ADVAGRAF 5mg retardkapseln merkblatt medikamente

Advagraf 0,5 mg Hartkapseln, retardiert

Advagraf 1 mg Hartkapseln, retardiert

Advagraf 3 mg Hartkapseln, retardiert

Advagraf 5 mg Hartkapseln, retardiert

Advagraf 0,5 mg Hartkapseln, retardiert

Jede retardierte Hartkapsel enthält 0,5 mg Tacrolimus (als Monohydrat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Kapsel enthält 51,09 mg Lactose.

Die Drucktinte, die zur Markierung der Kapsel eingesetzt wird, enthält Spuren entölter

Phospholipide aus Sojabohnen (0,48% der Gesamtzusammensetzung der Drucktinte).

Advagraf 1 mg Hartkapseln, retardiert

Jede retardierte Hartkapsel enthält 1 mg Tacrolimus (als Monohydrat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Kapsel enthält 102,17 mg Lactose.

Die Drucktinte, die zur Markierung der Kapsel eingesetzt wird, enthält Spuren entölter

Phospholipide aus Sojabohnen (0,48% der Gesamtzusammensetzung der Drucktinte).

Advagraf 3 mg Hartkapseln, retardiert

Jede retardierte Hartkapsel enthält 3 mg Tacrolimus (als Monohydrat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Kapsel enthält 306,52 mg Lactose.

Die Drucktinte, die zur Markierung der Kapsel eingesetzt wird, enthält Spuren entölter

Phospholipide aus Sojabohnen (0,48% der Gesamtzusammensetzung der Drucktinte).

Advagraf 5 mg Hartkapseln, retardiert

Jede retardierte Hartkapsel enthält 5 mg Tacrolimus (als Monohydrat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Kapsel enthält 510,9 mg Lactose.

Die Drucktinte, die zur Markierung der Kapsel eingesetzt wird, enthält Spuren entölter

Phospholipide aus Sojabohnen (0,48% der Gesamtzusammensetzung der Drucktinte).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel, retardiert

Advagraf 0,5 mg Hartkapseln, retardiert

Gelatinekapseln, gefüllt mit weißem Pulver, bedruckt mit roter Tinte auf dem hellgelben

Kapseloberteil mit '0.5 mg“ und auf dem orangen Kapselunterteil mit ' 647“.

Advagraf 1 mg Hartkapseln, retardiert

Gelatinekapseln, gefüllt mit weißem Pulver, bedruckt mit roter Tinte auf dem weißen Kapseloberteilmit '1 mg“ und auf dem orangen Kapselunterteil mit ' 677“.

Advagraf 3 mg Hartkapseln, retardiert

Gelatinekapseln, gefüllt mit weißem Pulver, bedruckt mit roter Tinte auf dem orangen Kapseloberteilmit '3 mg“ und auf dem orangen Kapselunterteil mit ' 637“.

Advagraf 5 mg Hartkapseln, retardiert

Gelatinekapseln, gefüllt mit weißem Pulver, bedruckt mit roter Tinte auf dem gräulichroten

Kapseloberteil mit '5 mg“ und auf dem orangen Kapselunterteil mit ' 687“.

Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Nieren- oder Lebertransplantatempfängern.

Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva alstherapieresistent erweist, bei erwachsenen Patienten.

Advagraf ist eine orale Formulierung von Tacrolimus zur einmal täglichen Einnahme. Die Behandlungmit Advagraf erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertesund ausgerüstetes Personal. Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlungvon Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen inder immunsuppressiven Therapie vornehmen.

Verschiedene orale Formulierungen von Tacrolimus sollten nicht ohne klinische Überwachunguntereinander substituiert werden. Eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellungzwischen verschiedenen Tacrolimus-Formulierungen mit unterschiedlichen

Freisetzungscharakteristika ist gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen

Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstoßungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von

Nebenwirkungen, einschließlich Unter- oder Überimmunsuppression, führen. Patienten sollten stetsdieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten;

Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle einesin der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Nach einer Umstellung auf eine alternative Formulierung, müssen eine therapeutische

Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, umsicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus erhalten bleibt.

Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Advagraf wirdnormalerweise in der ersten postoperativen Phase in Kombination mit anderen Immunsuppressivagegeben. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime. Die

Dosierung von Advagraf sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und

Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter'Therapeutische Arzneimittelüberwachung“). Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstoßungauftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.

Bei de novo nieren- und lebertransplantierten Patienten war unter Advagraf die AUC0-24 von

Tacrolimus an Tag 1 jeweils um 30% bzw. 50% niedriger im Vergleich zu Kapseln mit unmittelbarer

Freisetzung (Prograf) bei äquivalenten Dosen. An Tag 4 war die systemische Exposition, gemessen als

Talspiegel, mit beiden Formulierungen sowohl bei nieren- als auch bei lebertransplantierten Patientenvergleichbar. Sorgfältige und wiederholte Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel sind während derersten zwei Wochen nach Transplantation unter Advagraf empfohlen, um eine angemessene

Wirkstoff-Exposition in der unmittelbaren Nachtransplantationsphase sicherzustellen. Da Tacrolimuseine Substanz mit niedriger Clearance ist, kann eine Anpassung des Advagraf-Dosisschemas mehrere

Tage dauern, bis das Steady State erreicht ist.

Zur Unterdrückung der Transplantatabstoßung muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden.

Konsequenterweise kann daher eine maximale Dauer der oralen Therapie nicht angegeben werden.

Prophylaxe der Nierentransplantatabstoßung

Die Advagraf-Therapie sollte mit 0,20 - 0,30 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgenbeginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.

Die Dosis von Advagraf wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällenkönnen gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient

Advagraf als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sichdie Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der

Transplantation verändern kann.

Prophylaxe der Lebertransplantatabstoßung

Die Advagraf-Therapie sollte mit 0,10 - 0,20 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgenbeginnen. Die Gabe sollte ca. 12 - 18 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.

Die Dosis von Advagraf wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällenkönnen gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient

Advagraf als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sichdie Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der

Transplantation verändern kann.

Umstellung von Prograf-behandelten Patienten auf Advagraf

Muss ein Transplantatempfänger von zweimal täglicher Dosierung von Prograf Kapseln auf eineeinmal tägliche Einnahme von Advagraf umgestellt werden, so hat diese Umstellung im Verhältnis1:1 (mg:mg), bezogen auf die gesamte Tagesdosis, zu erfolgen. Advagraf sollte am Morgeneingenommen werden.

Bei stabilen Patienten, die von Prograf Kapseln (zweimal täglich) auf Advagraf (einmal täglich) im

Verhältnis 1:1 (mg:mg), bezogen auf die gesamte Tagesdosis, umgestellt wurden, war die systemische

Exposition von Tacrolimus (AUC0-24) unter Advagraf annähernd 10% niedriger als unter Prograf. Die

Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC024) ist für

Advagraf und Prograf vergleichbar. Nach Umstellung von Prograf Kapseln auf Advagraf sollten die

Tacrolimus-Talspiegel vor der Umstellung und über zwei Wochen nach Umstellung kontrolliertwerden. Nach der Umstellung sollten die Tacrolimus-Talspiegel überwacht werden und wenn nötig

Dosisanpassungen durchgeführt werden, um eine gleiche systemische Exposition zu erhalten.

Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbaresystemische Exposition aufrechterhalten wird.

Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus

Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 and4.5). Die kombinierte Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus wird nicht empfohlen. Mit der Advagraf-

Therapie sollte begonnen werden, nachdem die Ciclosporin-Blutkonzentrationen und der klinische

Zustand des Patienten berücksichtigt wurden. Die Gabe sollte in Gegenwart von erhöhten Ciclosporin-

Blutkonzentrationen verzögert werden. In der Praxis wurde die Tacrolimusbasierte Therapie12 - 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin begonnen. Da die Ciclosporin-Clearancebeeinträchtigt sein kann, sind die Ciclosporin-Blutspiegel auch nach der Umstellung auf Advagraf zuüberwachen.

Behandlung der Transplantatabstoßung

Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche

Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei

Anzeichen von Toxizität, wie schwere Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8), muss die

AdvagrafDosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.

Behandlung der Transplantatabstoßung nach Nieren- oder Lebertransplantation

Nach einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Advagraf einmal täglich muss die

Behandlung mit der jeweils bei Nieren- und Lebertransplantation empfohlenen oralen Initialdosis fürdie Prophylaxe der Transplantatabstoßung beginnen.

Behandlung der Transplantatabstoßung nach Herztransplantation

Bei erwachsenen Patienten, die auf Advagraf umgestellt werden, ist eine orale Initialdosis von0,15 mg/kg/Tag täglich einmal morgens einzunehmen.

Behandlung der Transplantatabstoßung nach der Transplantation anderer Organe

Obwohl es keine klinische Erfahrung mit Advagraf bei lungen-, pankreas- und darmtransplantierten

Patienten gibt, kam bei lungentransplantierten Patienten Prograf in einer oralen Initialdosis von0,10 - 0,15 mg/kg/Tag, bei pankreastransplantierten Patienten in einer oralen Initialdosis von0,2 mg/kg/Tag und bei Darmtransplantatempfängern in einer oralen Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag zur

Therapeutische Arzneimittelüberwachung

Die Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im

Einzelfall unter Zuhilfenahme von Tacrolimus-Talspiegel-Kontrollen im Vollblut beruhen.

Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der

Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der

Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methodensorgfältig mit individuellen Werten zu vergleichen. In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden

Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Die Korrelation zwischen

Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0-24) ist bei den zwei Formulierungen

Advagraf und Prograf vergleichbar.

Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die

Bestimmung der Tacrolimus-Talspiegel sollte ca. 24 Stunden nach der Gabe von Advagraf unmittelbarvor der nächsten Dosis erfolgen. Es wird empfohlen, häufige Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegelwährend der ersten zwei Wochen nach Transplantation durchzuführen, gefolgt von periodischen

Kontrollen während der Erhaltungstherapie. Bluttalspiegel von Tacrolimus sollten auch nach

Umstellung von Prograf auf Advagraf, Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven

Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die die

Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten, eng kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen. Da

Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können daher nach Anpassungen an das

Advagraf-Dosisregime mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.

Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schließen, dass eine erfolgreiche Behandlung in denmeisten Fällen möglich ist, wenn die Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der

Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen. In derklinischen Praxis liegen die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut in der ersten Zeit nach

Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich von 5 - 20 ng/ml und bei nieren- undherztransplantierten Patienten bei 10 - 20 ng/ml. Während der darauffolgenden Erhaltungstherapie von

Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern lagen die Blutkonzentrationen in der Regel im

Bereich von 5 - 15 ng/ml.

Zur Aufrechterhaltung von Tacrolimus-Bluttalspiegeln im angestrebten Bereich kann bei Patienten mitschweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.

Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt, kann davonausgegangen werden (siehe Abschnitt 5.2), dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Aufgrunddes nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der

Nierenfunktion (einschließlich einer regelmäßigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, einer

Berechnung der Kreatininclearance und einer Überwachung des Harnvolumens) empfohlen.

Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Tacrolimus-Dosen,um ähnliche Talspiegel zu erreichen.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, umähnliche Talspiegel zu erreichen.

Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlichist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Advagraf bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen begrenzte Daten vor, eine Dosierungsempfehlung kann noch nicht gegebenwerden.

Advagraf ist eine orale Tacrolimus-Formulierung zur einmal täglichen Einnahme. Es empfiehlt sich,die Tagesdosis von Advagraf einmal täglich am Morgen einzunehmen. Advagraf Hartkapseln,retardiert, sind sofort nach Entnahme aus der Blisterpackung einzunehmen. Die Patienten sind zuinformieren, dass das Trockenmittel nicht eingenommen werden darf. Die Kapseln sind im Ganzenmit Flüssigkeit (am besten mit Wasser) zu schlucken. Zur Gewährleistung einer maximalen Resorptionsollte Advagraf im Nüchternzustand oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 bis 3 Stunden nach der

Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Eine vergessene Einnahme der Morgendosissollte am gleichen Tag zum frühestmöglichen Zeitpunkt eingenommen werden. Eine doppelte

Tagesdosis am nächsten Morgen sollte nicht eingenommen werden.

Bei Patienten, die keine oralen Arzneimittel während der unmittelbaren Post-Transplantationsperiodeeinnehmen können, kann die Tacrolimus-Therapie bei einer Dosis von circa 1/5 der empfohlenenoralen Dosis für die entsprechende Indikation intravenös eingeleitet werden (siehe Zusammenfassungder Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellungeiner Infusionslösung).

Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen sonstige Makrolide.

Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellungzwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtetworden. Das hat zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt, einschließlich

Transplantatabstoßungen oder anderen Nebenwirkungen, welche infolge von Tacrolimus-Unter- oder

Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und dieentsprechende tägliche Dosierung beibehalten. Umstellungen der Formulierung oder des Regimessollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Medizinersvorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Advagraf wird aufgrund der begrenzten Datenlage zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit nicht für die

Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen.

Zur Behandlung erwachsener Patienten mit Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen

Immunsuppressiva als therapieresistent erwiesen, liegen noch keine klinischen Daten für dieretardierte Formulierung Advagraf vor.

Zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Herztransplantatempfängern liegen nochkeine klinischen Daten für Advagraf vor.

In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen:

Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels,

Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter,

Blutgerinnungswerte und Plasmaproteine. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine

Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung zu ziehen.

Substanzen mit Wechselwirkungspotenzial

Aufgrund des Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen, die zu schwerwiegenden

Nebenwirkungen wie Abstoßung oder Toxizität führen können, sollten Inhibitoren oder Induktorenvon CYP3A4 nur nach Rücksprache mit einem in der Transplantation erfahrenen Medizinerzusammen mit Tacrolimus angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren kann die Tacrolimus-Blutspiegel erhöhen, waszu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Nephrotoxizität, Neurotoxizität und QT-Verlängerungführen kann. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (wie

Ritonavir, Cobicistat, Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin,

Clarithromycin oder Josamycin) mit Tacrolimus zu vermeiden. Wenn dies unvermeidbar ist, solltendie Tacrolimus-Blutspiegel, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung, unterder Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners häufig überwacht werden, und die

Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden, um die entsprechende Tacrolimus-Expositionaufrechtzuerhalten. Die Nierenfunktion, das EKG einschließlich des QT-Intervalls sowie der klinische

Zustand des Patienten sollten ebenfalls engmaschig überwacht werden.

Dosisanpassungen müssen auf der individuellen Situation des einzelnen Patienten basieren. Es kannsein, dass bereits zu Beginn der Behandlung eine sofortige Dosisreduktion erforderlich ist (siehe

Abschnitt 4.5).

Auch das Absetzen von CYP3A4-Inhibitoren kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimusbeeinflussen, was zu subtherapeutischen Tacrolimus-Blutspiegeln führen kann und daher eineengmaschige Überwachung und die Kontrolle durch einen in der Transplantation erfahrenen Medizinererfordert.

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren kann zur Reduktion der Tacrolimus-

Blutspiegel führen, wodurch das Risiko einer Transplantatabstoßung steigen kann. Es wird empfohlen,die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Phenytoin,

Carbamazepin) mit Tacrolimus zu vermeiden. Wenn dies unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-

Blutspiegel, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung, unter der Kontrolleeines in der Transplantation erfahrenen Mediziners häufig überwacht werden und die Tacrolimus-

Dosis gegebenenfalls angepasst werden, um die entsprechende Tacrolimus-Expositionaufrechtzuerhalten. Auch die Transplantatfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Auch das Absetzen von CYP3A4-Induktoren kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimusbeeinflussen, was zu supratherapeutischen Tacrolimus-Blutspiegeln führen kann und daher eineengmaschige Überwachung und die Kontrolle durch einen in der Transplantation erfahrenen Medizinererfordert.

P-Glykoprotein

Vorsicht ist geboten, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die das P-

Glykoprotein hemmen, da es zu einem Anstieg der Tacrolimus-Spiegel kommen kann. Die

Tacrolimuskonzentration im Vollblut und der klinische Zustand des Patienten sind engmaschig zuüberwachen. Möglicherweise ist eine Anpassung der Tacrolimus-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt4.5).

Pflanzliche Präparate

Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimusspiegel im Blut undeiner Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, oder auch zu einem

Anstieg der Tacrolimusspiegel im Blut und einer möglichen Intoxikation mit Tacrolimus führenkönnen, sind pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, oder anderepflanzliche Präparate, während einer Behandlung mit Advagraf zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die

Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5).

Eine hohe Kaliumeinnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden (siehe Abschnitt4.5).

Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen neurotoxische

Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und einewährend der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksamerweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Nephrotoxizität

Tacrolimus kann bei Patienten nach Transplantation zu einer Einschränkung der Nierenfunktionführen. Eine akute Nierenfunktionsstörung kann ohne aktives Eingreifen zu einer chronischen

Nierenfunktionsstörung führen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschigüberwacht werden, weil die Tacrolimus-Dosis möglicherweise reduziert werden muss. Das Risiko füreine Nephrotoxizität kann steigen, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird,die mit Nephrotoxizität assoziiert sind (siehe Abschnitt 4.5). Eine gleichzeitige Behandlung mit

Tacrolimus und Arzneimitteln mit bekannten nephrotoxischen Effekten sollte vermieden werden.

Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-Talspiegel im Blut unddie Nierenfunktion engmaschig überwacht und eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden,wenn eine Nephrotoxizität auftritt.

Gastrointestinale Erkrankungen

Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurden gastrointestinale Perforationen berichtet. Da diegastrointestinale Perforation ein medizinisch bedeutsames Ereignis darstellt, das zulebensbedrohlichen oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann, sollteunmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder Anzeichen eine adäquate Behandlung in

Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-

Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen

Schwankungen unterworfen sein können.

In seltenen Fällen war unter Prograf eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder

Septumhypertrophie zu beobachten, die auch unter Advagraf vorkommen kann. Diese Störung war inden meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus-Talspiegeln im Blut auf, die weit über denempfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischer Störungenerhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden,

Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und

Ödem. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten unter einer massiven Immunsuppression z. B.

mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z. B. zuerstnach 3 Monaten und dann nach 9 - 12 Monaten). Bei auffälligen Befunden sollte eine Herabsetzungder Advagraf-Dosis oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht gezogenwerden. Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsades de pointes hervorrufen. Vorsicht istgeboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mitpersönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen,

Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Anormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mitbestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einererworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QT-Intervallverlängern, Elektrolyt-Anormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen (siehe

Abschnitt 4.5).

Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome

Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und andere Malignome, einschließlich Hautkrebs und

Kaposi-Sarkom, entwickelt haben (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern(d. h. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBV-assoziierten lymphoproliferativen

Erkrankungen. Es gibt Berichte über EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative Patienten, die einerhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grundesollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Advagraf die EBV-VCA-Serologieuntersucht werden. Während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-

PCR. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nichtgleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.

Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die ein Kaposi-Sarkom entwickelthaben, einschließlich Fällen mit aggressivem Krankheitsverlauf und mit tödlichem Ausgang. Ineinigen Fällen wurde eine Rückbildung des Kaposi-Sarkoms nach Reduktion der Intensität der

Immunsuppression beobachtet.

Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen desmöglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines

Sonnenschutzmittels mit einem hohen Lichtschutzfaktor eingeschränkt werden.

Wie auch bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie groß das Risiko des

Auftretens eines sekundären Karzinoms ist.

Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen

Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Advagraf, haben ein erhöhtes

Risiko für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und

Protozoen); wie z.B. CMV-Infektion, BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierteprogressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Zudem haben die Patienten ein erhöhtes Risikofür Hepatitisinfektionen (z.B. Reaktivierung und Neuinfektion mit Hepatitis B und C sowie Infektionmit Hepatitis E, die chronisch werden können). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen

Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationenführen einschließlich Transplantatabstoßung, die Ärzte bei der Differentialdiagnose beiimmunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Leber- oder Nierenfunktion oder mitneurologischen Symptomen bedenken müssen. Prävention und Behandlung sollten mit entsprechendenklinischen Leitlinien in Einklang stehen.

Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines posterioren reversiblen

Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptomefür PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen,sollte eine radiologische Untersuchung (z. B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestelltwerden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges

Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sichvollständig, nachdem geeignete Maßnahmen ergriffen wurden.

Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von Augenerkrankungen berichtet, diemanchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternativeimmunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten solltenangewiesen werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder

Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige Untersuchung undgegebenenfalls die Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (einschließlich hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)und thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP))

Bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Fatigue, fluktuierenden neurologischen

Symptomen, Nierenfunktionsstörung und Fieber sollte die Diagnose einer TMA einschließlichthrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), diein manchen Fällen zu Nierenversagen oder tödlichem Ausgang führen kann, in Betracht gezogenwerden. Wird eine TMA diagnostiziert, ist eine sofortige Behandlung erforderlich, zudem sollte der

Abbruch der Tacrolimus-Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes in Erwägung gezogenwerden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus mit einem mammalian target of rapamycin (mTOR)-

Inhibitor (z. B. Sirolimus, Everolimus) kann das Risiko einer thrombotischen Mikroangiopathie(einschließlich hämolytisch-urämisches Syndrom und thrombotische thrombozytopenische Purpura)erhöhen.

Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie)

Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia(PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus

B19- Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiertsind, zu haben.

Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nicht-kaukasischen Patienten und bei Patienten mit erhöhtemimmunologischen Risiko (z. B. nach Retransplantation, Nachweis von Panel-reaktiven Antikörper[PRA]).

Eine Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz (siehe

Abschnitt 4.2) aufweisen, erforderlich sein.

Da Advagraf Kapseln Lactose enthalten, sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Die Drucktinte, die zur Markierung von Advagraf Kapseln verwendet wird, enthält entölte

Phospholipide aus Sojabohnen. Bei Patienten, die auf Erdnuss und Soja hypersensitiv reagieren, solltedas Risiko und der Schweregrad einer Hypersensitivität gegen den Nutzen der Anwendung von

Advagraf abgewogen werden. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro

Kapsel, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Metabolische Wechselwirkungen

Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch

Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Diegleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln oder pflanzlichen Heilmitteln, die als Hemmer oder

Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen undfolglich die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken. Auch das Absetzen solcher Arzneimitteloder pflanzlicher Heilmittel kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus und damit die Tacrolimus-

Blutspiegel beeinflussen.

Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass der Anstieg der Tacrolimus-Blutspiegel bei einergleichzeitigen Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren, hauptsächlich auf eine Erhöhung der oralen

Bioverfügbarkeit von Tacrolimus durch die Hemmung der gastrointestinalen Verstoffwechselungzurückzuführen ist. Die Wirkung auf die hepatische Clearance ist weniger ausgeprägt.

Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel unter der Kontrolle eines in der

Transplantation erfahrenen Mediziners engmaschig zu überwachen sowie die Funktion des

Transplantats, die QT-Verlängerung (mit EKG), die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungeneinschließlich Neurotoxizität bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechselverändern können, zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einervergleichbaren Tacrolimus-Exposition entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4). Ebenso sollten Patienten engmaschig überwacht werden, wenn Tacrolimusgleichzeitig mit mehreren Substanzen gegeben wird, die den CYP3A4-Stoffwechsel beeinträchtigen,da die Wirkungen auf die Tacrolimus-Exposition verstärkt werden oder einen entgegenwirkenden

Effekt zeigen können.

Arzneimittel mit Wirkungen auf Tacrolimus, sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Diegegebenen Beispiele für Arzneimittelwechselwirkungen sind nicht als inklusiv oder vollständiganzusehen. Konsultieren Sie die Fachinformation von jedem Arzneimittel, das gleichzeitig mit

Tacrolimus angewendet wird, um Informationen bezüglich Verstoffwechselung, Wechselwirkungen,möglichen Risiken und besonderen Maßnahmen bei gleichzeitiger Gabe zu erhalten.

Arzneimittel mit Wirkungen auf Tacrolimus

Arzneimittel-/Substanzklasse Arzneimittelwechselwirkung Empfehlungen hinsichtlich deroder Name gleichzeitigen Anwendung

Grapefruit oder Grapefruitsaft Kann die Talspiegel von Grapefruit oder Grapefruitsaft

Tacrolimus im Vollblut erhöhen vermeidenund das Risiko schwerwiegender

Nebenwirkungen (z. B.

Neurotoxizität, QT-Verlängerung)steigern [siehe Abschnitt 4.4].

Ciclosporin Kann die Talspiegel von Die gleichzeitige Anwendung

Tacrolimus im Vollblut erhöhen. von Ciclosporin und

Zusätzlich können Tacrolimus sollte vermiedensynergistische/additive werden [siehe Abschnitt 4.4].nephrotoxische Effekte auftreten.

Arzneimittel, die Können die nephrotoxischen oder Eine gleichzeitige Behandlungbekanntermaßen neurotoxischen Effekte von mit Tacrolimus undnephrotoxische oder Tacrolimus verstärken. Arzneimitteln mit bekanntenneurotoxische Effekte haben: nephrotoxischen Effekten

Aminoglykoside, sollte vermieden werden.

Gyrasehemmer, Vancomycin, Wenn eine gleichzeitige

Sulfamethoxazol + Anwendung unvermeidbar ist,

Trimethoprim, NSARs, die Nierenfunktion und andere

Ganciclovir, Aciclovir, Nebenwirkungen überwachen

Amphotericin B, Ibuprofen, und die Tacrolimus-Dosis bei

Cidofovir, Foscarnet Bedarf anpassen.

Arzneimittel-/Substanzklasse Arzneimittelwechselwirkung Empfehlungen hinsichtlich deroder Name gleichzeitigen Anwendung

Starke CYP3A4-Inhibitoren: Können die Talspiegel von Es wird empfohlen, eine

Antimykotika (z. B. Tacrolimus im Vollblut erhöhen gleichzeitige Anwendung zu

Ketoconazol, Itraconazol, und das Risiko schwerwiegender vermeiden. Wenn die

Posaconazol, Voriconazol), die Nebenwirkungen (z. B. gleichzeitige Anwendung

Makrolid-Antibiotika (z. B. Nephrotoxizität, Neurotoxizität, eines starken CYP3A4-

Telithromycin, QT-Verlängerung) steigern, was Inhibitors unvermeidbar ist,

Troleandomycin, eine engmaschige Überwachung ziehen Sie in Erwägung, die

Clarithromycin, Josamycin), erfordert [siehe Abschnitt 4.4]. Tacrolimus-Dosis an dem Tag

HIV-Proteaseinhibitoren (z. B. Rasche und steile Anstiege der auszulassen, an dem die

Ritonavir, Nelfinavir, Tacrolimus-Spiegel können Anwendung des starken

Saquinavir), HCV- bereits innerhalb 1-3 Tage nach CYP3A4-Inhibitors begonnen

Proteaseinhibitoren (z. B. der gleichzeitigen Anwendung wird. Die Anwendung von

Telaprevir, Boceprevir und die trotz einer sofortigen Reduktion Tacrolimus ist am

Kombination aus Ombitasvir der Tacrolimus-Dosis auftreten. darauffolgenden Tag mit einerund Paritaprevir mit Ritonavir Die Tacrolimus-Gesamtexposition reduzierten Dosis basierendbei Anwendung mit oder ohne kann um das > 5-Fache ansteigen. auf den Konzentrationen von

Dasabuvir), Nefazodon, der Wenn Ritonavir-Kombinationen Tacrolimus im Blut wiederpharmakokinetische Verstärker gleichzeitig verabreicht werden, aufzunehmen. Änderungen

Cobicistat und die kann die Tacrolimus-Exposition sowohl der Tacrolimus-

Kinaseinhibitoren Idelalisib, um das > 50-Fache ansteigen. Bei Dosierung und/oder der

Ceritinib. fast allen Patienten kann eine Dosierungshäufigkeit sollten

Starke Wechselwirkungen Reduktion der Tacrolimus-Dosis individuell bestimmt und nachwurden auch mit dem erforderlich sein, und eine Bedarf angepasst werden,

Makrolid-Antibiotikum vorübergehende Unterbrechungder Tacrolimus-Gabe kann basierend auf den Talspiegeln

Erythromycin beobachtet. ebenfalls notwendig werden. von Tacrolimus. Diese

Die Wirkung auf die Talspiegel sollten zu Beginn

Blutkonzentrationen von der CYP3A4-Inhibitor-

Tacrolimus kann mehrere Tage Behandlung beurteilt,nach Beendigung der während der gesamtengleichzeitigen Gabe anhalten. Behandlung häufig (beginnendinnerhalb der ersten Tage)überwacht und zum Abschlusssowie nach Abschluss dieser

Behandlung erneut bewertetwerden. Nach Abschluss der

Behandlung sollte diegeeignete Dosierung und

Dosierungshäufigkeit von

Tacrolimus anhand der

Konzentrationen von

Tacrolimus im Blut bestimmtwerden. Die Nierenfunktion,

QT-Verlängerung im EKG undandere Nebenwirkungenengmaschig überwachen.

Moderate oder schwache Können die Talspiegel von Tacrolimus-Talspiegel im

CYP3A4-Inhibitoren: Tacrolimus im Vollblut erhöhen Vollblut häufig, beginnend

Antimykotika (z. B. und das Risiko schwerwiegender innerhalb der ersten Tage der

Fluconazol, Isavuconazol, Nebenwirkungen (z. B. gleichzeitigen Anwendung

Clotrimazol, Miconazol), die Neurotoxizität, QT-Verlängerung) überwachen. Tacrolimus-Dosis

Makrolid-Antibiotika (z. B. steigern [siehe Abschnitt 4.4]. Es bei Bedarf reduzieren [siehe

Azithromycin), kann zu einem raschen Anstieg Abschnitt 4.2]. Die

Arzneimittel-/Substanzklasse Arzneimittelwechselwirkung Empfehlungen hinsichtlich deroder Name gleichzeitigen Anwendung

Calciumkanalblocker (z. B. des Tacrolimus-Spiegels Nierenfunktion, QT-

Nifedipin, Nicardipin, kommen. Verlängerung im EKG und

Diltiazem, Verapamil), andere Nebenwirkungen

Amiodaron, Danazol, engmaschig überwachen.

Ethinylestradiol, Lansoprazol,

Omeprazol, die gegen das

HCV eingesetzten antiviralen

Mittel Elbasvir/Grazoprevirund Glecaprevir/Pibrentasvir,das gegen das CMVeingesetzte antivirale Mittel

Letermovir, die

Tyrosinkinaseinhibitoren

Nilotinib, Crizotinib und

Imatinib sowie pflanzliche

Heilmittel (der traditionellenchinesischen Medizin) mit

Auszügen aus Schisandrasphenanthera

Die folgenden Substanzen Können die Talspiegel von Tacrolimus-Talspiegel imhaben sich in vitro als Tacrolimus im Vollblut erhöhen Vollblut überwachen und beipotenzielle Inhibitoren des und das Risiko schwerwiegender Bedarf die Tacrolimus-Dosis

Stoffwechsels von Tacrolimus Nebenwirkungen (z. B. reduzieren [siehe Abschnitterwiesen: Bromocriptin, Neurotoxizität, QT-Verlängerung) 4.2]. Die Nierenfunktion, QT-

Cortison, Dapson, Ergotamin, steigern [siehe Abschnitt 4.4]. Verlängerung im EKG und

Gestoden, Lidocain, andere Nebenwirkungen

Mephenytoin, Midazolam, engmaschig überwachen.

Nilvadipin, Norethisteron,

Chinidin, Tamoxifen

Starke CYP3A4-Induktoren: Können die Talspiegel von Es wird empfohlen, eine

Rifampicin, Phenytoin, Tacrolimus im Vollblut gleichzeitige Anwendung zu

Carbamazepin, Apalutamid, verringern und das vermeiden. Wenn dies

Enzalutamid, Mitotan oder Abstoßungsrisiko steigern [siehe unvermeidbar ist, kann bei den

Johanniskraut (Hypericum Abschnitt 4.4]. Patienten eine Erhöhung derperforatum) Die maximale Wirkung auf die Tacrolimus-Dosis erforderlich

Blutkonzentrationen von sein. Änderungen der

Tacrolimus kann 1-2 Wochen Tacrolimus-Dosierung solltennach der gleichzeitigen Gabe individuell bestimmt und nacherfolgen. Die Wirkung kann 1- Bedarf angepasst werden,2 Wochen nach Beendigung der basierend auf den Talspiegeln

Behandlung anhalten. von Tacrolimus. Diese

Talspiegel sollten zu Beginnder CYP3A4-Induktor-

Behandlung beurteilt, währendder gesamten Behandlunghäufig (beginnend innerhalbder ersten Tage) überwachtund zum Abschluss sowienach Abschluss dieser

Behandlung erneut bewertetwerden. Nach Abschluss der

CYP3A4-Induktor-

Arzneimittel-/Substanzklasse Arzneimittelwechselwirkung Empfehlungen hinsichtlich deroder Name gleichzeitigen Anwendung

Behandlung muss die

Tacrolimus-Dosierunggegebenenfalls schrittweiseangepasst werden. Die

Transplantatfunktionengmaschig überwachen.

Moderate CYP3A4- Können die Talspiegel von Tacrolimus-Talspiegel im

Induktoren: Tacrolimus im Vollblut Vollblut überwachen und bei

Metamizol, Phenobarbital, verringern und das Bedarf die Tacrolimus-Dosis

Isoniazid, Rifabutin, Abstoßungsrisiko steigern [siehe erhöhen [siehe Abschnitt 4.2].

Efavirenz, Etravirin, Abschnitt 4.4]. Die Transplantatfunktion

Nevirapin; schwache engmaschig überwachen.

Flucloxacillin

Caspofungin Kann die Talspiegel von Tacrolimus-Talspiegel im

Tacrolimus im Vollblut Vollblut überwachen und beiverringern und das Bedarf die Tacrolimus-Dosis

Abstoßungsrisiko steigern. Der erhöhen [siehe Abschnitt 4.2].

Wechselwirkungsmechanismus ist Die Transplantatfunktionnicht bestätigt. engmaschig überwachen.

Cannabidiol (P-gp-Inhibitor) Es liegen Berichte über erhöhte Bei gleichzeitiger Anwendung

Tacrolimus-Blutspiegel während von Tacrolimus undder gleichzeitigen Anwendung Cannabidiol ist Vorsichtvon Tacrolimus mit Cannabidiol geboten. Es sollte einevor. Dies kann auf die Hemmung engmaschige Überwachungdes intestinalen P-Glykoproteins auf Nebenwirkungenzurückzuführen sein, was zu einer stattfinden. Tacrolimus-erhöhten Bioverfügbarkeit von Talspiegel im Vollblut

Tacrolimus führt. überwachen und bei Bedarf die

Tacrolimus-Dosis anpassen[siehe Abschnitte 4.2 und 4.4].

Arzneimittel, die Tacrolimus wird in hohem Maße Tacrolimus-Talspiegel imbekanntermaßen eine hohe an Plasmaproteine gebunden. Vollblut überwachen und bei

Affinität zu Plasmaproteinen Mögliche Wechselwirkungen mit Bedarf die Tacrolimus-Dosisaufweisen, z. B. NSARs, orale anderen Wirkstoffen, die eine anpassen [siehe Abschnitt 4.2].

Antikoagulanzien, orale hohe Affinität zu Plasmaproteinen

Antidiabetika aufweisen, sollten berücksichtigtwerden.

Prokinetika: Metoclopramid, Können die Talspiegel von Tacrolimus-Talspiegel im

Cimetidin und Magnesium- Tacrolimus im Vollblut erhöhen Vollblut überwachen und bei

Aluminium-Hydroxid und das Risiko schwerwiegender Bedarf die Tacrolimus-Dosis

Nebenwirkungen (z. B. reduzieren [siehe Abschnitt

Neurotoxizität, QT-Verlängerung) 4.2]. Die Nierenfunktion, QT-steigern. Verlängerung im EKG undandere Nebenwirkungenengmaschig überwachen.

Arzneimittel-/Substanzklasse Arzneimittelwechselwirkung Empfehlungen hinsichtlich deroder Name gleichzeitigen Anwendung

Kortikosteroid- Können die Talspiegel von Tacrolimus-Talspiegel im

Erhaltungsdosen Tacrolimus im Vollblut Vollblut überwachen und beiverringern und das Bedarf die Tacrolimus-Dosis

Abstoßungsrisiko steigern [siehe erhöhen [siehe Abschnitt 4.2].

Abschnitt 4.4]. Die Transplantatfunktionengmaschig überwachen.

Hochdosiertes Prednisolon Kann bei Anwendung zur Tacrolimus-Talspiegel imoder Methylprednisolon Behandlung akuter Vollblut überwachen und bei

Abstoßungsreaktionen die Bedarf die Tacrolimus-Dosis

Tacrolimus-Blutspiegel anpassen.beeinflussen (erhöhen odersenken).

Direkt wirkende antivirale Können aufgrund von Tacrolimus-Talspiegel im

Mittel (DAA) Veränderungen der Leberfunktion Vollblut überwachen und beiwährend der DAA-Therapie im Bedarf die Tacrolimus-Dosis

Zusammenhang mit der Clearance anpassen, um die Wirksamkeitdes Hepatitis-Virus die und Sicherheit weiterhin zu

Pharmakokinetik von Tacrolimus gewährleisten.beeinflussen. Es kann zu einer

Senkung der Tacrolimus-

Blutspiegel kommen.

Das Potenzial mancher DAAs zur

Hemmung von CYP3A4 kanndiesem Effekt jedochentgegenwirken oder zu erhöhten

Tacrolimus-Blutspiegeln führen.

Die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus und einem mammalian target of rapamycin (mTOR)-Inhibitor(z. B. Sirolimus, Everolimus) kann das Risiko einer thrombotischen Mikroangiopathie (einschließlichhämolytisch-urämisches Syndrom und thrombotische thrombozytopenische Purpura) erhöhen (siehe

Abschnitt 4.4).

Da die Behandlung mit Tacrolimus mit einer Hyperkaliämie verbunden sein kann oder eine bereitsbestehende Hyperkaliämie verstärken kann, sollten eine hohe Kaliumzufuhr oder kaliumsparende

Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus mit anderen Substanzen, die das Serumkalium erhöhen,wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), ist Vorsicht geboten, da

Trimethoprim bekanntermaßen wie Amilorid als kaliumsparendes Diuretikum wirkt. Eineengmaschige Überwachung des Serumkaliums wird empfohlen.

Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel

Tacrolimus ist als CYP3A4-Hemmer bekannt; daher kann die gleichzeitige Anwendung von

Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechselbeeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert. Darüberhinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen

Gründen wird die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Bei Patienten,die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist ebenfalls Vorsicht geboten(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.

Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die Hormonexpositionerhöhen kann, ist bei Entscheidungen über empfängnisverhütende Maßnahmen besonders vorsichtigvorzugehen.

Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl vonklinischen Daten vor, die darauf schließen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch diegleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.

Die Ergebnisse aus Tierversuchen haben gezeigt, dass Tacrolimus potentiell die Clearance von

Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann.

Mycophenolsäure. Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung der Kombinationstherapie mit

Ciclosporin, das den enterohepatischen Kreislauf der Mycophenolsäure beeinflusst, auf Tacrolimus,das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei zu Veränderungen der Exposition gegenüber

Mycophenolsäure kommen kann. Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf von

Mycophenolsäure beeinflussen, können den Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von

Mycophenolsäure reduzieren. Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung von Mycophenolsäurekann bei einer Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und einewährend der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksamerweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Ergebnisse von Untersuchungen an Frauen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschrankepassiert. Es besteht das Risiko einer Hyperkaliämie bei Neugeborenen (z. B. Inzidenz bei

Neugeborenen von 7,2 %, d. h. 8 von 111), die sich in der Regel spontan normalisiert. Die Gabe von

Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung stehtund wenn das potentielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen

Behandlung gerechtfertigt ist. Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des

Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner

Wirkung auf die Nieren).

Ergebnisse aus einer nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung[EUPAS37025]

In einer Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung wurden 2 905 Schwangerschaften aus dem'Transplant Pregnancy Registry International“ (TPRI) analysiert und die Ergebnisse bei Frauen, diemit Tacrolimus behandelt wurden (383 prospektiv gemeldete Schwangerschaften, darunter247 Nieren- und 136 Lebertransplantationspatientinnen) sowie bei Frauen, die andere

Immunsuppressiva erhielten, bewertet. Auf Grundlage begrenzter Daten (289 prospektiv gemeldete

Schwangerschaften mit Tacrolimus-Exposition im ersten Trimester) deuteten die Studienergebnissenicht auf ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen hin. Bei Frauen, die mit Tacrolimusbehandelt wurden, wurde im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva eine höhere Prävalenz von

Spontanaborten beobachtet. Bei Nierentransplantationspatientinnen wurde auch eine höhere

Präeklampsieprävalenz bei Frauen festgestellt, die mit Tacrolimus behandelt wurden. Insgesamt lagjedoch keine ausreichende Evidenz vor, um das Risiko dieser Ergebnisse zu beurteilen. Bei Nieren-und Lebertransplantationspatientinnen, die mit Tacrolimus behandelt wurden, waren etwa 45-55 % der

Lebendgeburten Frühgeburten, während 75-85 % ein für ihr Gestationsalter normales Geburtsgewichtaufwiesen. Ähnliche Ergebnisse wurden auch für andere Immunsuppressiva beobachtet, obwohl die

Schlussfolgerungen durch die begrenzte Evidenzlage erschwert wurden.

Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken,eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilchübergeht. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauenwährend der Einnahme von Advagraf nicht stillen.

Bei Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität, in Form reduzierter

Spermienanzahl und -motilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche Effekte können bei

Anwendung von Tacrolimus im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt in Erscheinung treten.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tacrolimus (Advagraf) auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des

Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel nicht genaufeststellen.

Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen (aufgetreten bei > 10% der Patienten) sind Tremor,

Nierenfunktionsstörung, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Infektionen,

Hypertonie und Schlaflosigkeit.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Wie bekanntermaßen bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit

Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische,protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionenkönnen sich lokal oder systemisch manifestieren.

Fälle von CMV- Infektion, BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressivermultifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie,einschließlich Therapie mit Advagraf, berichtet.

Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer

Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen, Hauttumoren und Kaposi-Sarkom unter Behandlungmit Tacrolimus berichtet.

Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, abnorme Erythrozytenwerte,

Gelegentlich: Blutgerinnungsstörungen, Panzytopenie, Neutropenie, abnorme Gerinnungs-und Blutungswerte, thrombotische Mikroangiopathie

Selten: thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie

Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische

Anämie, febrile Neutropenie

Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet(siehe Abschnitt 4.4).

Selten: Hirsutismus

Sehr häufig: Diabetes mellitus, hyperglykämische Zustände, Hyperkaliämie

Häufig: metabolische Azidose, andere Elektrolytstörungen, Hyponatriämie,

Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie,

Hypokalziämie, verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie,

Hypertriglyceridämie, Hypophosphatämie

Gelegentlich: Dehydratation, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie

Sehr häufig: Schlaflosigkeit

Häufig: Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, Angsterscheinungen,

Halluzinationen, Geisteskrankheiten, depressive Verstimmung, affektive

Störungen und Störungen des Gemütszustandes, Alpträume

Gelegentlich: psychotische Störung

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Tremor

Häufig: Störungen des Nervensystems, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, periphere

Neuropathien, Schwindelgefühl, Parästhesien und Dysästhesien, Schreibstörung

Gelegentlich: Enzephalopathie, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Koma,

Sprech- und Sprachstörungen, Paralyse und Parese, Amnesie

Selten: erhöhter Tonus

Sehr selten: Myasthenie

Nicht bekannt: posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Häufig: Augenerkrankungen, verschwommenes Sehen, Photophobie

Gelegentlich: Katarakt

Selten: Blindheit

Nicht bekannt: Neuropathie des Nervus opticus

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus

Gelegentlich: Hörschwäche

Selten: neurosensorische Taubheit

Sehr selten: eingeschränktes Hörvermögen

Häufig: ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie

Gelegentlich: Herzversagen, Kammerarrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre

Arrhythmien, Kardiomyopathie, Kammerhypertrophie, Palpitationen

Selten: Perikarderguss

Sehr selten: Torsades de pointes

Sehr häufig: Hypertonie

Häufig: thromboembolische und ischämische Störungen, hypotensive

Gefäßerkrankungen, Blutungen, periphere Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: tiefe Venenthrombose, Schock, Infarkt

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Erkrankungen des Lungenparenchyms, Dyspnoe, Pleuraerguss, Husten,

Pharyngitis, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut

Gelegentlich: Atemversagen, Erkrankungen der Atemwege, Asthma

Selten: Akutes Atemnotsyndrom

Sehr häufig: Durchfall, Übelkeit

Häufig: Zeichen und Symptome im Magen-Darm-Bereich, Erbrechen, Schmerzen im

Magen-Darm-Bereich und Abdomen, gastrointestinaler Entzündungszustand,

Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Magen-Darm-Geschwür und

Perforation, Aszites, Stomatitis und Ulzeration, Obstipation, dyspeptische

Zeichen und Symptome, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, lockerer

Stuhl

Gelegentlich: akute und chronische Pankreatitis, Ileus paralyticus, gastroösophagealer Reflux,beeinträchtigte Magenentleerung

Selten: Pankreaspseudozyste, Subileus

Häufig: Erkrankungen des Gallengangs, Leberzellschaden und Hepatitis,

Cholestase und Ikterus

Selten: mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung, Thrombose der

Leberarterie

Sehr selten: Leberversagen

Häufig: Exanthem, Pruritus, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen

Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität

Selten: Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom)

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom

Häufig: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe,

Schmerz in den Extremitäten

Gelegentlich: Gelenkerkrankungen

Selten: beeinträchtigte Beweglichkeit

Sehr häufig: Nierenfunktionsstörung

Häufig: Nierenversagen, akutes Nierenversagen, toxische Nephropathie,

Tubulusnekrose, Veränderungen des Harns, Oligurie, Symptome von Harnblaseund Harnröhre

Gelegentlich: hämolytisch-urämisches Syndrom, Anurie

Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung

Gelegentlich: Dysmenorrhö und Uterusblutungen

Häufig: fieberhafte Erkrankungen, Schmerzen und Beschwerden, asthenische Zustände,

Ödem, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur

Gelegentlich: grippeartige Erkrankung, Zitterigkeit, Krankheitsgefühl, multiples

Organversagen, Druckgefühl in der Brust, Temperaturunverträglichkeit

Selten: Sturz, Ulkus, Beklemmung in der Brust, Durst

Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes

Untersuchungen

Sehr häufig: anormale Leberfunktionstests

Häufig: erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme

Gelegentlich: erhöhte Amylasewerte, anormales EKG, anormale Herz- und Pulsfrequenz,

Gewichtsverlust, erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentration im Blut

Sehr selten: anormales Echokardiogramm, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: primäre Funktionsstörung des Transplantats

Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellungzwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtetworden. Es ist von einer Reihe von damit zusammenhängenden Transplantatabstoßungen berichtetworden (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Schmerz in den Extremitäten wurde in einer Reihe von veröffentlichten Fallberichten als Teil des

Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndroms (CIPS) beschrieben. Dies stellt sichtypischerweise als bilateraler und symmetrischer, schwerer, aufsteigender Schmerz in den unteren

Extremitäten dar und kann mit supra-therapeutischen Tacrolimus-Spiegeln in Verbindung gebrachtwerden. Das Syndrom kann auf eine Reduktion der Dosierung von Tacrolimus ansprechen. In einigen

Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Es wurde in mehreren Fällen vonversehentlicher Überdosierung mit Tacrolimus berichtet. Dabei wurden unter anderem folgende

Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria,

Lethargie und Anstieg der Blut-Harnstoff-Stickstoff-, Serumkreatinin- und

Alaninaminotransferasespiegel.

Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sindallgemein unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.

Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindungan Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist.

Es liegen vereinzelte Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Konzentrationen im

Plasma vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration toxische Tacrolimus-

Spiegel senken konnte. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die

Einnahme von adsorbierenden Mitteln (z. B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der

Überdosierung zum Einsatz kommen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Calcineurin-Inhibitoren; ATC-Code: L04AD02

Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an einzytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die Anreicherung der Substanz im

Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus geht mit Calcineurin einespezifische und kompetitive Bindung ein und inhibiert Calcineurin. Dies führt zu einercalciumabhängigen Hemmung von Signaltransduktionswegen in der T-Zelle und verhindert damit die

Transkription einer bestimmten Reihe von Zytokin-Genen.

Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auchin vivo nachgewiesen werden konnte.

Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatabstoßungin erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und die vonden T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Zellen, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie

Interleukin-2, Interleukin-3 und -Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.

Ergebnisse aus klinischen Studien mit einmal täglich angewendetem Tacrolimus (Advagraf)

Lebertransplantation

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Advagraf und Prograf wurde, jeweils in Kombination mit

Kortikosteroiden, bei 471 de novo Lebertransplantatempfängern verglichen. Die Ratebiopsiebestätigter akuter Abstoßungen betrug innerhalb der ersten 24 Wochen in der Advagraf-Gruppe(N = 237) 32,6% und in der Prograf-Gruppe (N = 234) 29,3%. Die Behandlungsdifferenz (Advagraf -

Prograf) lag bei 3,3% (95% Konfidenzintervall [-5,7%, 12,3%]). Die Patienten-Überlebensraten nach12 Monaten lagen bei 89,2% für Advagraf und 90,8% für Prograf; im Advagraf-Arm traten25 (14 Frauen, 11 Männer) und im Prograf-Arm 24 (5 Frauen, 19 Männer) Todesfälle auf. Das

Transplantatüberleben nach 12 Monaten betrug 85,3% für Advagraf und 85,6% für Prograf.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Advagraf und Prograf wurde, jeweils in Kombination mit

Mycophenolatmofetil (MMF) und Kortikosteroiden, bei 667 de novo Nierentransplantatempfängernverglichen. Die Rate biopsiebestätigter akuter Abstoßungen betrug innerhalb der ersten 24 Wochen inder Advagraf-Gruppe (N = 331) 18,6% und in der Prograf-Gruppe (N = 336) 14,9%. Die

Behandlungsdifferenz (Advagraf - Prograf) lag bei 3,8% (95% Konfidenzintervall [-2,1%, 9,6%]). Die

Patienten-Überlebensraten nach 12 Monaten lagen bei 96,9% für Advagraf und 97,5% für Prograf; im

Advagraf-Arm traten 10 (3 Frauen, 7 Männer) und im Prograf-Arm 8 (3 Frauen, 5 Männer) Todesfälleauf. Das Transplantatüberleben nach 12 Monaten betrug 91,5% für Advagraf und 92,8% für Prograf.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Prograf, Ciclosporin und Advagraf wurde, jeweils in

Kombination mit Basiliximab-Antikörperinduktion, MMF und Kortikosteroiden, bei 638 de novo

Nierentransplantatempfängern verglichen. Die Inzidenz an Therapieversagen nach 12 Monaten(definiert als Tod, Transplantatverlust, biopsiebestätigte akute Abstoßung oder fehlende Follow-up-

Daten) betrug 14,0% in der Advagraf-Gruppe (N = 214), 15,1% in der Prograf-Gruppe (N = 212) und17,0% in der Ciclosporin-Gruppe (N = 212). Die Behandlungsdifferenz war -3,0% (Advagraf-

Ciclosporin) (95,2% Konfidenzintervall [-9,9%, 4,0%]) für Advagraf vs. Ciclosporin und -1,9%(Prograf-Ciclosporin) (95,2% Konfidenzintervall [-8,9%, 5,2%]) für Prograf vs. Ciclosporin. Die

Patienten-Überlebensraten nach 12 Monaten lagen bei 98,6% für Advagraf, 95,7% für Prograf und97,6% für Ciclosporin; im Advagraf-Arm traten 3 (Männer), im Prograf-Arm 10 (3 Frauen, 7 Männer)und im Ciclosporin-Arm 6 (3 Frauen, 3 Männer) Todesfälle auf. Das Transplantatüberleben nach12 Monaten betrug 96,7% für Advagraf, 92,9% für Prograf und 95,7% für Ciclosporin.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit von einer zweimal täglichen Gabe von Prograf-Kapseln beiprimärem Einsatz nach Organtransplantationen.

In prospektiven Studien wurde orales Prograf bei ca. 175 lungentransplantierten Patienten, bei475 Patienten, die sich einer Pankreastransplantation unterzogen hatten und in 630 Fällen nach einer

Darmtransplantation als Basisimmunsuppressivum eingesetzt. Insgesamt entsprach das

Sicherheitsprofil von oralem Prograf in diesen veröffentlichten Studien den Beobachtungen in dengroßen Studien, in denen Prograf bei Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern zur

Basisimmunsuppression verwendet wurde. Über die Wirksamkeit dieser Behandlung in den größten

Studien der einzelnen Indikationen wird im Folgenden berichtet.

Lungentransplantation

In einer Zwischenanalyse über eine kürzlich durchgeführte, multizentrische Studie mit oralem Prografwurde über 110 Patienten berichtet, die im Rahmen einer 1:1-Randomisierung entweder Tacrolimusoder Ciclosporin erhielten. Tacrolimus wurde zu Behandlungsbeginn in einer Dosierung von0,01 - 0,03 mg/kg/Tag als Dauerinfusion gegeben. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von0,05 - 0,3 mg/kg/Tag gegeben. Im ersten Jahr nach der Transplantation waren akute

Abstoßungsreaktionen bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten weniger häufig zu beobachten alsunter Ciclosporin (11,5% vs. 22,6%). Auch eine chronische Transplantatabstoßung, das Bronchiolitis-obliterans-Syndrom, war im ersten Jahr nach der Transplantation weniger häufig zu beobachten(2,86% vs. 8,57%). Die Überlebensrate nach 1 Jahr betrug 80,8% in der Tacrolimus- und 83% in der

Ciclosporin-Gruppe.

In einer anderen randomisierten Studie wurden 66 Patienten mit Tacrolimus und 67 mit Ciclosporinbehandelt. Tacrolimus wurde zu Behandlungsbeginn in einer Dosierung von 0,025 mg/kg/Tag als

Dauerinfusion gegeben. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,15 mg/kg/Tag gegeben. Danachwurde die Dosierung zum Erreichen der angestrebten Talspiegel (10 - 20 ng/ml) entsprechendeingestellt. Die Überlebensrate betrug nach 1 Jahr unter Tacrolimus 83 % und in der Ciclosporin-

Gruppe 71 % und nach 2 Jahren 76% bzw. 66%. Die Anzahl akuter Abstoßungsreaktionen pro100 Patiententage war in der Tacrolimus-Gruppe geringer als unter Ciclosporin (0,85 bzw. 1,09). Beiden mit Tacrolimus behandelten Patienten kam es in 21,7% der Fälle zur Entstehung einer

Bronchiolitis obliterans im Vergleich zu 38,0% unter Ciclosporin (p = 0,025). Die Anzahl von Fällen,in denen von Ciclosporin auf Tacrolimus umgestellt werden musste (n = 13), war signifikant größer(p = 0,02) als die Zahl der Patienten, die von Tacrolimus auf Ciclosporin umgestellt wurden (n = 2)(Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

In einer weiteren, in zwei Kliniken durchgeführten randomisierten Studie erhielten 26 Patienten

Tacrolimus und 24 Ciclosporin. Tacrolimus wurde zu Behandlungsbeginn in einer Dosierung von0,05 mg/kg/Tag als Dauerinfusion gegeben. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von0,1 - 0,3 mg/kg/Tag gegeben. Danach wurde die Dosierung zum Erreichen der angestrebten Talspiegel(12 - 15 ng/ml) entsprechend eingestellt. Die Überlebensrate betrug nach 1 Jahr unter Tacrolimus73,1% und in der Ciclosporin-Gruppe 79,2%. Die Anzahl der Fälle, in denen es zu keiner akuten

Transplantatabstoßung kam, war nach 6 Monaten (57,7% vs. 45,8%) und nach 1 Jahr (50% vs. 33,3%)nach einer Lungentransplantation in der Tacrolimus-Gruppe größer.

In allen drei Studien waren vergleichbare Überlebensraten zu verzeichnen. Die Häufigkeit akuter

Abstoßungsreaktionen war in allen drei Studien unter Tacrolimus zahlenmäßig geringer als in der

Ciclosporin-Gruppe. In einer Studie war die Häufigkeit der Entstehung eines Bronchiolitis-obliterans-

Syndroms bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten signifikant geringer.

Pankreastransplantation

Eine multizentrische Studie mit oralem Prograf wurde an 205 Patienten durchgeführt, die sichgleichzeitig einer Pankreas- und Nierentransplantation unterzogen, die nach einem randomisierten

Verfahren Tacrolimus (n = 103) oder Ciclosporin (n = 102) erhielten. Die orale Initialdosis (nach

Protokoll) von Tacrolimus betrug 0,2 mg/kg/Tag und wurde danach zum Erreichen der angestrebten

Talspiegel von 8 - 15 ng/ml am 5. Tag und 5 - 10 ng/ml nach 6 Monaten entsprechend eingestellt.

Unter Tacrolimus war nach 1 Jahr eine signifikant höhere Pankreasüberlebensrate zu verzeichnen alsunter Ciclosporin (91,3% vs. 74,5%, p < 0,0005), wohingegen die Überlebensrate des

Nierentransplantats in beiden Gruppen etwa gleich war. Insgesamt wurden 34 Patienten von

Ciclosporin auf Tacrolimus umgestellt, während nur 6 Tacrolimus-Patienten eine andere Therapiebenötigten.

Darmtransplantation

Die veröffentlichten klinischen Ergebnisse einer monozentrischen Studie mit oralem Prograf als

Basisimmunsuppressivum nach Darmtransplantationen zeigten bei 155 Patienten (65 nur Darm,75 Leber und Darm und 25 multiviszerale Transplantationen) unter Tacrolimus und Prednison eineaktuarielle Überlebensrate von 75% nach 1 Jahr, 54% nach 5 Jahren und 42% nach 10 Jahren. In denersten Jahren wurde orales Tacrolimus in einer Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag gegeben. Mitzunehmender Erfahrung wurden im Verlauf von 11 Jahren immer bessere Ergebnisse erzielt. Die beidieser Indikation in diesem Zeitraum erzielten Verbesserungen werden einer Reihe neuer Technikenzugeschrieben: z. B. Methoden zur Früherkennung von Epstein-Barr (EBV)- und CMV-Infektionen,

Knochenmarkvergrößerung, zusätzliche Gabe des Interleukin-2-Antagonisten Daclizumab, niedrigere

Anfangsdosen von Tacrolimus, die zu Talspiegeln von 10 - 15 ng/ml führen und neuerdings

Transplantatbestrahlung.

Beim Menschen konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen-Darm-Traktresorbiert wird. Verfügbares Tacrolimus wird im Allgemeinen rasch resorbiert. Advagraf ist eine

Tacrolimus-Formulierung mit verlängerter Wirkungsdauer. Dies führt zu einem verlängerten

Resorptionsprofil nach oraler Gabe, wobei die maximale Blutkonzentration (Cmax) im Durchschnittnach ca. 2 Stunden (tmax) erreicht wird.

Die Resorption ist unterschiedlich, und die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral gegebenem

Tacrolimus (untersucht mit der Prograf-Formulierung) liegt im Bereich von 20 - 25% (individueller

Schwankungsbereich bei erwachsenen Patienten 6 - 43%). Die orale Bioverfügbarkeit von Advagrafwar nach Gabe im Anschluss an eine Mahlzeit verringert. Geschwindigkeit und Umfang der

Resorption von Advagraf waren bei Gabe mit Nahrungsmitteln beeinträchtigt.

Der Gallefluss hat keinen Einfluss auf die Resorption von Tacrolimus, sodass die Behandlung mitoralem Advagraf begonnen werden kann.

Im Steady State ist eine stark ausgeprägte Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln von

Advagraf im Vollblut zu beobachten. Aus diesem Grund liefert die Überwachung der Talspiegel im

Vollblut gute Schätzwerte für die systemische Exposition.

Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer intravenösen Infusion durch ein2-Phasen-Modell beschrieben werden. Im systemischen Kreislauf wird Tacrolimus in hohem Maße an

Erythrozyten gebunden, sodass das Vollblut- zu Plasma-Konzentrationsverhältnis ca. 20:1 beträgt. Im

Plasma wird Tacrolimus größtenteils (> 98,8%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an

Serumalbumin und -1-saures Glykoprotein.

Tacrolimus wird im Organismus weitgehend verteilt. Im Steady State beträgt das auf die Plasmaspiegelbezogene Verteilungsvolumen ca. 1300 l (bei gesunden Probanden). Das auf der Grundlage von

Vollblutkonzentrationen berechnete Verteilungsvolumen beträgt im Durchschnitt 47,6 l.

Metabolisierung

Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch das Cytochrom P450-3A4 (CYP3A4) und das Cytochrom P450-3A5 (CYP3A5). Ferner unterliegt Tacrolimus in der

Darmwand einer erheblichen Metabolisierung. Es konnten mehrere Metabolite nachgewiesen werden,von denen in vitro nur einer eine mit dem Effekt von Tacrolimus vergleichbare, immunsuppressive

Aktivität aufweist. Die anderen Metabolite verursachen nur eine schwache oder keine

Immunsuppression. Im systemischen Kreislauf liegt nur einer der inaktiven Metabolite in geringen

Konzentrationen vor. Demnach leisten die Metabolite keinen Beitrag zur pharmakologischen Wirkungvon Tacrolimus.

Tacrolimus ist eine Substanz mit einer niedrigen Clearance. Bei gesunden Probanden beträgt diedurchschnittliche Gesamtkörper-Clearance, die über Vollblutkonzentrationen ermittelt wurde, 2,25 l/h.

Bei erwachsenen Leber-, Nieren- und Herztransplantationspatienten wurden Werte von 4,1 l/h, 6,7 l/hbzw. 3,9 l/h ermittelt. Faktoren wie ein niedriger Hämatokritwert und geringe Proteinkonzentrationen,die zu einer Zunahme der ungebundenen Fraktion von Tacrolimus führen, oder eine durch Behandlungmit Kortikosteroiden herbeigeführte Verstärkung des Metabolismus sollen für die nach der

Transplantation beobachteten höheren Clearance-Raten verantwortlich sein.

Tacrolimus hat eine lange und von Fall zu Fall unterschiedliche Halbwertzeit. Bei gesunden

Probanden beträgt die durchschnittliche Halbwertzeit im Vollblut ca. 43 Stunden.

Sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Gabe von 14C-markiertem Tacrolimus wurde der größte

Teil der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden. Ca. 2% der Radioaktivität wurden im Urineliminiert. Der Anteil von unverändertem Tacrolimus im Urin und in den Fäzes lag unter 1%. Dieslässt darauf schließen, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird,wobei die Ausscheidung hauptsächlich über die Galle erfolgt.

Bei Ratten und bei Pavianen konnte in Toxizitätsstudien nachgewiesen werden, dass Nieren und

Pankreas die wichtigsten toxikologischen Zielorgane von Tacrolimus sind. Bei Ratten verursachte

Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen. Bei Kaninchen kam es nachintravenöser Gabe von Tacrolimus zu reversiblen kardiotoxischen Effekten.

Wenn Tacrolimus intravenös als schnelle Infusion/Bolus Injektion mit einer Dosis von 0,1 bis1,0 mg/kg verabreicht wird, wurden QTc-Verlängerungen in einigen Tierarten beobachtet. Spitzen-

Blutkonzentrationen, die mit diesen Dosen erreicht wurden, lagen über 150 ng/ml; dies ist mehr als6 mal höher als die mittleren Spitzenkonzentrationen, die mit Advagraf in der klinischen

Transplantation beobachtet wurden.

Bei Ratten und Kaninchen war nur nach Gabe von Dosen, die beim Muttertier eine signifikante

Toxizität aufwiesen, eine embryofetale Toxizität zu beobachten. Bei Ratten wurde die

Fortpflanzungsfunktion der weiblichen Tiere einschließlich der Geburt nach Gabe toxischer Dosenbeeinträchtigt. Geburtsgewicht, Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungen war nach Gabe toxischer

Dosen verringert.

Bei Ratten wurden negative Auswirkungen auf die männliche Fertilität, wie verminderte Anzahl und

Motilität der Spermien, beobachtet.

Hypromellose

Ethylcellulose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat.

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Natriumdodecylsulfat

Gelatine.

Druckfarbe (Opacode S-1-15083):

Schellack

Entölte Phospholipide aus Sojabohnen

Simeticon

Eisen(III)-oxid (E 172)

Hyprolose.

Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC (Polyvinylchlorid). Sonden, Spritzen und andere Geräte, diezur Herstellung einer Suspension aus dem Inhalt von Advagraf Kapseln verwendet werden, dürfenkein PVC enthalten.

3 Jahre.

Nach dem Öffnen des Aluminiumbeutels: 1 Jahr

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Transparente PVC/PVDC Aluminium-Blisterpackungen oder perforierte Blisterpackungen zur Abgabevon Einzeldosen, abgepackt in einer Aluminiumhülle mit einem Trockenmittel, die 10 Kapseln pro

Blisterpackung enthält.

Advagraf 0,5 mg Hartkapseln, retardiert

Packungsgrößen: 30, 50 und 100 Hartkapseln, retardiert in Blisterpackungen oder 30x1, 50x1 und100x1 Hartkapseln, retardiert in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Advagraf 1 mg Hartkapseln, retardiert

Packungsgrößen: 30, 50, 60 und 100 Hartkapseln, retardiert in Blisterpackungen oder 30x1, 50x1,60x1 und 100x1 Hartkapseln, retardiert in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Advagraf 3 mg Hartkapseln, retardiert

Packungsgrößen: 30, 50 und 100 Hartkapseln, retardiert in Blisterpackungen oder 30x1, 50x1 und100x1 Hartkapseln, retardiert in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Advagraf 5 mg Hartkapseln, retardiert

Packungsgrößen: 30, 50 und 100 Hartkapseln, retardiert in Blisterpackungen oder 30x1, 50x1 und100x1 Hartkapseln, retardiert in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Aufgrund der immunsuppressiven Wirkungen von Tacrolimus sollte eine Inhalation oder ein direkter

Kontakt der Tacrolimus-Infusion, des Pulvers oder Granulats mit Haut oder Schleimhäuten währendder Zubereitung vermieden werden. Tritt ein solcher Kontakt auf, ist die Haut zu waschen und dasbetroffene Auge bzw. die betroffenen Augen zu spülen.

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 622333 BE Leiden

Niederlande

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. April 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. April 2012

{Monat JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.euverfügbar.