ADYNOVI 500UI/5ml 100UI / ml pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

ADYNOVI 250 I.E./5 ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ADYNOVI 500 I.E./5 ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ADYNOVI 1 000 I.E./5 ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ADYNOVI 2 000 I.E./5 ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ADYNOVI 3 000 I.E./5 ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ADYNOVI 250 I.E./5 ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominal 250 I.E. Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (rDNA,

Rurioctocog alfa pegol), entsprechend einer Konzentration von 50 I.E./ml nach Rekonstitution in 5 ml

ADYNOVI 500 I.E./5 ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominal 500 I.E. Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (rDNA,

Rurioctocog alfa pegol), entsprechend einer Konzentration von 100 I.E./ml nach Rekonstitution in5 ml Lösungsmittel.

ADYNOVI 1 000 I.E./5 ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominal 1 000 I.E. Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (rDNA,

Rurioctocog alfa pegol), entsprechend einer Konzentration von 200 I.E./ml nach Rekonstitution in5 ml Lösungsmittel.

ADYNOVI 2 000 I.E./5 ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominal 2 000 I.E. Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (rDNA,

Rurioctocog alfa pegol), entsprechend einer Konzentration von 400 I.E./ml nach Rekonstitution in5 ml Lösungsmittel.

ADYNOVI 3 000 I.E./5 ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominal 3 000 I.E. Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (rDNA,

Rurioctocog alfa pegol), entsprechend einer Konzentration von 600 I.E./ml nach Rekonstitution in5 ml Lösungsmittel.

Die Aktivität (internationale Einheiten) wird unter Verwendung des chromogenen Tests bestimmt. Diespezifische Aktivität von ADYNOVI beträgt etwa 3 800-6 000 I.E./mg Protein.

Rurioctocog alfa pegol (PEGylierter Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen [rDNA]) ist ein aus2 332 Aminosäuren bestehendes Protein mit einem Molekulargewicht von ca. 280 kDa, verknüpft miteinem Polyethylenglykol (PEG) mit einem Molekulargewicht von 20 kDa. Es wird mittelsrekombinanter DNA-Technologie in einer Ovarialzelllinie des chinesischen Hamsters (CHO)hergestellt.

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 0,45 mmol (10 mg) Natrium, siehe Abschnitt 4.4.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung).

Pulver: weißes bis gelbliches, körniges Pulver.

Lösungsmittel: klare, farblose Lösung.

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit

Hämophilie A (kongenitalem Faktor-VIII-Mangel).

Die Behandlung sollte unter der Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Behandlung von

Hämophilie vertraut ist.

Zuvor unbehandelte Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ADYNOVI bei zuvor unbehandelten Patienten ist noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Überwachung der Therapie

Während der Behandlung wird zur Festlegung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der

Infusionen eine geeignete Bestimmung der Faktor-VIII-Spiegel empfohlen. Die Reaktionen einzelner

Patienten auf Faktor VIII können unterschiedlich sein und zu verschiedenen Halbwertszeiten und

Recovery-Werten führen. Die nach Körpergewicht berechnete Dosis muss möglicherweise beiuntergewichtigen oder übergewichtigen Patienten angepasst werden. Insbesondere bei größerenoperativen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch eine

Gerinnungsanalyse (Faktor-VIII-Aktivität im Plasma) unerlässlich.

Eine Feldstudie hat ergeben, dass Faktor-VIII-Spiegel im Plasma entweder mithilfe eineschromogenen Tests oder eines Einstufen-Gerinnungstests, die zur Routine in klinischen Laborsgehören, bestimmt werden können.

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor-VIII-

Mangels, dem Ort und Ausmaß der Blutung sowie dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Anzahl der verabreichten Faktor-VIII-Einheiten wird in internationalen Einheiten (I.E.)entsprechend dem aktuellen Konzentratstandard der WHO (World Health Organization,

Weltgesundheitsorganisation) für Faktor-VIII-Produkte angegeben. Die Faktor-VIII-Aktivität im

Plasma wird entweder in Prozent (in Bezug auf das normale menschliche Plasma) oder vorzugsweisein internationalen Einheiten (entsprechend einem internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma)angegeben.

Eine internationale Einheit (I.E.) der Faktor-VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII ineinem ml normalem menschlichem Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Dosis Faktor VIII basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E.

Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl steigert. Dieerforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

Erforderliche internationale Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-

Anstieg (%) x 0,5

Die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung sollten sich immer nach derklinischen Wirksamkeit im Einzelfall richten.

Bei den folgenden hämorrhagischen Ereignissen darf die Faktor-VIII-Aktivität im entsprechenden

Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder I.E./dl) abfallen.

Die folgende Tabelle 1 enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen

Eingriffen:

Tabelle 1: Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und operativen Eingriffen

Grad der Blutung/Art des Erforderlicher Faktor- Häufigkeit der Dosierungchirurgischen Eingriffs VIII-Spiegel (% oder (Stunden)/Behandlungsdauer (Tage)

I.E./dl)

Gelenkblutung im Frühstadium, 20 - 40 Injektion alle 12 bis 24 Stunden

Muskelblutungen oder wiederholen. Mindestens 1 Tag, bis die

Blutungen im Mund Blutung (angezeigt durch Schmerzen)zum Stehen gekommen ist oder

Wundheilung erreicht ist.

Ausgeprägtere Gelenk- oder 30 - 60 Injektion alle 12 bis 24 Stunden für

Muskelblutungen oder 3 bis 4 Tage oder länger wiederholen,

Hämatome bis die Schmerzen und die akute

Beeinträchtigung beseitigt sind.

Lebensbedrohliche Blutungen 60 - 100 Injektion alle 8 bis 24 Stundenwiederholen, bis die Gefahr vorüber ist.

Kleinere Eingriffe 30 - 60 Alle 24 Stunden mindestens 1 Tag, biseinschließlich Zahnextraktion Wundheilung erreicht ist.

Größere Eingriffe 80 - 100 Injektion alle 8 bis 24 Stundenwiederholen, bis ausreichende(prä- und postoperativ) Wundheilung erreicht ist, dann

Therapie für mindestens weitere 7 Tagezur Aufrechterhaltung einer Faktor-

VIII-Aktivität von 30 % bis 60 %(I.E./dl) fortsetzen.

Zur Langzeitprophylaxe beträgt die empfohlene Dosis 40 bis 50 I.E. ADYNOVI pro kg

Körpergewicht zweimal wöchentlich im Abstand von 3 bis 4 Tagen. Dosisanpassungen und die

Häufigkeit der Verabreichung können auf Grundlage der erzielten FVIII-Spiegel und der individuellen

Blutungsneigung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Die Dosierung bei Bedarfsbehandlung von Kindern und Jugendlichen (12 bis 18 Jahren) ist dieselbewie für Erwachsene. Die prophylaktische Behandlung von Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahrenist dieselbe wie für Erwachsene. Derzeit vorliegende Daten für Patienten unter 12 Jahren werden inden Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Dosisanpassungen und die Häufigkeit der

Verabreichung können auf Grundlage der erzielten FVIII-Spiegel und der individuellen

Blutungsneigung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

ADYNOVI ist zur intravenösen Anwendung.

Die Verabreichungsgeschwindigkeit sollte sich nach dem Befinden des Patienten richten, wobei einemaximale Injektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden sollte.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen das Ausgangsmolekül Octocog alfa oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Bekannte allergische Reaktion gegen Maus- oder Hamsterprotein.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Im Zusammenhang mit ADYNOVI wurden allergische Überempfindlichkeitsreaktionen,einschließlich Anaphylaxie, berichtet. Das Arzneimittel enthält Spuren von Maus- und

Hamsterproteinen. Wenn Symptome von Überempfindlichkeit auftreten, sollten Patienten angewiesenwerden, die Anwendung des Arzneimittels sofort abzubrechen und ihren Arzt aufzusuchen. Patientensollten entsprechend unterwiesen werden, um die ersten Anzeichen einer

Überempfindlichkeitsreaktion wie Quaddeln, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust,

Giemen, Hypotonie und Anaphylaxie zu erkennen.

Im Falle eines Schocks ist eine Schocktherapie nach aktuellem medizinischem Standarddurchzuführen.

Inhibitoren

Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte

Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegendie prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG Immunglobuline, die in Bethesda

Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels eines modifizierten Assays quantifiziert werden. Das Risiko,

Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie der Expositiongegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 50 Expositionstage am größten ist,jedoch während des gesamten Lebens fortbesteht und mit der Häufigkeit 'gelegentlich“ auftritt.

Die klinische Relevanz der Inhibitorentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobei niedrige

Titer ein geringeres Risiko für ein ungenügendes klinisches Ansprechen aufweisen als hochtitrige

Inhibitoren.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältigmittels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitorenüberwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nichtdurch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor-

VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-

VIII-Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogenwerden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung mit Hämophilieund mit Inhibitoren gegen Faktor VIII haben.

Immuntoleranz-Induktion (ITI)

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von ADYNOVI zur ITI vor.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit

Faktor VIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheterbedingte Komplikationen bei der Behandlung

Falls ein zentralvenöser Zugang (ZVK) erforderlich sein sollte, ist auf Komplikationen wie lokale

Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose zu achten.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 12,42 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,62 % dervon der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g. Abhängig von Körpergewicht und Dosierung kann ein Patient mehr als eine

Durchstechflasche erhalten. Dies sollte bei einer Anwendung bei Patienten unter kochsalzarmer Diätberücksichtigt werden.

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von ADYNOVI an einen Patienten den Namenund die Chargennummer des Arzneimittels zu notieren, um eine Verbindung zwischen dem Patientenund der Charge des Arzneimittels herzustellen.

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für

Kinder.

Es sind keine Wechselwirkungen von Arzneimitteln, die Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen(rDNA) enthalten, mit anderen Arzneimitteln bekannt.

Mit Faktor VIII wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt. Bedingt durchdas seltene Auftreten von Hämophilie A bei Frauen liegen keine Erfahrungen über die Anwendungvon Faktor VIII während Schwangerschaft und Stillzeit vor. Deshalb sollte Faktor VIII während der

Schwangerschaft und der Stillzeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

ADYNOVI hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In seltenen Fällen wurden Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (einschließlich

Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl (Flush),generalisierte Urtikaria, Kopfschmerz, Quaddeln, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe,

Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Giemen) beobachtet, die in manchen

Fällen zur schweren Anaphylaxie (einschließlich Schock) führen können.

Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschließlich ADYNOVI, behandelt werden,können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitorenwird sich dieser Zustand in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit manifestieren. In diesem

Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit von ADYNOVI wurde in sechs abgeschlossenen, multizentrischen, prospektiven,offenen klinischen Studien und in einer noch laufenden klinischen Studie mit 365 zuvor behandelten

Patienten mit schwerer Hämophilie A (Faktor VIII unter 1 % des Normalwerts) untersucht, diemindestens eine Dosis ADYNOVI erhielten.

In nachstehender Tabelle sind die Nebenwirkungen gemäß der MedDRA-Terminologie nach

Systemorganklassen und bevorzugten Begriffen zusammengefasst.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wurde nach den folgenden Kriterien angegeben: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000),sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Für ADYNOVI gemeldete Nebenwirkungen

MedDRA-Standard-

Nebenwirkungen Häufigkeit

Systemorganklasse

Erkrankungen des Blutes und des Faktor-VIII-Inhibition Gelegentlich (PTPs)*

Lymphsystems

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Gelegentlich

Anaphylaktische Nicht bekannt

Reaktion**

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerz Sehr häufig

Schwindelgefühl Häufig

Augenerkrankungen Okuläre Hyperämie Gelegentlich

Gefäßerkrankungen flüchtige Hautrötungen Gelegentlich

MedDRA-Standard-

Nebenwirkungen Häufigkeit

Systemorganklasse

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Häufig

Übelkeit Häufig

Erkrankungen der Haut und des Ausschlag Häufig

Unterhautgewebes Ausschlag mit Juckreiz Gelegentlich

Urtikaria Häufig

Untersuchungen Eosinophilenzahl erhöht Gelegentlich

Verletzung, Vergiftung und durch Reaktion im Gelegentlich

Eingriffe bedingte Komplikationen Zusammenhang mit einer

Infusion

* Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, wozu auch Patienten mit schwerer

Hämophilie A gehörten. PTPs = vorbehandelte Patienten

Die angegebenen Häufigkeiten wurden unter Berücksichtigung aller unerwünschten Ereignisseberechnet, unabhängig davon, ob sie im Zusammenhang mit der Behandlung stehen oder nicht.

** Nach der Markteinführung beobachtete Nebenwirkung.

Die beobachtete Überempfindlichkeitsreaktion war ein leichter, vorübergehender, nichtschwerwiegender Ausschlag bei einem 2-jährigen Patienten, der unter ADYNOVI bereits früher

Ausschlag bekommen hatte.

Bei Kindern sind Nebenwirkungen derselben Häufigkeit, Art und Schwere zu erwarten wie bei

Erwachsenen. Die Sicherheit von ADYNOVI wurde bei 38 Patienten < 6 Jahren und 34 Patienten von6 bis < 12 Jahren mit insgesamt 2 880 bzw. 2 975 Expositionstagen (EDs) untersucht. Das mittlere

Alter (SA) betrug 3,3 (1,55) bzw. 8,1 (1,92) Jahre.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Symptome einer Überdosierung mit dem rekombinantem Gerinnungsfaktor VIIIberichtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor VIII, ATC-Code:

B02BD02.

Der Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von-

Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. Nach der Infusion bindet der

Faktor VIII im Kreislauf des Hämophiliepatienten an den von-Willebrand-Faktor. Aktivierter

Faktor VIII beschleunigt zusammen mit aktiviertem Faktor IX die Umwandlung von Faktor X inaktivierten Faktor X. Aktivierter Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wiederumwandelt Fibrinogen zu Fibrin um, wodurch eine Gerinnselbildung erfolgen kann. Hämophilie A isteine geschlechtsgebundene Erbkrankheit der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter

Faktor-VIII:C-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer

Traumata, zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Durch die

Substitutionstherapie werden die Faktor-VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine vorübergehende

Korrektur des Faktor-VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.

Rurioctocog alfa pegol ist ein pegylierter, rekombinanter Faktor VIII vom Menschen mit einerverlängerten Halbwertszeit. Rurioctocog alfa pegol ist ein kovalentes Konjugat von Octocog alfa undbesteht aus 2 332 Aminosäuren, verknüpft mit Polyethylenglykol (PEG) (MG 20 kDa). Dietherapeutische Aktivität von Rurioctocog alfa pegol stammt von Octocog alfa, das mittelsrekombinanter DNA-Technologie in einer Ovarialzelllinie des chinesischen Hamsters hergestellt wird.

Octocog alfa wird dann kovalent mit PEG konjugiert. Der PEG-Teil wird mit Octocog alfa konjugiert,um die Plasmahalbwertszeit zu verlängern.

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von ADYNOVI wurden in einer pivotalenmultizentrischen, offenen, prospektiven klinischen Studie untersucht, in der die Wirksamkeit einerzweimal wöchentlichen prophylaktischen Gabe mit einer Bedarfsbehandlung verglichen und diehämostatische Wirksamkeit bei der Behandlung von Blutungsepisoden bestimmt wurde. Insgesamt137 männliche zuvor behandelte Patienten (von 12 bis 65 Jahren) mit schwerer Hämophilie Aerhielten mindestens eine Infusion mit ADYNOVI. Fünfundzwanzig der 137 Patienten waren

Jugendliche (12 bis unter 18 Jahre).

Keiner der Patienten, die an einer oder mehreren der 6 abgeschlossenen Studien mit vorbehandelten

Patienten (PTPs) teilnahmen, entwickelte persistierende neutralisierende Antikörper (Inhibitoren)gegen FVIII mit einem Titer von ≥ 0,6 BU/ml (basierend auf dem modifizierten Nijmegen-Bethesda-

Assay). Ein Patient entwickelte während einer personalisierten Prophylaxe mit einem FVIII-Zielwertvon 8-12 % vorübergehend FVIII-Inhibitoren an der niedrigsten positiven Nachweisgrenze (0,6 BU).

Aus einer laufenden Studie mit nicht vorbehandelten Patienten im Alter < 6 Jahren mit schwerer

Hämophilie A liegen vorläufige Berichte über 9 Fälle einer FVIII-Inhibitor-Entwicklung in

Verbindung mit der ADYNOVI-Behandlung vor.

Prophylaktische Behandlung

Die Patienten erhielten für einen Zeitraum von 6 Monaten entweder eine prophylaktische Behandlung(n = 120) mit ADYNOVI mit einer Dosis von 40-50 I.E. pro kg zweimal wöchentlich oder eine

Bedarfsbehandlung (n = 17) mit ADYNOVI mit einer Dosis von 10-60 I.E. pro kg. Das mediane

Dosisintervall betrug 3,6 Tage und die mittlere Dosis (SA) betrug 48,7 (4,4) I.E./kg.

Einhundertachtzehn der 120 Prophylaxepatienten (98 %) erhielten ohne Dosisanpassung durchgehenddas anfänglich empfohlene Dosierungsschema; bei zwei Patienten wurde die Dosis aufgrund von

Blutungen in Zielgelenken während der Prophylaxe auf 60 I.E./kg erhöht.

In der Per-Protokoll-Population, also den Patienten, die die Dosen gemäß den prüfplanspezifischen

Dosierungsvorgaben erhielten, wurden insgesamt 101 Patienten zweimal wöchentlich im Prophylaxe-

Arm behandelt und 17 Patienten episodisch im Bedarfs-Arm. Die mediane annualisierte Blutungsrate(ABR) im Bedarfsbehandlungs-Arm betrug 41,5, die im Prophylaxe-Arm betrug 1,9. Die mediane

ABR in Gelenken (Q1; Q3) im Bedarfs-Arm betrug 38,1 (24,5; 44,6) verglichen mit 0,0 (0,0; 2,0) im

Prophylaxe-Arm, und die mediane spontane ABR war 21,6 (11,2; 33,2) im Bedarfs-Arm bzw.0,0 (0,0; 2,2) im Prophylaxe-Arm. Die Ergebnisse in der Full-Analysis-Population waren ähnlich zudenen in der Per-Protokoll-Population. Es wird darauf hingewiesen, dass die ABR nicht vergleichbarist zwischen verschiedenen Faktor-Konzentraten und verschiedenen klinischen Studien.

Im Prophylaxe-Arm hatten 40 von 101 Patienten (40 %) keine Blutungsepisoden, 58 von101 Patienten (57 %) keine Blutungsepisoden in Gelenken und 58 von 101 Patienten (57 %) keinespontanen Blutungsepisoden. Alle Patienten im Bedarfs-Arm hatten eine Blutungsepisode, daruntereine Episode mit Gelenkblutung oder spontaner Blutung.

Behandlung von Blutungsepisoden

In der Per-Protokoll-Population wurden insgesamt 518 Blutungsepisoden mit ADYNOVI behandelt.

Davon traten 361 Blutungsepisoden (n = 17 Patienten) im Bedarfs-Arm und 157 (n = 61 Patienten) im

Prophylaxe-Arm auf. Die mediane Dosis pro Infusion zur Behandlung aller Blutungsepisoden in der

Per-Protokoll-Population betrug 32,0 (Quartilabstand [IQR]: 21,5) I.E. pro kg. Insgesamt wurden95,9 % aller Blutungsepisoden mit 1 bis 2 Infusionen kontrolliert und 85,5 % mit nur 1 Infusion. Vonden 518 Blutungsepisoden wurde bei 96,1 % die Reaktion auf die Behandlung mit ADYNOVI alshervorragend (vollständige Schmerzlinderung und Wegfall objektiver Blutungsanzeichen nach einereinzigen Infusion) oder gut (deutliche Schmerzlinderung und/oder Besserung der Blutungsanzeichennach einer einzigen Infusion) eingestuft.

Kinder und Jugendliche < 12 Jahren

In der pädiatrischen Studie wurden insgesamt 66 zuvor behandelte Patienten (PTPs) mit schwerer

Hämophilie A behandelt (32 Patienten < 6 Jahren und 34 Patienten zwischen 6 und < 12 Jahren). Das

Dosierungsschema der prophylaktischen Behandlung war 40 bis 60 I.E./kg ADYNOVI zweimalwöchentlich. Die mittlere Dosis (SA) betrug 54,3 (6,3) I.E./kg und die mittlere Häufigkeit der

Infusionen pro Woche war 1,87. Die mediane gesamte ABR betrug 2,0 (IQR: 3,9) bei den 65 Patientenin der Per-Protokoll-Population, und der Medianwert der ABR für spontane Blutungsepisoden und

Gelenkblutungsepisoden war jeweils 0 (IQR: 1,9). Im Prophylaxe-Arm hatten 24 von 65 Patienten(37 %) keine Blutungsepisoden, 47 von 65 Patienten (72 %) keine Blutungsepisoden in Gelenken und43 von 65 Patienten (66 %) keine spontanen Blutungsepisoden.

Von den 70 Blutungsepisoden, die während der pädiatrischen Studie beobachtet wurden, wurden82,9 % mit 1 Infusion und 91,4 % mit 1 oder 2 Infusionen kontrolliert. Von den 70 Blutungsepisodenwurde bei 63 (90,0 %) die Blutungskontrolle als hervorragend (vollständige Schmerzlinderung und

Wegfall objektiver Blutungsanzeichen nach einer einzigen Infusion) oder gut (deutliche

Schmerzlinderung und/oder Besserung der Blutungsanzeichen nach einer einzigen Infusion)eingestuft.

Perioperative Versorgung (chirurgische Prophylaxe)

In der chirurgischen Studie wurden bei 21 verschiedenen Patienten insgesamt 21 größere operative

Eingriffe und weitere 5 kleinere Eingriffe durchgeführt und beurteilt. Bei den größeren Eingriffen lagdie präoperative Anfangsdosis zwischen 36 I.E./kg und 109 I.E./kg (Medianwert: 63 I.E./kg) und diepostoperative Gesamtdosis zwischen 186 I.E./kg und 1 320 I.E./kg (Medianwert: 490 I.E./kg). Diemediane Gesamtdosis betrug bei den größeren Eingriffen 553 I.E./kg (Bereich: 248-1 394 I.E./kg) undbei den kleineren Eingriffen 106 I.E./kg (Bereich: 76-132 I.E./kg).

Die perioperative hämostatische Wirksamkeit wurde bei allen 26 Eingriffen (21 größere, 5 kleinere)als hervorragend eingestuft. (Der Blutverlust war geringer als oder gleich dem, der bei der gleichen

Art von Eingriff bei einem Patienten ohne Hämophilie zu erwarten gewesen wäre, und der Patientbenötigte weniger oder gleich viele Blutkomponenten für die Transfusionen, als es in einer nicht-hämophilen Population zu erwarten gewesen wäre.). Der mediane (IQR) beobachtete intraoperative

Blutverlust (n = 14) betrug 10,0 (20,0) ml verglichen mit dem vorhergesagten durchschnittlichen

Blutverlust (n = 14) von 150,0 (140,0) ml bei größeren orthopädischen Eingriffen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ADYNOVI eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung des kongenitalen Faktor-VIII-Mangels gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Langzeitprophylaxe bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten

Die Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von ADYNOVI zur Prophylaxe und Bedarfsbehandlungvon Blutungsepisoden wurde bei 216 pädiatrischen und erwachsenen PTPs mit schwerer

Hämophilie A untersucht, die entweder zuvor an anderen ADYNOVI-Studien teilgenommen hatten,oder bisher ADYNOVI-unbehandelt waren. Die Teilnehmer der vorbehandelten Population erhieltenzweimal wöchentlich eine festgelegte Dosis von 40 bis 50 I.E./kg (Teilnehmer im Alter ≥ 12 Jahre)bzw. 40 bis 60 I.E./kg (Teilnehmer im Alter < 12 Jahre). Die Dosis wurde auf bis zu 80 I.E./kgzweimal wöchentlich angepasst, falls dies erforderlich war, um einen FVIII-Talspiegel von > 1 %aufrecht zu erhalten. Teilnehmer, die sich für ein personalisiertes (pharmakokinetischindividualisiertes) Prophylaxeschema entschieden, erhielten mindestens zweimal wöchentlich Dosenvon bis zu 80 I.E./kg pro Infusion, die auf FVIII-Talspiegel von ≥ 3 % abzielten. In Tabelle 3 ist die

ABR nach Prophylaxeschema, Blutungsstelle und Ätiologie dargestellt.

Tabelle 3: Annualisierte Blutungsrate (ABR) nach Prophylaxeschema (ITT-Population)

Zweimal

Alle 5 Tage Alle 7 Tage PK-basiert awöchentlich(n = 56) (n = 15) (n = 25)

Ätiologie der Blutungsstelle (n = 186)

Mittelwert[Punktschätzung - 95-%-Konfidenzintervall]

Gesamt 2,2 [1,85 - 2,69] 2,1 [1,54 - 2,86] 2,7 [1,44 - 5,20] 2,6 [1,70 - 4,08]

Gelenk 1,2 [0,96 - 1,58] 1,1 [0,81 - 1,55] 2,0 [0,90 - 4,62] 1,4 [0,91 - 2,17]

Spontan 1,2 [0,92 - 1,56] 1,3 [0,87 - 2,01] 1,8 [0,78 - 4,06] 1,0 [0,54 - 1,71]

Punktschätzung und 95-%-Konfidenzintervalle aus einem generalisierten linearen Modell entsprechend einer negativen Binomialverteilungmit logarithmischer Funktionsverknüpfung

Teilnehmer mit mehreren Dosisstufen sind in Zusammenfassungen für unterschiedliche Dosisstufen aufgeführt.

Beinhaltet sämtliche Studienteilnehmer (Erwachsene und pädiatrische Patienten unter 18 Jahren bei den zweimal wöchentlichen und PK-basierten Dosierungsgaben; keine Teilnehmer jünger als 12 Jahre bei den wiederholten 5- und 7 Tage-Gaben).

ITT = Intent to treatn = Anzahl der in die Analyse eingeschlossenen Patientena Angestrebte Talwerte für die FVIII-Aktivität von ≥ 3 % des Normwerts

NB: Die ABR ist nicht vergleichbar zwischen verschiedenen Faktor-Konzentraten und verschiedenenklinischen Studien.

Die hämostatische Langzeitwirkung wurde in 910 mit ADYNOVI behandelten Blutungsepisodenuntersucht und bei 88,5 % der Blutungsepisoden als ausgezeichnet oder gut eingestuft. Über alle

Altersklassen hinweg wurden sowohl für das Dosierungsschema mit feststehender Dosis als auch fürdie PK-bestimmte Dosierung > 85 % der Blutungsbehandlungen als ausgezeichnet oder gut eingestuft.

Die meisten Blutungsepisoden wurden mit einer (74,0 %) oder zwei (15,4 %) Infusionen kontrolliert.

Personalisierte Prophylaxe, PROPEL-Studie bei Jugendlichen und Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ADYNOVI wurden in einer prospektiven, randomisierten,offenen, multizentrischen Studie mit 121 (115 randomisierten) jugendlichen (Alter 12-18 Jahre) underwachsenen PTPs mit schwerer Hämophilie A über einen 12-monatigen Behandlungszeitraumuntersucht. In der Studie wurden 2 PK-gelenkte prophylaktische Dosierungsschemata von ADYNOVIverglichen, die bei zweimal wöchentlicher Gabe auf einen Faktor-VIII-Talspiegel von 1 bis 3 %(n = 57) bzw. bei einer Gabe jeden zweiten Tag (n = 58) von 8 bis 12 % abzielten. Der Vergleicherfolgte durch die Bewertung des Anteils an Patienten, die im zweiten 6-monatigen Studienzeitraumeine Gesamt-ABR von 0 erreichten.

Im Durchschnitt wurden im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 1 bis 3 % bzw. im Arm mitdem angestrebten Talspiegel von 8 bis 12 % prophylaktische Dosen von jeweils 3 866,1 I.E./kg pro

Jahr (mittlere [SA] Infusionen/Woche = 2,3 [0,58]) bzw. 7 532,8 I.E./kg pro Jahr (mittlere [SA]

Infusionen/Woche = 3,6 [1,18]) verabreicht. Nach Dosisanpassung in den ersten 6 Monaten der

Prophylaxe lagen die medianen Talspiegel im zweiten 6-Monatszeitraum (basierend auf demeinstufigen Gerinnungsassay und am Ende des geplanten Infusionsintervalls berechnet) im Arm mitdem angestrebten Talspiegel von 1 bis 3 % zwischen 2,10 I.E./dl und 3,00 I.E./dl und im Arm mit demangestrebten Talspiegel von 8 bis 12 % zwischen 10,70 I.E./dl und 11,70 I.E./dl. Die Dosierung war inbeiden Prophylaxeschemata somit generell geeignet, um die gewünschten FVIII-Talspiegel zuerreichen und aufrecht zu halten.

Der primäre Endpunkt der Studie, der Anteil der Probanden, die während des zweiten 6-

Monatszeitraums eine Gesamt-ABR von 0 hatten, wurde in der ITT-Patientenpopulation nicht erreicht(p = 0,0545), aber in der Per-Protokoll-Population (p = 0,0154). Die Anteile an randomisierten

Teilnehmern mit Gesamt-ABR, spontanen ABR und spontanen jährlichen Gelenkblutungsraten(AJBR) von 0 im zweiten 6-Monatszeitraum der Studie sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Annualisierte Blutungsrate (ABR) von 0, zweiter 6-Monatszeitraum der Studie

Anteil an Patienten ohne Blutungen in 6 Monaten[Punktschätzung - 95-%-Konfidenzintervall]

ITT-Population

Talspiegel von 1 bis 3 % (n = 57) Talspiegel von 8 bis 12 % (n = 58)

Gesamt-ABR von 0 0,421 [0,292; 0,549] 0,621 [0,491; 0,750]

Spontane ABR von 0 0,596 [0,469; 0,724] 0,760 [0,645; 0,875]

Spontane AJBR von 0 0,649 [0,525; 0,773] 0,850 [0,753; 0,947]

ABR = Annualisierte Blutungsrate. AJBR = Annualisierte Gelenkblutungsrate.

Ermittlung der annualisierten Blutungsrate durch Division der Anzahl an Blutungen durch den Beobachtungszeitraum in Jahren.

Anteil an Patienten ohne Blutungen in 6 Monaten[Punktschätzung - 95-%-Konfidenzintervall]

Per-Protokoll-Population

Talspiegel von 1 bis 3 % (n = 52) Talspiegel von 8 bis 12% (n = 43)

Gesamt-ABR von 0 0,404 [0,270; 0,549] 0,674 [0,515; 0,809]

Spontane ABR von 0 0,596 [0,451; 0,730] 0,814 [0,666; 0,916]

Spontane AJBR von 0 0,654 [0,509; 0,780] 0,907 [0,779; 0,974]

ABR = Annualisierte Blutungsrate. AJBR = Annualisierte Gelenkblutungsrate.

Per-Protokoll-Population = alle Patienten, welche die 6-monatige Prophylaxe ohne größere, die Studienergebnisse beeinflussenden

Abweichungen vom Prüfplan abschlossen.

Ermittlung der annualisierten Blutungsrate durch Division der Anzahl an Blutungen durch den Beobachtungszeitraum in Jahren.

NB: Die ABR ist nicht vergleichbar zwischen verschiedenen Faktor-Konzentraten und verschiedenenklinischen Studien.

Die Gesamt-ABR, spontane ABR und spontane AJBR während des zweiten 6-Monatszeitraums der

Studie sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Annualisierte Blutungsrate (ABR), zweiter 6-Monatszeitraum der Studie(ITT-Population)

Talspiegel von 1 bis 3 % (n = 57) Talspiegel von 8 bis 12% (n = 53)

Medianwert Mittelwert (SD) Medianwert Mittelwert (SD)

Gesamt-ABR 2,0 3,6 (7,5) 0,0 1,6 (3,4)

Spontane ABR 0,0 2,5 (6,6) 0,0 0,7 (1,7)

Spontane AJBR 0,0 2,0 (6,4) 0,0 0,5 (1,7)

ABR = Annualisierte Blutungsrate. AJBR = Annualisierte Gelenkblutungsrate.

Ermittlung der annualisierten Blutungsrate durch Division der Anzahl an Blutungen durch den Beobachtungszeitraum in Jahren.

Per-Protokoll-Population

Talspiegel von 1 bis 3 % (n = 52) Talspiegel von 8 bis 12% (n = 43)

Medianwert Mittelwert (SD) Medianwert Mittelwert (SD)

Gesamt-ABR 2,0 2,4 (3,2) 0,0 2,1 (4,2)

Spontane ABR 0,0 1,6 (2,6) 0,0 0,8 (2,4)

Spontane AJBR 0,0 1,0 (1,8) 0,0 0,7 (2,2)

ABR = Annualisierte Blutungsrate. AJBR = Annualisierte Gelenkblutungsrate.

Per-Protokoll-Population = alle Patienten, welche die 6-monatige Prophylaxe ohne größere, die Studienergebnisse beeinflussenden

Abweichungen vom Prüfplan abschlossen.

Ermittlung der annualisierten Blutungsrate durch Division der Anzahl an Blutungen durch den Beobachtungszeitraum in Jahren.

Insgesamt wurden 242 Blutungsepisoden bei 66 Teilnehmern mit ADYNOVI behandelt, davon155 Blutungen bei 40 Teilnehmern im Talspiegel-Arm von 1 bis 3 % und 87 Blutungen bei26 Teilnehmern im Talspiegel-Arm von 8 bis 12 %. Die meisten Blutungen (86,0 %, 208/242) wurdenmit 1 oder 2 Infusionen kontrolliert. In 84,7 % (205/242) der Blutungsfälle wurde die

Blutungskontrolle nach Ende der Blutungsepisode als ausgezeichnet oder gut eingestuft.

Die Pharmakokinetik (PK) von ADYNOVI wurde in einer Crossover-Studie mit Octocog alfaan 26 Patienten (18 Erwachsene und 8 Jugendliche) und 22 Patienten (16 Erwachsene und6 Jugendliche) nach 6 Monaten Behandlung mit ADYNOVI untersucht. Die Faktor-VIII-Aktivität im

Plasma wurde mithilfe des Einstufen-Gerinnungstests und des chromogenen Tests bestimmt.

ADYNOVI hat im Vergleich zum rekombinanten humanen Gerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa) bei

Jugendlichen und Erwachsenen eine um das 1,4-Fache bis 1,5-Fache verlängerte Halbwertszeit,gemessen mit dem Einstufen-Gerinnungstest bzw. dem chromogenen Test. Eine Vergrößerung der

AUC und eine Verringerung der Clearance im Vergleich zum Ausgangsmolekül Octocog alfa wurdenebenfalls beobachtet. Die inkrementelle Recovery war bei beiden Wirkstoffen vergleichbar. Die

Veränderung der PK-Parameter war bei Erwachsenen und Jugendlichen sowohl bei Bestimmungmittels Einstufen-Gerinnungstest als auch mittels chromogenem Test ähnlich.

Es sind pharmakokinetische Parameter von 39 Patienten unter 18 Jahren (Intent-to-Treat-Analyse)verfügbar, davon waren 14 Kleinkinder (2 bis unter 6 Jahren), 17 größere Kinder (6 bis unter12 Jahren) und 8 Jugendliche (12 bis unter 18 Jahren). Die Verlängerung der Halbwertszeit bei derpädiatrischen Population betrug sowohl bei Bestimmung mittels Einstufen-Gerinnungstest als auchmittels chromogenem Test das 1,3-Fache bis 1,5-Fache. Die mittlere Clearance (auf Basis des

Körpergewichts) von ADYNOVI war höher, und die mittlere Halbwertszeit war bei Kindern unter 12

Jahren kürzer als bei Erwachsenen.

Bei Kindern unter 12 Jahren könnte eine höhere Dosis erforderlich sein, siehe Abschnitt 4.2.

Tabelle 6: Pharmakokinetische Parameter, ermittelt mit dem chromogenen Test(Arithmetischer Mittelwert ± SA)

ADYNOVI ADYNOVI ADYNOVI ADYNOVI

Erwachsene Jugendliche Kinder Kinder(ab 18 Jahren) (12 bis (6 bis < 12 Jahre) (< 6 Jahre)

PK-Parameter n = 18 < 18 Jahre) n = 17 n = 14

Dosis: n = 8 Dosis: Dosis:45 ± 5 I.E./kg Dosis: 50 ± 10 I.E./kg 50 ± 10 I.E./kg45 ± 5 I.E./kg

Individuelle PK mit kompletter Populations-PK mit reduzierter

Design

Probenahmea Probenahmeb

Terminale15,01 ± 3,89 13,80 ± 4,01 11,93 ± 2,58 12,99 ± 8,75

Halbwertszeit (h)

MRT (h) 19,70 ± 5,05 17,73 ± 5,44 17,24 ± 3,73 18,74 ± 12,60

CL (ml/[kg·h])d 2,16 ± 0,75 2,58 ± 0,84 2,80 ± 0,67 3,49 ± 1,21

Inkrementellen. z.c n. z.c

Recovery 2,87 ± 0,61 2,34 ± 0,62(2,19 ± 0,40) (1,90 ± 0,27)([I.E./dl]/[I.E./kg])

AUC0-Inf (I.E.·h/dl) 2 589 ± 848 1 900 ± 841 2 259 ± 514 2 190 ± 1593

Vss (dl/kg) 0,40 ± 0,09 0,54 ± 0,22 0,46 ± 0,04 0,54 ± 0,03n. z.c n. z.c

Cmax (I.E./dl) 145 ± 29 117 ± 28(130 ± 24) (117 ± 16)

Abkürzungen: Cmax: maximal beobachtete Aktivität; AUC: Fläche unter der Kurve; MRT: mittlere

Verweildauer; CL: Clearance; Vss: körpergewichtsbereinigtes Verteilungsvolumen im Steady-Statea Individuelle PK mit 12 nach der Infusion entnommenen Proben.b Populations-PK-Modell mit drei nach der Infusion entnommenen Proben nach einem randomisierten

Probenahmeplan.c n. z., nicht zutreffend, weil die inkrementelle Recovery und Cmax bei Kindern per individueller PKbestimmt wurden. Durch individuelle PK bestimmte Ergebnisse für inkrementelle Recovery und

Cmax stehen in Klammern.

d Der Clearance-Wert von 12,18 ml/(kg·h) für den Patienten 122001 in der Altersgruppe12 bis < 18 Jahre wurde nicht in die Analyse der Clearance aufgenommen.

In der Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen zeigten zwei Tiere aus der

Gruppe der mittleren Dosis (350 I.E./kg) eine Vakuolisierung in der Niere. Die Vakuolisierung heiltenach 2 Wochen nicht ab. Die Relevanz für den Menschen der in der präklinischen Studie beobachteten

Vakuolisierung in der Niere ist nicht bekannt.

Nicht-klinische Daten sind auf eine Exposition von 1 Monat begrenzt und es wurden keine Studien mit

Jungtieren mit ADYNOVI durchgeführt. Daher war es nicht möglich, für die chronische Anwendungvon ADYNOVI in der pädiatrischen Population relevante Schlüsse bezüglich des potenziellen Risikoseiner PEG-Akkumulation in verschiedenen Geweben/Organen zu ziehen. Mit ADYNOVI wurdenkeine Studien zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial oder zur Reproduktionstoxizitätdurchgeführt.

Mannitol (E421)

Trehalosedihydrat

Histidin

Glutathion

Natriumchlorid

Calciumchlorid-Dihydrat (E509)

Tris(hydroxymethyl)-aminomethan

Polysorbat 80 (E433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche2 Jahre.

Das Arzneimittel kann vor dem Öffnen bis zu 3 Monate bei Raumtemperatur (maximal 30 °C)gelagert werden. Das Ende der 3-monatigen Lagerung bei Raumtemperatur sollte auf dem Umkartonvermerkt werden. Dieses Datum darf nicht nach dem auf dem Umkarton aufgedruckten Verfallsdatumliegen. Nach Ablauf dieser Frist darf das Arzneimittel nicht erneut im Kühlschrank gelagert werden,sondern muss verwendet oder entsorgt werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung ist für 3 Stunden bei einer

Temperatur bis zu 30 °C belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Arzneimittelsofort verwendet werden, außer die Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung schließt das Risikoeiner mikrobiellen Kontamination aus. Wird die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet,liegen die Lagerungsdauer und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Nicht im

Kühlschrank aufbewahren.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

ADYNOVI mit BAXJECT II Hi-Flow-Gerät: Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, umden Inhalt vor Licht zu schützen.

ADYNOVI im BAXJECT III-System: Die versiegelte Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, umden Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Mit einem Chlorobutylgummistopfen verschlossene Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit 250 I.E.,500 I.E., 1 000 I.E., 2 000 I.E oder 3 000 I.E. Pulver.

Mit einem Chlorobutyl- oder Bromobutylgummistopfen verschlossene Durchstechflasche aus Typ-I-

Glas mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke.

Das Arzneimittel wird in einer der folgenden Kombinationen bereitgestellt:

- ADYNOVI mit BAXJECT II Hi-Flow-Gerät: Jede Packung enthält eine Durchstechflasche mit

Pulver, eine Durchstechflasche mit Lösungsmittel und ein Gerät für die Rekonstitution(BAXJECT II Hi-Flow).

- ADYNOVI im BAXJECT III-System: Jede Packung enthält ein gebrauchsfertiges

BAXJECT III-System in einer versiegelten Blisterpackung, an dem die Pulverdurchstechflascheund die Lösungsmitteldurchstechflasche bereits zur Rekonstitution vormontiert sind.

Das rekonstituierte Arzneimittel sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungenüberprüft werden. Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszierend sein. Verwenden Sie keine

Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen.

Nach der Rekonstitution hat die Lösung einen pH-Wert von 6,7 bis 7,3. Die Osmolalität ist≥ 380 mOsmol/kg.

Vorbereitung und Rekonstitution mit dem BAXJECT II Hi-Flow-Gerät

Zur Rekonstitution ausschließlich die in der Packung vorhandene Durchstechflasche mit

Lösungsmittel und das Rekonstitutionsgerät verwenden.1. Die Rekonstitution muss unter aseptischen Bedingungen (sauber und keimarm) auf einerflachen Arbeitsfläche erfolgen.2. Die Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel vor Verwendung Raumtemperatur(zwischen 15 °C und 25 °C) erreichen lassen.3. Kunststoffkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel entfernen.4. Vor der Verwendung die Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer reinigen und trocknen lassen.5. Die Verpackung des BAXJECT II Hi-Flow-Geräts durch Abziehen des Verschlusses öffnen,ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abbildung A). Das Gerät nicht aus der Verpackungnehmen.

6. Die Packung umdrehen. Durch gerades Herunterdrücken den durchsichtigen Kunststoffdornvollständig durch den Stopfen der Lösungsmitteldurchstechflasche stechen (Abbildung B).

7. Die BAXJECT II Hi-Flow-Packung an der Kante greifen und vom Gerät abziehen(Abbildung C). Die blaue Kappe nicht vom BAXJECT II Hi-Flow-Gerät entfernen. Denfreiliegenden violetten Kunststoffdorn nicht berühren.

8. Das System umdrehen, so dass die Lösungsmitteldurchstechflasche oben ist. Durch gerades

Herunterdrücken den violetten Kunststoffdorn schnell vollständig durch den Stopfen der

Pulverdurchstechflasche stechen (Abbildung D). Durch den Unterdruck wird das Lösungsmittelin die Pulverdurchstechflasche gezogen.

9. Den Behälter leicht schwenken, bis das Pulver vollständig gelöst ist. Das Arzneimittel nach der

Rekonstitution nicht im Kühlschrank lagern.

Abbildung A Abbildung B Abbildung C

Abbildung D Abbildung E Abbildung F

- Rekonstituierte Lösung vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüfen.

o Das Aussehen der rekonstituierten Lösung ist klar und farblos.o Nicht verwenden, wenn Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind.

- Lösung unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution verwenden.

Anwendungsschritte1. Die blaue Kappe vom BAXJECT II Hi-Flow-Gerät entfernen (Abbildung E). Keine Luft in die

Spritze ziehen. Die Spritze mit dem BAXJECT II Hi-Flow-Gerät verbinden. Die Verwendungeiner Spritze mit Luer-Lock wird empfohlen.

2. Das System umdrehen (jetzt ist die Durchstechflasche mit dem Pulver oben). Die rekonstituierte

Lösung durch langsames Zurückziehen des Kolbens in die Spritze aufziehen (Abbildung F).

3. Die Spritze entfernen, eine geeignete Nadel anbringen und das Arzneimittel intravenösinjizieren. Wenn ein Patient mehr als eine Durchstechflasche ADYNOVI erhalten soll, kann der

Inhalt mehrerer Durchstechflaschen in derselben Spritze aufgezogen werden.

Zur Rekonstitution mit dem Lösungsmittel ist für jede Durchstechflasche ADYNOVI einseparates BAXJECT II Hi-Flow-Gerät erforderlich.

4. Die Verabreichung sollte maximal 5 Minuten dauern (maximale Infusionsrate 10 ml/min).

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von ADYNOVI den Namen und die

Chargennummer des Arzneimittels zu notieren. Auf der Durchstechflasche mit dem Pulver befindensich abziehbare Etiketten.

Rekonstitution mit dem BAXJECT III-System

Nicht verwenden, wenn der Verschluss auf der Blisterpackung nicht vollständig versiegelt ist.

1. Wenn das Produkt noch in einem Kühlschrank gelagert ist, die versiegelte Blisterpackung(enthält Pulver- und Lösungsmitteldurchstechflasche mit bereits angebrachtem

Rekonstitutionsgerät) aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur erreichen lassen(zwischen 15 °C und 25 °C).

2. Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.3. Die ADYNOVI-Blisterpackung durch Abziehen des Verschlusses öffnen. Das BAXJECT III-

System aus der Blisterpackung nehmen.4. Die Einheit auf eine ebene Fläche stellen, so dass die Durchstechflasche mit dem Pulver untenund die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel oben ist (Abbildung 1). Die

Lösungsmitteldurchstechflasche ist mit einem blauen Streifen gekennzeichnet. Die blaue Kappenicht entfernen, bis dies in einem späteren Schritt verlangt wird.

5. Die Pulverdurchstechflasche im BAXJECT III-System mit einer Hand festhalten und mit deranderen Hand die Lösungsmitteldurchstechflasche fest nach unten drücken, bis das Systemvollständig zusammengedrückt ist und das Lösungsmittel nach unten in die

Pulverdurchstechflasche fließt (Abbildung 2). Das System nicht neigen, bis der Transferabgeschlossen ist.

6. Überprüfen, ob das Lösungsmittel vollständig durchgeflossen ist. Den Behälter leichtschwenken, bis das Pulver vollständig gelöst ist (Abbildung 3). Das Pulver muss vollständiggelöst sein, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Gerätefilter gelangt.

Das Produkt löst sich schnell auf (in der Regel in weniger als 1 Minute). Nach der

Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Partikeln sein.

Abbildung 1 Abbildung 2 Abbildung 3

Abbildung 4 Abbildung 5

- Rekonstituierte Lösung vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüfen.

o Das Aussehen der rekonstituierten Lösung ist klar und farblos.o Nicht verwenden, wenn Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind.

- Lösung unverzüglich oder innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution verwenden.

Anwendungsschritte1. Die blaue Schutzkappe vom BAXJECT III-System entfernen (Abbildung 4). Keine Luft in die

Spritze ziehen. Die Spritze mit dem BAXJECT III-System verbinden. Die Verwendung einer

Spritze mit Luer-Lock wird empfohlen.

2. Das System umdrehen (jetzt ist die Durchstechflasche mit dem Pulver oben). Die rekonstituierte

Lösung durch langsames Zurückziehen des Kolbens in die Spritze ziehen (Abbildung 5).

3. Die Spritze entfernen, eine geeignete Nadel anbringen und das Arzneimittel intravenösinjizieren. Wenn ein Patient mehr als eine Durchstechflasche ADYNOVI erhalten soll, kann der

Inhalt mehrerer Durchstechflaschen in derselben Spritze aufgezogen werden.

4. Die Verabreichung sollte maximal 5 Minuten dauern (maximale Infusionsrate 10 ml/min).

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von ADYNOVI den Namen und die

Chargennummer des Arzneimittels zu notieren. Auf der Blisterpackung befinden sich abziehbare

Etiketten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Baxalta Innovations GmbH

Industriestraße 671221 Wien

ÖsterreichmedinfoEMEA@takeda.com

EU/1/17/1247/003

EU/1/17/1247/004

EU/1/17/1247/007

EU/1/17/1247/008

EU/1/17/1247/011

EU/1/17/1247/012

EU/1/17/1247/013

EU/1/17/1247/014

EU/1/17/1247/015

EU/1/17/1247/016

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 08. Januar 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. November 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.