ADVATE 1500UI 1500UI / 5ml pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

ADVATE 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominal 1500 I.E. rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS)

Octocog alfa. ADVATE enthält ungefähr 750 I.E./ml des Blutgerinnungsfaktors VIII vom Menschen(r-DNS) Octocog alfa nach Rekonstitution.

Die Aktivität (Internationale Einheiten) wird unter Verwendung des chromogenen Assays des

Europäischen Arzneibuchs bestimmt. Die spezifische Aktivität von ADVATE beträgtca. 4.000 - 10.000 I.E./mg Protein.

Octocog alfa (Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (r-DNS)) ist ein gereinigtes Proteinaus 2332 Aminosäuren. Es wird mittels rekombinanter DNS-Technologie in Ovarialzellen deschinesischen Hamsters (CHO) hergestellt. Zubereitet ohne Zusatz eines (exogenen) menschlichenoder tierischen Proteins während des Zellkultur-Prozesses, der Reinigung und der Endformulierung.

Dieses Arzneimittel enthält 0,45 mmol Natriumchlorid (10 mg) pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver: weiße bis gelbliche, pulvrige Substanz

Lösungsmittel: klare, farblose Lösung

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor

VIII-Mangel). ADVATE ist für alle Altersgruppen indiziert.

Die Behandlung muss unter der Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Behandlung der

Hämophilie vertraut ist. Für den Fall einer Anaphylaxie muss eine entsprechende Notfallausrüstungunmittelbar zur Verfügung stehen.

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor

VIII-Mangels, nach dem Ort und dem Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Zahl der Einheiten des Faktors VIII wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben,entsprechend dem WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wirdentweder als Prozentsatz (relativ zur Aktivität normalen menschlichen Plasmas) oder in I.E. (relativzum Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII ineinem ml normalem menschlichen Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E.

Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht.

Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) x 0,5

Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden

Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken.

Die folgende Tabelle 1 enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen

Eingriffen:

Tabelle 1: Dosierungsanleitung bei Blutungsereignissen und Operationen

Grad der Blutung/Erforderlicher Häufigkeit der Dosierung (Stunden) /

Art des chirurgischen Faktor-VIII-Plasmaspiegel Behandlungsdauer (Tage)

Eingriffs (% oder I.E./dl)

Gelenkblutung im 20-40 Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Frühstadium, bei Patienten unter 6 Jahren) für

Muskelblutungen oder mind. 1 Tag wiederholen, bis die Blutung -

Blutungen im Mund. angezeigt durch Schmerzen - steht oder

Heilung erreicht ist.

Ausgeprägtere 30-60 Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Gelenkblutung, bei Patienten unter 6 Jahren) für 3-4 Tage

Muskelblutung oder oder länger wiederholen, bis die Schmerzen

Hämatom. und die akute Beeinträchtigung beseitigtsind.

Lebensbedrohliche 60-100 Injektion alle 8-24 Stunden (6-12 Stunden

Blutungen. bei Patienten unter 6 Jahren) wiederholen,bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist.

Kleinere Eingriffe 30-60 Alle 24 Stunden (12-24 Stunden bei

Einschließlich Patienten unter 6 Jahren) für mind. 1 Tag

Zahnextraktion. bis die Wundheilung erreicht ist.

Größere Eingriffe 80-100 Injektion alle 8-24 Stunden (6-24 Stunden(prä- und postoperativ) bei Patienten unter 6 Jahren) bis zuangemessener Wundheilung wiederholen,dann Therapie für noch mind. 7 Tagefortsetzen, um eine Faktor VIII-Aktivitätvon 30-60% (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.

Die Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollen entsprechend der klinischen Wirksamkeit des

Produktes im Einzelfall angepasst werden. Unter bestimmten Umständen (z. B. Anwesenheit einesniedrigen Inhibitortiters) können höhere Dosierungen als die mit der Formel berechneten notwendigsein.

Während des Behandlungsverlaufes ist zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der

Häufigkeit der Injektionen eine angemessene Bestimmung der Faktor VIII-Plasmaspiegel angeraten.

Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der

Substitutionstherapie durch Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich. Einzelne

Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in vivo Recoveryerreichen und unterschiedliche Halbwertzeiten aufweisen.

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sollen Dosenzwischen 20 und 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2-3 Tagen gegebenwerden.

Die Dosierung bei der Bedarfsbehandlung von pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis 18 Jahren)ist die gleiche wie bei erwachsenen Patienten. Bei Patienten unter sechs Jahren wird zur Prophylaxedie Gabe von Dosen zwischen 20 und 50 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht drei bis viermalwöchentlich empfohlen.

ADVATE soll intravenös verabreicht werden. Wenn es nicht durch medizinisches Personalverabreicht werden soll, ist vorher ein entsprechendes Training erforderlich.

Die Verabreichungsgeschwindigkeit soll sich nach dem Befinden des Patienten richten, wobei einemaximale Injektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden sollte.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdkörpern. Sie hat einenpH-Wert zwischen 6,7 und 7,3.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegen Maus- oder Hamsterproteine.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es sind Fälle von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, nach

Anwendung von ADVATE berichtet worden. Das Produkt enthält Spuren von Maus- und

Hamsterproteinen. Wenn Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, sollen die

Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt kontaktieren. Sie sollen über die frühen

Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion wie z. B. Ausschlag, generalisierte Urtikaria,

Engegefühl in der Brust, Keuchatmung, Hypotonie und Anaphlaxie aufgeklärt sein.

Im Falle eines Schocks sollte die medizinische Standardschocktherapie durchgeführt werden.

Das Injektionsvolumen für ADVATE, aufgelöst in 2 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke,ist geringer und somit ist die Zeit für eine Reaktion, d. h. das Anhalten der Injektion, bei einer

Überempfindlichkeitsreaktion kürzer. Daher ist bei der intravenösen Verabreichung von ADVATEin 2 ml Lösungsmittel Vorsicht geboten, insbesondere bei Kindern.

Inhibitoren

Die Bildung von neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte

Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegendie prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in

Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels eines modifizierten Assays quantifiziert werden.

Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie der

Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei dieses Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstageam größten ist. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagenbilden.

Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter

Inhibitorentwicklung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII-Produkt auf einanderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, alle

Patienten nach jeder Umstellung auf ein anderes Produkt sorgfältig auf die Inzidenz von Inhibitorenzu testen.

Die klinische Relevanz der Inhibitorentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobeiniedrigtitrige Inhibitoren, die nur vorübergehend vorhanden sind oder dauerhaft niedrigtitrig bleiben,ein geringeres Risiko eines ungenügenden klinischen Ansprechens aufweisen als solche mit hohem

Titer.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältigmittels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitorenüberwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nichtdurch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf

Faktor-VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die

Faktor-VIII-Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betrachtgezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung mit

Hämophilie und mit Inhibitoren gegen Faktor VIII haben.

Falsche Anwendung von ADVATE

Die falsche Anwendung (intra-arteriell oder paravenös) von ADVATE, aufgelöst in 2 ml sterilisiertem

Wasser für Injektionszwecke, kann zu leichten, kurzfristigen Reaktionen an der Injektionsstelleführen, wie z. B. blaue Flecken und Erythem.

Katheterbedingte Komplikationen bei der Behandlung

Falls ein zentralvenöser Zugang erforderlich sein sollte, ist auf Komplikationen, z. B. lokale

Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose zu achten.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält 10 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,5 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von ADVATE den Namen und die

Chargennummer des Produkts zu notieren, damit jederzeit ein Zusammenhang zwischen Patient und

Produktcharge hergestellt werden kann.

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene und Kindergleichermaßen.

Es wurden keine Untersuchungen zur Wechselwirkung von ADVATE mit anderen Arzneimittelndurchgeführt.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Faktor VIII nicht durchgeführt. Aufgrund desseltenen Auftretens der Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von Faktor VIIIwährend der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte in der

Schwangerschaft und Stillzeit Faktor VIII nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

ADVATE hat keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Die klinischen Studien für ADVATE wurden mit 418 Patienten durchgeführt, die ADVATEmindestens einmal angewendet haben. Dabei wurden insgesamt 93 Fälle von unerwünschten

Arzneimittelwirkungen (ADR) gemeldet. Die am häufigsten aufgetretenen ADR waren die

Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern gegen Faktor VIII (Inhibitoren), Kopfschmerzenund Fieber.

Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen (wie z.B. Angioödeme, Brennen an der

Infusionsstelle, Frösteln, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Ausschlag, Hypotonie,

Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Paraesthesie, Erbrechen,

Keuchatmung) wurden selten beobachtet und können in manchen Fällen zu schwerenanaphylaktischen Reaktionen (einschließlich Schock) führen.

Möglich ist auch die Bildung von Antikörpern gegen Maus- und Hamsterproteine mit denentsprechenden Überempfindlichkeitsreaktionen.

Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschließlich ADVATE, behandelt werden,können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitorenwird sich dieser Zustand in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In diesem

Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Folgende Tabelle 2 gibt die Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien sowie ausspontanen Meldungen an. Die Tabelle folgt der Systemorganklassifizierung der

MedDRA-Terminologie (SOC und bevorzugte Begriffe).

Die Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Kriterien definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der Häufigkeiten sind die Nebenwirkungen nach absteigender Schwere aufgeführt.

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen

Meldungen

MedDRA Standard Nebenwirkung Häufigkeita

Systemorganklasse

Infektionen und parasitäre Influenza Gelegentlich

Erkrankungen Kehlkopfentzündung Gelegentlich

Faktor-VIII-Inhibition Gelegentlich(PTPs)d

Erkrankungen des Blutes und des

Sehr häufig

Lymphsystems(PUPs)d

Lymphangitis Gelegentlich

Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktion Nicht bekannt

Überempfindlichkeitc Nicht bekannt

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen

Meldungen

MedDRA Standard Nebenwirkung Häufigkeita

Systemorganklasse

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Häufig

Schwindel Gelegentlich

Gedächtnisstörungen Gelegentlich

Synkope Gelegentlich

Tremor Gelegentlich

Migräne Gelegentlich

Geschmacksstörungen Gelegentlich

Augenerkrankungen Augenentzündung Gelegentlich

Herzerkrankungen Palpitationen Gelegentlich

Gefäßerkrankungen Hämatom Gelegentlich

Hitzewallungen Gelegentlich

Blässe Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, Atemnot Gelegentlichdes Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Durchfall Gelegentlich

Gastrointestinaltrakts Oberbauchschmerzen Gelegentlich

Übelkeit Gelegentlich

Erbrechen Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und Juckreiz Gelegentlichdes Unterhautzellgewebes Hautausschlag Gelegentlich

Übermäßiges Schwitzen Gelegentlich

Urtikaria Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen Fieber Häufigund Beschwerden am Peripheres Ödem Gelegentlich

Verabreichungsort Brustschmerzen Gelegentlich

Brustkorbbeschwerden Gelegentlich

Schüttelfrost Gelegentlich

Anomales Gefühl Gelegentlich

Hämatom an der Gefäßpunktionsstelle Gelegentlich

Müdigkeit Nicht bekannt

Reaktion an der Injektionsstelle Nicht bekannt

Unwohlsein Nicht bekannt

Untersuchungen Erhöhte Monozytenzahl Gelegentlich

Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIIIb Gelegentlich

Hämatokritabfall Gelegentlich

Auffällige Laborwerte Gelegentlich

Verletzung, Vergiftung und durch Komplikationen nach der Behandlung Gelegentlich

Eingriffe bedingte Komplikationen Blutung nach der Behandlung Gelegentlich

Reaktion am Verabreichungsort Gelegentlicha) Berechnet anhand der Summe der Patienten, die ADVATE erhielten (418).b) Der unerwartete Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIII-Spiegels trat postoperativ(10. - 14. postoperativer Tag) bei einem Patienten unter kontinuierlicher ADVATE-Infusionauf. Die Blutgerinnung wurde während der ganzen Zeit aufrechterhalten und sowohl die Faktor

VIII-Spiegel im Plasma als auch die Clearance-Rate zeigten am 15. postoperativen Tag wiederausreichende Werte. Nach Beendigung der kontinuierlichen Infusion wurden Tests auf Faktor

VIII-Inhibitoren durchgeführt und waren am Ende der Studie negativ.

c) Die ADRs werden im folgenden Abschnitt erläutert.d) Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, wozu auch Patienten mitschwerer Hämophilie A gehörten. PTPs = vorbehandelte Patienten, PUPs = zuvor unbehandelte

Patienten.

Spezifische Nebenwirkungen aufgrund herstellungsbedingter Rückstände

Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen CHO-Zellprotein getesteten Patienten zeigten 3 in derlinearen Regressionsanalyse einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer. 4 dieser Patientenwiesen anhaltende Peaks oder vorübergehende Spitzen auf, ein Patient zeigte beides, wies aberkeinerlei klinische Symptome auf. Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen murines IgGgetesteten Personen, zeigten 10 einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer, 2 der Patientenwiesen einen anhaltenden Peak oder eine vorübergehende Spitze auf, ein Patient zeigte beides.

Bei 4 dieser Patienten wurde nach wiederholter Verabreichungen des Studienprodukts vereinzelt überdas Auftreten von Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag und eine erhöhte Anzahl eosinophiler

Granulozyten berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ, einschließlich Anaphylaxie, äußern sich in

Schwindel, Parästhesien, Hautausschlag, Hitzegefühl, Schwellungen des Gesichts, Urtikaria und

Juckreiz.

Außer bei der Entwicklung von Inhibitoren bei zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten (PUPs)und katheterbedingten Komplikationen wurden in den klinischen Studien keine altersspezifischen

Unterschiede in den Nebenwirkungen beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Symptome durch Überdosierung mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen sindnicht bekannt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII; ATC-Code:

B02BD02

Der Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Proteinen (Faktor VIII undvon-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen, physiologischen Funktionen. ADVATE enthältrekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa), ein Glykoprotein, das äquivalent zum

Glykoprotein ist, das im menschlichen Plasma auftritt.

Octocog alfa ist ein Glykoprotein, das aus 2332 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht vonca. 280 kD besteht. Wird einem Hämophilie-A-Patienten Octocog alfa injiziert, so bindet sich dieserim Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als

Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus

Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus

Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene,erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII-Spiegel. Dies führt, entwederspontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata, zu starken Blutungen in Gelenken,

Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor VIII-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapieerhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigungerfolgt.

Es wurden Daten zur Immuntoleranzinduktion (ITI) bei Patienten mit Inhibitoren erfasst. In einer

Teilstudie der PUP-Studie 060103 wurden ITI-Behandlungen bei 11 PUPs dokumentiert. Eineretrospektive Auswertung von Patientendaten erfolgte für 30 pädiatrische Probanden mit ITI (in

Studie 060703). Ein nicht-interventionelles prospektives Register (PASS-INT-004) dokumentierte ITIbei 44 pädiatrischen und erwachsenen Probanden, von denen 36 eine ITI-Behandlung abschlossen. Die

Daten zeigen, dass eine Immuntoleranz erreicht werden kann.

In Studie 060201 wurden zwei Langzeitprophylaxe-Behandlungsschemata bei 53 PTPs verglichen:ein individualisiertes PK-basiertes Dosierungsregime (innerhalb eines Bereich von 20 bis 80 I.E.des Faktors VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von 72 ± 6 Stunden, n=23) mit einemstandardmäßigen Prophylaxe-Dosierungsregime (20 bis 40 I.E./kg alle 48 ± 6 Stunden, n=30).

Das PK-basierte Dosierungsregime (entsprechend einer spezifischen Formel) war darauf ausgerichtet,

Faktor VIII im 72-stündigen Intervall zwischen den Dosen auf Talspiegeln von ≥ 1 % zu halten.

Die Daten aus dieser Studie zeigen, dass die zwei Prophylaxe-Dosierungsregime in Bezug auf die

Senkung der Rate von Blutungen vergleichbar sind.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ADVATE eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Hämophilie A(angeborener Mangel an Faktor A) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kinder und Jugendlichen).

Alle Pharmakokinetikstudien mit ADVATE wurden an vorbehandelten Patienten mit schwerer odermittelschwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor VIII-Aktivität ≤ 2%) durchgeführt.

Die Auswertung der Plasmaproben fand in einem Zentrallabor unter Verwendung eines

Einstufen-Gerinnungstests statt.

Insgesamt 195 Probanden mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %)lieferten PK-Parameter, die in die pharmakokinetische Per-Protocol-Analyse aufgenommen wurden.

Zur Zusammenfassung der PK-Parameter, bei denen Alter als Alter zum Zeitpunkt der PK-basierten

Infusion definiert war, wurden in dieser Analyse die Kategorien Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre),

Kinder (2 bis < 5 Jahre), ältere Kinder (5 bis < 12 Jahre), Jugendliche (12 bis < 18 Jahre) und

Erwachsene (ab 18 Jahren) verwendet.

Tabelle 3 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von ADVATE nach Altersgruppebei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %)

Parameter (Mittel Kleinkinder Kinder Ältere Jugendliche Erwachsene± Standardabweichu (n=5) (n=30) Kinder (n=33) (n=109)ng) (n=18)

AUC insgesamt 1362,1 ± 311 1180,0 ± 432 1506,6 ± 530 1317,1 ± 438 1538,5 ± 519(I.E.*h/dl) ,8 ,7 ,0 ,6 ,1

Angepasste 2,2 ± 0,6 1,8 ± 0,4 2,0 ± 0,5 2,1 ± 0,6 2,2 ± 0,6inkrementelle

Recovery bei Cmax(I.E./dl pro IE/kg)a

Halbwertszeit (h) 9,0 ± 1,5 9,6 ± 1,7 11,8 ± 3,8 12,1 ± 3,2 12,9 ± 4,3

Maximale 110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1 100,5 ± 25,6 107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1

Plasmakonzentrationnach der Infusion(I.E./dl)

Mittlere 11,0 ± 2,8 12,0 ± 2,7 15,1 ± 4,7 15,0 ± 5,0 16,2 ± 6,1

Verweildauer (h)

Verteilungsvolumen 0,4 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,2 0,6 ± 0,2 0,5 ± 0,2im Steady-State(dl/kg)

Tabelle 3 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von ADVATE nach Altersgruppebei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %)

Parameter (Mittel Kleinkinder Kinder Ältere Jugendliche Erwachsene± Standardabweichu (n=5) (n=30) Kinder (n=33) (n=109)ng) (n=18)

Clearance (ml/kg*h) 3,9 ± 0,9 4,8 ± 1,5 3,8 ± 1,5 4,1 ± 1,0 3,6 ± 1,2a Errechnet als (Cmax - Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität) geteilt durch die Dosis in I.E./kg, wobei

Cmax der maximale Faktor-VIII-Messwert nach der Infusion ist.

Die Sicherheit und hämostatische Wirksamkeit von ADVATE ist in der pädiatrischen Populationähnlich wie bei erwachsenen Patienten. Die Recovery und gemessene Halbwertszeit war bei

Kleinkindern (unterhalb von 6 Jahren) um ca. 20 % niedriger als bei Erwachsenen, was an demhöheren Plasmavolumen pro kg Körpergewicht bei jüngeren Patienten liegen könnte.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über den Einsatz von ADVATE bei bisher unbehandelten

Patienten vor.

Nicht klinische Daten, basierend auf den Studien zu Sicherheitspharmakologie, zu akuter, wiederholterund lokaler Toxizität und zu Genotoxizität, zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

Einer lokalen Verträglichkeitsstudie mit Kaninchen zufolge wurde ADVATE, das in 2 mlsterilisiertem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst wurde, nach intravenöser Verabreichung gutvertragen. Nach intra-arterieller und paravenöser Anwendung wurde eine leichte, vorübergehende

Rötung an der Injektionsstelle beobachtet. Es wurden jedoch keine korrelierenden histopathologischen

Veränderungen beobachtet, was auf die vorübergehende Natur dieses Ergebnisses hinweist.

Mannitol

Natriumchlorid

Histidin

Trehalose

Calciumchlorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutathion (reduziert).

Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

2 Jahre.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach der Rekonstitution verbrauchtwerden. Die chemischen und physikalischen Daten zeigen jedoch eine Stabilität von 3 Stundenbei 25°C.

Während der Haltbarkeitsdauer kann das Produkt einmal für maximal sechs Monate bei

Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufbewahrt werden. Das Ende der 6-monatigen

Raumtemperaturlagerung sollte auf dem Umkarton vermerkt werden. Das Produkt darf nicht wiedergekühlt gelagert werden.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Nicht einfrieren.

ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Die Pulverdurchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den

Inhalt vor Licht zu schützen.

ADVATE im BAXJECT III-System: Bewahren Sie die versiegelte Blisterpackung im Umkarton auf,um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Die Durchstechflasche für das Pulver und die Durchstechflasche mit 2 ml Lösungsmittel bestehen aus

Glas Typ I und sind mit Chlorobutyl- oder Bromobutyl-Gummistopfen verschlossen. Das Produktwird in einer der folgenden Konfigurationen bereitgestellt:

- ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Jede Einzelpackung besteht aus einer Durchstechflasche mit

Pulver, einer Durchstechflasche mit 2 ml Lösungsmittel und einem Gerät zur Rekonstitution(BAXJECT II).

- ADVATE im BAXJECT III-System: Jede Einzelpackung enthält ein für die Verwendungbereites BAXJECT III-System in einer versiegelten Blisterpackung (die

Pulver-Durchstechflasche und die Durchstechflasche mit 2 ml Lösungsmittel sind bereits zur

Rekonstitution in dem System vormontiert).

ADVATE wird nach dem Auflösen des Produktes intravenös verabreicht.

Die rekonstituierte Lösung sollte einer Sichtprüfung auf Fremdkörper und/oder Verfärbungenunterzogen werden.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln.

Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.

- Zur Verabreichung ist eine Luer-Lock-Spritze erforderlich.

- Innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution verwenden.

- Nach Rekonstitution nicht mehr kühlen.

- Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Rekonstitution mit dem BAXJECT II-Gerät

- Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das Gerätzur Rekonstitution verwenden.

- Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine

Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

- Auf aseptische Arbeitsweise achten1. Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, beide Durchstechflaschen mit ADVATE

Pulver und Lösungsmittel aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur(zwischen 15 und 25°C) erreichen lassen.

2. Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.3. Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel entfernen.4. Gummistopfen mit Alkoholtupfern reinigen. Die Durchstechflaschen auf eine ebene Oberflächestellen.5. Die Verpackung des BAXJECT II öffnen, indem die Schutzfolie abgezogen wird, ohne dabeiden Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Das Transfersystem nicht aus der Verpackungnehmen. Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barrieredurchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

6. Die Öffnung nach unten drehen und den durchsichtigen Plastikdorn durch den Gummistopfender Lösungsmitteldurchstechflasche drücken. Nun die Verpackung vom BAXJECT IIabnehmen (Abb. b). Die blaue Schutzkappe nicht vom BAXJECT II entfernen.

7. Zum Auflösen nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und dasbeigepackte Rekonstitutionsset verwenden. Das System, bestehend aus dem BAXJECT II undder Lösungsmitteldurchstechflasche, nun wenden, so dass sich die

Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet. Den weißen Dorn des BAXJECT II durch den

Gummistopfen der ADVATE-Pulverdurchstechflasche drücken. Durch das Vakuum wird das

Lösungsmittel in die ADVATE-Pulverdurchstechflasche gezogen (Abb. c).

8. Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich,dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamterekonstituierte Lösung durch den Filter im BAXJECT II gedrückt wird. Das Produkt löst sichrasch (üblicherweise in weniger als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar,farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. a Abb. b Abb. c

Rekonstitution mit dem BAXJECT III-System

- Nicht verwenden, wenn der Verschluss auf der Blisterpackung nicht vollständig versiegelt ist.

1. Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, die versiegelte Blisterpackung (mit

Pulver- und Lösungsmitteldurchstechflaschen vormontiert in das Systemzur Rekonstitution) ausdem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur (zwischen 15°C und 25°C) erreichen lassen.

2. Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.3. Die ADVATE-Verpackung durch Abziehen des Verschlusses öffnen. Das

BAXJECT III-System aus der Blisterpackung nehmen.4. Die ADVATE Pulverdurchstechflasche auf eine ebene Fläche stellenen, wobei sich die

Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet (Abb. 1). Die Lösungsmitteldurchstechflasche istmit einem blauen Streifen gekennzeichnet. Die blaue Kappe nicht entfernen, bis dies in einemspäteren Schritt verlangt wird.

5. Mit einer Hand die ADVATE Pulverdurchstechflasche im BAXJECT III-System festhalten, mitder anderen Hand die Lösungsmitteldurchstechflasche fest nach unten drücken, bis das Systemvollständig zusammengedrückt ist und das Lösungsmittel nach unten in die

ADVATE-Durchstechflasche fließt (Abb. 2). Das System nicht neigen, bis der Transferabgeschlossen ist.

6. Überprüfen Sie, ob das Lösungsmittel vollständig übertragen wurde. Vorsichtig schwenken bisdie gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das

ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösungdurch den Gerätefilter gelangt. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in wenigerals 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikelnsein.

Abb. 1 Abb. 2 Abb. 3

Auf aseptische Arbeitsweise achten

Wenn es Lösung und Behältnisse zulassen, sind Parenteralia vor der Verabreichung immer auf

Schwebeteilchen zu überprüfen. Nur klare, farblose Lösungen verwenden.

1. Die blaue Schutzkappe vom BAXJECT II/BAXJECT III entfernen. Keine Luft in die Spritzeaufziehen. Die Spritze an den BAXJECT II/BAXJECT III anschließen.

2. Das System umdrehen (mit der Konzentrat-Durchstechflasche nach oben). Die rekonstituierte

Lösung durch langsames Zurückziehen des Kolbens in die Spritze aufziehen.

3. Die Spritze entfernen.4. Das Miniinfusionsset an die Spritze anschließen und das Präparat intravenös injizieren.

Die Lösung sollte langsam, mit einer Geschwindigkeit die dem Patienten angenehm ist undmaximal 10 ml/Minute beträgt, verabreicht werden. Der Puls des Patienten sollte vor undwährend der Verabreichung von ADVATE gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der

Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meistsofort wieder gesenkt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Takeda Manufacturing Austria AG

Industriestraße 671221 Wien

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EU/1/03/271/010

EU/1/03/271/020

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. März 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Dezember 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.