen

Sehr häufig Infektionena, *

Sehr häufig Anämie

Häufig Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie

Gelegentlich Panzytopenie

Selten Isolierte aplastische Anämie

Gelegentlich Hypersensibilität

Sehr häufig Verringerter Appetit, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie

Häufig Hypertriglyzeridämie, Hypophosphatämie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie,

Hypokaliämie, Dehydratation, Hypokalzämie

Häufig Schlaflosigkeit

Sehr häufig Dysgeusie, Kopfschmerzen

Gelegentlich Ageusie

Häufig Ödeme der Augenlider

Gelegentlich Konjunktivitis

Gelegentlich Herzinsuffizienz

Häufig Blutungenb, Hypertonie, Lymphödemg

Gelegentlich Hitzewallung, Thrombose der tiefen Venen

Sehr häufig Pneumonitis c, Epistaxis, Husten

Häufig Dyspnoe

Gelegentlich Bluthusten, Lungenembolie

Selten Akutes Atemnotsyndrom

Sehr häufig Stomatitis d, Diarrhö, Übelkeit

Häufig Erbrechen, Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Mukositis, Schmerzen im

Mund, Dyspepsie, Dysphagie

Häufig Erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alaninaminotransferase

Sehr häufig Hautausschlag, Pruritus

Häufig Hauttrockenheit, Nagelveränderungen, leichte Alopezie, Akne, Erythem,

Brüchigwerden der Nägel, Hand-Fuß-Syndrom, Exfoliation, Hautläsionen

Selten Angioödem*

Häufig Arthralgie

Häufig Proteinurie*, erhöhter Kreatininwert im Blut, Nierenversagen*

Gelegentlich Erhöhte Harnfrequenz während des Tages, akutes Nierenversagen*

Häufig Menstruationsstörungene

Gelegentlich Amenorrhöe,*

Sehr häufig Ermüdung, Asthenie, peripheres Ödem

Häufig Pyrexie

Gelegentlich Nicht kardial bedingte Brustschmerzen, verzögerte Wundheilung

Untersuchungen

Sehr häufig Gewichtsverlust

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Nicht bekanntf Strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom), Verstärkungstrahleninduzierter Reaktionen

* Siehe auch Unterabschnitt 'Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen“.a Schließt alle unter die Systemorganklasse “Infektionen und parasitäre Erkrankungen” fallenden

Reaktionen einschließlich (häufig) Pneumonien, Harnwegsinfektionen, (gelegentlich)

Bronchitis, Herpes zoster, Sepsis, Abszess und Einzelfälle von opportunistischen Infektionen[z. B. Aspergillose, Candidiasis, PJP/PCP und Hepatitis B (siehe auch Abschnitt 4.4)] und(selten) virale Myokarditis ein.b Schließt unterschiedliche Blutungsereignisse an verschiedenen Stellen ein, die nicht einzelnaufgeführt sind.c Beinhaltet (sehr häufig) Pneumonitis, (häufig) interstitielle Lungenerkrankung,

Lungeninfiltration und (selten) pulmonal-alveoläre Blutung, Lungentoxizität und Alveolitis.d Beinhaltet (sehr häufig) Stomatitis, (häufig) aphthöse Stomatitis, Mund- und Zungenulzera und(gelegentlich) Glossodynie, Glossitis.e Die Häufigkeit basiert auf der Anzahl von Frauen zwischen 10 und 55 Jahren in denzusammengefassten Daten.f Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung identifiziert wurdeng Diese Nebenwirkung wurde aufgrund von Berichten nach der Markeinführung bekannt. Die

Häufigkeit wurde auf der Grundlage der zusammengefassten Daten aus den onkologischen

Studien bestimmt.

In klinischen Studien und Spontanberichten nach Markteinführung war Everolimus mit dem Auftretenvon schweren Fällen einer Hepatitis-B-Reaktivierung, auch mit tödlichem Ausgang, verbunden. Das

Wiederauftreten einer Infektion ist ein erwartetes Ereignis während der Immunsuppression.

In klinischen Studien und in der Spontanerfassung nach Markteinführung wurde Everolimus mit dem

Auftreten von Nierenversagen (einschließlich letalem Ausgang) und Proteinurie verbunden. Die

Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinführung wurde Everolimus mit Fällenvon Amenorrhö (sekundäre Amenorrhö und andere Menstruationsunregelmäßigkeiten) in Verbindunggebracht.

In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinführung wurde Everolimus mit Fälleneiner PJP/PCP, einige davon mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4), in Verbindung gebracht.

In klinischen Studien und Spontanberichten nach Markteinführung wurden Angioödeme mit und ohnegleichzeitige Einnahme eines ACE-Hemmers berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In den zusammengefassten Sicherheitsdaten waren 37% der mit Afinitor behandelten Patienten≥65 Jahre alt. Die Anzahl an Patienten mit Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen des Arzneimittelsführten, war bei Patienten ab 65 Jahren erhöht (20% vs. 13%). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zueinem Absetzen führten, waren Pneumonitis (einschließlich interstitielle Lungenkrankheit), Stomatitis,

Fatigue und Dyspnoe.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Erfahrung mit Überdosierung beim Menschen ist sehr begrenzt. Die akute Verträglichkeit war bei

Gabe von Einzeldosen bis zu 70 mg akzeptabel. In allen Fällen von Überdosierung sollten allgemeinunterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EG02

Everolimus ist ein selektiver mTOR-(mammalian Target of Rapamycin)Inhibitor. mTOR besitzt eine

Schlüsselfunktion als Serin-Threoninkinase, deren Aktivität bekannterweise bei etlichen humanen

Tumoren hochreguliert ist. Everolimus bindet an das intrazelluläre Protein FKBP-12. Dabei wird ein

Komplex gebildet, der die Aktivität des mTOR-Komplex-1 (mTORC1) inhibiert. Die Inhibierung desmTORC1-Signalweges interferiert mit der Translation und Synthese von Proteinen, die an der

Regulation des Zellzyklus, der Angiogenese und der Glykolyse beteiligt sind, durch Reduktion der

Aktivität der S6-ribosomalen Proteinkinase (S6K1) und des eukaryotischen

Elongationsfaktor-4E-Bindungsproteins (4EBP-1). Man nimmt an, dass S6K1 die

Aktivierungsfunktion der Domäne 1 des Östrogenrezeptors phosphoryliert, der für dieligandenunabhängige Rezeptoraktivierung verantwortlich ist. Everolimus reduziert den Spiegel desvaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), der die Prozesse der Tumorangiogenese fördert.

Everolimus ist ein starker Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen,

Fibroblasten und blutgefäßassoziierten glatten Muskelzellen. Es wurde gezeigt, dass es in vitro und invivo die Glykolyse in soliden Tumoren vermindert.

Hormonrezeptor-positives fortgeschrittenes Mammakarzinom

An der BOLERO-2-Studie (Studie CRAD001Y2301), einer randomisierten, multizentrischen,doppelblinden Phase-III-Studie mit Afinitor + Exemestan versus Placebo + Exemestan, nahmenpostmenopausale Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER2/neu-negativem, fortgeschrittenem

Mammakarzinom teil, die nach einer Therapie mit Letrozol oder Anastrozol ein Rezidiv bekamen oderbei denen eine Progression der Erkrankung auftrat. Die Randomisierung war stratifiziert nachdokumentiertem Ansprechen auf eine vorangegangene Hormontherapie und nach Vorhandensein vonviszeralen Metastasen. Das Ansprechen auf eine frühere Hormontherapie war definiert entweder als(1) dokumentierter klinischer Nutzen mindestens einer früheren Hormontherapie im fortgeschrittenen

Stadium (komplettes Ansprechen [CR], partielles Ansprechen [PR], stabile Erkrankung über≥24 Wochen) oder (2) adjuvante Hormontherapie vor Auftreten eines Rezidivs über mindestens24 Monate.

Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), welches anhand der

RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)-Kriterien durch den Prüfarzt beurteilt wurde(lokale radiologische Untersuchung). Unterstützende PFS-Auswertungen wurden durch eineunabhängige, zentrale radiologische Beurteilung durchgeführt.

Sekundäre Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate, die Rate desklinischen Nutzens, Sicherheit, Veränderung der Lebensqualität (QoL) und die Zeitdauer bis zu einer

Verschlechterung im ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Insgesamt wurden 724 Patientinnen im Verhältnis 2:1 auf Everolimus (10 mg täglich) + Exemestan(25 mg täglich) (n = 485) oder auf Placebo + Exemestan (25 mg täglich) (n = 239) randomisiert. Zum

Zeitpunkt der finalen Auswertung zum Gesamtüberleben betrug die mediane Behandlungsdauer mit

Everolimus 24,0 Wochen (1,0-199,1 Wochen). Die mediane Behandlungsdauer mit Exemestan war inder Everolimus + Exemestan-Gruppe mit 29,5 Wochen (1,0-199,1) im Vergleich zu 14,1 Wochen(1,0-156,0) länger als in der Placebo- + Exemestan-Gruppe.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit für den primären Endpunkt wurden anhand der abschließenden

PFS-Auswertung ermittelt (siehe Tabelle 4 und Abbildung 1). Patientinnen im

Placebo-plus-Exemestan-Arm wurden zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression nicht auf Everolimusumgestellt.

Tabelle 4 Wirksamkeitsergebnisse aus BOLERO-2

Analyse Afinitora Placeboa Hazard Ratio p-Wertn = 485 n = 239

Progressionsfreies Überleben im Median (Monate) (95%-KI)

Radiologische Beurteilung 7,8 3,2 0,45 <0,0001durch den Prüfarzt (6,9 bis 8,5) (2,8 bis 4,1) (0,38 bis 0,54)

Unabhängige radiologische 11,0 4,1 0,38 <0,0001

Beurteilung (9,7 bis 15,0) (2,9 bis 5,6) (0,31 bis 0,48)

Gesamtüberleben im Median (Monate) (95%-KI)

Gesamtüberleben im Median 31,0 26,6 0,89 0,1426(28,0 bis 34,6) (22,6 bis 33,1) (0,73 bis 1,10)

Bestes Gesamtansprechen (%) (95%-KI)

Objektive Ansprechrateb 12,6% 1,7%n/ad <0,0001e(9,8 bis 15,9) (0,5 bis 4,2)

Rate des klinischen 51,3% 26,4%c n/ad <0,0001e

Ansprechens (46,8 bis 55,9) (20,9 bis 32,4)a Plus Exemestanb Objektive Ansprechrate = Anteil der Patientinnen mit komplettem oder teilweisem Ansprechenc Rate des klinischen Ansprechens = Anteil an Patientinnen mit komplettem oder teilweisem

Ansprechen oder mit stabiler Erkrankung über ≥24 Wochend Nicht zutreffende Der p-Wert wurde über einen exakten Cochran-Mantel-Haenszel-Test unter Anwendung einerstratifizierten Version des Cochran-Armitage-Permutations-Tests ermittelt.

Abbildung 1 BOLERO-2 - Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens(radiologische Untersuchung durch den Prüfarzt)

Hazard Ratio = 0,4595%-KI [0,38; 0,54]

Logrank-p-Wert: <0,000180 Kaplan-Meier-Mediane

Everolimus 10 mg + Exemestan: 7,82 Monate

Placebo + Exemestan: 3,19 Monate

Zensierungszeitpunkte60 Everolimus 10 mg + Exemestan (n/N = 310/485)

Placebo + Exemestan (n/N = 200/239)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120

Patienten mit Risiko Zeit (Wochen)

Zeit (Wochen) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120

Everolimus 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0

Placebo 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0

Der geschätzte Behandlungseffekt auf das PFS wurde durch geplante Subgruppen-Analysen des

Prüfarzt-beurteilten PFS unterstützt. Bei allen analysierten Subgruppen (Alter, Wirksamkeit einerfrüheren Hormontherapie, Anzahl der betroffenen Organe, Status der Knochenmetastasen zu

Behandlungsbeginn und Vorhandensein von viszeralen Metastasen, wichtigste demographische undprognostische Subgruppen) wurde ein positiver Behandlungseffekt unter Everolimus + Exemestanbeobachtet. Die geschätzte Hazard Ratio (HR) lag im Vergleich zu Placebo + Exemestan bei 0,25 bis0,60.

In beiden Behandlungsgruppen wurde kein Unterschied der Zeit bis zu einer Verschlechterung von≥5% in den globalen und funktionalen Skalen des QLQ-C30 beobachtet.

In der BOLERO-6-Studie (Studie CRAD001Y2201), einer dreiarmigen, randomisierten, offenen

Phase-II-Studie mit Everolimus in Kombination mit Exemestan versus Everolimus allein versus

Capecitabin, wurden postmenopausale Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER2/neu-negativem,lokal fortgeschrittenem, wiederkehrendem oder metastasierendem Mammakarzinom behandelt, dienach vorheriger Gabe von Letrozol oder Anastrozol ein Rezidiv bekamen oder bei denen eine

Progression der Erkrankung auftrat.

Primärer Endpunkt der Studie war die Schätzung der HR des PFS für Everolimus + Exemestan versus

Everolimus allein. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Schätzung der HR des PFS für

Everolimus + Exemestan versus Capecitabin.

Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Beurteilung des OS, der objektiven

Ansprechrate, der Rate des klinischen Nutzens, die Sicherheit, die Zeitdauer bis zu einer

Verschlechterung im ECOG-Performance-Status, die Zeitdauer bis zu einer Verschlechterung der QoLund die Behandlungszufriedenheit (TSQM). Formale statistische Vergleiche waren nicht vorgesehen.

Insgesamt wurden 309 Patienten im Verhältnis 1:1:1 auf die Kombination Everolimus (10 mg täglich)+ Exemestan (25 mg täglich) (n = 104), Everolimus allein (10 mg täglich) (n = 103) oder Capecitabin(2 Wochen lang eine Dosis von 1.250 mg/m2 zweimal täglich, gefolgt von einer Woche Pause,3-Wochen-Zyklus) (n = 102) randomisiert. Am Stichtag betrug die mediane Behandlungsdauer27,5 Wochen (Bereich: 2,0-165,7) im Everolimus + Exemestan-Arm, 20 Wochen (1,3-145,0) im

Everolimus-Arm und 26,7 Wochen (1,4-177,1) im Capecitabin-Arm.

Das Ergebnis der abschließenden PFS-Analyse mit 154 beobachteten PFS-Ereignissen, die auf der

Beurteilung durch den lokalen Prüfarzt beruhen, zeigte eine geschätzte HR von 0,74 (90%-KI: 0,57;0,97) zugunsten des Everolimus + Exemestan-Arms im Vergleich zum Everolimus-Arm. Das mediane

PFS lag bei 8,4 Monaten (90%-KI: 6,6; 9,7) bzw. 6,8 Monaten (90%-KI: 5,5; 7,2).

Abbildung 2 BOLERO-6-Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens(radiologische Beurteilung durch den Prüfarzt)

Hazard Ratio = 0,7490%-KI [0,57; 0,97]

Kaplan-Meier-Mediane

Everolimus/Exemestan: 36,57 [28,71; 42,29] Wochen

Everolimus: 29,43 [24,00; 31,29] Wochen

Zensierungszeitpunkte

Everolimus/Exemestan (n/N=80/104)

Everolimus (n/N=74/103)

Patienten mit Risiko Zeit (Wochen)

Zeit (Wochen)

Everolimus/Exemestan

Everolimus

Basierend auf insgesamt 148 beobachteten Ereignissen lag die geschätzte HR beim wichtigstensekundären Endpunkt PFS bei 1,26 (90%-KI: 0,96; 1,66) zugunsten von Capecitabin gegenüber dem

Everolimus + Exemestan-Kombinationsarm.

Die Ergebnisse des sekundären Endpunkts OS waren nicht konsistent mit dem primären Endpunkt

PFS, wobei ein Trend zu beobachten war, der den Arm favorisierte, in dem Everolimus allein gegebenwurde. Die geschätzte HR lag beim Vergleich des OS im Everolimus-Arm im Verhältnis zum

Everolimus + Exemestan-Kombinationsarm bei 1,27 (90%-KI: 0,95; 1,70). Die geschätzte HR beim

Vergleich des OS im Everolimus + Exemestan-Kombinationsarm im Verhältnis zum Capecitabin-Armlag bei 1,33 (90%-KI: 0,99; 1,79).

Wahrscheinlichkeit (%) eines Ereignisses

Fortgeschrittene neuroendokrine Tumoren pankreatischen Ursprungs (pNET)

In RADIANT-3 (CRAD001C2324), einer multizentrischen, randomisierten Doppelblindstudie der

Phase III zu Afinitor plus beste unterstützende Behandlung (“best supportive care“ = BSC) versus

Placebo plus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenen pNET, wurde ein statistisch signifikanterklinischer Nutzen von Afinitor gegenüber Placebo in Form einer 2,4-fachen Verlängerung desmedianen progressionsfreien Überlebens (PFS) (11,04 Monate versus 4,6 Monate) nachgewiesen(HR=0,35; 95%-KI: 0,27-0,45; p<0,0001) (siehe Tabelle 5 und Abbildung 3).

RADIANT-3 schloss Patienten mit gut oder mäßig differenzierten fortgeschrittenen pNET ein, beidenen in den vorangegangenen 12 Monaten eine Krankheitsprogression festgestellt wurde. Die

Behandlung mit Somatostatin-Analoga war als Bestandteil des BSC erlaubt.

Primärer Endpunkt der Studie war das PFS gemäß RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in

Solid Tumors). Nach dokumentierter radiologischer Progression konnte der Prüfarzt die Verblindungaufheben. Patienten, die der Placebo-Gruppe angehört hatten, konnten anschließend offen Afinitorerhalten.

Sekundäre Endpunkte umfassten Sicherheit, objektive Ansprechrate, Dauer der Remission und

Gesamtüberleben (OS = overall survival).

Insgesamt wurden 410 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Afinitor10 mg/Tag (n=207) oder Placebo (n=203). Die Demographien beider Gruppen waren gut ausgeglichen(medianes Alter 58 Jahre, 55% Männer, 78,5% Kaukasier). In beiden Armen hatten 58% der Patientenzuvor eine systemische Therapie erhalten. Die mediane Dauer der verblindeten Studienbehandlungbetrug 37,8 Wochen (Bereich 1,1 bis 129,9 Wochen) für Patienten unter Everolimus und 16,1 Wochen(Bereich 0,4 bis 147,0 Wochen) für Patienten unter Placebo.

Nach Krankheitsprogression oder Entblindung der Studie wechselten 172 von 203 (84,7%) Patienten,die ursprünglich auf Placebo randomisiert worden waren, zur offenen Behandlung mit Afinitor. Im

Median betrug die Dauer der offenen Behandlung bei allen Patienten 47,7 Wochen; 67,1 Wochen beiden 53 Patienten, die auf Everolimus randomisiert wurden und dann in die offene Phase mit

Everolimus wechselten und 44,1 Wochen bei den 172 Patienten, die auf Placebo randomisiert wurdenund dann in die offene Phase mit Everolimus wechselten.

Tabelle 5 RADIANT-3 - Ergebnisse zur Wirksamkeit

Population Afinitor Placebo Hazard Ratio p-Wertn=207 n=203 (95%-KI)

Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) (95%-KI)

Radiologische 11,04 4,60 0,35 <0,0001

Beurteilung durch den (8,41; 13,86) (3,06; 5,39) (0,27; 0,45)

Prüfarzt

Unabhängige 13,67 5,68 0,38 <0,0001radiologische (11,17; 18,79) (5,39; 8,31) (0,28; 0,51)

Beurteilung

Medianes Gesamtüberleben (Monate) (95%-KI)

Medianes 44,02 37,68 0,94 0,300

Gesamtüberleben (35,61; 51,75) (29,14; 45,77) (0,73; 1,20)

Abbildung 3 RADIANT-3 - Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens(radiologische Untersuchung durch den Prüfarzt)

HR = 0,3595%-KI [0,27, 0,45]90 Logrank p-Wert= <0,001

Kaplan-Meier Mediane80 Afinitor : 11,04 Monate

Placebo : 4,60 Monate

Zensierungszeitpunkte

Afinitor (n=207)

Placebo (n=203)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Zeit (Monate)

Patienten mit Risiko

Afinitor 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0

Placebo 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 0

Fortgeschrittene neuroendokrine Tumoren mit gastrointestinalem oder pulmonalem Ursprung

RADIANT-4 (Studie CRAD001T2302), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie der

Phase III mit Afinitor und bester unterstützender Behandlung (Best Supportive Care, BSC) im

Vergleich zu Placebo und BSC, wurde an Patienten mit fortgeschrittenen, gut differenzierten (Grad 1oder Grad 2), nicht funktionalen neuroendokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen

Ursprungs durchgeführt, die weder anamnestisch bekannte noch aktive Symptome eines

Karzinoidsyndroms aufwiesen.

Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival,

PFS), das anhand der 'Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)“ auf der Grundlageeiner unabhängigen radiologischen Begutachtung beurteilt wurde. Die unterstützende Auswertung des

PFS beruhte auf der Bewertung durch den lokalen Prüfarzt. Sekundäre Endpunkte waren das

Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), die Gesamtansprechrate, die Krankheitskontrollrate, die

Sicherheit, Veränderungen der Lebensqualität (FACT-G) und die Zeit bis zur Verschlechterung des

Leistungsstatus nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (World Health Organization -

Performance Status, WHO PS).

Wahrscheinlichkeit (%)

Insgesamt erhielten 302 Patienten nach Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder Everolimus(10 mg täglich) (n = 205) oder Placebo (n = 97). Demographie und Krankheitscharakteristika warenim Allgemeinen vergleichbar (Alter im Median 63 Jahre [Spanne zwischen 22 und 86], 76%

Kaukasier, Vorbehandlung mit Somatostatinanaloga [SSA]). Die mediane Dauer der verblindeten

Behandlung betrug 40,4 Wochen für Patienten, die Afinitor erhielten, und 19,6 Wochen für Patientenunter Placebo. Nach der primären PFS-Analyse wechselten 6 Patienten aus dem Placebo-Arm zu eineroffenen Behandlung mit Everolimus.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit für den primären Endpunkt PFS (unabhängige radiologische

Untersuchung) stammen aus der finalen PFS-Analyse (siehe Tabelle 6 und Abbildung 4). Die

Ergebnisse zur Wirksamkeit hinsichtlich PFS (radiologische Untersuchung durch den Prüfarzt)stammen aus der finalen Analyse zum Gesamtüberleben (OS) (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6 RADIANT-4 - Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben

Population Afinitor Placebo Hazard Ratio p-Wertan = 205 n = 97 (95%-KI)

Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) (95%-KI)

Unabhängige radiologische 11,01 3,91 0,48 <0,001

Beurteilung (9,2; 13,3) (3,6; 7,4) (0,35; 0,67)

Radiologische Beurteilung 14,39 5,45 0,40 <0,001durch den Prüfarzt (11,24; 17,97) (3,71; 7,39) (0,29; 0,55)a Einseitiger p-Wert aus einem stratifizierten Log-Rank-Test

Abbildung 4 RADIANT-4 - Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens(unabhängige radiologische Untersuchung)

HR = 0,4895%-KI [0,35, 0,67]70 Kaplan-Meier Mediane

Everolimus + BSC: 11,01 [9,23, 13,31] Monate

Placebo + BSC: 3,91 [3,58, 7,43] Monate

Log-Rank p-Wert = <0,00120 Zensierungszeitpunkte

Everolimus + BSC (n/N = 113/205)

Placebo + BSC (n/N = 65/97)0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30

P atienten mit Risiko Zeit (Monate)

Z eit (Monate) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30

Everolimus 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 0

Placebo 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 0

Wahrscheinlichkeit (%) des Ereignisses

In unterstützenden Analysen wurden positive Behandlungseffekte in allen Subgruppen beobachtet,außer in der Subgruppe von Patienten mit Primärtumor im Ileum (Ileum: HR=1,22 [95%-KI: 0,56 bis2,65]; Nicht-Ileum: HR=0,34 [95%-KI: 0,22 bis 0,54]; Lunge: HR=0,43 [95%-KI: 0,24 bis 0,79])(siehe Abbildung 5).

Abbildung 5 RADIANT-4 - Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben pro vordefinierter

Patientensubgruppe (unabhängige radiologische Untersuchung)

Gesamt (n=302)<65 Jahre (n=159)

Alter≥65 Jahre (n=143)0 (n=216)

WHO PS1 (n=86)

Ja (n=157)

Vorher SSA

Nein (n=145)

Vorherige Ja (n=77)

Chemotherapie

Nein (n=225)

Lunge (n=90)

Ursprung des

Ileum (n=71)

Primärtumors

Nicht-Ileum* (n=141)

Grad 1 (n=194)

Tumor-Grad

Grad 2 (n=107)

Tumorlast in der ≤10% (n=228)

Leber >10% (n=72)

B aseline CgA >2xULN (n=139)≤2xULN (n=138)>ULN (n=87)

Baseline NSE≤ULN (n=188)

Everolimus + BSC Placebo + BSC

Bevorteilt

*Nicht-Ileum: Magen, Kolon, Rectum, Appendix, Caecum, Duodenum, Jejunum, Karzinom mit unbekanntemprimären Ursprung sowie mit anderem gastrointestinalen Ursprung.

ULN: Oberer Grenzwert ('Upper Limit of Normal“)

CgA: Chromogranin A

NSE: Neuron-spezifische Enolase

Hazard Ratio (95%-KI) aus dem stratifizierten Cox-Model.

Die finale Analyse zum Gesamtüberleben (OS) zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschiedzwischen den Patienten, die Afinitor oder Placebo während des verblindeten Behandlungszeitraumsder Studie erhielten (HR = 0,90 [95%-KI: 0,66 bis 1,22]).

Zwischen den beiden Behandlungsarmen wurde kein Unterschied hinsichtlich der Zeit bis zurdefinitiven Verschlechterung des WHO PS (HR = 1,02; [95%-KI: 0,65; 1,61]) und der Zeit bis zurdefinitiven Verschlechterung der 'Quality of Life“ (FACT-G-Gesamt-Scores HR = 0,74; [95%-KI:

0,50; 1,10]) beobachtet.

Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom

RECORD-1 (Studie CRAD001C2240): In dieser internationalen, multizentrischen, randomisierten,doppelblinden Phase-III-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und

Krankheitsprogression während oder nach Behandlung mit einem VEGFR-TKI (vaskulärerendothelialer Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinaseinhibitor) (Sunitinib, Sorafenib oder beide,

Sunitinib und Sorafenib) mit Everolimus 10 mg/Tag oder Placebo behandelt, beides in Verbindung mitbester supportiver Therapie. Als Vorbehandlung waren auch Bevacizumab und Interferon-α erlaubt.

Die Patienten wurden nach Risikoscore des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)(günstiges vs. intermediäres vs. hohes Risiko) und der vorausgegangenen Tumortherapie (1 vs.

2 vorausgegangene VEGFR-TKI-Therapien) stratifiziert.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, dokumentiert gemäß RECIST-Kriterien(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) und bewertet durch verblindete, unabhängige,zentrale Gutachter. Die sekundären Endpunkte beinhalteten Sicherheit, objektive Tumoransprechrate,

Gesamtüberleben, krankheitsbezogene Symptome und Lebensqualität. Nach einer radiologischdokumentierten Progression konnten die Patienten durch den Prüfarzt entblindet werden: Die in den

Placebo-Arm randomisierten Patienten konnten dann unverblindet mit Everolimus 10 mg/Tagbehandelt werden. Nach der zweiten Interimsanalyse empfahl das unabhängige

Datenüberwachungskomitee (Independent Data Monitoring Committee), die Studie vorzeitig zubeenden, da der primäre Endpunkt erreicht worden war.

Insgesamt wurden 416 Patienten im Verhältnis 2:1 in den Afinitor- (n=277) bzw. den Placebo-Arm(n=139) randomisiert. Die demographischen Daten waren gut ausgewogen (gepooltes medianes Alter[61 Jahre; Bereich 27-85 Jahre], 78% männlich, 88% Kaukasier, Anzahl vorausgegangener

VEGFR-TKI-Therapien [1-74%, 2-26%]). Die mediane Dauer der verblindeten Studienbehandlungbetrug 141 Tage (Bereich 19 bis 451 Tage) für Patienten unter Everolimus und 60 Tage (Bereich 21bis 295 Tage) für Patienten unter Placebo.

Afinitor war Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts progressionsfreies Überleben überlegen:

Das Progressions- oder Mortalitätsrisiko war statistisch signifikant um 67% vermindert (siehe

Tabelle 7 und Abbildung 6).

Tabelle 7 RECORD-1 - Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben

Population n Afinitor Placebo Hazard Ratio p-Wertn=277 n=139 (95%-KI)

Medianes progressionsfreies

Überleben (Monate) (95%-KI)

Alle (verblindete, 416 4,9 1,9 0,33 <0,0001aunabhängige, zentrale (4,0-5,5) (1,8-1,9) (0,25-0,43)

Bewertung)

Unterstützende Analysen/Sensitivitätsanalysen

Alle (lokale Bewertung 416 5,5 1,9 0,32 <0,0001adurch Prüfarzt) (4,6-5,8) (1,8-2,2) (0,25-0,41)

Risikoscore nach MSKCC (verblindete, unabhängige, zentrale Bewertung)

Günstiges Risiko 120 5,8 1,9 0,31 <0,0001(4,0-7,4) (1,9-2,8) (0,19-0,50)

Intermediäres Risiko 235 4,5 1,8 0,32 <0,0001(3,8-5,5) (1,8-1,9) (0,22-0,44)

Hohes Risiko 61 3,6 1,8 0,44 0,007(1,9-4,6) (1,8-3,6) (0,22-0,85)a Stratifizierter Log-Rank-Test

Abbildung 6 RECORD-1 - Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens(unabhängige zentrale Bewertung)

Zensierungszeitpunkte

Everolimus (n/N = 155/277)

Placebo (n/N = 111/139)

Hazard Ratio = 0,3395%-KI [0,25, 0,43]

Kaplan-Meier-Mediane

Everolimus: 4,90 Monate

Placebo: 1,87 Monate

Logrank p-Werte = <0,0001

Zeit (Monate)

Anzahl der verbleibenden Risikopatienten

Zeit (Monate)

Afinitor

Placebo

Die PFS-Raten nach sechs Monaten betrugen für Afinitor 36% im Vergleich zu 9% für Placebo.

Ein bestätigtes objektives Tumoransprechen wurde bei 5 Patienten (2%) unter Afinitor und bei keinem

Patienten unter Placebo beobachtet. Der progressionsfreie Überlebensvorteil spiegelt demnach inerster Linie die Population mit stabilisierter Erkrankung wider (entspricht 67% der

Afinitor-Behandlungsgruppe).

Es wurden keine statistisch signifikanten behandlungsabhängigen Unterschiede im Gesamtüberlebenbeobachtet (Hazard Ratio 0,87; Konfidenzintervall 0,65-1,17; p=0,177). Durch den Wechsel vom

Placebo-Arm zur unverblindeten Behandlung mit Afinitor nach Krankheitsprogression wurde die

Feststellung eines behandlungsabhängigen Unterschieds im Gesamtüberleben verhindert.

Weitere Studien

Stomatitis ist die häufigste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Afinitor berichtet wird (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8). In einer einarmigen Studie nach Markteinführung an postmenopausalen

Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom (n=92) wurde eine topische Behandlung mit eineralkoholfreien, oralen Lösung mit 0,5 mg Dexamethason pro 5 ml, die als Mundspülung gegebenwurde, durchgeführt. Die Mundspülung wurde ab Behandlungsbeginn mit Afinitor (10 mg/Tag) plus

Exemestan (25 mg/Tag) 4-mal täglich während der ersten 8 Behandlungswochen angewendet, um die

Häufigkeit und den Schweregrad einer Stomatitis zu verringern. Die Inzidenz einer Stomatitis≥ Grad 2 zu Woche 8 betrug 2,4% (n=2/85 auswertbaren Patientinnen) und war niedriger als in der

Vergangenheit berichtet. Die Inzidenz von Stomatitis Grad 1 lag bei 18,8% (n=16/85). Es wurdenkeine Fälle einer Stomatitis des Schweregrades 3 oder 4 berichtet. Das Gesamtsicherheitsprofil indieser Studie stimmte mit dem überein, was für Everolimus bei onkologischen Indikationen und beituberöser Sklerose (TSC, Tuberous Sclerosis Complex) bekannt ist, mit Ausnahme einer leichten

Zunahme der Häufigkeit von oraler Candidose, die bei 2,2% (n=2/92) der Patientinnen berichtetwurde.

Wahrscheinlichkeit (%)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Afinitor eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei neuroendokrinen

Tumoren pankreatischen Ursprungs, neuroendokrinen Tumoren des Brustraums und beim

Nierenzellkarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren werden Spitzenkonzentrationen (Cmax) von

Everolimus bei täglicher oraler Gabe von 5 und 10 mg Everolimus unter Nüchtern-Bedingungen odernach einem leichten, fettfreien Imbiss nach einer medianen Zeitspanne von einer Stunde erreicht. Die

Cmax ist zwischen 5 und 10 mg dosisproportional. Everolimus ist ein Substrat und mäßiger Inhibitorvon p-GP.

Beeinflussung durch Nahrung

Bei gesunden Probanden verminderte eine fettreiche Mahlzeit die systemische Exposition gegenüber

Everolimus 10 mg (ausgedrückt durch den AUC-Wert) um 22% und die maximale

Plasmakonzentration Cmax um 54%. Bei Einnahme einer leichten Mahlzeit waren die AUC um 32%und die Cmax um 42% reduziert. Eine Beeinflussung des Konzentrations-Zeit-Profils der

Postabsorptionsphase durch die Einnahme von Nahrungsmitteln konnte jedoch nicht festgestelltwerden.

Das Blut-Plasma-Verhältnis von Everolimus beträgt im Bereich von 5 bis 5.000 ng/mlkonzentrationsabhängig 17% bis 73%. Ungefähr 20% der Gesamtblutkonzentrationen an Everolimusbefinden sich im Plasma von Krebspatienten unter Everolimus 10 mg/Tag. Die Plasmaproteinbindungliegt bei Gesunden und Patienten mit mäßigen Leberschädigungen bei ungefähr 74%. Bei Patientenmit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug das Verteilungsvolumen Vd für das apparente zentrale

Kompartiment 191 l und für das periphere Kompartiment 517 l.

Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und p-GP. Nach oraler Gabe ist Everolimus die wichtigstezirkulierende Komponente im menschlichen Blut. Im menschlichen Blut wurden sechs

Hauptmetaboliten von Everolimus nachgewiesen, nämlich drei monohydroxylierte Metaboliten, zweihydrolytische, ringgeöffnete Produkte und ein Phosphatidylcholin-Konjugat von Everolimus. Diese

Metaboliten wurden auch bei Tierspezies in Toxizitätsstudien gefunden und zeigten ungefähr 100-malweniger Aktivität als Everolimus selbst. Deshalb wird davon ausgegangen, dass Everolimus den

Hauptteil zur gesamten pharmakologischen Aktivität beiträgt.

Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die mittlere orale Clearance (CL/F) von

Everolimus nach Gabe von 10 mg täglich 24,5 l/h. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von

Everolimus beträgt etwa 30 Stunden.

Es wurden keine spezifischen Exkretionsstudien bei Krebspatienten durchgeführt, jedoch sind Datenaus Studien mit Transplantationspatienten verfügbar. Nach Gabe einer Einzeldosis von radioaktivmarkiertem Everolimus zusammen mit Ciclosporin wurden 80% der Radioaktivität in den Fäzesgefunden, während 5% mit dem Urin ausgeschieden wurden. Die Muttersubstanz konnte weder im

Urin noch in den Fäzes nachgewiesen werden.

Steady-State-Pharmakokinetik

Nach Gabe von Everolimus an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die

Steady-State-AUC0-τ im Bereich von 5 bis 10 mg/Tag dosisproportional. Der Steady-State wurdeinnerhalb von 2 Wochen erreicht. Die Cmax ist zwischen 5 und 10 mg dosisproportional. tmax wird 1 bis2 Stunden nach Gabe erreicht. Im Steady-State gab es eine signifikante Korrelation zwischen AUC0-τund dem Talspiegel vor der Gabe.

Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Everolimus wurden in zwei Studien mit

Einmalgabe von Afinitor-Tabletten an 8 und 34 Probanden mit Leberfunktionsstörungen im Vergleichzu Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht.

In der ersten Studie war die durchschnittliche AUC von Everolimus bei 8 Probanden mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) doppelt so hoch wie bei 8 Probanden mitnormaler Leberfunktion.

In der zweiten Studie mit 34 Probanden mit unterschiedlichem Ausmaß an Leberfunktionsstörungenim Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion gab es eine 1,6-fach, 3,3-fach bzw. 3,6-facherhöhte Exposition (z. B. AUC0-inf) bei Probanden mit leichter (Child-Pugh A), mittelschwerer(Child-Pugh B) bzw. schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung.

Die Simulation der Pharmakokinetik nach Mehrfachgabe unterstützt die Dosierungsempfehlung für

Patienten mit Leberfunktionsstörungen in Abhängigkeit ihres Child-Pugh-Status.

Basierend auf den Ergebnissen dieser beiden Studien wird für Patienten mit Leberfunktionsstörungeneine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 170 Patienten mit fortgeschrittenen soliden

Tumoren wurde kein signifikanter Einfluss der Kreatinin-Clearance (25-178 ml/min) CL/F von

Everolimus gefunden. Die Pharmakokinetik von Everolimus wurde durch Nierenschädigungen nachder Transplantation (Bereich der Kreatinin-Clearance 11-107 ml/min) nicht beeinflusst.

In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung an Krebspatienten wurde keine signifikante

Auswirkung des Alters (27-85 Jahre) auf die orale Clearance von Everolimus gefunden.

Die orale Clearance (CL/F) ist bei japanischen und kaukasischen Krebspatienten mit ähnlicher

Leberfunktion vergleichbar. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ist die

CL/F bei Transplantationspatienten mit schwarzer Hautfarbe im Durchschnitt um 20% höher.

Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde bei Mäusen, Ratten, Zwergschweinen, Affenund Kaninchen untersucht. Die Hauptzielorgane waren männliche und weibliche

Fortpflanzungssysteme (Degeneration der Tubuli seminiferi, reduzierte Spermienanzahl in den

Nebenhoden und Uterusatrophie) bei mehreren Spezies; Lunge (erhöhte Anzahl von

Alveolarmakrophagen) bei Ratten und Mäusen; Pankreas (Degranulation und Vakuolisierungexokriner Zellen bei Affen bzw. Zwergschweinen sowie Degeneration von Inselzellen bei Affen) und

Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse) nur bei Ratten. Geringfügige

Nierenveränderungen fanden sich bei Ratten (vermehrte, altersabhängige Lipofuszin-Ablagerungen im

Tubulusepithel, vermehrte Hydronephrose) und bei Mäusen (Verschlechterung von

Hintergrundläsionen). Es gab keine Hinweise auf Nierentoxizität bei Affen und Zwergschweinen.

Everolimus schien Grunderkrankungen (chronische Myokarditis bei Ratten,

Coxsackie-Virus-Infektionen im Plasma und im Herzen bei Affen, Kokzidienbefall im

Gastrointestinaltrakt bei Zwergschweinen, Hautläsionen bei Mäusen und Affen) spontan zuverschlechtern. Diese Erscheinungen wurden im Allgemeinen bei systemischen Expositionen im

Bereich der therapeutischen Exposition oder darüber beobachtet, mit Ausnahme der Befunde bei

Ratten, die aufgrund einer hohen Gewebeverteilung unterhalb der therapeutischen Expositionauftraten.

In einer Studie zur männlichen Fertilität an Ratten zeigte sich ab einer Dosierung von 0,5 mg/kg ein

Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die

Plasma-Testosteronspiegel waren ab 5 mg/kg vermindert und führten zu einer Abnahme dermännlichen Fertilität. Es gab Anzeichen auf eine Reversibilität.

In Tierstudien zur Reproduktion war die weibliche Fertilität nicht beeinflusst. Die orale Gabe von≥0,1 mg/kg Everolimus (ungefähr 4% der AUC0-24h bei Patienten, die 10 mg täglich erhalten) anweibliche Ratten führte jedoch zu einer Zunahme von Präimplantations-Verlusten.

Everolimus konnte die Plazentaschranke überwinden und hatte eine toxische Wirkung auf den Fetus.

Bei Ratten verursachte Everolimus bei systemischer Exposition unterhalb der therapeutischen

Exposition Embryo-/Fetotoxizität, welche sich als Mortalität und vermindertes Gewicht des Fetusmanifestierte. Die Inzidenz von Skelettveränderungen und Missbildungen (z. B. Sternumspalte) warbei Dosen von 0,3 und 0,9 mg/kg erhöht. Bei Kaninchen wurde Embryotoxizität in Form einererhöhten Häufigkeit von Resorptionen im späten Stadium beobachtet.

Genotoxizitätsstudien mit relevanten genotoxischen Endpunkten zeigten keine Hinweise auf eineklastogene oder mutagene Aktivität. Bei einer Gabe von Everolimus an Mäuse und Ratten für eine

Dauer von bis zu zwei Jahren zeigte sich kein onkogenes Potenzial bis zu den höchsten Dosen, diedem 3,9- bzw. 0,2-Fachen der geschätzten klinischen Exposition entsprachen.

Butylhydroxytoluol

Magnesiumstearat

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Crospovidon Typ A

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Aluminium/Polyamid/Aluminium/PVC-Blisterpackung mit 10 Tabletten.

Afinitor 2,5 mg Tabletten

Packungen zu 30 oder 90 Tabletten.

Afinitor 5 mg Tabletten

Packungen zu 10, 30 oder 90 Tabletten.

Afinitor 10 mg Tabletten

Packungen zu 10, 30 oder 90 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Afinitor 2,5 mg Tabletten

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EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg Tabletten

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EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg Tabletten

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. August 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. April 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.